HU185977B - Process for producing 7-amino-cepheme-compounds - Google Patents

Description

szénatomos alkil)—amino-(l—4 szénatomos alkil)csoporttal helyettesített tetrazolilcsoport, vagy sóiknak vagy észtereiknek előállítására egy (I) általános képletü vegyületnek, melynek képletében R¹ jelentése a fenti,

R jelentése egy karbonsav acilcsoportja, előnyösen acetil- vagy 3-oxo-butiril-csoport, vagy sójának vagy észterének egy R²SH általános képletü tiol-származékkal, melynek képletében R² jelentése a fenti, vagy sójával történő reagáltatásával.

Az (I) általános képletü vegyületek könnyen előállíthatók ipari méretekben is fermentációs termékekből, így például cefalosporin C-ből vagy dezacetil-cefelosporin C-ből, és a (Π) általános képletü vegyületek antimikrobiális hatású vegyületek előállításának fontos köztitermékei. Ezért nagy szükség volt olyan eljárás kidolgozására, amellyel a (Π) általános képletü vegyületek jó kitermeléssel, iparilag előnyös módon állíthatók elő az (I) általános képletü kiindulási anyagok felhasználásával. Az eddig ismert eljárások szerint

1) egy (I) általános képletü vegyületet egy tiolvegyülettel reagáltattak vízben vagy víz és szerves oldószerek) elegyében, savas és enyhén lúgos közötti kémhatás mellett (lásd például a 17636/1964 és a 13023/1971 számú közzétett japán szabadalmi bejelentéseket, a 3 641021 számú USA-beli szabadalmi leírást és a 1 283 811 és 1 321 412 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokat);

2) egy (I) általános képletü vegyületet és egy tiolvegyületet szerves oldószer(ek)ben melegítettek (lásd például a 43043/1980 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentést stb.); és

3) egy (I) általános képletü vegyületet szerves oldószer(ek)ben reagáltattak egy tiol-vegyülettel, sav vagy savas adduktum jelenlétében (lásd például a 2 804 896 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratot, a

565 941, 2 027 429 és 2 048 257 számú nagybritanniai szabadalmi leírásokat és a 20724/1980, 49383/1980 és 153790/1980 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentéseket).

Az 1) és 2) eljárás esetében azonban rossz a termék minősége és alacsony a kitermelés, a β-laktám hidrolízis fellépése következtében; míg a 3) eljárás esetében nemkívánatos mellékreakciós játszódhatnak le, így például lakion alakulhat ki vagy az (I) és/vagy (II) általános képletü vegyületek β-laktám gyűrűje felhasadhat a Lewis sav vagy adduktja felhasználása behatárolja az eljárás végrehajtásához használható berendezéseket, és nehézségeket okoz az utókezelésben, mert a reakció lejátszódása után a savat semlegesíteni kell egy lúgos kémhatású vegyülettel, ami a cél vegyülettel érintkezve annak elbomlásához illetve elszíneződéséhez vezethet, ezen kívül a (Π) általános képletü célvegyületek hozama rendkívül alacsony lesz, az (I) általános képletü kiindulási anyagok típusától, az alkalmazott sav minőségétől és egyéb tényezőktől függően. A laktonná alakulás, a β-laktám bomlása és az elszíneződés szennyeződések keletkezésével jár, amelyek szennyezik a (II) általános képletü vegyületet, és amelyek eltávolításához fáradságos, költségigényes munkára van szükség, amely elkerülhetetlenül a kitermelés csökkentéséhez vezet, ha a (Π) általános képletü vegyületeket antimikrobiális hatású anyagok előállításához használjuk. Ezen kívül a 3) eljárásban csökkenteni kell az (I) általános képletü kiindulási anyagok víz- és/vagy nedvességtartalmát, hogy elkerüljük víz és/vagy nedvesség bejutását a reakciórendszerbe. Ez a követelmény komoly problémát jelent az eljárás üzemesítése során, mert egy szárítási lépés közbeiktatására van szükség, s a szárított por könnyen száll, ezért környezeti ártalomhoz vezet. így például a 7-amino-cefelosporánsav kontakt dermatitist okozhat (Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3. kiadás, 1978., 2. kötet, 907—908. old.) Másrészt, az (I) általános képletü vegyületek, ha előállításuk vízből vagy víz és szerves oldószerek elegyéből az izoelektromos ponton végzett kicsapással történik, vizet és/vagy nedvességet tartalmazó anyagok kevésbé porlódnak, mint a száraz, porszerű anyagok. Ezen kívül beigazolódott, hogy a 3) eljárásnál olyan esetekben, amikor az (I) általános képletü kiindulási anyagok 3-szubsztituense enolizációra hajlamos, mellékreakciókhoz, így például laktonképződéshez vezet, ami rontja a kitermelést és növeli a végtermék lakton-szennyezettségét.

Azt találtuk, hogy ha az (I) általános képletü vegyületeket vagy sóikat vagy észtereiket szerves oldószerben, dihalogén-foszforsav jelenlétében tiolokkal vagy sóikkal reagáltatjuk, a kívánt (II) általános képletü vegyületeket váratlan módon jobb kitermeléssel kapjuk, anélkül, hogy az eddigiekben jelzett problémák fellépnének. A dihalogén-foszforsavban a halogénatom klór-, brómvagy fluoratom lehet.

Ennek megfelelően a találmány tárgya javított eljárás a (II) általános képletü 7-amino-cefem-vegyületek vagy sóik vagy észtereik előállítására az (I) általános képletü vegyületek, sóik vagy észtereik és megfelelő tiol-vegyületek reagáltatásával. A képletekben R, R‘, R² a korábban megadott jelentésű. Az eljárást az jellemzi, hogy a reagáltatást szerves oldószerben, egy, adott esetben difoszforil-tetrahalogenid és víz reagáltatásával előállított dihalogén-foszforsav jelenlétében végezzük.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt vegyületek (I) általános képletében R egy karbonsav acilcsoportját jelenti. Ilyen csoportok például az alkanoilcsoportok, előnyösen 1—4 szénatomos alkanoilcsoportok, így például akrilcsoport, aroilcsoportok, amelyek előnyösen 7—9 szénatomot tartalmaznak, így a benzoilcsoport; aralkanoilcsoportok, amelyek előnyösen 8—12 szénatomosak, így például a fenil-acetil-csoport; karbamoiícsoport. Ezek az acilcsoportok további helyettesítőket hordozhatnak. Ilyenek például a következők: halogénatomok, nitrocsoport, oxocsoport, acil-oxi-, acil-amino-, hidroxil-, karboxil-, szulfamoil-, karbamoil-, karbo-alkoxi-karbamoil-, aroil-karbamoil-, karbo-alkoxi-szulfemoil-, szulfonil csoport. Többek között gyakran alkalmazunk olyan 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó vegyületeket, ahol az alkanoilcsoportot tartalmazó vegyületeket, ahol az alkanoilcsoportot oxocsoport helyettesíti. Ilyenek például az acetil- illetve a 3-oxo-butiril-csoportok.

Az (I) illetve (II) általános képletü vegyületek

4-észterezett származékaiként a 4-helyzetű karboxilcsoport észtereit, így alkil-, cikloalkil-, cikloalkenil-észtereit használjuk, amelyek nincsenek hátrányos hatással a reakcióra és adott esetben például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, izopropoxi-metil-, α-metoxi-etil-, α-etoxi-etil-, fenoximetil-, dimetil-amino-etíl-, dietil-amino-etil-, fenacil-,

185 977 acetil-metil-, ρ-bróm-fenacil-, acetoxi-metil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, pivaloil-oxi-metil-, α-acetoxi-butil-, -benzoil-oxi-metil-, 1,1-diacetil-alkil-metán-szulfoniletil-, toluol-szulfonil-etil-, triklór-etil-, (l,3-dioxol-5-metil-3-on-4-il)-metil-, ciano-metil- vagy ftálimido-metilcsoporttal vannak helyettesítve. Az (Γ) és (Π) általános képletü vegyületek vagy 4-helyzetben észterezett származékaik a molekula savas és bázisos jellegű csoportjain egyaránt sót képezhetnek, melyek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Savas csoportokon képződő sók például az alkálifémsók, úgy a nátrium- és kálium-sók; és a nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, például trietilaminnal, N-metil-piperidinnel, diciklo-hexil-aminnal és tributil-aminnal képezett sók. A bázisos csoportok például ásványi savakkal, így sósavval ás kénsavval és szerves savakkal, például zsírsavakkal, így hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval és szulfonsavakkal, így például metánszulfonsawal és toluol-szulfonsavval alkothatnak sót. R¹ csoportként hidrogénatom vagy metoxicsoport szerepelhet.

A (Π) általános képletben az R² csoport egy tiovegyület (R’SH) maradékát jelenti.

R² jelentésében heterociklusos csoportként előnyösen egy (1) általános képletü tetrazolilcsoport szerepel, ahol a képletekben

R³ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, amino-(l—4 szénatomos alkil)-, N-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkil)- vagy egy di/rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített/-amino-alkil-csoport, például 2-metil-amino-etil-csoport.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott tiolok szintén szerepelhetnek bázisos vagy savas sóik formájában, az R² csoport természetétől függően, és így a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai felölelik a tetszés szerinti bázisos és savas sókat egyaránt, üyen sókként előnyösen az (I) és (Π) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban korábban már felsorolt sók szerepelhetnek.

A találmány szerinti a (Π) általános képletü 7-amino-cefem-származékokat vagy sóikat vagy észtereiket az (I) általános képletü vegyületek vagy sóik vagy észtereik és tiol-vegyületek vagy sóik szerves oldószerben, dihalogén-foszforsav jelenlétében végrehajtott reagáltatásával állítjuk elő.

Az (I) általános képletü vegyületet, sóját vagy észterét, a tiol-vegyületet vagy sóját, a dihalogén-foszforsavat és a szerves oldószert tetszőleges sorrendben elegyíthetjük, de az eljárást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy egy (I) általános képletü vegyületet, sóját vagy észterét egy tiolvegyülettel vagy sójával keverjük össze, szerves oldószerben, majd az elegyhez hozzáadjuk a dihalogén-foszforsavat, vagy a tiol-vegyületet vagy sóját elegyítjük egy szerves oldószerrel, és ezt követően adjuk hozzá a dihalogén-foszforsavat végül az (I) általános képletü vegyületet, sóját vagy észterét, vagy egy dihalogén-foszforsavat egy szerves oldószerrel elegyítünk, majd hozzáadjuk a tiol-vegyületet vagy sóját és ezt követően az (I) általános képletü vegyületet vagy sóját vagy észterét. A felsorolt megoldások mindegyikénél a dihalogénfoszforsav hozzáadását előnyösen hűtés mellett, például -40 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A reakcióhoz szükséges oldószerként előnyösen olyan szerves oldószereket használhatunk, amelyek nem befo60 lyásolják hátrányosan a reakciót. Ilyen oldószerek előnyösen a nitrilek, így az acetonitril, propionitril és a malono-dinitril; a nitro-alkánok, így a nitrometán, a nitroetán és a nitropropán; az aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol, a nitrobenzol és a fluor-benzol; az észterek, például a metil-acetát, etil-acetát és etilén karbonát; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, 1,1,1-triklór-etán; a szerves karbonsavak, így ecetsav, propionsav; éterek, így a dietil-éter, dioxán, tetrahidro-furán és etilén-glikol-dimetil-éter; szulfolánok, így a szulfolán, vagy két vagy több ilyen oldószer elegyei. Többek között gyakran használunk például nihileket, így aceto-nitrilt, nitro-alkánokat, például nitro-metánt, észtereket, például etil-acetátot, halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot. Az ilyen, alkalmazni kívánt oldószerek mennyisége rendszerint az (I) általános képletü kiindulási anyagok 1 móljára számítva 0,1—10,0 liter, előnyösen 0,5-7,0 liter.

A reakcióban felhasználandó tiol-vegyület vagy sója az (I) általános képletü vegyülettel vagy sójával vagy észterével ekvimoláris mennyiségben alkalmazható, bizonyos esetekben azonban kívánatos lehet, hogy a tiol-vegyület mennyisége 1,0-3,0 mól legyen 1 mól (I) általános képletü vegyületre számítva. Az alkalmazott dihalogénfoszforsav optimális mennyisége az (I) általános képletü kiindulási anyagtól, a tiol-vegyülettől, az alkalmazott oldószer milyenségétől és más hasonló tényezőktől függ. Általában 1 mól (I) általános képletü vegyületre számítva

4—24 mól dihalogén-foszforsavat használunk. Különösen előnyös, ha 1 mól olyan (I) általános képletü vegyületre, amelynek képletében R¹ hidrogénatomot, R -COCH3 vagy -COCHjCOCHj csoportot jelent, 1,0-1,5 mól (6) képletü tiol-vegyületet, és ha R jelentése -COCHj csoport, 8,0—12,0 mól, előnyösen 9,0—10,0 mól, míg, ha R -COCH2COCH³ csoportot jelent, 10,0—14,0 mól, előnyösen 11,0—12,0 mól dihalogén-foszforsavat és 0,5-5,0 liter acetonitrilt (oldószer) számítunk. Ha tiol-vegyületként egy (7) képletü vegyületet használunk, előnyösen 1,0-2,0 mól tiol-vegyületet, 7,0—14,0, előnyösen 8,0—12,0 mól (R=-COCH3) vagy 9,0-16,0, előnyösen 11,0-15,0 mól (R=COCH₂COCH₃) dihalogén-foszforsavat és 0,5-5,0 liter acetonitrilt használunk 1 mól (I) általános képletü vegyületre számítva. A reakcióhőmérséklet előnyösen nem haladja meg a szobahőmérsékletet a dihalogén-foszforsav hozzáadása alatt, és általában -40 — +10 °C. Ha a dihalogén-foszforsav hozzáadása után 0—70 °C-on végezzük a reagáltatást, jó eredményt kapunk. A reakcióidő az (I) általános képletü kiindulási anyagtól, mennyiségétől, a tiol-vegyülettől, az oldószertől és egyéb tényezőktől függően néhány perc és néhányszor tíz óra között változhat. Az a reakció, amelyben a fenti szerves oldószereket alkalmazzuk, úgy is végrehajtható, hogy a dihalogén-foszforsav hozzáadása után a szerves oldószert részben vagy egészben ledesztilláljuk. Ezen felül a kívánt (Π) általános képletü 7-amino-cefem-vegyületek vagy 4-észterezett származékaik szerves oldószer alkalmazása nélkül is elóállíthatók, így, hogy egy (I) általános képletü vegyületet vagy 4-észterezett származékát egy tiol-vegyületet és egy dihalogén-foszfbrsav elegyével reagáltatjuk. Ha nem alkalmazunk oldószert, a reakcióedény méretének csökkentése gyakorlati előnyökhöz vezet. A dihalogén-foszforsavak előállítása szokásos módon, például foszfbr-oxihalogenidek és víz reagáltatásával történhet.

185 977 (J. Goubeau és mtsai., Z. Physik. Chem. Vol. 14, 49.,

1958):

POX₃ + H₂O----> XJP(O)OH

További lehetőség, hogy egy difoszforil-tetrahalogenidet vízzel reagáltatunk (H. Grunze és mtsai. Ang.

Chem. Vol. 70, 73, 1958):

X₂P(O)OP(O)X₂ + H₂O----> 2X₂P(O)OH vagy egy difoszforil-tetrahalogenidet alkohollal reagáltatunk (H. Grunze, Chem. Bér. Vol. 92, 850, 1959):

X₂P(0)OP(O)X₂ + ROH----> X₂P(O)OH + + ROP(0)X₂, ahol a képletekben X halogénatomot jelent, R³ pedig egy alkohol maradéka.

Eljárhatunk úgy is, hogy foszforsav-anhidridet vízzel és foszforsav-oxihalogeniddel reagáltatunk (R. V. Wazer és mtsai., J. Am. Chem. Soc. Vol. 81, 6360, 1959):

P₄O_l0 + 6H₂0 + 8 POX₃----» 12 X₂P(O)OH vagy foszforsav-anhidridet, foszforsav-pentahalogenidet és foszforsavat reagáltatunk egymással (R. V. Wazer: mint fent):

P₄O₁₀ + 6PX_S + 5H₃PO₄----> 15 X₂P(O)OH ahol X halogénatomot jelent.

Difluor-foszforsav előállítható úgy is, hogy foszforsav-anhidridet vízmentes hidrogén-fluoriddal reagáltatunk, majd csökkentett nyomáson frakcionált desztillációt végzünk (L. C. Mosier és mtsai. Ind. Eng. Chem., Vol 43,

246, 1951). A dihalogén-foszforsavak előállítására egyéb ismert, analóg eljárások is felhasználhatók. E vegyületek közül legelőnyösebb a diklór-foszforsav. Bár a dihalogén-foszforsav előállítása történhet külön, a találmány szerinti eljárást megelőzően, az eljárás például úgy is végrehajtható, hogy egy (I) általános képietű vegyületet vagy 4-helyzetben észterezett származékát egy tiol-vegyülettel és vízzel elegyítjük, szerves oldószerben, majd az elegyhez difoszforsav-tetrahalogenidet adunk, vagy egy (I) általános képietű vegyületet vagy 4-helyzetben észterezett származékát egy szerves oldószerrel elegyítjük, majd az elegyhez hozzáadjuk a dihalogén-foszforsav előállításához szükséges kiindulási anyagot, és ezt követően a tiol-vegyületet. További lehetőség, hogy az (I) általános képietű vegyületet vagy 4-helyzetben észterezett származékát elkeverjük a dihalogén-foszforsav kiindulási anyagával, majd a kapott elegyhez hozzáadjuk a tiol-vegyületet és egy szerves oldószert. A dihalogén-foszforsav előállításához szükséges víz az (I) általános képietű vegyület víz- és/vagy nedvességtartalma lehet, esetleges nedvesítés után, vagy víz külön is hozzáadható a reakcióelegyhez. A kiindulási anyag víz- és/vagy nedvességtartalma vagy az ilyen típusú víz és/vagy nedvesség és a külön hozzáadott víz együttes mennyisége 1—20 mól lehet 1 mól (I) általános képietű vegyületre számítva. Előnyösen 2—8 mól között van. Például a reakcióban alkalmazott difoszforil-tetrakloridot az alkalmazni kívánt vízzel közel ekvimoláris mennyiségben, az utóbbi egy móljára számítva előnyösen 0,8-1,2 mól mennyiségben alkalmazzuk. A difoszforil-tetraklorid mennyiségét a víz mennyisége határozza meg. A difoszforil-tetraklorid optimális mennyisége függ az (I) általános képietű kiindulási anyagtól és a tiol-vegyülettől, az oldószer(ek) minőségétől és más, hasonló tényezőktől, és rendszerint 1 mól (I) általános képietű vegyületre számítva 2 és 12 mól között van. Különösen előnyös, ha 1 mól (I) általános képietű vegyületre számítva (R^l=H, R=-COCH₃ vagy -COCH₂4

-COCH₃) 1,0-1,5 mól tiol-vegyületet [(6) képlet] és, ha R=-COCH₃, 4,0-6,0, előnyösen 4,5-5,0 mól, míg, ha R=-COCH₂COCH₃, 5,0-7,0, előnyösen 5,5-6,0 mól vizet illetve difoszforil-tetrakloridot és 0,5-5,0 liter aceto5 nitril oldószert használunk. Másrészt, ha tiol-vegyületként egy (7) képietű vegyületet alkalmazunk, a tiol-vegyületet előnyösen 1,0-2,0 mól, míg a difoszforil-tetrakloridot illetve a vizet, ha R=—COCH₃, 3,5-7,0, előnyösen 4,0-6,0, ha pedig X=—COCH₂COCH₃, *q 4,5-8,0, előnyösen 5,5-7,5 mól mennyiségben használjuk, 0,5-5,0 liter acetonitril oldószer alkalmazása mellett.

A reakció lejátszódása után a kívánt (Π) általános képietű vegyületet kristályos vagy poralakú formában nyer* 5 hetjük ki, amely könnyen kiszűrhető a kisózásos eljárást alkalmazva, hidrogén-halogenid sója formájában. Ez az eljárás közelebbről például úgy hajtható végre, hogy a reakcióelegyhez egy hidrogén-halogenidet, például hidrogén-kloridot vagy -bromidot vagy egy hidrogén20 halogenid szerves oldószerrel, például a találmány szerinti eljárásban alkalmazható, korábban felsorolt oldószerek valamelyikével készült oldatát és egy szerves oldószert, például a fenti oldószerek egyikét, előnyösen metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, izo25 butanolt adunk, majd hozzáadunk egy olyan szerves oldószert, amelyben a (H) általános képietű vegyületek hidrogén-halogenidjei kevéssé oldódnak, például a fenti oldószerek valamelyikét, előnyösen acetonitrilt, metilénkloridot, etil-acetátot, étert, tetrahidrofuránt, és egy kis 30 mennyiségű vizet, amennyiben szükséges. A találmány szerinti eljárás, amely módot nyújt ilyen és hasonló elkülönítési eljárások alkalmazására, igen előnyös abból a szempontból, hogy elkerülhetővé teszi a kívánt, (Π) általános képietű vegyületek elszíneződését, bomlását. Ezek 35 a nemkívánt változások az ismert eljárásoknál, az oldat semlegesítése során az izoelektromos pontig és a (Π) általános képietű vegyületek izolálása során, fellépnek. A találmány szerinti eljárással még olyan (Π) általános képietű vegyületek is könnyen izolálhatok, amelyek jó víz40 oldhatóságuknál és az izoelektromos ponton történő kiválást akadályozó tulajdonságaiknál fogva nehezen különíthetők el az ismert eljárásokkal. Ezen kívül a találmány szerinti eljárás víz- és/vagy nedvességmentes állapotba szolgáltatja a (Π) általános képietű vegyületeket illetve 45 hidrogén-halogenidjeiket, így nincs szükség bonyolult szárítási lépések közbeiktatására, mielőtt a (Π) általános képietű vegyületeket a következő lépésben acileznénk, amihez garantáltan vízmentes körülményekre van szükség.

A fenti eljárással kapott (Π) általános képietű vegyület kívánt esetben további tisztítás után, felhasználható antimikrobiális hatású anyagok előállításának kiindulási anyagaként. Például 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]55 -tiometil-cef-3-em-4-karbonsav és 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoxi-amino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav előállítható a (Π) általános képietű vegyületek és (2-amino-tiazol-4-il)-ecetsav vagy reaktív származékai illetve a (Π) általá60 nos képietű vegyületek és 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoxi-imino-ecetsav vagy reaktív származékai reagáltatásával.

Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat a 65 példákra kívánnak korlátozni.

-41 185 977

A példákban használt szimbólumok jelentése a kő-

vetkező:
7-ACA	7-amino-cefalosporánsav
DCPA	diklór-foszforsav
s	szingulett
br-s	széles szingulett
d	dublett
dd	kettős dublett
t	triplett
q	kvadruplett
AB-q	AB-típusú kvadruplett
m	multiplett
sh	váll
1. példa

54,5 g 7-ACA és 25,6 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol elegyéhez 320 ml acetonitrilt adunk, majd az elegyhez -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten, hűtés és keverés közben 296,7 g DCPA-t adunk. Feloldódás után a reakcióelegyet 15—17 °C-on 40 percen át keverjük, majd lehűtjük és 1,8 kg jeges vízbe öntjük. Az elegyet 5 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, jéggel, keverés közben lehűtjük, majd a pH-t 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával 4,0-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, 480 ml hideg vízzel majd 500 ml acetonnal mossuk, szárítjuk, és így 62,2 g (94,7%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4karbonsavat állítunk elő.

IR spektrum (KBr): cm^-1 3400, 3140, 2990, 2600, 1795,

1617, 1540

NMR spektrum (D₂O + CF₃COOD) δ: 3,74(2H,s,2-CH₂), 4,10(3H,s,N-CH₃), 4,37(2H,s,3-CH₂),

5,19(lH,d,J=5Hz,C₆-H), 5,32(lH,d,J=5Hz,C₇-H). Analízis eredmények a Ci₀H₁₂N₆S₂O₃ x 0,5 H₂O összegképlet alapján:

számított: C = 35,60%, H = 3,88%, N = 24,91%; talált: C = 35,85%, H = 3,88%, N =24,73%.

2. példa

2,72 g 7-ACA és 1,28 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol elegyéhez 11 ml acetonitrilt adunk, majd az elegyhez csepegtető tölcséren keresztül, keverés és hűtés közben, -25 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 14,9 g DCPA-t adunk, majd a tölcsért 1 ml acetonitrillel átöblítjük. A reakcióelegyet felmelegítjük 15 °C-ra, 14—16 °C-on 40 percen át keverjük, lehűtjük -30 °C-ra, majd -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 40 ml etanolt. A kapott oldatot felmelegítjük szobahőmérsékletre, és jéghűtés mellett, 300 ml metilén-klorid, 100 ml éter és 70 ml vízzel telített éter hozzáadása után 3,0 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk majd szárítjuk. 3,77 g (86,0%-os tisztaságú nagynyomású folyadék kromatográfiával meghatározva, kitermelés: 88,9%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk.

IR spektrum (KBr): cm’¹ 3100-2500, 1775, 1715, 1635,

1602

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ: 3,78(2H,s2-CH₂), 3,97 (3H,s,N-CH₃), 4,24 és 4,51(2H,ABq,J=14Hz,3-CH₂), 5,13(2H,s,C₆-H és C₇-H), 8,00—10,5(4H,széles,-NH₃ és COOH)

3. példa (1) 5,44 g 7-ACA és 4,50 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol elegyéhez 30 ml acetonitrilt adunk, majd az elegyhez csepegtetőtölcséren keresztül, g keverés és hűtés mellett, -25 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 29,7 g DCPA-t, végül a tölcsért 2 ml aceto-nitrillel átöblítjük. A belső hőmérsékletet hagyjuk felemelkedni 0 °C-ra, majd az elegyet 30 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután -30 °C-ra hűtjük az ₁ θ oldatot, ezt követően felmelegítjük szobahőfokra, miután hozzáadtunk 80 ml etanolt -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd jeges hűtés közben 600 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és 1,0 órán át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, 400 ml metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 10,87 g (vékonyréteg kromatográfiásan meghatározva 77,5%-os tisztaságú, kitermelés: 91,9%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk, fehér por for2o májában,

IR spektrum (KBr): cm** 3380, 3200—2300, 1792, 1715, 1627

NMR spektrum (D₂O) σ: 3,05(6H,s,CH₃,x2), 3,84(2H,t, J=6Hz,-CH₂-N), 3,85(2H,s,2-CH₂), 4,33(2H,s,3-CH₂),

4,94(2H,t,J=6Hz, N-CH₂-), 5,16(lH,d,J=5Hz,C₆-H), 5,32(lH,d,J=5Hz,C₇-H).

(2) 10 ml vízben feloldunk 1,0 g az (1) lépésben kapott dihidrokloridot, és az oldatot átengedjük egy 22 ml Amberlite IR—45 (OH-típusú gyantával megtöltött oszlopon,

2 ml/perc áramlási sebességgel. Az eluálást vízzel végezzük. Az eluátum első 7 ml-ét elontjük, majd a következő 50 ml-es adagot liofilizáljuk. 0,52 g 7-amino-3-(l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

IR spektrum (KBr): cm’¹ 3350, 2920, 1770, 1610

NMR spektrum (D₂O) δ: 3,02(6H,s,N-CH₃), 3,35 és 3,85(2H,ABq J= 13Hz,2-CH₂). 3,80(2H,t,J=6Hz,-CH₂N), 4,19(2N,ABq,J=14Hz, 3-CH₂), 4,87(lH,tí= =6Hz,N-CH₂-), 4,85(lH,d,J=5Hz,C₆-H), 5,05(lH,d,J= =5Hz,C₇,-H).

(3) 85 ml metilén-kloridban 5,43 g az (1) lépésben kapott dihidrokloridot szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben addig melegítjük, míg 17 ml metilén-klorid ledesztillál. A szuszpenziót lehűtjük -30 °C-ra, majd hozzácsepegtetünk 7,8 ml di-n-butü-amint. Az elegyet -15 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd ismét lehűtjük —30 °C-ra, és hozzáadunk 16 ml 2,28 mól/literes koncentrációjú metilén-kloridos 4-klór-3oxo-butiril-klorid oldatot. Ezután 0 °C-ra melegítjük az elegyet, hozzáadunk 17,1 ml 2 n vizes sósav-oldatot, és a kapott oldatot keverjük. Az elkülönült vizes réteget metilén-kloriddal mossuk, majd hozzáadunk 1,94 g tiokarbamidot és 60 ml acetont, majd 4 órával később 77 ml acetont. Az elegyet 1,0 órán át keverjük, és 5—10 °C-on

2 napon át állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 3,6 ml 2 n vizes sósav-oldat és 48 ml aceton elegyével, majd 50 ml acetonnal mossuk, levegőn szárítjuk, majd a szárítást csökkentett nyomáson folytatjuk. 4,96 g (nagynyomású vékonyréteg kromatográfiás mód60 szerrel meghatározva 90,8%-os tisztaságú, kitermelés: 81,9 %, nedvességtartalom Karl-Fischer módszerrel meghatározva: 7,3%) 7=[2=(amino-tiazol-4-il)-acetami-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk, sárgásfehér kristályos anyag formájában.

185 977

4. példa (1) 8,0 ml nitrometánt elkeverünk 1,36 g 7-ACA-val és

1,13 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazollal, és az elegyhez keverés közben, -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 6,07 g DCPA-t. Ezután a reakciót 40 °C-on, 25 percen át hagyjuk előrehaladni, majd az oldatot lehűtjük, és hozzáadunk -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 25 ml n-propanolt, végül az elegyet 15—20 °C-on 30 percen át keverjük. Az oldatot újból lehűtjük 5—10 °C-ra és hozzáadunk 150 ml metilén-kloridot. Az elegyet körülbelül egy órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 2,77 g (nagynyomású vékonyréteg kromatográfiás módszerrel meghatározva tisztasága 77,0%, kitermelés: 93,1%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk fehét por formájában. A termék NMR és IR spektruma megegyezik a 3. példa (1) lépésben megadottal.

(2) Az (1) lépésben megadott módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 8,0 ml nitrometán helyett 8,0 ml etil-acetátot használunk. 2,72 g (tisztaság nagynyomású folyadék kromatográfiás módszerrel meghatározva: 76,8%, kitermelés: 91,2%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavdihidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megegyezik a 3 (1) példában kapott termék spektrumával.

5. példa

1,36 g 7-ACA és 1,54 g 2-etoxi-karbonil-metil-tio-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol elegyéhez 8,0 ml acetonitrilt adunk, majd az elegyet lehűtjük -40 °C és -30 °C közötti hőmérsékletre, és keverés közben hozzácsepegtetünk

5,40 g DCPA-t. Eltávolítjuk a külső hűtőfurdőt, a reakcióelegyet öt percen át keveijük, majd 40 °C-on 20 percen át folytatjuk a keverést. Az oldatot 10 ml jeges vízbe öntjük, amelynek pH-értékét 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,4-re állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 2,08 g (92,7%) 7-amino-3-[(2-etoxi-karbonil-metil-tio-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk sárga por formájában.

IR spektrum (KBr): cm-* 3420, 3150, 3000, 1800, 1733,

1620, 1535

NMR spektrum (D₂O + CF₃COOD) a:l,26(3H,t,J= =7Hz,-CH₃), 3,78(2,H,s,3-CH₂), 3,90-4,60 (6H,m,CH₂,x3), 5,18(lH,d,J=5Hz,C₆-H), 5,20(lH,d,J= =5Hz,C₇-H).

példa

Az 5. példa szerinti eljárást követjük, de 0,680 g

7-ACA-t, 0,900 g 5-merkapto-2-morfolino-karbonil-metil-tio-l,3,4-tiadiazolt, 4,0ml acetonitrilt és 2,70 g DCPA-t használunk. 1,02 g (83,3%) 7-amino-3-[(2-morfolino-karbonil-metil-tio-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, vörösesbarna porszerű anyag formájában.

IR spektrum (KBr): cm¹ 3420, 3140, 2900, 1785, 1620,

1535

NMR spektrum (D₂O + CF₃COOD) ő: 3,72 és 3,79(10H, két s vonal, 2-CH₂ és morfolin, 4,26 és 4,56(2H,ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 4,31(2H,s,-S-CH₂CO-), 5,17(lH,d,J= = 5HZMC.-H), 5,32(lH,d,J=5Hz,C₇-H).

7. példa

0,570 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol-nátriumsó-dihidrát és 0,680 g 7-ACA elegyéhez 3,5 ml acetonitrilt adunk, majd az elegyhez külső fürdővel végzett hűtés és keverés közben, -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 1,64 g difoszforil-tetrakloridot adunk. Ezt követően 2,29 g DCPA-t adunk az elegyhez, majd 0,5 ml acetonitrilt. Az oldatot 5 percen át -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, felmelegítjük 25 °C-ra, majd 40 percen át keverjük. Ezután jeges vízre öntjük az oldatot, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Az elegy pH-értékét 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,0-re állítjuk be, és a kivált csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel majd acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,732 g (89,3%)

7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

A termék NMR spektruma összhangban van egy autentikus minta NMR spektrumával.

& példa

14.8 g DCPA-t lehűtünk 14 °C-ra majd hozzáadunk 1,59 g 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazolt. Adagolás közben a hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik, és a hozzáadott anyag beoldódik. Az oldathoz 6,0 ml acetonitrilt adunk, és az oldatot 15 °C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 2,72 g 7-ACA-t és 10,0 ml acetonitrilt. Ezután az elegyet 30 percen át 25—27 °C-on keverjük. Az oldatot 80 g jeges vízbe öntjük, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Az oldat pHértékét 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal 4,0-re állítjuk be, majd jeges hűtés mellett 1,0 órán át keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, 50 ml hideg vízzel majd acetonnal mossuk, szárítjuk, és így 2,40 g

7-amino-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

IR spektrum (KBr): cm'¹ 3470, 3120, 2980, 1795, 1620,

1540

NMR spektrum (D₂O + CF₃COOD) ő: 2,90(3H,s,-CH₃), 3,80(2H,s,2-CH₂), 4,33 és 4,70(2H,ABq,J= =14Hz,3-CH₂), 5,19(lH,d,J=5Hz₆-H), 5,30(lH,d,J= =5Hz,C₇-H)

9. példa

14.9 g DCPA-t lehűtünk 0°C-ra, és keverés közben hozzáadunk 1,84 g 2-merkapto-benzotiazolt és 8,0 ml acetonitrilt. A kapott oldathoz 2,72 g 7-ACA-t és 10,0 ml acetonitrilt adunk, és az elegyet 40 percen át 15—17 °C-on keverjük, majd lehűtjük -20 °C-ra, és hozzácsepegtetünk 40 ml etanolt. Az oldathoz keverés közben, 10 °C körüli hőmérsékleten 300 ml étert adunk, a kivált csapadékot 30 perc múlva kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk: 5,26 g mennyiségben a kívánt vegyület hidrokloridját kapjuk. 5,15 g terméket 80 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzió pH-értékét 1 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 4,0-ra állítjuk be. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 3,17 g (95,3%) 7-amino-3-[(benzotiazol-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

IR spektrum (KBr): cm- 330U, 3140, 3000, 2600, 1795,

1620, 1545

NMR spektrum (D₂O + CF₃COOD) ő: 3,88(2H,s,2-CH₂), 4,62 és 4,91(2H,ABq,J=14Hz,3-CH₂), 5,34 (2H,s,C₆-H és C,-H), 7,40—8,15(4H,m,l,2-fenilén).

185 977

10. példa

0,946 g 7-amino-3-(2-karboxi-benzoil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavhoz és 0,32 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolhoz 3,5 ml acetonitrilt adunk, és az elegyet jeges-vizes fürdőn lehűtjük, majd csepegtetőtölcséren keresztül, keverés közben hozzáadunk 3,71 g DCPA-t, és a tölcsért 1,0 ml acetonitrillel öblítjük. A külső hűtőfürdőt elmozdítjuk, és a reakcióelegyet felmelegítjük 0 °C-ra, miközben a kiindulási anyagok feloldódnak. Az oldatot 14—16 °C-on 40 percen át keveqük, majd jéggel hűtjük és jeges vízbe öntjük. Ezután az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A csapadékot kiszűrjük, 10 ml vízzel mossuk, és a szűrleteket összegyűjtjük, majd a pH-t 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,0-re állítjuk be. A kivált port szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,710 g (86,5%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék IR és NMR spektruma jó egyezést mutatott egy autentikus minta megfelelő spektrumaival.

11. példa

0,786 g 7-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavhoz és 0,56 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolhoz 3,5 ml acetonitrilt adunk, és az elegyet lehűtjük -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre, majd csepegtetőtölcséren, keverés közben hozzáadunk 4,05 g DCPA-t és a tölcsért átmossuk 1,0 ml acetonitrillel. Amint a belső hőmérséklet 0 °C-ra emelkedett és a kiindulási anyagok feloldódtak, az oldatot 28—32 °C-on 30 percen át keverjük, majd lehűtjük -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre. A lehűtött oldathoz 10 ml etanolt csepegtetünk. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Ezután hozzáadunk 75 m metilén-kloridot, a kivált, porszerű anyagot kiszűrjük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 1,37 g (tisztaság: 78,0%, nagynyomású folyadék kromatográfiás módszerrel meghatározva, kitermelés: 93,3 %) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk fehér por formájában. A tennék IR és NMR spektruma megegyezik a 3(1) példa termékének megfelelő spektrumaival.

12. példa

1,64 g 7-amino-cefalosporánsav terc-butil-észter és 0,64 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol elegyéhez 7,0 ml acetonitrilt adunk, majd az oldathoz csepegtetőtölcséren keresztül 7,4 g DCPA-t adunk, keverés és hűtés közben, -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, végül a tölcsért 1,0 ml acetonitrillel átmossuk. Az oldatot 40 percen át 14—16 °C-on keverjük, majd a továbbiakban az 1. példában részletesen ismertetett módon dolgozzuk fel. 1,36 g (83%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A tennék IR és NMR spektruma megfelel egy autentikus minta megfelelő spektrumainak.

13. példa

1,36 g 7-ACA és 0,92 g 4-metil-2-tio-uracil elegyéhez 6,5 ml acetonitrilt, majd az elegyhez 5,4 g DCPA-t adunk, majd a csepegtetőtölcsért 1,5 ml acetonitrillel átmossuk. A reakcióelegyet 20 percen át 40 °C-on keverjük. Az oldatot jéggel lehűtjük és 10 ml jeges vízbe öntjük, melynek pH-értékét 25%-os vizes ammónium-híd2 roxid oldattal 4,0-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,63 g (92%) 7-amino-3-[(4-metil-uracil-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk iszapsárga por formájában.

j- IR spektrum (KBr): cm¹ 3400(sh), 3950, 1780, 1645,

1400, 1350

NMR spektrum (D₂O + CF₃COOD): 2,54(3H,s,-CH₃), 3,84(2H,s,2-CH₂), 4,60(2H,ABq,J=14Hz,3-CH₂), 5,21 (lH,dJ=5Hz, C₆-H), 5,31(lH,d,í=5Hz,C₇-H), 6,64 ₁₀ (1H,S, >H).

14. példa

0,826 g 7-amino-3-(3-karboxi-propionil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsav és 0,32 g 5-merkapto-l-metil-lH-tet₁₅ rázol elegyéhez 4,0 ml acetonitrilt adunk, majd hozzácsepegtetünk 3,71 g DCPA-t, hűtés közben -5 °C és O °C közötti hőmérsékleten, és a csepegtetőtölcsért 0,5 ml acetonitrillel átöblítjük. Az elegyet változatlan hőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldatot további 45 per2Q cen át 14—15 °C-on keverjük. A kapott reakcióelegyet jéggel lehűtjük és jeges vízre öntjük, amelyet egy éjszakára hűtőszekrénybe helyezünk, és pH-értékét 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,0-re állítjuk be. A kivált port kiszűrjük, vízzel majd acetonnal mossuk, szá25 rítjuk. 0,722 g (88,0%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel egy autentikus minta megfelelő spektrumainak.

75. példa

14,9 g DCPA-hoz keverés közben, 10 °C-os hőmérsékleten 1,66 g 2-merkapto-benzoazolt, 18 ml acetonitrilt és 2,72 g 7-ACA-t adunk, és a reagáltatást 40 percen át 15—17 °C-on folytatjuk. Az oldatot jéggel lehűtjük, és 35 120 g jeges vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, négyszer 20 ml vízzel majd acetonnal mossuk és szárítjuk. 3,35 g (92,3%) 7-amino-3-[(benzoxazol-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

Analízis eredmények a Ci₅H₁₃N₃S₂0₄ x 0,3H₂O 4Q összegképlet alapján:

számított: C = 48,85%, H = 3,72%, N = 11,39%; talált: C = 48,83%, H = 3,59%, N= 11,27%.

NMR spektrum (D₂O + CF₃COOD) ő: 3,88(2,Hs,2CH₂), 4,75(2H,s,3-CH₂), 5,30(2H,s,C₆-H és C,-H),

7,50—7,90(4H,m,l,2fenilén) példa

8,0 ml acetonitrilben 1,36 g 7-ACA-t és 1,13 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt szusz50 pendálunk, majd 0,40 g vizet adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet -40 °C-ra hűtjük keverés közben, és -40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten 5,67 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk hozzá. A csepegtetés befejeztével a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet körülbelül 5 55 perces keverés után 40 °C-os fürdőre helyezzük, majd ott keverjük 20 percen át. Az oldatot lehűtjük, majd hozzáadunk 6,0 ml 5,5 mól/liter sósav-koncentrációjú éteres hidrogén-klorid oldatot és 150 ml étert. A kivált porszerű anyagot kiszűrjük, majd acetonitril és éter elegyével vé50 gül éterrel mossuk. Szárítás után 3,32 g (tisztaság: 65,6%, kitermelés: 95,0%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk.

IR spektrum (KBr): 0-laktám 1780 cm'¹

185 977

NMR spektrum (D₂O) δ: ppm 3,08(6H,s), 3,88(2H,s), 3,83(2H,t,J=6Hz,), 4,38(2H,s), 4,96(2H,t,J=6Hz), 5,18 (lH,d,J=5Hz), 5,36(lH,d,J=5Hz).

17. példa ml acetonitrilben 1,57 g 7-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, 0,50 g vizet és 1,13 g

5-merkapto-l-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-lH-tetrazolt szuszpendálunk, és a szuszpenziót -20 °C-ra hűtjük. A szuszpenzióhoz -20 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten 6,93 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk, keverés közben. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és a reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd 30 °C-os fürdőbe helyezzük, és a keverést 45 percen át folytatjuk. Az oldatot lehűtjük, és 100 ml acetonitrilt és 10 ml vizet adunk hozzá, majd az oldat pH-ját trietil-amin hozzáadásával 5,4-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,43 g (tisztaság: 78,2%, kitermelés: 90,1%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk.

IR spektrum (KBr): 0-laktám 1795 cm'¹

NMR spektrum (D₂O) δ ppm: 3,09(6H,s,), 3,82(2H,s), 3,87(2H,t,J=6Hz), 4,16 és 4,42(2H,ABq,J=14Hz), 4,94 (2H,t,J=6Hz), 5,16(lH,d,J=5Hz), 5,30(lH,d,J=5Hz).

18. példa (1) 24,0 ml acetonitrilben 1,36 g 7-ACA-t és 1,13 g

5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,41 g vizet adunk, majd lehűtjük 15—20 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten, keverés közben 5,67 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk az elegyhez. Az adagolás befejeztével az oldatot 5 percen át 20 °C-on, majd 45 percen át 30 °C-on keverjük, végül lehűtjük. Hozzáadunk 100 ml acetonitrilt és 10 ml hideg vizet, majd a pH-t trietil-amin hozzáadásával

5,4-re állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,51 g (tisztaság: 77,9%, kitermelés: 92,6%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavhidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel a 17. példában kapott tennék IR illetve NMR spektrumának.

(2) Az (1) lépésben alkalmazott 24,0 ml acetonitril helyett az alábbiakban megadott oldószereket használva -20 °C és -30 °C között difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd -20 °C és 0° között 5 percen át keverjük. A kapott elegyet az alábbiakban megadott ideig 40 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet az (1) lépésben leírtakkal analóg módon dolgozzuk fel. A kapott eredmények a következők:

az

szám	oldószer	oldószer mennyi- sége	melegítési idő	kitermelés
1	nitro- -metán	8,0 ml	20 perc	93,4%
2	etil- -acetát	8,0 ml	30 perc	91,3%

19. példa

5,4 ml acetonitrilben 0,909 g 7-ACA-t és 0,504 g

5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,256 g vizet. A szuszpenziót keverés köz5 ben -40 °C-ra hűtjük, és -50 °C és -35 °C közötti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 3,58 g difoszforil-tetrakloridot. A reakcióelegyet 5 percen át -35 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd melegvíz fürdőn 40 °C-ra melegítjük, és 20 percen át 1 θ ezen a hőmérsékleten keveijük. Az elegyet lehűtjük jégfürdőn, 11 ml hideg víz hozzáadása után, majd a pH-t tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal 54,0-re állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűtjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 0,956 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)15 -tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés:

87,2%.

IR spektrum (KBr): /3-laktám 1790 cm'¹

NMR spektrum (D₂O + CF₃CO₂D) ő ppm érték: 3,74 (2H,s), 4,09(3H,s), 4,36(2H,s), 5,17(lH,d,J=5Hz), 5,31 (lH,d,J=5Hz).

20. példa ml acetonitrilben 1,89 g 7-amino-3-(3-oxo-butiril-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-etilészter-hidroklori25 dót és 0,75 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,18 g vizet. A szuszpenzióhoz -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 2,52 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk. Az oldatot -20 °C és 0 °C között 5 percen át, majd 30 °C-on 45 percen keresztül keverjük, lehűtjük 5 °C-ra, és 50 ml 0,1 mól/liter koncentrációjú éteres hidrogén-klorid oldatba öntjük. A kivált porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük és éterrel mossuk. A porhoz 15 ml vizet adunk, majd jeges hűtés mellett nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az elegyhez. Az elegy pH-értékét ezután 7,0-re állítjuk be, és 20 ml-es és 15 ml-es metilén-klorid adagokkal mossuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és p-toluol-szulfonsav-monohidrát metanol és etil-acetát elegyével készült oldatát adjuk hozzá. 2,25 g (85,1%) 7-amino-340 -(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-p-toluol-szulfonsav-etilésztert kapunk.

IR spektrum (KBr): δ-laktám 1790 cm'¹; észter 1730 cm'¹

NMR spektrum (CDC1₃) őppm: l,24(3H,t,J=7Hz),

2,31(3H,s), 3,81(3H,s), 3,95-4,25(5H,m), 4,98(lH,d, J=5Hz), 5,22(lH,d,J=5Hz), 6,25(lH,s), 7,08 és 7,72(4H, ABq,J=9Hz).

21. példa

0,69 g 7-ACA-t, 0,18 g vizet és 0,90 g 5-merkapto-2-morfolino-karbonil-metil-tio-1,3,4-tiadiazolt elkeverünk egymással, majd az elegyhez 4,0 ml acetonitrilt és 2,52 g difoszforil-tetrakloridot adunk, keverés közben -20 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 10 perc alatt.

Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ig emelkedni. Ezután a reakcióelegyet 20 percen át 40 °C-os fürdőn keveijük, jéggel lehűtjük, és pHértékét tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal 4,3-ra állítjuk be. Ezután hozzáadunk 5 ml vizet. 1,10 g (89,9%)

7-amino-3-(2-morfolino-karbonil-metil-tio-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

IR spektrum (KBr): 0-laktám 1785 cm'¹

NMR spektrum (D₂0 + CF₃COOD) δ ppm: 3,74(8H, széles), 3,79(2H,s), 4,15-4,68(4H,m), 5,17(lH,d,J= =5Hz), 5,32(lH,d,J=5Hz).

185 977

22. példa

1,36 g 7-ACA-t elkeverünk 0,36 g vízzel és 1,32 g

2-dimetil-amino-karbonil-metil-5-merkapto-l,3,4-tiadiazollal, és hozzáadunk 6,5 ml acetonitrilt. Az elegyhez csepegtetőtölcséren keresztül, -20 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten 5,04 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk, majd a tölcsért átmossuk 1,5 ml acetonitrillel. A reakcióelegyet 5 percen át, keverés közben 10 °C-on tartjuk, majd 40 °C-os fürdőre helyezzük, és 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldatot jéggel lehűtjük, pH-értékét tömény vizes ammónium-hidroxiddal

4.1- re állítjuk be, 10 ml hideg víz hozzáadása után. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

1.82 g (87,6%) 7-amino-3-(2-dimetil-amino-karbonil-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

IR spektrum (KBr): β-laktám 1790 cm'¹

NMR spektrum (D₂O + CF₃COOD) δ ppm: 3,05(s,3H), 3,15(3H,s), 3,81(2H,s), 4,54(2H,széles), 5,19(lH,d,J= =5Hz), 5,31(lH,d,J=5Hz)

23. példa

A 22. példa szerinti eljárással dolgozunk, de 0,41 g 7-ACA-t, 0,11 g vizet, 2,4 ml acetonitrilt, 0,46 g 2-(2-acetoxi)-etil-tio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt és 1,51 g 7-amino-3-[2-(2-acetoxi)-etil tio-l,3,4-tiadiazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

IR spektrum (KBr): β-laktám 1795 cm'¹; észter 1740 cm'¹ MMR spektrum (D₂0 + CF₃COOD) ő ppm: 2,08(s,3H),

3,53(2H,t,J=6Hz), 3,79(2H,s), 4,18-4,79(4H,m), 5,19(lH,d,J=5Hz), 5,3O(lH,d,J=5Hz)

24. példa

A 22. példa szerinti eljárással dolgozunk, de 1,36 g 7-ACA-t, 0,36 g vizet, 8,0 ml acetonitrilt, 1,54 g 2-etoxi-karbonil-metil-tio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt és 5,04 g difoszforil-tetrakloridot használunk, 2,06 g (91,8%) 7-amino-3-(2-etoxi-karbonil-metiI-tio-l,3,4-tíadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

IR spektrum (KBr): β-laktám 1800 cm'¹; észter 1730 cm'¹

NMR spektrum (D₂O + CF₃COOD) δ ppm: l,27(3H,t, J=7Hz), 3,79(2H,s), 4,07(2H,s), 4,26(2H,q,J=7Hz), 4,46(2H,széles), 5,20(lH,d,J=5Hz), 5,30(lH,d,J=5Hz).

25. példa

A 22. példa szerinti eljárással dolgozunk, de 0,68 g 7-ACA-t, 0,20 g vizet, 5,0 ml acetonitrilt, 0,87 g 2-(2-szulfo)-etil-tio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-nátriumsót és

2.83 g difoszforil-tetrakloridot használunk. 1,04 g (84,5%) 7-amino-3-[2-(2-szulfo)-etil-tio-l,3,4-tiadiazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-mononátriumsót kapunk.

IR spektrum (KBr): β-laktám 1790 cm'¹

NMR spektrum (D₂O + CF₃COOD) δ ppm:

3.2— 3,9(4H,m), 3,80(2H,s), 3,39(2H, széles), 5,19(1H, d,J=5Hz), 5,31(lH,d,J=5Hz) példa ml acetonitrilben feloldunk 1,64 g 7-amino-cefálosporánsav-terc-butil-észtert. Az oldathoz 0,36 g vizet adunk, majd hozzácsepegtetünk 0,75 g 5-merkapto-1-metil-lH-tetrazolt, és az oldatot lehűtjük. 5,03 g difoszforil-tetrakloidot csepegtetünk hozzá, —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben. Ezután eltávolítjuk a hűtőfürdőt, az oldatot 3 percen át keveijük, vízfürdőn 40 °C-ra melegítjük, majd 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldatot jéggel lehűtjük, és pH-értékét tömény vizes ammónium-hídroxid oldattal 4,0-re állítjuk be, miután hozzáadunk 10 ml jeges vizet. A csapadékot kiszűrjük. 1,34 g (81,7%) 7-amino-3-(l- metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3 -em-4-karbonsavat kapunk.

A termék IR és NMR spektruma megfelel a 19. példa terméke IR illetve NMR spektrumának.

27. példa

12,59 g difoszforil-tetrakloridot lehűtünk -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékletre, majd keverés közben, ezen a hőmérsékleten 0,90 g vizet adunk hozzá. Az elegyet felmelegítjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 1,13 g

5-merkapto-l-(2-N,N-dimetü-amino-etil)-lH-tetrazolt majd 1,36 g 7-ACA-t. A kapott elegyet 40 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percen keresztül. Az oldatot jéggel hűtjük, majd hozzáadunk 100 ml acetonitrilt és 10 ml vizet, és pH-ját trietil-amin fokozatos hozzáadásával 5,5-re állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,05 g (tisztaság: 62,5%, kitermelés: 60,7%) 7-amino-3-[l-(2-N,Ndimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel a 17. példa szerinti vegyület megfelelő spektrumainak.

28. példa ml acetonitrilben 1,89 g 7-amino-3-(2-karboxi-benzoil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk. Hozzáadunk 0,52 g vizet, majd -50 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 7,24 g difoszforil-tetrakloridot csepegtetünk az elegyhez. Ezután az elegyet mintegy 5 perc alatt 0 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk 1,13 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-ΙΗ-tetrazolt. A kapott elegyet 45 percen át 30 °C-on tartjuk, majd keverés közben lehűtjük. Hozzáadunk 100 ml acetonitrilt, majd 10 ml vizet, és pH-értékét trietil-aminnal 5,4-re állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 2,46 g (tisztaság: 77,9%, kitermelés: 90,8%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel a 17. példa terméke IR illetve NMR spektrumának.

29. példa

A 28. példa szerint járunk el, de 1,65 g 7-amino-3-(3-karboxi-propionil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat használunk a 7-amino-3-(2-karboxi-benzoil-oxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsav helyett. így 2,57 g (tisztaság: 76,7%, kitermelés: 93,4%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megegyezik a 17. példában kapott termék IR illetve NMR spektrumával.

30. példa

76,1 g foszfor-oxi-kloridhoz 75 ml étert adunk, majd az elegyhez keverés közben, -30 °C és -25 ^eC közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk- 8,94 g vizet. Ezután az elegyet 15 percen át -20 °C és -15 °C közötti hőmérsék9

185 977 léten keverjük. Az oldatot felmelegítjük szobahőmérsékletre, majd a hidrogén-kloridot és az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 67,0 g színtelen, tiszta DCPA-t kapunk. 5,63 g 7-ACA-t és 4,5 g 5-merkapto-l-(2-N,Ndimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt 32 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd jeges hűtés mellett hozzáadjuk a fenti módon előállított DCPA 67,0 g-ját. Ezután az elegyet felmelegítjük szobahőmérsékletre, majd a reagáltatást 60 percen át 30 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk. Az oldatot lehűtjük -20 °C-ra, és hozzáadunk 100 ml etanolt majd 750 ml metilén-kloridot. A kivált port kiszűrjük, metilén-kloriddal mossuk, és szárítjuk. 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk, enyhén sárgásbarna por formájában (tisztaság; 68,5%, kitermelés: 81,6%). A termék IR és NMR spektruma megfelelt a 3(1) példa terméke IR illetve NMR spektrumának.

31. példa ml acetonitrilben 1,16 g pivaloil-oxi-metil-7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karboxilátot és 0,69 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett 4,45 g DCPA-t adunk, majd a kapott oldatot keverés közben 40 percen át 30 °C-on tartjuk. Az oldathoz 15 ml acetonitrilt adunk, majd hozzáadjuk hidrogén-klorid éteres oldatát. A kivált port kiszűrjük, és 20 ml hideg vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját 40%-os vizes kálium-karbonát oldattal 7,5-re állítjuk be, és 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos réteget vízzel mossuk magnézium-szulfáttal szárítjuk és koncentráljuk. A koncentrátumhoz éteres hidrogén-klorid oldatot és étert adunk, éterrel mossuk és szárítjuk. 1,42 g (82,7%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-dihidrokloridot kapunk.

IR spektrum (KBr); cm'¹: 3360, 2940, 2660, 1780, 1746 NMR spektrum (de-DMSO-D₂O) δ ppm: l,17(9H,s, -CH₃x3), 3,00(6H,s,N-CH₃x2), 3,79(2H,CH₂), 3,87(2H, -CH₃), 4,36(2H,CH₂), 4,86(2H,CH₂), 5,10(lH,d,J= =5Hz,C₆-H), 5,26(lH,d,J=5Hz,C₇-H), 5,85(2H,ABq, J=7Hz,CH₃)

32. példa ml acetonitrilben 1,31 g 7-anuno-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-acetil-metil-észtert és 0,90 g

5-merkapto-l-(2-N,N-dimetíl-amino-etil)-lH-tetrazolt szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett 5,92 g DCPA-t adunk, majd az oldatot 40 percen át 30 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 15 ml acetonitrilt és hidrogén-klorid-éteres oldatát, majd étert adunk, és a kivált port kiszűrjük, és a 31. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 1,72 g (83,9%) 7-amino-4-[l-(2-N,N-dimetil-amjno-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbo-xilát-dihidrogén-kloridot kapunk.

IR spektrum (KBr) cm-*: 3380, 2900, 2670, 1780, 1724, 1625

NMR spektrum (D₂O) δ ppm: 2,24(3H,s,COCH₃), 3,05 (6H,s,N/CH₃/₂), 3,84(2H,t,J=6Hz,-CH₂N), 3,89(2H, s,2,-CH₃), 4,40(2H,s,3-CH₂), 4,95(2H,t,J=6Hz,-CH₂ N), 4,99(2H,s,-OCH₃CO-), 5,17(lH,d,J=5Hz,C«-H), 5,35(lH,d,J=5Hz, C₇-H)

33. példa

1,16 g l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karboxiláthoz és 0,78 g 5-merkapto-l(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolhoz 5 ml acetanit5 rilt adunk, és az elegyhez keverés közben, jéghűtés mellett hozzáadunk 3,7 g DCPA-t, majd a reagáltatást 40 percen át, keverés közben 30 °C-on folytatjuk. Az oldatot ezután a 32. példában ismertetett módon kezeljük. 1,39 g (80,9%) l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-7-amino-3-[l-(2-N,N10 dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karboxilát-dihidrokloridot kapunk.

IR spektrum (KBr): cm'¹: 3380, 2860, 2650, 1783, 1763, 1623

NMR spektrum (d«-DMSO) δ ppm: l,28(3H,t,J=7Hz,15 -CH₃), 1,55 és l,59(3H,dd,J=5Hz,-CH₃), 3,08(6H,s,-N/CH₃/₂), 3,87(2H,t,J=6Hz,-CH₂N), 3,90(2H,s,2-CH₂), 4,27(2H,s,J=7Hz,-CH₂OCO), 4,34(2H,s,3-CH₂), 4,97(2H,t,J=6Hz,-CH₂N), 5,17(lH,d,J=5Hz, C₆-H), 5,33(lH,d,J=5Hz,C₇-H), 6,60-7,00(lH,m,-C0₂

2C CH)

34. példa

1,36 g 7-ACA-t, 2,20 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazolt és 1,44 g metanolt elkeverünk egymással, és az elegyhez 6,5 ml acetonitrilt adunk. Az elegyet -40 °C és -35 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 11,32 g difoszforil-tetrakloridot, és a csepegtetőtölcsért átmossuk 1,5 ml acetonitrillei. Az oldatot 15 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keveijük, majd a keverést 40 percen át 30 °C-on folytatjuk. Az oldatot ezután a 18(1) példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 2,30 g (tisztaság: 76,1%, kitermelés: 83,0%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék IR és NMR spektruma megfelel a 17. példa terméke IR illetve NMR spektrumának.

Referenciapélda ml metilén-kloridhoz és 10 ml vízhez 514 mg 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-acetil-metil-észter-dihidrokloridot és 168 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet keverjük, majd elkülönítjük. A metilén-kloridos réteget kálcium-klorid felett szárítjuk, majd a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot lehűtjük -25 °C-ra, majd hozzáadjuk 4-klór-3-oxo-butiril-klorid 1,54 mmólos metilén-kloridos oldatának 2,0 ml-ét. Az oldatot -20 °C és -15 °C között 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 380 mg tio-karbamidot és 5 ml dimetilacetamidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Vizet adunk hozzá, a vizes réteg pH-értékét metilén-kloriddal 6,0-ra állítjuk be. A vizes réteget csökkentett nyomáson Ievegőtlenítjük, majd Amberlite XAD—2 (120 ml) oszlopon kromatografáíjuk, az eluálást 120 ml 0,01 n vizes sósav-oldattal és acetonitril és 0,01 n vizes sósav-oldat 5:95 térfogatarányú elegyével végezve. A kívánt terméket tartalmazó eluátumot, amit vékonyrétegkromatográfiával választunk ki, betöményítjük, pHját 6,0-ra állítjuk be, és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, és hidrogén-klorid éteres oldatát adjuk hozzá. A kivált porszerű anyagot kiszűijük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 7/3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]65

-101

185 977

-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etiI)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk.

IR spektrum (KBr) cm'¹: 3350, 2995, 2670, 1770, 1718, 1670, 1622

NMR spektrum (d₆-DMSO) ő ppm: 2,26(3H,s,-COCH₃), 3,08(6H,s,-N/CH₃/₂, 3,76-3,96(6H,m,CH₂ x3), 4,37(2H,s,-CH₂-), 4,93(2H,t,N-CH₂-), 5,01(2H,s, -OCH₂CO-), 5,23(lH,d,C₆-H), 5,71(lH,d,C₇-H), 6,73 (lH,s, V¹)·

I. Kísérlet

0,68 g 7-ACA-t 0,30 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazollal (a következőkben ,,TZ”) elegyítünk, majd egymás után hozzáadunk 5 ml ecetsavat és 2,89 g foszforsavat. Az elegyet felmelegítjük 50 °C ± 3 °C-ra, és 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jéggel hűtjük, és a térfogatot jeges vízzel 50 ml-re egészítjük ki. A nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés szerint (HPLC) a 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (a továbbiakban ,,7-ACA”) kitermelés nem haladta meg a 2%-ot. A HPLC mérést 0,1 ml/perc (34 kg/cm^JG) áramlási sebesség mellett, 0,16 AUFS (UV₂₅₄) detektor érzékenységgel hajtottuk végre, 50 °C elválasztó torony hőmérséklet mellett, 0,05 mólos vizes nátrium-borát oldatot adva egy mintához, és az oldatot nátrium-citrát pufferrel (pH = 5,0) hígítjuk, a kromatográfba történő betöltéshez. A kromatográf 2,1 mm x 50 cm-es Hitachi katíoncserélő gyantával működik, mobil fázisként a nátrium-citrát oldatot (pH = 5,0) használjuk.

2—29. Kísérletek

A reagáltatást az 1. táblázatban megadott körülmények között végezzük, a foszforsav helyett különböző savakat és oldószerként acetonitrilt vagy ecetsavat használva. A 5 kiértékelést az 1. kísérletnek megfelelően végezzük. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

30.—37. kísérletek

7-ACAT-t vagy 7-amino-3-(3-oxo-butiriI-oxi)-metil10 ceí-3-em-4-karbonsavat (a továbbiakban ,,7-ABC”) elkeverünk 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazollal (a továbbiakban ,,ΜΤΖ”) és oldószerként acetonitrilt vagy ecetsavat adunk az elegyhez, majd különféle savakat adagolunk. Ezután a reagáltatást a 2. táblázatban 15 feltüntetett körülmények között folytatjuk, és a kvantitatív kiértékelést az 1. példával megegyező körülmények között végezzük. Meghatározzuk a 7-amino-3-[l-(2-N,Ndimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (a továbbiakban ,,7-AMTC”) kitermelést.

A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. A nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel végzett kvantitatív meghatározás körülményei azonosak az 1. kísérletben megadottakkal, azzal az eltéréssel, hogy a mozgó fázis áramlási sebessége 0,25 ml/perc (76 kg/cm²G).

Claims (8)

1. Eljárás (Π) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavak, melyeknek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,

R² jelentése egy tiol-származék maradéka, előnyösen adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, amino-(l—4 szénatomos alkil)-, N-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített tetrazolilcsoport, vagy sóiknak vagy észtereiknek előállítására egy (I) általános képletű vegyületnek, melynek képletében R¹ jelentése a fenti,

R jelentése egy karbonsav acilcsoportja, előnyösen acetil vagy 3-oxo-butiril-csoport, vagy sójának vagy észterének egy R²SH képletű tiol-származékkal, melynek képletében R² jelentése a fenti, vagy sójával történő reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást szerves oldószerben, víz és difoszforil-tetrahalogenid jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 11. 11).

2. Eljárás (H) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavak, melyeknek képletében R* és R² jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy sóiknak vagy észtereiknek előállítására egy (I) általános képletű vegyületnek, melynek képletében R¹ és R jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy sójának vagy észterének egy R²SH képletű tiol-származékkal, melynek képletében R² jelentése a fenti, vagy sójával történő reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást szerves oldószerben, dihalogén-foszforsav jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1981. 06. 17.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, ₅ hogy dihalogén-foszforsavként diklór-foszforsavat használunk. (Elsőbbsége: 1981. 06. 17.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy difoszforil-tetrahalogenidként difoszforil-tetrakloridot használunk. (Elsőbbsége: 1980. 11. 11.)

0

5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva 4—24 mól dihalogén-foszforsavat használunk. (Elsőbbsége: 1981. 06. 17.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód₅ ja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként nitrileket, nitroalkánokat, aromás szénhidrogéneket, észtereket, halogénezett szénhidrogéneket, szerves karbonsavakat, étereket, szulfolánokat vagy ezek elegyét használjuk. (Elsőbbsége: 1980. 11. 11.) θ

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva 0,1—10,0 1 szerves oldószert használunk. (Elsőbbsége: 1980. 11. 11.)

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód5 ja, azzal jellemezve, hogy R² helyén l-[N,N-di(l—4 szénatomos alkil)-ammo-(l—4 szénatomos alkil)]-lH-tetrazolil-csoportot tartalmazó tiol-származékot használunk. (Elsőbbsége: 1980. 11. 11.)