KR930007265B1 - 항균 화합물의 제조방법 - Google Patents

항균 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

항균 화합물의 제조방법
본 발명은 우수한 항균작용을 갖는 신규의 항균 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
지금까지 3-위치에 4차 암모니오메틸기 및 동시에 7-위치에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시(또는 치환된 히드록시)이미노 아세트 아미도기를 갖는 세펨 화합물이 합성 되었으며, 이 화합물에 관한 특허가 출원되었다. 〔예, 일본국 특허출원 공개소 53-34795, 소 54-9296, 소 54-135792, 소 54-154789, 소 55-149289, 소 57-56485, 소 54-192394, 소 58-159498 등〕 그러나, 3-위치의 4차 암모니오메틸기가 질소-함유 방향족 복소환을 갖는 화합물의 대부분은 그의 고리에 치환체를 갖거나 갖지 않는 모노시클린 피리디늄기를 갖는 화합물이며, 2, 3-위치 또는 3, 4-위치에서 축합고리를 형성하는 이미다졸-1-일기를 갖는 본 발명의 화합물은 어떤 특허출원에도 기재되어 있지 않으며, 그의 합성방법 또한 기재되어 있지 않다.
세펨형 항생물질은 병원균에 의한 인체 및 동물의 질병을 치료하는데 널리 사용된다. 이들 화합물은 페니실린 민감성 환자의 치료뿐만 아니라 페니실린형 항생물질에 내성인 박테리아에 의해 발생된 질병의 치료에 특히 유용하다. 이 경우, 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대한 활성을 나타내는 세펨형 항생물질을 이용하는 것이 바람직하다. 이런 이유로, 넓은 항균 스펙트럼을 갖는 세펨형 항생물질이 광범위하게 연구되고 있다. 장기간 동안의 연구결과, 세펨고리의 7-위치에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 (또는 치환된 히드록시)이미노아세트 아미도기 또는 질소-함유 복소환-아미노기를 도입하면 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대해 활성인 세펨 화합물이 제조된다는 것을 발견 하였으며, 이는 소위 "제 3세대 세팔로 스포린"이라고 불리는 발전을 가져왔다. 현재, 몇종의 제 3세대 세팔로스포린 화합물이 이미 시판되고 있다. 이들 제 3세대 세팔로스포린 항생물질의 또 다른 특징은 이들 물질이 페닐실린도 또한 직면하고 있는 소위 세팔로스포린 내성 박테리아에 대해 활성이라는 것이다. 더욱 특별하게는, 제 3세대의 세펨 화합물은 엔테로박터, 세라티아 또는 슈도모나스 속으로 분류되는 대부분의 병원균에 대해서 뿐만아니라 인돌반응에 양성인 몇종의 에스케리키아 콜리, 시트로박터 속에 속하는 몇종의 박테리아 및 프로테우스 속에 속하는 대부분의 박테리아에 대해 임상적으로 사용할 수 있을 정도의 항균작용을 나타낸다. 그러나, 이 제 3세대 세팔로스포린 화합물은 항상 만족스럽지는 않다.
이들의 슈도모나스 속에 대한 항균작용은 그렇게 만족스럽지 못하다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염 또는 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(상기 식중, R1은 보호될 수 있는 아미노기이고, R3은 수소 원자 또는 임의로 치환된 탄화수소 잔기이며, Z는 S, S→O, O 또는 CH2를 나타내며, R4는 수소원자, 메톡시기 또는 포름 아미도기를 나타내고, R13은 수소 원자, 메틸기, 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타내며, A+는 2, 3-위치 또는 3, 4-위치에서 축합고리를 형성하는 임의의 치환된 이미다졸-1-일기를 나타낸다. 화합물(Ⅰ) 및 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염 또는 에스테르는 이후 화합물(Ⅰ) 또는 항균화합물(Ⅰ)로 간단히 지칭할 수 있다.) 더욱 특별하게는, 본 발명의 항균 화합물은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세펨 화합물(Z=S, S→O)뿐만 아니라 그의 옥사(Z=O) 또는 카르바-(Z=CH2) 유도체로 포함한다.
본 명세서에서 세펨 화합물은 "미국 화학회 잡지" 84권, P3400(1962)에 기재된 "세팜"을 기준으로 명명된 화합물의 군이며, 세팜 화합물 중에서 3, 4-위치에 이중결합을 갖는 화합물을 의미한다.
상술한 바와 같이, 3-위치에 4차 암모니오메틸기 및 7-위치에 아미노티아졸릴옥시이미노 아세트 아미도기 또는 질소 함유 복소환-아미노기를 동시에 갖는 세펨 화합물 및 그의 옥사-또는 카르바 유도체는 더우수한 항균활성 및 특이한 항균 스펙트럼을 갖는다. 3-위치의 4차 암모니오메틸기로서, 질소-함유 방향족 복소환을 갖는 다수의 화합물이 이미 합성 되었으며, 상응하는 특허가 이미 출원되었다. 이들 복소환의 대부분은 모노시클릭 피리디늄기 또는 그의 고리에 치환체를 갖는 것이며, 2, 3-위치 또는 3, 4-위치에서 축합환을 형성하는 이미다졸-1-일기를 갖는 본 발명의 화합물은 전혀 합성되지 않았다.
본 발명자들은 이런 구조를 갖는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 합성하는데 성공하였으며, 그의 항균활성 및 항균 스펙트럼을 시험하여, 화합물(Ⅰ)이 각종 박테리아 특히 상술한 세팔로스포린 내성 박테리아에 대한 강한 항균작용을 갖는다는 것 및 슈도모나스 속에 속하는 박테리아에 대한 특이한 항균작용을 나타낸다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에서 사용된 기의 이름 및 기호는 다음을 참고로 한다. 특별히 지시하지 않는한, 이들 기 및 기호는 각각 다음의 의미를 갖는다.
"알킬기"는 바람직하게는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄저급알킬기(이후 "C1∼6알킬기"로 명명되기도 한다)이며, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.
"알케닐기"는 바람직하게는 2∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄저급알케닐기(이후, "C2∼6알케닐기"로 명명되기도 한다)이며, 예를들면 비닐, 알릴 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 메탈릴 또는 1, 1-디메틸알릴이다.
"알케닐기"는 바람직하게는 2∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄저급알케닐기(이후, "C2∼6알케닐기"로 명명되기도 한다)이며, 예를들면 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로파르길이다.
"시클로알킬기"는 바람직하게는 3∼10개의 탄소원자를 갖는 3∼7원 지환족탄화수소기(이후, "C3∼10시클로알킬기"로 명명되기도 한다)이며, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 또는 아다만틸이다.
"시클로알케닐기"는 바람직하게는 이중결합을 갖는 5∼6원 지환족 탄화수소기(이후, "C5∼6시클로알케닐기"로 명명되기도 한다)이며, 예를들면 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헥사디에닐이다.
"아릴기"는 바람직하게는 6∼10개의 탄소원자를 갖는 방향족탄화수소기(이후, "C6∼10아릴기"로 명명되기도 한다)이며, 예를들면 페닐, α-나프틸 β-나프틸 또는 비페닐릴이다.
"아르알킬기"는 바람직하게는 7∼12개의 탄소원자를 갖는 방향족 치환 알킬기(이후, "C7∼12아르알킬기"로 명명되기도 한다)이며, 예를들면 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필 또는 나프틸메틸이다. 또한 C7∼12아르알킬기는 디-C6∼10아릴-메틸기 및 트리-C6-10아릴-메틸기와 배합되어 "C7∼19아르알킬기"로 명명되기도 한다.
"디아릴메틸기"는 상술한 두 C6∼10아릴기로 치환된 메틸기(이후, "디-C6∼10아릴-메틸기"로 명명되기도 한다)를 의미하며, 예를들면 벤즈히드릴이다.
"트라아릴메틸기"는 상술한 세 C6∼10아릴기로 치환된 메틸기(이후, "트리-C6∼10아릴-메틸기"로 명명되기도 한다)를 의미하며, 예를들면 트리틸이다.
"아릴메틸렌기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C6∼10아릴기이므로, "아릴메틸렌기"는 이후 "C6∼10아릴메틸렌기"로 명명되기도 하며, 예를들면 벤질리덴(C6H5CH=)이다.
"알콕시기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로 "알콕시기"는 이후 "C1∼6알콕시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 아밀옥시 또는 헥실옥시이다.
"시클로알킬옥시기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C3∼10시클로알킬기이므로, "시클로알킬옥시기"는 이후 "C3∼10시클로알킬옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 노르보르닐옥시이다.
"아릴옥시기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C6∼10아릴기이므로, "아릴옥시기"는 이후 "C6∼10아릴옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 페녹시 또는 나프틸옥시이다.
"아르알킬옥시기"의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C7∼19아르알킬기이므로, "아르알킬옥시기"는 이후 "C7∼19아르알킬옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 나트틸메틸옥시, 벤즈히드릴옥시 또는 트리틸옥시이다.
"알킬티오기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "알킬티오기"는 이후 "C1∼6알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오이다.
"아미노알킬티오기"의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬티오기이므로, "아미노알킬티오기"는 이후 "아미노 C1∼6알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를들면 아미노메틸티오, 2-아미노에틸티오 또는 3-아미노프로필티오이다.
"알케닐티오기"의 알케닐기는 바람직하게는 상술한 C2∼6알케닐기이므로, "알케닐티오기"는 이후 "C2∼6알케닐티오기"로 명명되기도 하며, 예를들면 비닐티오, 알릴티오, 1-프로페닐티오 또는 이소프로페닐티오이다.
"시클로알킬티오기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C3∼10시클로알킬기이므로, "시클로알킬티오기"는 이후 "C3∼10시클로알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를들면 시클로프로필티오 또는 시클로헥실티오이다.
"아릴티오기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C6∼10아릴기이므로, "아릴티오기"는 이후 "C6∼10아릴티오기"로 명명되기도 하며, 예를들면 페닐티오 또는 나트틸티오이다.
"아르알킬티오기"의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C7∼19아르알킬기이므로, "아르알킬티오기"는 이후 "C7∼19아르알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를들면 벤질티오, 페닐에틸티오, 벤즈히드릴티오 또는 트리틸티오이다.
모노알킬아미노기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "모노알킬아미노기"는 이후 "모노-C1∼6알킬아미노기" 명명되기도 하며, 예를들면 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, t-부틸아미노, n-펜틸아미노 또는 n-헥실아미노이다.
"디알킬아미노기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "디알킬아미노"는 이후 "디-C1∼6알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노 또는 디-(n-부틸)아미노이다.
"트리알킬암모늄기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "트리알킬암모늄기"는 이후 "트리-C1∼6알킬암모늄기"로 명명되기도 하며, 예를들면 트리메틸암모늄 〔(CH3)3N
Figure kpo00002
-〕 또는 트리에틸암모늄이다. 트리알킬암모늄기는 할로게나이드이온(예, 클로라이드 이온, 브로마이드이온, 요오다이드이온 등), 설페이트이온, 나이트레이트이온, 카르보네이트이온, 유기카르복실레이트이온(예, 옥살레이트이온 또는 트리플루오로아세테이트 이온), 유기술포네이트 이온(예, 메탄술포네이트이온 또는 P-톨루엔술포네이트 이온)과 같은 상응하는 음이온을 수반할 필요가 있다.
유기카르복실레이트 이온 및 유기술포네이트 이온은 때때로 분자간 이온일 수 있다.
"시클로알킬아미노기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C3∼10시클로알킬기이므로 "시클로 알킬아미노기"는 이후 C3∼10시클로알킬아미노"로 명명되기도 하며, 예를들면 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노 또는 시클로헥실아미노이다.
"아릴아미노기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C6∼10아릴기이므로, "아릴아미노기"는 이후 "C6∼10아릴아미노기"로 명명되기도 하며, 예를들면 아닐리노 또는 N-메틸아닐리노이다.
"아르알킬아미노기"의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C7∼19아르알킬기이므로, "아르알킬아미노기"는 이후 "C7∼19아르알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를들면 벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노, 벤즈히드링아미노 또는 트리틸아미노이다.
"시클릭아미노기"는 질소함유 복소환의 고리형성 질소원자에 결합된 수소원자중 하나를 제거함으로써 형성된 기이며, 예를들면 1H-테트라졸-1-일, 1H-피롤-1-일, 피롤리노, 피롤리디노, 1H-이미다졸-1-일, 이미다졸리노, 이미다졸리디노, 1H-피라졸-1-일, 피라졸리노, 피라졸리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노이다.
"히드록시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "히드록시알킬기"는 이후 "히드록시 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필이다.
"메르캅토알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "메르캅토알킬기"는 이후 "메트캅토 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메르캅토메틸, 1-메트캅토에틸 또는 2-메트캅토에틸이다.
"알콕시알킬기"의 알콕시기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알콕시기이며, "알콕시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "알콕시알킬기"는 이후 "C1∼6알콕시 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.
"알킬티오알킬기"의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬티오기이고, "알킬티오알킬기"의 알킬긴는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로 "알킬티오알킬기"는 이후 "C1∼6알킬티오 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며 예를들면 메틸티오메틸 또는 2-메틸티오 에틸이다.
"아미노알킬기"의 알킬기 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "아미노알킬기"는 이후 "아미노 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 아미노메틸, 2-아미노 에틸 또는 3-아미노프로필이다.
"모노알킬아미노알킬기"는 바람직하게는 "모노C1∼6알킬아미노 C1∼6알킬기"이며, 예를들면 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노) 에틸 또는 3-(N-메틸아미노)프로필이다.
디알킬아미노알킬기는 바람직하게는 "디-C1∼6알킬아미노 C1∼6알킬기"이며, 예를들면 N, N-디메틸아미노메틸, N, N-디에틸아미노메틸, 2-(N, N-디메틸아미노) 에틸, 2-(N, N-디에틸아미노) 에틸 또는 3-(N, N-디에틸아미노)프로필이다.
"시클릭아미노알킬기"의 시클릭아미노기는 바람직하게는 상술한 기이며, "시클릭아미노알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "시클릭 아미노알킬기"는 이후 "시클릭아미노 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 피롤리디노메틸, 피페리디노메틸, 피폐라지노메틸, 모르폴리노메틸 또는 2-(모르폴리노)에틸이다.
"시클릭아미노알킬아미노기"의 시클릭아미노알킬기는 바람직하게는 상술한 시클릭아미노 C1∼6알킬기이므로, "시클릭아미노알킬아미노기"는 이후 "시클릭아미노 C1∼6알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를들면 피롤리디노메틸아미노, 피페리지노메틸아미노, 피페라지노메틸 아미노 또는 모르폴리노메틸아미노이다.
"할로겐알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "할로게노알킬기"는 이후 "할로게노 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸 2-플루오로에틸, 2, 2-디플루오로에틸 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2, 2-디클로로에틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-요오도에틸이다.
"시아노알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "시아노알킬기"는 이후 "시아노 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 시아노메틸 또는 2-시아노에틸이다.
"카르복시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "카르복시알킬기"는 이후 "카르복시 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 카르복시메틸, 1-카르복시에틸 또는 2-카르복시에틸이다.
"술포알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "술포알킬기"는 이후 "술포 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 술포메틸 또는 2-술포에틸이다.
"알카노일알칼기"의 알카노일기는 바람직하게는 후술하는 C2∼6알카노일기이고, "알카노일알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "알카노일알킬기"는 이후 "C2∼6알카노일 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 아세틸메틸, 1-아세틸에틸 또는 2-아세틸에틸이다.
"알카노일옥시알킬기"의 알카노일옥시기는 바람직하게는 후술하는 C2∼6알카노일옥시기이며, "알카노일옥시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로 "알카노일옥시알킬기"는 이후 "C2∼6알카노일옥시 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸 또는 2-아세톡시에틸이다.
"알콕시카르보닐알킬기"의 알콕시카르보닐기는 바람직하게는 후술하는 C1∼10알콕시카르보닐기이고, "알콕시카르보닐알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "알콕시카르보닐알킬기"는 이후 "C1∼10알콜시-카르보닐 C1∼6"알킬기로 명명되기도 하며, 예를들면 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸 또는 t-부톡시카르보닐메틸이다.
"카르바모일알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 C1∼6알킬기이므로, "카르바모일알킬기"는 이후 "카르바모일 C1∼6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 카르바모일메틸이다.
"카르바모일옥시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 C1∼6알킬기이므로, "카르바모일알킬기"는 이후 "카르바모일옥시 C1∼6알킬기"로 약칭되기도 하며, 예를들면 카르바모일옥시메틸이다.
"할로겐원자"는 예를들면 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"알카노일기"는 바람직하게는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 지방족아실기이므로, 이후 "C1∼6알카노일기"로 명명되기도 하며, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 또는 피발로일이다. 포르밀을 제외한 이들 알카노일기는 "C2∼6알카노일기"로 명명되기도 한다.
"알케노일기"는 바람직하게는 3∼5개의 탄소원자를 갖는 것이므로, "C3∼5알케노일기"로 명명되기도 하며, 예를들면 아크릴로일, 크로토노일 또는 말레오일이다.
"시클로알킬카르보닐기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C3∼10시클로알킬기이므로, "시클로알킬카르보닐기"는 이후 C3∼10시클로알킬-카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 시클로프로필카르보닐, 시클로 부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸가르보닐 또는 아다만틸카르보닐이다.
"시클로알케닐카르보닐기"의 시클로알케닐기는 바람직하게는 C5∼6시클로알케닐기이므로 "시클로알케닐카르보닐기"는 이후 "C5∼6시클로알케닐-카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 시클로펜테닐카르보닐, 시클로펜타디에닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐 또는 시클로헥사디에닐카르보닐이다.
"아릴카르보닐기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C6∼10아릴기이므로, "아릴카르보닐기"는 이후 "C6∼10아릴카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 벤조일 또는 나프토일이다.
"아르알킬카르보닐기"의 아르알킬기는 바람직하게는 C7∼19아르알킬기이므로, "아르알킬카르보닐기"는 이후 "C7∼19아르알킬카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, α, α-디페닐아세틸 또는 α, α, α-트리페닐아세틸이다.
"알콕시카르보닐기"의 알킬기는 상술한 C3∼10시클로알킬기 및 1∼8개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기이므로, "알콕시카르보닐기"는 이후 "C1∼10알콕시-카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 아소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 또는 노르보르닐옥시카르보닐이다.
"아릴옥시카르보닐기"의 아릴옥시기는 바람직하게는 C6∼10아릴옥시기이므로, "아릴옥시카르보닐기"는 이후 "C6∼10아릴옥시-카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 페녹시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐이다.
"아르알킬옥시카르보닐기"의 아르알킬옥시기는 밞직하게는 상술한 C7∼19아르알킬옥시기이며, 아르알킬옥시카르보닐기의 예를들면 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐 또는 트리틸옥시카르보닐이다.
"치환된 옥시카르보닐기"는 상술한 C1∼10알콕시-카르보닐기, C6∼10아릴옥시-카르보닐기 또는 C7∼19아르알킬옥시-카르보닐기를 의미한다.
"알킬티오카르보닐기"의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬티오기이므로, "알킬티오카르보닐기"는 이후 "C1∼6알킬티오-카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메틸티오가르보닐, 에틸티오카르보닐, n-프로필티오카르보닐 또는 n-부틸티오카르보닐이다.
"알카노일옥시기"의 알카노일기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알카노일기이므로, "알카노일옥시기"는 이후 "C1∼6알카노일옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 피발로일옥시이다. 포르밀옥시를 제외한 이들 알카노일옥시기는 "C2∼6알카노일옥시기"로 명명되기도 한다.
"알케노일옥시기"의 알케노일기는 바람직하게는 상술한 C3∼5알케노일기이므로, "알케노일옥시기"는 이후 "C3∼5알케노일옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 아크릴로일옥시 또는 크로토노일옥시이다.
"모노알킬카르바모일기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "모노알킬카르바모일기"는 이후 "모노-C1∼6알킬카르바모일기"로 명명되기도 하며, 예를들면 N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일이다.
"디알킬카르바모일기"의 아킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "디알킬카르바모일기"는 이후 "디-C1∼6알킬카르바모일기"로 명명되기도 하며, 예를들면 N, N-디메틸카르바모일 또는 N, N-디에틸카르바모일이다.
"모노알킬카르바모일옥시기"의 모노알킬카르바모일기는 바람직하게는 상술한 모노-C1∼6알킬카르바모일기이므로 "모노알킬카르바모일옥시기"는 이후 "모노-C1∼6알킬카르바모일옥시"로 명명되기도 하며, 예를들면 N-메틸카르바모일옥시 또는 N-에틸카르바모일옥시이다.
"디알킬카르바모일옥시기"의 디알킬카르바모일기는 바람직하게는 상술한 디-C1∼6알킬카르바모일기이므로, "디알킬카르바모일옥시기"는 이후 "디-C1∼6알킬카르바모일옥시기"로 명명되며, 예를들면 N, N-디메틸카르바모일옥시 또는 N, N-디에틸카르바모일옥시이다.
"알킬술포닐기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬기이므로, "알킬술포닐기"는 이후 "C1∼6알킬술포닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메탄술포닐 또는 에탄술포닐이다.
"아릴술포닐기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 "C6∼10아릴기"이므로, "아릴술포닐기"는 이후 "C6∼10아릴술포닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 벤젠술포닐이다.
"아르알킬술포닐기"의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C7∼19아르알킬기이므로, "아르알킬술포닐기"는 이후 "C7∼19아르알킬술포닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 페닐메탄술포닐 또는 디페닐메탄술포닐이다.
"알킬술포닐옥시기"의 알킬술포닐기는 바람직하게는 상술한 C1∼6알킬술포닐기이므로, "알킬술포닐옥시기"는 이후 "C1∼6알킬술포닐옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시이다.
"아릴술포닐옥시기"의 아릴술포닐기는 바람직하게는 상술한 C6∼10아릴술포닐기이므로, "아릴술포닐옥시기"는 이후 "C7∼6아릴술포닐옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 벤젠술포닐옥시이다.
"아르알킬술포닐옥시기"의 아르알킬술포닐기는 바람직하게는 상술한 C7∼19아르알킬술포닐기이므로, "아르알킬술포닐옥시기"는 이후 "C7∼19아릴술포닐옥시기"이며, 예를들면 페닐 메탄술포닐옥시 또는 디페닐 메탄 술포닐옥시이다.
"아미노산잔기"는 글리실, 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 세릴, 트레오닐, 시스테이닐, 시스티닐, 메티오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 리실, 아르기닐, 페닐글리실, 페닐 알라닐, 티로실, 히스티딜, 트립토파닐 또는 프롤릴과 같은 공지의 아미노산의 카르복실기의 히드록실기를 제거함으로써 형성된 아실기를 의미한다.
"질소-함유 복소환"은 그의 축합고리에 1∼수개, 바람직하게는 1∼4 질소 원자(임의로 산화)를 함유하며, 질소 원자외에도 1∼수개, 바람직하게는 1∼2의 산소원자 또는 황 원자와 같은 복소 원자를 함유할 수 있는 5∼8원고리를 의미한다.
"질소-함유 복소환기"는 상기의 질소 함유 복소환의 고리형성 탄소원자에 결합된 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기를 의미한다.
"복소환기"는 그의 축합고리에 질소원자(임의로 산화), 산소원자 또는 황원자와 같은 1∼수개, 바람직하게는 1∼4복소원자를 함유하는 5∼8원고리를 의미하는 복소환의 탄소원자에 결합된 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기를 의미하며, 예를들면 2- 또는 3-피롤릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1, 2, 3- 또는 1, 2, 4-트리아졸릴, 1H- 또는 2H-테트라졸릴, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1, 2, 4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1, 2, 5- 또는 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1, 2, 4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1, 2, 5- 또는 1, 3, 4-티아디아졸릴, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시드, 3- 또는 4-피리다지닐, 3- 또는 4-피라디지닐-N-옥시드, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐-N-옥시드, 피라지닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 피페라지닐, 3H-인돌-2- 또는 3-일, 2-, 3- 또는 4-피라닐, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐, 벤조피라닐, 퀴놀릴, 피리도〔2, 3-d〕피리미딜, 1, 5-, 1, 6-, 1, 7-, 1, 8-, 2, 6- 또는 2, 7-나프틸리딜, 티에노〔2, 3-d〕피리딜, 피리미도피리미딜, 피라지노퀴놀릴, 또는 벤조피라닐이다.
"복소환-옥시기", "복소환-티오기", "복소환-아미노기", "복소환-카르보닐기", "복소환-아세틸기" 및 "복소환-카르복사미도기"의 복소환기는 상술한 "복소환기"가 바람직하다.
"4차 암모늄기"는 결합손이 상술한 질소함유 복소환의 3차 질소원자의 하나에 위치한 비공유 전자쌍이고, 그 자체가 4차환된 기를 의미하며, 이는 상응하는 음이온을 수반해야만 한다. 4차 암모늄기는 예를들면 옥사졸륨, 티아졸륨, 이속사졸륨, 이소티아졸륨, 피리디늄, 또는 퀴놀리늄이다. 음이온은 예를들면 히드록시드 이온, 할로게니드이온(예, 클로라이드이온, 브로마이드이온 또는 요오다이드이노), 설페이트이온, 나이트레이트이온, 카르보네이트이온, 유기카르복실레이트이온(예, 옥살레이트이온 또는 트리플루오로아세테이트이노) 또는 유기술포네이트이노(예, p-톨루엔술포네이트이노)이며, 후자의 두 이온은 때때로 분자내 이온이다.
오른쪽 위에 별표 *를 갖는 기는 "임의로 치환된기"이다. 예를들어, 알킬*기는 "임의로 치환된 알킬기"를 의미한다. 치환체의 수는 하나로 제한되지 않으며, 치환체에 따라 같거나 서로 다른 2∼4, 바람직하게는 2∼3이다.
"C6∼10아릴*기", "C7∼12아르알킬*기", "C6∼10아릴*옥시기" 및 "C7∼19아르알킬*옥시기"는 바람직하게는 각각 "페닐*기", "벤질*기", "페녹시*기" 및 "벤질*옥시기"이다.
C1∼6알카노일*기로 표시되는 "임의로 치환된 C1∼6알카노일기"의 치환체는 예를들면(1) C1알카노일(즉, 포르밀)의 경우 복소환*카르보닐기이고, (2) C2∼6알카노일기 (즉, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등)의 경우 후술하는 "치환체 S1"이다. "치환체 S1"은 예를 들면 C3∼10시클로알킬*기, C5∼6시클로알케닐*기, C6∼10아릴*기, 히드록실기, C1∼6알콕시기, C3∼10시클로알킬옥시기, C6∼10아릴*옥시기, C7∼19아르알킬*옥시기, 메르캅토기, C1∼6알킬*티오기, 아미노 C1∼6알킬티오기, C2∼6알케닐*티오기, C3∼10시클로알킬티오기, C6∼10알릴*티오기, C7∼19아르알킬*티오기, 아미노기, 모노-C1∼6알킬아미노기, 디-C1∼6알킬아미노기, C3∼10시클로알킬아미노기, C6∼10아릴*아미노기, C7∼19아르알킬*아미노기, 시클릭아미노*기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 아실+기, 치환옥시카르보닐기, C1∼6알킬티오-카르보닐기, 아실+옥소기, 아실+아미노기, 아실+아미노알킬티오기, 카르바모일기, 모노-C1∼6알킬카르바모일기, 디-C1∼6알킬카르바모일기, 카르바모일옥시기, 모노-C1∼6알킬카르바모일옥시기, 디-C1∼6알킬카르바모일옥시기, 술포기, 히드록시술포닐옥시기, C1∼6알킬 술포닐기, C6∼10아릴*술포닐기, C7∼19아르알킬*술포닐기, C1∼6알킬술포닐옥시기, C6∼10아릴*술포닐옥시기, C7∼19아르알킬*술포닐옥시기, 우레이도*기, 술파모일*기, 복소환*옥시기, 복소환*티오기, 복소환*아미노기, 복소환*카르보닐기, 복소환*카르복사미도기 또는 사차암모늄*기이다. 이들 치환체의 수는 하나에 제한되지 않으며 2∼4개가 바람직하다.
둘이상의 치환체의 경우 이들 치환체는 같거나 서로다르다. 또한, 이들 치환체 들은 결합하여 후속하는 바와 같은 C=C이중결합 또는 C=N이중결합을 형성할 수 있다.
"임의로 치환된 C3∼5알케노일기"의 치환체(이후 "치환체 S2"로 표시한다)는 예를들면 C3∼10시클로알킬기, C6∼10아릴*기, C1∼6알콕시기, C6∼10아릴*옥시기, C7∼19아르알킬*옥시기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 아실+기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실+옥시기, 복소환*기 또는 4차 암모늄*기이다.
C6∼10아릴*카르보닐기로 표시되는 "임의로 치환된 C6∼10아릴-카르보닐기" 및 복소환*카르보닐기로 표시되는 "임의로 치환된 복소환기"의 치환체(이후 선택적으로 "치환체 S3"로 표시한다)는 예를들면 C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, C6∼10아릴기, C7∼12아르알킬기, 디-C6∼10아릴-메틸기, 트리-C6∼10아릴-메틸기, 히드록실기, C1∼6알콕시기, C6∼10아릴옥시기, C7∼19아르알킬옥시기, 메르캅토기, C1∼6알킬티오기, C6∼10아릴티오기, C7∼10아르알킬티오기, 아미노기, 모노-C1∼6알킬아미노지, 디-C1∼6알킬아미노기, 히드록시C1∼6알킬기, 메르캅토 C1∼6알킬기, 할로게노 C1∼6알킬기, 카르복시 C1∼6알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실+기, 아실+옥시기, 아실+아미노기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C1∼6알킬술포닐기, C6∼10아릴술포닐기 또는 C7∼19아르알킬술포닐기이다.
상술한 C1∼6알카노일기, C3∼5알케노일기, C6∼10아릴-카르보닐기 및 복소환*카르보닐기의 치환체(S1, S2및 S3)중에서 하기에 설명하지 않은 것은 상술한 것과 같은 의미이다.
C6∼10아릴*기, 페닐*기, C6∼10아릴*옥시기, 페녹시*기, C6∼10아릴*티오기, C6∼10아릴*아미노기, C6∼10아릴*술포닐기 및 C6∼10아릴*술포닐옥시기의 C6∼10아릴기의 치환체도 또한 상술한 치환체 S3로 명명한다.
C7∼12아르알킬*기, 벤질*기, C7∼19아르알킬*옥시기, 베닐*옥시기, C7∼19아르알킬*티오기, C7∼19아르알킬*아미노기, C7∼19아르알킬*술포닐기 및 C7∼19아르알킬*술포닐옥시기의 C7∼12또는 C7∼19아르알킬기의 방향족고리의 치환체로 또한 상술한 치환체 S3로 명명한다.
복소환*기, 복소환*옥시기, 복소환*티오기, 복소환*아미노기, 복소환*아세틸기 및 복소환*카르복사미도기의 복소환의 치환체도 또한 상술한 치환체 S3로 명명한다.
4차 암모늄*기의 질소-함유 복소환의 치환체도 또한 상술한 치환체 S3로 명명한다.
C1∼6알킬*기로 표시되는 "임의로 치환된 C1∼6알킬기"의 C1∼6알킬기의 치환체는 상술한 치환체 S1으로 명명한다.
C3∼10시클로알킬*기 및 C5∼6시클로알케닐*기로 표시되는 "임의로 치환된 C3∼10시클로알킬기" 및 "임의로 치환된 C5∼6시클로알케닐기"의 치환체도 또한 상술한 치환체 S3로 명명한다.
C1∼6알킬*티오기로 표시되는 "임의로 치환된 C1∼6알킬티오기"의 C1∼6알킬티오기의 치환체(이들 치환체는 이후 "치환체 S4"로 약칭한다)는 예를들면 히드록실기, C1∼6알콕시기, C3∼10시클로알킬옥시기, C6∼10아릴*옥시기, C7∼19아르알킬*옥시기, 메르캅토기, C1∼6알킬티오기, C3∼10시클로알킬티오기, C6∼10아릴*티오기, C7∼19아르알킬*티오기, 아미노기, 모노-C1∼6알킬아미노기, 디-C1∼6알킬아미노기, 시클릭아미노*기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아실+옥시기, 술포기 또는 4차 암모늄*기이다.
C2∼6알케닐*티오기로 표시되는 "임의로 치환된 C2∼6알케닐티오기"의 C2∼6알케닐티오기의 치환체 (이들 치환체는 이후 "치환체 S5"로 약칭한다)는 예를들면 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 모노-C1∼6알킬카르바모일기, 디-C1∼6알킬카르바모일기 또는 티오카르바모일기이다.
"아실+기"는 상술한 C1∼6알카노일기, C6∼10아릴*카르보닐기, C7∼19아르알킬*카르보닐기, 복소환*카르보닐기 또는 복소환*아세틸기를 의미한다.
대표적인 아실+기는 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, n-헥사노일, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 3-옥소부티릴, 4-클로로-3-옥소부티릴, 3-카르복시프로피오닐, 4-카르복시부티릴, 3-에톡시카르바모일프로피오닐, 벤조일, 나프토일, p-메틸벤조일, p-히드록시벤조일, p-메톡시벤조일, p-클로로벤조일, p-니트로벤조일, 0-카르복시벤조일, 0-(에톡시카르보닐카르바모일)벤조일, 0-(에톡시카르보닐술파모일)벤조일, 페닐아세틸, p-메틸페닐아세틸, p-히드록시페닐아세틸, 2, 2-디페닐아세틸, 2-티에닐카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴아세틸, 2- 또는 3-티에닐아세틸, 2- 또는 3-푸릴아세틸, 2-아미노-4- 또는 5-티아졸릴아세틸 또는 5-아미노-3-티아디아졸릴 아세틸이다.
"아실+옥시기" 및 "아실+아미노기"의 아실+기는 상술한 아실+기를 의미한다. 그러므로 "아실+옥시기"는 예를들면 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리클로로아세톡시, 3-옥시부티릴옥시, 4-클로로-3-옥소부틸릴옥시, 3-카르복시프로피오닐옥시, 4-카르복시부티릴옥시, 3-에톡시카르바모일프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, p-메틸벤조일옥시, p-메톡시벤조일옥시, p-클로로벤조일옥시, 0-카르복시벤조일옥시, 0-(에톡시카르보닐카르바모일)벤조일옥시, 0-(에톡시카르보닐술파모일)벤조일옥시, 페닐아세틸옥시, p-메틸페닐아세틸옥시, p-메톡시페닐아세틸옥시, p-클로로페닐아세틸옥시, 2, 2-디페닐아세틸옥시, 티에닐카르보닐옥시, 푸릴카르보닐옥시, 티아졸릴아세틸옥시, 티에닐아세틸옥시 또는 푸릴아세틸옥시이며, "아실+아미노기"는 예를들면 아세트아미도(CH3CONH-), 벤즈아미도(C6H5CONH-), 페닐아세트아미도(C6H5CH2CONH-) 또는
2-티에닐아세트아미도(
Figure kpo00003
)이다.
"아실+아미노알킬티오기"의 아실+아미노기 및 알킬티오기는 각각 상술한 아실+아미노기 및 C1∼6알킬티오기이므로, "아실+아미노 C1∼6알킬티오기"는 예를들면 아세트아미도메틸티오 또는 2-아세트아미도에틸티오이다.
"아릴아실+기"는 "C6∼10아릴-아실+기"가 바람직하며, 예를들면 벤조일, 프탈로일, 나프토일 또는 페닐아세틸이다.
"아릴아실+옥시기"는 "C6∼10아릴아실+옥시기"가 바람직하며, 예를들면 벤조일옥시, 나프토일옥시 또는 페닐아세틸옥시이다.
"우레이도*기"로 표시되는 "임의로 치환된 우레이도기"의 우레이도기의 치환체는 예를들면 C1∼6알킬기, C6∼10아릴*기, C7∼19아르알킬*기, 아실+기, 카르바모일기, 술포기(소듐 또는 나트륨과염을 형성할 수 있다), 술파모일기 또는 아미디노기이다.
"술파모일*기"로 표시되는 "임의로 치환된 술파모일기"의술파모일기의 치환체는 예를들면 C1∼6알킬기 또는 아미디노기이다.
"카르바모일*기" 및 "카르바모일*옥시기"로 표시되는 "임의로 치환된 카르바모일기"의 치환체는 예를들면 C1∼6알킬기, C6∼10아릴*기, C7∼12아르알킬*기 또는 아실+기이며, 카르바모일기의 질소원자가 질소함유 복소환의 고리-형성 질소원자인 경우도 포함한다.
"티오카르바모일*기"로 표시되는 "임의로 치환된 티오카르바모일기"의 치환체는 예를들면 C1∼6알킬기, C6∼10아릴*기, C7∼12아르알킬*기 또는 아실+기이며, 티오카르바모일기의 질소원자가 질소함유 복소환의 고리-형성 질소원자인 경우도 포함한다.
"시클릭아미노*기"로 표시되는 "임의로 치환된 시클릭아미노기"의 시클릭아미노기의 치환체(이들 치환체는 이후 "치환체 S6"로 약칭한다)는 예를들면 C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, C3∼10시클로알킬기, C6∼10아릴*기, C7∼12아르알킬*기 디-C∼10아릴-메틸기, 트리-C6∼10아릴-메틸기, 히드록실기, C1∼6알콕시기, C6∼10아릴*옥시기, C7∼19아르알킬*옥시기, 메르캅토기, C1∼6알킬티오기, C6∼10아릴*티오기, C7∼19아르알킬*티오기, 아미노기, 모노- C1∼6알킬아미노기, 디-C1∼6알킬아미노기, C6∼10아릴*아미노기, C7∼19아르알킬*아미노기, 할로겐원자, 니트로기,아지도기, 옥소기, 티옥소기, 시아노기, 카르복실기, 아실+기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실+옥시기, 아실+아미노기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 티오카르바모일기 또는 술포기가 있다.
C1∼6알카노일*기 중의 하나로서 상술한 복소환*카르보닐기로 치환된 포르밀기는 복소환*-CO-CO-의 일반식을 갖는 아실기이며, 복소환*기는 상기에 예시한 바와 같으나, 바람직하게는 임의로 치환된 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 옥사디아졸릴기 또는 티아디아졸릴기이다.
이들 복소환*-CO-CO-기는 예를들면 2-(2-, 4- 또는 5-옥사졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(2-, 4- 또는 5-티아졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(1, 2, 4-옥사디아졸-3- 또는 5-일)-2-옥소아세틸, 2-(1, 2, 4-티아디아졸-3- 또는 5-일)-2-옥소아세틸, 2-(1, 2, 4-티아디아졸-3- 또는 5-일)-2-옥소아세틸 또는 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세틸이다.
C1∼6알카노일*기는 치환된 아세틸기가 가장 바람직하다. 치환된 아세틸기의 치환체의 수는 1∼3이며, 이들 치환체로는 C1∼6알카노일기의 치환체로 상술한 "치환체 S1"이 있다. 치환체의 수가 2∼3일 때, 이들 치환체는 같거나 서로 다르며, 이들중 둘은 결합하여 이중결합을 형성할 수 있다.
치환체 R1및 R3에 대한 상세한 설명은 다음과 같다.
R1은 임의로 보호된 아미노기를 나타낸다. β-락탐 및 펩티드의 합성분야에서아미노기의 보호기는 충분히 연구 되었으며, 보호 및 보호기 이탈방법은 이미발표되었다.
본 발명에서 공지의 아미노-보호기의 어떤것도 적당히 이용될 수 있다. 아미노 보호기로는 예를들면 C1∼6알카노일*기, C3∼5알케노일*기, C6∼10아릴*카르보닐기, 프탈로일기, 복소환*카르보닐기, C1∼6알킬*술포닐기, 캄포술포닐기, C6∼10아릴*술포닐기, 치환된 옥시카르보닐기, 카르바모일*기, 카르바모일옥시*기, 티오카르바모일*기, C6∼10아릴*메틸기, 디-C6∼10메틸기, 트리-C6∼10아릴*메틸기, C6∼10아릴*메틸렌기, C6∼10아릴*티오기, 치환된 실릴기 또는 2-C1∼10알콕시-카르보닐-1-메틸-1-에테닐기이다.
"C1∼6알카노일*기"는 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 숙시닐, 글루타릴, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 모노브로모아세틸, 모노플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 모노요오도아세틸, 3-옥소부티릴, 4-클로로-3-옥소부티릴, 페닐아세틸, p-클로로페닐아세틸, 페녹시아세틸 또는 p-클로로페녹시아세틸이다.
"C3∼5알케노일*기"는 구체적으로는 아크릴로일, 크로로노일, 말레오일, 신나모일, p-클로로신나모일 또는 β-페닐신나모일이다.
"C6∼10아릴*카르보닐기"는 예를들면 벤조일, 나프토일, p-툴루오일, p-t-부틸벤조일, p-히드록시벤조일, p-메톡시벤조일, p-t-부톡시벤조일, p-클로로벤조일 또는 p-니트로벤조일이다.
"복소환*카르보닐기"는 이후에 설명한다.
"C1∼6알킬*술포닐기"는 예를들면 메탄술포닐 또는 에탄술포닐이다.
"C6∼10아릴*술포닐기"는 예를들면 벤젠술포닐, 나프탈렌술포닐, p-톨루엔술포닐, p-t-부틸벤젠술포닐, p-메톡시벤젠술포닐, p-클로로벤젠술포닐 또는 p-니트로벤젠술포닐이다.
"치환된 옥시카르보닐기"는 상술한 것(즉, C1∼10알콕시-카르보닐기, C6∼10아릴옥시-카르보닐기, C6∼10아릴옥시-카르보닐기, 또는 C7∼19아르알킬옥시카르보닐기)뿐만 아니라 치환체를 갖는 것도 포함하므로 예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 2-메탄술포닐에톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, p-메틸페녹시카르보닐, p-메톡시페녹시카르보닐, p-클로로페녹시카르보닐, p-메틸벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이다.
"카르바모일*기"는 예를들면 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N, N-디메틸카르바모일, N, N-디에틸카르바모일, N-페닐카르바모일, N-아세틸카르바모일, N-벤조일카르바모일 또는 N-(p-메톡시페닐)카르바모일이다.
"카르바모일*옥시기"는 예를들면 카르바모일옥시, N-메틸카르바모일옥시, N, N-디메틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시 또는 N-페닐카르바모일옥시이다.
"티오카르바모일*기"는 예를들면 티오카르바모일, N-메틸티오카르바모일 또는 N-페닐티오카르바모일이다.
"C6∼10아릴*메틸기"는 예를들면 벤질, 나프틸메틸, p-메틸벤질, p-메톡시벤질, p-클로로벤질 또는 p-니트로벤질이다.
"디-C6∼10아릴*메틸기"는 예를들면 벤즈히드릴 또는 디-(p-톨릴)메틸이다.
"트리-C6∼10아릴*메틸기"는 예를들면 트리틸 또는 트리-(p-톨릴)메틸이다.
"C6∼10아릴*메틸렌기"는 예를들면 벤질리덴, p-메틸벤질리덴 또는 p-클로로벤질리덴이다.
"C6∼10아릴*티오기"는 예를들면 ο-니트로페닐 티오이다.
"치환된 실릴기"는 보호된 아미노기와 함께 일반식 R6R7R8SiNH, (R6R7R8Si)2N 또는
Figure kpo00004
〔식중, R6, R7, R8, R9, R10, R9' 및 R10'는 같거나 서로 다르며, C1∼6알킬기 또는 C6∼10아릴*기를 나타내고, Z'는 C1∼3알킬렌기(예. 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌)이다〕로 표시되는 실릴기이며, 예를들면 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 -Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-이다.
"2-C1∼10알콕시카르보닐-1-메틸-1-에테닐기"의 C1∼10알콕시-카르보닐기는 이미 상술한 것이 바람직하다. 그러므로, 2-C1∼10알콕시카르보닐-1-메틸-1-에테닐기는 예를들면 2-메톡시카르보닐-1-메틸-1-에테닐, 2-에톡시카르보닐-1-메틸-1-에테닐 2-t-부톡시카르보닐-1-메틸-1-에테닐, 2-시클로헥실옥시카르보닐-1-메틸-1에테닐 또는 2-노르보르닐옥시카르보닐-1-메틸-1-에테닐이다.
R3는 수소원자 또는 치환된 탄화수소잔기를 나타낸다. 탄화수소 기는 예를들면 C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, C2∼6알키닐기, C3∼10시클로알킬기 또는 C5∼6시클로알케닐기, 특히 바람직하게는 C1∼3알킬기 또는 치환된 C1∼3알킬기이다. C1∼6알킬기는 여기서 상술한 것이 바람직하며, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이며, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다. C2∼6알케닐기는 여기서 상술한 것이 바람직하며, 예를들면 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 메탈릴, 1, 1-디메틸알릴, 2-부테닐 또는 3-부테닐이다. C2∼6알키닐기는 예를들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 또는 프로파르길이다. C3∼10시클로알킬기는 여기서 상술한 C3∼8시클로 알킬기가 바람직하며 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다만틸이다.
C5∼6시클로알케닐기는 예를들면 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 또는 시클로헥사디에닐이다. 이들 탄화수소 잔기의 치환체는 예를들면 히드록실기, C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, C2∼6알키닐기, C3∼10시클로알킬기, C5∼6시클로알케닐기, C6∼10아릴기, C7∼19아르알킬기, 복소환기, C1∼6알콕시기, C3∼10시클로 알콕시옥시기, C6∼10아릴옥시기, C7∼19아르알킬옥시기, 복소환-옥시기, 메르캅토기, C1∼6알킬티오기, C3∼10시클로알킬티오기, C6∼10아릴티오기, C7∼19아르알킬티오기, 복소환-티오기, 아미노기, 모노-C1∼6알킬아미노기, 디-C1∼6알킬아미노기, 트리-C1∼6알킬암모늄기, C3∼10시클로알킬아미노기, C6∼10아릴아미노기, C7∼19아르알킬아미노기, 복소환-아미노기, 시클릭아미노기, 아지도기, 니트로기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, C1∼10알콕시카르보닐기, C6∼10아릴옥시-카르보닐기, C7∼19아르알킬옥시-카르보닐기, C6∼10아릴-아실+기, C1∼6알카노일기, C3∼5알케노일, C6∼10아릴-아실+옥시기, C2∼6알키노일옥시기, C3∼5알케노일옥시기, 카르바모일*기, 티오카르바모일*기, 카르바모일*옥시기, 프탈이미도기, C1∼6알카노일아미노기, C6∼10아릴-아실+아미노기, 카르복시아미노기, C1∼10알콕시-카르복사미도기, C6∼10아릴옥시-카르복사미도기 또는 C7∼19아르알킬옥시-카르복사미도기이며, 같거나 서로 다른 이들 둘 또는 셋이 존재할 수도 있다.
탄화수소 잔기의 치환체를 더 구체적으로 설명하면, C1∼6알킬기는 상술한 기, 즉 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실을 나타내고, C2∼0알케닐기는 상술한 기, 즉 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 메탈릴, 1, 1-디메틸알릴, 2-부테닐 또는 3-부테닐을 나타내며, C2∼6알키닐기는 상술한 기, 즉 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 또는 프로파르길을 나타내고, C3∼10시클로알킬기는 상술한 기, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다만틸을 나타내고, C5∼6시클로알케닐기는 상술한 기, 즉 시클로프로페닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 또는 시클로헥사디에닐을 나타내고, C6∼10아릴기는 상술한기, 즉 페닐, 나프틸 또는 비페닐릴을 나타내며, C7∼19아르알킬기는 상술한 기, 즉 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸 또는 벤즈히드릴을 나타내고, C1∼6알콕시기는 상술한 기, 즉 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시 또는 n-헥실옥시를 나타내며, C3∼10시클로알킬옥시는 상술한 기, 즉 시클로프로필옥시 또는 시클로헥실옥시를 나타내고, C6∼10아릴옥시기는 상술한 기, 즉 페녹시 또는 나프틸옥시를 나타내며, C7∼19아르알킬옥시기는 상술한 기, 즉 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시 또는 벤즈히드릴옥시를 나타내고, C1∼6알킬티오기는 상술한 기, 즉 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오를 나타내며, C3∼10시클로알킬티오기는 상술한 기, 즉 시클로프로필티오 또는 시클로헥실티오를 나타내고, C6∼10아릴티오기는 상술한 기, 즉 페닐티오 또는 나프틸티오를 나타내며, C7∼19아르알킬티오기는 상술한 기, 즉 벤질티오, 페닐에틸티오 또는 벤즈히드릴티오를 나타내고, 모노-C1∼6알킬아미노기는 상술한 기, 즉 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노 또는 n-부틸아미노를 나타내며, 디-C1∼6알킬아미노기는 상술한 기, 즉 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노 또는 디-(n-부틸)아미노를 나타내고, 트리-C1∼6알킬암모늄기는 상술한 기, 즉 트리메틸암모늄 또는 트리에틸암모늄을 나타내며, C3∼10시클로 알킬아미노기는 상술한 기, 즉 시클로프로필아미노, 시클로펜틸 아미노 또는 시클로헥실아미노를 나타내고, C6∼10아릴 아미노기는 상술한 기, 즉 아닐리노 또는 N-메틸아닐리노를 나타내며, C7∼19아르알킬아미노기는 상술한 기, 즉 벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노 또는 벤즈히드릴아미노를 나타내고, 시클릭아미노기는 상술한 기, 즉 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 1-피롤릴을 나타내며, 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, C1∼10알콕시-카르보닐기는 상술한 기, 즉 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 또는 노르보르닐옥시카르보닐을 나타내며, C6∼10아릴옥시-카르보닐기는 상술한 기, 즉 페녹시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐을 나타내고, C7∼19아르알킬옥시-카르보닐기는 상술한 기, 즉 벤질옥시카르보닐 또는 벤즈히드릴옥시카르보닐을 나타내며, C6∼10아릴-아실+기는 상술한 기, 즉 벤조일, 나프토일, 프톨로일 또는 페닐아세틸을 나타내고, C1∼6알킬노일기는 상술한 기, 즉 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 숙시닐, 또는 글루타릴을 나타내며, C3∼5알케노일기는 상술한 기, 즉 아크릴로일, 크로토노일 또는 말레노일을 나타내고, C6∼10아릴-아실+옥시기를 상술한 기, 즉 벤조일옥시, 나프토일옥시 또는 페닐아세톡시를 나타내며, C2∼6알카노일옥시기는 상술한 기, 즉 아세톡시, 프로피오닐 옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 피발로일옥시를 나타내고 C3∼5알케노일옥시기는 상술한 기, 즉 아크릴로일옥시 또는 크로토노일옥시를 나타내며, 카르바모일*기는 상술한 기, 즉 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N, N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N, N-디에틸카르바모일, N-페닐카르바모일, N-아세틸카르바모일, N-벤조일카르바모일, N-(p-메톡시페닐)카르바모일 및 또한 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐을 나타내고, 티오카르바모일*기는 상술한 기, 즉 티오카르바모일, N-메틸티오카르바모일 또는 N-페닐티오카르보닐을 나타내며 카르바모일*옥시기는 상술한 기, 즉 카르바모일옥시, N-메틸카르바모일옥시, N, N-디메틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시 또는 N-페닐카르바모일옥시를 나타내고, C1∼6알카노일아미노기는 예를들면 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 발레르아미도 또는 피발아미도를 나타내며, C6∼10아릴-아실+아미노기는 예를들면 벤즈아미도, 나프토일아미도 또는 프탈이미도를 나타내고, C1∼10알콕시-카르복사미도기는 예를들면 메톡시카르복사미도(CH3OCONH-), 에톡시카르복사미도 또는 t-부톡시카르복사미도를 나타내며, C6∼10아릴옥시-카르복사미도기는 예를들면 페녹시카르복사미도(C6H5OCONH-)를 나타내고, C7∼19아르알킬옥시-카르복사미도기는 예를들면 벤질옥시카르복사미도(C6H5CH2OCONH-) 또는 벤즈히드리올옥시카르복사미도를 나타낸다. 복소환기, 복소환-옥시기, 복소환-티오기 및 복소환-아미노기의 복소환기는 또한 복소환의 탄소원자에 결합된 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기이다. 상기의 복소환은 예를들면 산소원자 또는 황원자와 같은 복소원을 1∼수, 바람직하게는 1∼4 함유하는 5-∼3-원고리이다. 복소환기는 또한 예를들면 상기에서 구체적으로 설명한 기 및 2-피롤릴도 포함한다. 그러므로 "복소환-옥시기"는 예를들면 티아졸릴옥시이고, "복소환 티오기"는 예를들면 티아졸릴티오이며, "복소환-아미노기"는 예를들면 티아졸릴아미노 또는 티아디아졸릴아미노이다. 바람직한 치환된 탄화수소잔기는 예를들면 히드록실기, 시클로알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 이미노기, 트리알킬암모늄기, 할로겐원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아지도기 또는 복소환기 1∼3개로 치환된 C1∼3알킬기(C1∼3알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등을 의미한다)이며, 구체적인 예를들면 시클로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸- 2-히드록시에틸, 메틸티오메틸, 2-이미노에틸, 2-(트리메틸암모늄)에틸, 2-(트리에틸암모늄)에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2, 2-디플루오로메틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 2, 2-디클로로에틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 1-카르복시부틸, 시아노메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-벤질옥시카르보닐-1-메틸에틸, 1-피발로일옥시카르보닐-1-메틸에틸, 카르바모일메틸, 2-아지도에틸, 2-(피라졸릴)에틸, 2-(이다졸릴)에틸, 2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸 또는 2-아미노-4-티아졸릴메틸이다. 상기에 예시한 탄화수소 잔기 중에서 가장 바람직한 것은 직쇄 C1∼3알킬기(예. 메틸, 에틸 및 n-프로필) ; 할로겐원자, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 시아노기 1∼3개로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1∼3알킬기(예. 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 카프복시메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸 또는 1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸) ; 알릴기 및 프로파르길기이다.
R3'가 상기에서 예시한 가장 바람직한 탄화수소 잔기 도는 수소원자를 나타낸다면, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 하기 구조식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00005
[식중, 기호는 상술한 바와 동일하다〕하기 일반식으로 나타낸 아실기의 바람직한 예는,
Figure kpo00006
2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸.
2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸.
2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸.
2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸.
2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-〔(2-플루오로에틸 옥시이미노〕아세틸.
2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-〔(2-클로로에틸)옥시이미노〕아세틸.
2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(카르복시메틸-옥시이미노)아세틸.
2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-〔(1-카르복시-1-메틸에틸)옥시이미노〕아세틸.
2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-〔(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노〕아세틸이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)에서 치환제 R4는 수소원자, 메톡시기 또는 포름아미도기(HCONH-)를 나타낸다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)에서 치환제 R13은 수소원자, 메틸기, 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타낸다. 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)에서, 치환체 A
Figure kpo00007
는 2, 3-또는 3, 4-위치에 축합고리를 형성하는 이미다졸륨-1-일기를 나타낸다. 축합고리는 그와 축합된 5-∼6-원 방향족 복소환을 갖는 이미다졸고리를 의미하며, 또 다른 방향족 고리 또는 방향족 복소환과 임의로 더 축합될 수 있다.
치환체 A의 우측위에서 부착된
Figure kpo00008
표시는 A가 일가의 양전하를 갖는 것을 의미한다. 2, 3- 또는 3, 4-위치에 축합고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸륨-1-일기(A
Figure kpo00009
)는 하기 일반식(A1) 또는 (A2)로 나타낸다.
Figure kpo00010
(식중, B는 또다른 방향족 고리 또는 방향족 복소환과 축합될 수 있는 5-∼6-원 방향족 복소환을 형성하는 기를 나타내고, R11은 수소원자 또는 이미다졸 고리의 치환제를 나타내며, R12는 수소원자 또는 이미다졸 고리와 축합된 고리의 치환제를 나타낸다). B는 탄소원자, 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자로 구성되며, 이중 탄소원자는 하나의 수소원자 또는 하나의 치환체와 결합하거나 인접한 탄소원자와 함께 또다른 축합고리를 형성한다. A1기는 예를들면 다음과 같다 :
Figure kpo00011
Figure kpo00012
A2기는 예를들면 다음과 같다 :
Figure kpo00013
Figure kpo00014
이들 기 중에서, 특히 바람직한 것은 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일(
Figure kpo00015
), 이미다조〔1, 2-b〕 피리다지늄-1-일(
Figure kpo00016
), 및, 이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-2-일(
Figure kpo00017
)이다.
상기의 A1기 및 A2기 뿐만 아니라 상술한 일반식(A1) 및 (A2)에서, 양 전하 A
Figure kpo00018
는 편리를 위해 이미다졸의 3-위치의 질소 원자에 넣었으나, 상기의 4차 질소가 1-위치의 질소 원자인 경우일 수도 있다. 또한 1가 양 전하가 이미다졸 고리에 비편재화 되거나 심지어는 전체 축합 고리에 비편재화 된다. 그러므로 상기의
Figure kpo00019
을 포함한다. 이 양 전하가 화합물(Ⅰ)의 상태(고체 또는 용액)를 변화시키는 위치는 용매의 종류, pH, 온도 또는 치환체의 종류에 따라 달라진다. 따라서, 본 발명은 양 전하가 질소 원자에 편재화 되거나, 전체 축합 고리에 비편재화 되는 모든 경우를 포함한다. 축합된 고리 A의 치환체 R11및 R12는 예를들면 히드록실기, 히드록시 C1∼6알킬기, C1∼6알킬기, C2∼6알케닐기, C2∼6알키닐기, C4∼6알카디에닐기, C3∼10시클로알킬기, C5∼6시클로알케닐기, C3∼10시클로알킬 C1∼6알킬기, C6∼10아릴기, C7∼12아르알킬기, 디-C6∼10아릴 메틸기, 트리-C6∼10아릴 메틸기, 복소환기, C1∼6알콕시기, C1∼6알콕시 C1∼6알킬기, C3∼10시클로알킬옥시기, C6∼10아릴옥시기, C7∼19아르알킬옥시기, 메르캅토기, 메르캅토, C1∼6알킬기, 술포기, 술포C1∼6알킬기, C1∼6알킬 티오기, C1∼6알킬티오 C1∼6알킬기, C3∼10시클로알킬티오기, C6∼10아릴티오기, C7∼19아르알킬티오기, 아미노기, 아미노 C1∼6알킬기, 모노-C1∼6알킬아미노기, 디-C1∼6알킬아미노기, 모노-C1∼6알킬아미노 C1∼6알킬기, 디-C1∼6알킬 아미노 C1∼6알킬기, C3∼10시클로알킬아미노기, C6∼10아릴아미노기, C7∼19아르알킬 아미노기, 시클릭아미노기, 시클릭아미노 C1∼6알킬기, 시클릭 아미노 C1∼6알킬 아미노기, 아지도기, 니트로기, 할로겐 원자, 할로게노 C1∼6알킬기, 시아노기, 시아노 C1∼6알킬기, 카르복실기, 카르복시 C1∼6알킬, C1∼10알콕시-카르보닐기, C1∼10알콕시-카르보닐 C1∼6알킬기, C6∼10아릴옥시카르보닐기, C7∼19아르알킬옥시-카르보닐기, C6∼10아릴-아실+기, C1∼6알카노일기, C2∼6알카노일 C1∼6알킬기, C3∼5알케노일기, C6∼10아릴아실+옥시기, C2∼6알카노일옥시기, C2∼6알카노일옥시 C1∼6알킬기, C3∼5알케노일옥시기, 카르바모일 C1∼6알킬기, 카르바모일*기, 티오카르바모일*기, 카르바모일*옥시기, 카르바모일옥시 C1∼6알킬기, C1∼6알카노일아미노기, C6∼10아릴-아실+아미노기, 술폰 아미도기, 카르복시아미노기, C1∼10알콕시-카르복사미도기, C6∼10아릴옥시-카르복사미도기 또는 C7∼19아르알킬옥시-카르복사미도기이다. 상술한 치환체 중에서, "C4∼6알카디에닐기"는 예를들면 1, 3-부타디에닐이고, "C3∼10시클로알킬 C1∼6알킬기"는 예를들면 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이며, 할로겐 원자는 플루오르, 염소 또는 브롬을 의미한다. 상기 이외의 다른 기는 상기에 정의한 바와 같다.
이들 치환체는 단독으로 있거나, 같거나 서로 다른 것 다수가 있을 수 있다. A1에서, 이미다졸 고리의 5, 6-위치는 지환족 고리, 방향족 고리 또는 복소환과 축합될 수 있다. 예를들면 다음과 같은 것이 있다.
Figure kpo00020
상기에서, B 및 R12는 상기에 정의한 바와 같다. 상술한 R11및 R12는 더 치환될 수 있다.
상기 화합물(Ⅰ)에서, 카르복실 치환체(-COO)의 우측에 붙은
Figure kpo00021
는 상기 카르복실기가 카르복실레이트 음이온이고, 치환체 A에 양전하와 쌍을 이루어 내부 염을 형성한다. 한편, 화합물(Ⅰ)은 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르일 수 있다. 약학적으로 수용할 수 있는 염으로는 무기염기의 염, 암모늄염, 유기염기의 염, 무기산 부가염, 유기산 부가염 및 염기성 아미노산 염이 있다. 예를들어, 무기염기의 염을 형성할 수 있는 무기염기로는 알칼리 금속(예. 소듐, 포타슘 등) 또는 알칼리토금속(예. 칼슘) ; 유기 염기의 염을 형성할 수 있는 유기 염기로는 프로카인, 2-페닐 에틸 벤질 아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리스-히드록시 메틸 아미노 메탄, 폴리-히드록시 알킬 아민 또는 N-메틸글루코사민 ; 무기산 부가염을 형성할 수 있는 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산 ; 유기산 부가염을 형성할 수 있는 유기산으로는 p-톨루엔술폰산, 메탄 술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산 또는 말레산 ; 및 염기성 아미노산 염을 형성할 수 있는 염기성 아미노산으로는 리신, 아르기닌, 오르니틴 또는 히스티딘이 있다.
이들 염 중에서, 염기성 염(즉, 무기 염기의 염, 암모늄염, 유기 염기의 염 및 염기성 아미노산 염)은 화합물(Ⅰ)의 치환체 R1, R3또는 A에 산성기(예. 카르복실기, 술포기 등)가 있는 경우에 유도될 수 있는 염을 의미하며, 산부가염(즉, 무기산 부가염 및 유기산 부가염)은 화합물(Ⅰ)의 치환체 R1, R3또는 A에 염기성기(예. 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클로알킬 아미노기, 아릴 아미노기, 아르알킬 아미노기, 시클릭 아미노기, 질소-함유 복소환기 등)가 있는 경우에 유도될 수 있는 염을 의미한다. 산 부가염은 또한 화합물(Ⅰ)의 4-위치의 카르복실레이트(COO
Figure kpo00022
)기 및 3-위치의 CH2A
Figure kpo00023
기에 1몰의 산을 가함으로써 형성된, 4-위치에 카르복실(COOH)기 및 3-위치에 CH2A
Figure kpo00024
, M
Figure kpo00025
기〔식중, M
Figure kpo00026
는 무기산 또는 유기산으로부터 양성자(H
Figure kpo00027
)를 제거함으로써 형성된 음이온이며, 예를들면 염소 이온, 브롬 이온, 황산 이온, p-톨루엔 술포네이트 이온, 메탄 술포네이트 이온, 트리플루오로아세테이트 이온이다〕를 갖는 염과 같은 화합물(Ⅰ)의 분자내 염을 포함한다. 화합물(Ⅰ)의 에스테르 유도체는 분자 내에 포함된 카르복실기를 에스테르화함으로써 유도될 수 있는 에스테를 의미하며, 합성 중간체로 사용될 수 있는 에스테르 및 생물적으로 이용하기에 불안정한 비독성 에스테르도 포함한다. 합성 중간체로 사용할 수 있는 에스테르는 예를들면 C1∼6알킬*에스테르, C2∼6알케닐에스테르, C3∼10시클로 알킬 에스테르, C3∼10시클로알킬 C1∼6알킬 에스테르, C6∼10아릴*에스테르, C7∼12아르 알킬 에스테르, 디-C6∼10아릴-메틸 에스테르, 트리-C6∼10아릴-메틸 에스테르 또는 치환된 실릴 에스테르이다. C1∼16알킬*에스테를 형성할 수 있는 "C1∼6알킬*기"로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 벤질옥시메틸, 2-메틸 술포닐에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2-요오도에틸, 아세틸 메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메실벤조일메틸, 프탈이미도메틸, 숙신이미도 메틸, 벤젠술포닐 메틸, 페닐티오 메틸, 디메틸아미노에틸, 피리딘-1-옥시도-2-메틸, 메틸술피닐메틸 또는 2-시아노-1, 1-디메틸에틸이 있으며 ; C2∼6알케닐 에스테르를 형성할 수 있는 "C2∼6알케닐기"로는 상술한 것, 즉 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 메탈릴, 1, 1-디메틸 알릴 또는 3-메틸-3-부테닐이 있으며 ; C3∼10시클로알킬 에스테르를 형성할 수 있는 "C3∼10시클로 알킬기"로는 상술한 것, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로 펜틸, 시클로 헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 또는 아다만틸이 있으며 ; C3∼10시클로알킬 C1∼6알킬 에스테르를 형성할 수 있는 "C3∼10시클로 알킬 C1∼6알킬기"로는 상술한 것, 즉 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이 있으며 ; C6∼10아릴*에스테르를 형성할 수 있는 "C6∼10아릴*기"로는 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐릴, p-니트로페닐 또는 p-클로로페닐이 있으며 ; C7∼12아르알킬*에스테르를 형성할 수 있는 "C7∼12아르알킬*기"로는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 1-인다닐, 펜아실 또는 3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤질이 있으며 ; 디-C6∼10아릴-메틸 에스테르를 형성할 수 있는 "디-C6∼10아릴-메틸기"로는 상술한 것, 즉 벤즈히드릴 또는 비스(p-메톡시페닐)메틸이 있으며 ; 트리-C6∼10아릴-메틸 에스테르를 형성할 수 있는 "트리-C6∼10아릴-메틸기"로는 상술한 것, 즉 트리틸이 있으며, 치환된 실릴 에스테르를 형성할 수 있는 치환된 실릴기로는 상술한 것, 즉 트리메틸실릴, t-부틸 디메틸실릴 또는 -Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-가 있다. 상기의 에스테르는 4-위치의 에스테르도 포함한다. 4-위치에 상기의 에스테르기를 갖는 화합물은 3-위치에 CH2A
Figure kpo00028
M
Figure kpo00029
〔식중, 는 상기에 정의한 바와 같다〕의 분자내 염을 형성한다.
생물적으로 이용하기에 불안정 및 비독성의 에스테르로는, 페니실린 및 세팔로스포린 분야에 이용되는 것이 본 발명에 편리하게 이용될 수 있으며 예를 들면 C2∼6알카노일옥시 C1∼6알킬 에스텔, 1-(C1∼6알콕시)C1∼6알킬 에스테르 1-(C1∼6알킬티오) C1∼6알킬디오 에스테르 또는 1-(C1∼6알콕시 카르보닐옥시)C1∼6알킬이 이용될 수 있다. C2∼6알카노일옥시 C1∼6알킬에스테르는 예를들면 아세톡시메틸 에스테르, 1-아세톡시에틸 에스테르, 1-아세톡시 부틸 에스테르, 2-아세톡시에틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르이다. 1-(C1∼6알콕시) C1∼6알킬 에스테르는 예를들면 메톡시메틸 에스테르, 에톡시메틸 에스테르, 이소프로폭시메틸 에스테르, 1-메톡시에틸 에스테르 또는 1-에톡시에틸 에스테르이다. 1-(C1∼6알킬티오) C1∼6알킬 에스테르는 예를들면 메틸티오메틸 에스테르 또는 에틸티오메틸 에스테르이다. 1-(C1∼6알콕시카르보닐옥시) C1∼6알킬에스테르는 예를들면 1-(에톡시카르보닐옥시) 에틸에스테르 또는 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸 에스테르이다. 본 발명은 상술한 에스테르 유도체 외에도 생체 내에서 화합물(Ⅰ)로 전환될수 있는 약학적으로 수용할 수 있는 화합물도 포함한다. 합성용 중간체 및 생물적으로 이용하기에 불안정한 비독성 에스테르는 4-위치의 에스테르도 포함한다. 이런 4-위치의 에스테르는 보통 3-위치에서 CH2A
Figure kpo00030
, M
Figure kpo00031
〔식중, M
Figure kpo00032
는 상기에 정의한 바와 같다〕의 분자내 염을 형성한다.
화합물(Ⅰ)이 히드록실기를 가질 때, 히드록실기는 보호될 수 있다. 히드록실기를 보호하기 위해 사용되는 기는 β-락탐 및 유기 화학의 분야에서 히드록실기를 보호하는데 통상적으로 사용되는 것이 사용될 수 있으며, 예를들면 상술한 C2∼6알카노일기, 치환된 옥시카르보닐기, t-부틸기, C7∼12아르알킬*기, 디-C6∼10아릴-메틸기, 트리-C6∼10아릴메틸기, 1-(C1∼6알콕시) C1∼6알킬기, 1-(C1∼6알킬티오) C1∼6알킬기 및 치환된 실릴기 외에도 아세탈 잔기(예. 2-테트라히드로피라닐 또는 4-메톡시-4테트라히드로피라닐)가 있다.
화합물(Ⅰ)이 상술한 것 외에 부가적으로 아미노기를 가질 때, 아미노기는 또한 보호될 수 있다. 이 아미노기를 보호하는데 사용되는 기는 상술한 아미노기를 보호하는데 설명한 것이 예시될 수 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 넓은 항균 스펙트럼을 가지며, 병원균에 의한 인간 및 동물의 각종 질병, 예를들면 순환계 또는 요로 감염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 항균 화합물(Ⅰ)의 항균 스펙트럼의 특징적 요약은 다음과 같다.
(1) 각종 그램-음성 박테리아에 대해 현저하게 강한 활성 ; (2) 그램-양성 박테리아(예. 스타필로코쿠스 아우레우스 또는 코리네박테리움 디프테리아)에 대해 강한 활성 ; (3) 공지의 세팔로스포린 형 항생 물질에 의한 치료에 민감하지 않은 슈도모나스 아에루기노사에 현저하게 효과적 ; 및 (4) 각종-락타마제 생성 그램-음성 박테리아(예. 에스케리키아, 엔테로박터, 세라티아 또는 프로테우스)에 대해 강한 활성.
특히, 아미카신 또는 겐타마이신과 같은 아미노 글리코시드 항생 물질을 사용한 슈도모나스 속의 박테리아에 대해, 항균 화합물(Ⅰ)은 이들 아미노글리코시드와 비교해 인간 및 동물에 현저하게 낮은 독성을 나타내면서 항균 활성을 나타내므로 상당한 이점을 갖는다.
그외에서, 본 발명의 항균 화합물(Ⅰ)은 하기의 특징, 즉 우수한 안정성, 고혈중 농도, 긴 지속 효과 및 현저한 고 조직내 농도를 갖는다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)중에서는, 하기 구조를 갖는 화합물이 바람직하다 : (1) A
Figure kpo00033
는 비치환 이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일기 ; (2) A
Figure kpo00034
는 C1∼6알킬기, 할로겐원자 또는 시아노기로 치환된 이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-2-일기 ; 또는 (3) R1은 아미노기이고, R3은 임의로 치환된 C1∼3알킬기 ; 그리고 A는 불소 또는 시아노기로 치환된 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일기이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)의 염 또는 에스테르의 제조방법은 하기에 명세한다. 이후에 설명하는 방법들은 모두 통상의 방법이며, 이들과 유사한 방법도 역시 적용 시킬 수 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 후술할 통상의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
제조방법(1)
화합물(Ⅰ)은 하기 일반식(Ⅱ)의 7-아미노 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식
Figure kpo00035
(이 화합물은 이후 "RbOH"로 명명한다)의 카르복실산 또는 그의 염 또는 반응성 유도체와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
Figure kpo00036
(식중, Z, R1, R3, R4, R13및 A
Figure kpo00037
는 상술한 바와 동일하다)
이것은 7-아미노 화합물(Ⅱ) 또는 그의 염 또는 에스테르(7-아미노 화합물(Ⅱ) 및 그의 염 및 에스테르는 이후 7-아미노 화합물(Ⅱ)로 약칭할 수 있다.)를 카르복실산 RbOH 또는 그의 염 또는 반응성 유도체로 아실화하는 방법이다. 이 방법에서, 유리 형태의 카르복실산 RbOH, 그의 염 또는 반응성 유도체는 7-아미노 화합물(Ⅱ)의 7-아미노기의 아실화제로 사용된다. 더 구체적으로는 무기염, 유기염, 산할라이드, 산아지드, 산무수루, 혼합산무수물, 활성 아미드, 활성에스테르 또는 활성티오에스테르와 같은 유리산 RbOH 또는 그의 반응성 유도체가 아실화를 위해 사용된다. 그중에서도, 알칼리 금속염(예, 소듐염, 포타슘염 등) 또는 알칼리토금속염(예, 칼슘염 등)과 같은 무기염 ; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, t-부틸디메틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N, N-디메틸아닐린염, 피리딘염 또는 퀴놀린염과 같은 유기염 ; 산클로라이드 또는 산 브로마이드와 같은 산 할라이드 ; 모노-C1∼6알킬 탄산혼합무수물(예, 유리산 RbOH와 예를들면 모노메틸탄산, 모노에틸탄산, 모노이소프로필탄산, 모노이소부틸탄산, 모노-t-부틸탄산, 모노벤질탄산, 모노(p-니트로벤질)탄산 또는 모노알릴탄산과의 혼합산 무수물), C1∼6지방족 카르복실산 혼합무수물(예, 유리산 RbOH와 예를들면 아세트산, 트리클로로아세트산, 시아노아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 또는 아세토아세트산과의 혼합산 무수물), C7∼12방향족 카르복실산 혼합 무수물(예, 유리산 RbOH와 예를들면 벤조산, p-톨루산 또는 p-클로로벤조산과의 혼합산 무수물), 유기술폰산 혼합무수물(예, 유리산 RbOH와 예를들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 혼합산 무수물)과 같은 혼합산 무수물 ; 질소함유 복소환 화합물과이 아미드(예, 유리산 RbOH와 예를들면 피라졸, 이미다졸 또는 벤조트리아졸과의 산 아미드, 이들 질소 함유 복소환 화합물은 상술한 C1∼6알킬기, C1∼6알콕시기, 할로겐원자, 옥소기, 티옥소기 또는 C1∼6알킬티오기로 임의 치환된다)와 같은 활성아미드가 있다. 활성 에스테르로는 β-락탐 및 펩티드 합성 분야에서 같은 목적을 위해 사용될 수 있는 것이 사용되며, 예를들면 유기인산 에스테르(예, 디에톡시 인산 에스테르 또는 디페녹시 인산)이외에도, p-니트로페닐에스테르, 2, 4-디니트로페닐에스테르, 시아노메틸에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르, N-히드록시프탈이미드에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈 에스테르가 있다. 활성 에스테르는 예를들면 방향족 복소환 티올화합물과의 에스테르(예, 2-피리딜티올에스테르, 2-벤조티아졸릴 티올 에스테르, 이들 복소환은 상술한 C1∼6알킬기, C1∼6알콕시기, 할로겐원자 또는 C1∼6알킬티오기로 치환된다)가 있다. 한편 7-아미노 화합물(Ⅱ)은 유리염기, 그의 염 또는 에스테르로 사용될 수 있다. 7-아미노 화합물(Ⅱ)의 염은 예를들면 무기염기의 염, 암모늄염, 유기염기의 염, 무기산 부가염 또는 유기산 부가염이다. 무기염기의 염으로는 알칼리금속염(예, 소듐염 또는 포타슘염) 및 알칼리토금속염(예, 칼슘염)이 있으며 ; 유기염기의 염으로는 예를들면 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, t-부틸디메틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N, N-디메틸아닐린염, 피리딘염 또는 퀴놀린 염이 있으며 ; 무기산 부가염으로는 예를들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트 또는 포스페이트가 있으며 ; 유기산 부가염으로는 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트가 있다. 7-아미노 화합물(Ⅱ)의 에스테르로는 화합물(Ⅰ)의 에스테르 유도체로 이미 언급한 에스테르가 사용될 수 있으며, 더 구체적으로는 C1∼6알킬*에스테르, C2∼6알케닐 에스테르, C3∼10시클로알킬에스테르, C3∼6시클로알킬 C1∼6알킬에스테르, C6∼10아릴*에스테르, C7∼12아르알킬*에스테르, 디-C6∼10아릴-메틸 에스테르, 트리-C6∼10아릴-메틸 에스테르 또는 C2∼6알카노일옥시 C1∼6알킬 에스테르가 있다. 출발물질 RbOH, 그의 염 및 반응성 유도체는 공지의 방법 또는 그와 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 화합물 RbOH의 반응성 유도체는 반응 환합물로부터 분리한 후, 7-아미노 화합물(Ⅱ)과 반응시키거나, 분리하기 전에 화합물 RbOH의 반응성 유도체를 함유한 반응 혼합물로 7-아미노 화합물(Ⅱ)과 반응시킬 수 있다. 카르복실산 RbOH를 그의 유리산 또는 염의 상태로 사용할 때, 적당한 축합제를 사용한다. 축합제로는 N, N-디치환 카르보디이미드(예, N, N-디-시클로헥실카르보디이미드) ; 아졸리드(예, N, N-카르보닐디이미다졸 또는 N, N-티오카르보닐디이미다졸) ; 탈수제(예, N-에톡시 카르보닐-2-에톡시-1, 2-디히드로퀴놀린, 포스포러스옥시 클로라이드 또는 알콕시아세틸렌) ; 2-할로게노피리디늄염(예, 2-클로로피리디늄메틸요오다이드 또는 2-플루오로피리디늄 메틸 요오다이드)가 있다. 이들 축합제를 사용하는 반응은 카르복실산 RbOH의 반응 유도체를 통해 진행된다. 이 반응은 일반적으로 반응을 해치지 않는 용매 중에서 수행된다. 이들 용매로는, 예를들면 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르 또는 에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르 ; 에틸포르메이트, 에틸아세테이트 또는 n-부틸아세테이트와 같은 에스테르 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클렌 또는 1, 2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 ; n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 ; 포름아미드, N, N-디메틸포름아미드 또는 N, N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤 ; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 및 그외에도 디메틸술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드 또는 물이 있으며, 이들을 단독으로 또는 배합에서 사용할 수 있다. 아실화제(RbOH 또는 그의 염 또는 반응성 유도체)의 양은 1몰의 7-아미노 화합물(Ⅱ)에 대해 보통 약 1∼5몰, 바람직하게는 약 1∼2몰이다. 반응은 보통 -80∼80℃, 바람직하게는 -40∼50℃, 가장 바람직하게는 -30∼30℃에서 수행된다. 반응시간은 7-아미노 화합물(Ⅱ) 및 카르복실산 RbOH 또는 그의 염 또는 반응성 유도체의 종류, 용매의 종류(혼합용매가 사용될때는 혼합비) 및 반응 온도에 따라 변화하며, 보통은 1분∼72시간, 바람직하게는 15분∼3시간의 범위이다. 산할라이드를 아실화제로 사용할 때, 방출된 할로겐화 수소를 반응계로부터 제거하기 위해 탈산제 존재하에 반응을 수행할 수 있다. 탈산제로는 예를들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기 ; 트리에틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피레리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민 ; 또는 프로필렌옥시드 또는 에피 클로로히드린과 같은 알킬렌 옥시드가 있다.
7-아미노 화합물(Ⅱ)는 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 A'의 화합물〔A'는 2, 3- 또는 3, 4 위치에 축합된 고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸을 의미한다〕또는 그의 염과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
Figure kpo00038
식중, R5는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환 카르바모일옥시 또는 할로겐원자이며, 다른 기들은 각각 상술한 바와 동일하다)
출발 화합물(Ⅸ) 또는 그의 염 또는 에스테르는 통상의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해서 용이하게 제조할 수 있다. 화합물(Ⅸ)의 염 및 에스테르는 본 명세서에서 언급한 화합물(Ⅸ)의 것과 동일한 것일 수도 있다.
R5로 표시한 아실옥사기로서, 본 명세서에서는 상술한 아실+옥시기, 특히 바람직하게는 아세톡시, 클로로아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 피발로일옥시, 3-옥소부티릴옥시, 4-클로로-3-옥소부티릴옥시, 3-카르복시프로피오닐옥시, 4-카르복시부티릴옥시, 3-에톡시카르바모일프로피오닐옥시, 벤조일옥시, ο-카르복시벤조일옥시, ο-(에톡시카르보닐카르바모일)벤조일옥시 및 ο-(에톡시카르보닐술파모일)벤조일옥시기를 사용할 수 있다. R5로 표시한 치환된 카르바모일옥시기로는 상술한 것을 사용할 수 있으며, 메틸카르바모일옥시 및 N, N-디메틸카르바모일옥시기가 특히 바람직하다. R5로 표시한 할로겐원자는 염소, 브롬 및 요오드가 바람직하다. 이미다졸 화합물 A'의 염은 이후에 상세히 설명하겠다.
7-위치에 있는 아미노기를 보호시킬 경우에도 상술한 방법은 마찬가지로 진행된다. 필요한 경우에, 이 보호기를 이 반응후에 제거시킴으로써 7-아미노 화합물(Ⅱ)를 얻는다.
카르복실산 〔RbOH 또는 그의 염 또는 반응성 유도체〕은 공지의 방법 또는 그에 유사한 방법에 의해서 용이하게 제조할 수 있다.
제조방법 (2)
더욱이, 화합물(Ⅰ)은 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 A'의 이미다졸 화합물〔A'는 2, 3- 또는 3, 4-위치에 축합된 고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸을 의미한다〕또는 그의 염과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
Figure kpo00039
(식중, R5는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환카르바모일옥시 또는 할로겐 원자이며, 다른 기들은 각각 상술한 바와 동일하다)
이 반응에서, 이미다졸 화합물 A' 또는 그의 염은 화합물(Ⅹ) 또는 그의 염 또는 에스테르(화합물(Ⅹ) 및 그의 염 및 에스테르는 이후 화합물(Ⅹ)로 약칭할 수 있다)와 반응시킴으로서 친핵성 치환 반응을 일으켜서 화합물(Ⅰ)을 생성한다. 화합물(Ⅹ)에서, R5는 여기서 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환된 카르바모일옥시기 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 화합물(Ⅹ)는 유리된 상태, 또는 그의 염 또는 에스테르로 사용될 수 있다.
화합물(Ⅹ)의 염 또는 에스테르는 상기의 제조방법(1)에서 7-아미노 화합물(Ⅱ)의 염 또는 에스테르로 설명한 것과 같다. 화합물(Ⅹ), 그의 염 및 에스테르는 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 한편, 이미다졸 화합물 A'는 2, 3-위치 또는 3, 4-위치에 축합고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸을 나타낸다. 축합고리는 이미다졸 고리 및 5-∼6-원 방향족 복소환 사이의 축합을 의미한다.
이렇게 축합된 고리는 또다른 방향족 고리 또는 방향족 복소환으로 더 축합될 수 있다.
2, 3-위치 또는 3, 4-위치에 축합고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸(A')은 하기 일반식(A1') 또는 (A2')로 나타낼 수 있으며, 화합물(Ⅹ)를 화합물(A1') 또는 그의 염과 반응시킴으로써 합성된 목적 생성물(Ⅰ)의 A
Figure kpo00040
기는 상술한 A1기를 나타내고, 화합물(Ⅹ)를 화합물(A2') 또는 그의 염과 반응시킴으로써 합성된 목적 생성물(Ⅰ)의 A
Figure kpo00041
기는 상술한 A2기를 나타낸다.
Figure kpo00042
축합된 이미다졸(A1') 및 (A2')의 일반식에서 기호 G는 상기에 정의한(A1') 및 (A2')에서의 기호 B와 같은 의미이다. 그러므로 화합물((A1')는 예를 들면
Figure kpo00043
Figure kpo00044
이고, 화합물((A2')는 예를들면
Figure kpo00045
Figure kpo00046
이다. 이미다졸 화합물 A'에서 치환체 R11' 및 R12'는 기 A의 치환체 R11및 R12에서와 같다. 그리고, 화합물(A1')에서, 이미다졸 고리의 5, 6-위치는 지환족고리, 방향족 고리 또는 복소환과 축합될 수 있으며 예를 들면
Figure kpo00047
상기식에서 B 및 R12'는 상기에 정의한 바와 같다. 상술한 치환체 R11' 및 R12'는 더 치환될 수 있다. 이미다졸 화합물 A'는 그의 염으로 사용될 수 있으며, 예를들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트 또는 포스페이트와 같은 무기산부가염, 또는 포르메이트 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산부가염이 있다. 이미다졸 화합물 A' 및 그의 염은 일반적으로 참고문헌에 기재된 공지의 방법 또는 그와 유사방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물(Ⅹ)를 이미다졸 화합물 A' 또는 그의 염으로 친핵 치환하는 것은 공지의 반응이며, 보통 제조방법(1)에서 사용된 용매(예, 에테르, 에스테르, 할로겐화탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴 또는 물)중에서 수행된다. 그외에도 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 또는 2-메톡시에탄올과 같은 알콜을 사용할 수 있다. 이미다졸 화합물 A' 또는 그의 염이 액체 상태일 때, 화합물(Ⅹ)에 비해 과량(예, 10∼200몰)을 사용하여 그 자체를 용매로 작용시킬 수 있다. 이 경우, 상술한 용매를 사용하지 않거나 이미다졸 A' 또는 그의 염을 다른 상술한 용매와 함께 혼합용매로 사용될 수 있다.
R5가 아실옥시기, 카르바모일옥시기 또는 치환된 카르바모일옥시기를 나타낸 경우.
바람직한 용매를 물 및 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매이다. 수환화성 유기용매중에서, 바람직한 것은 예를들면 아세톤, 메틸에틸케톤 및 아세토니트릴이다. 친핵제 A' 또는 그의 염의 양은 1몰의 화합물(Ⅹ)에 대해 보통 약 1∼5몰, 바람직하게는 약 1∼3몰이다. 반응은 약 10∼100℃, 바람직하게는 약 30∼80℃의 범위에서 수행된다. 반응시간은 화합물(Ⅹ) 및 화합물 A' 또는 그의 염의 종류, 용매의 종류(혼합용매가 사용될때는 혼합비), 또는 반응온도에 따라 변하며, 보통 30분∼5일, 바람직하게는 1시간∼5시간이다. 이 반응은 pH2∼8, 바람직하게는 중성 pH 부근, 즉 pH5∼8에서 수행되는 것이 유리하다. 반응은 2∼30당량의 요오드 또는 티오시아네이드 존재하에 쉽게 진행된다. 이들 염은 예를들면 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 티오시안화나트륨 및 티오시안화칼륨이다. 상기에 예시된 염과 더불어 반응을 부드럽게 진행하기 위해, 트리메틸벤질암모이움브로마이드, 트리에틸벤질암모늄브로마이드 또는 트리에틸벤질암모늄수산화물과 같은 표면-화설 4차 암모늄염을 사용할 수 있다.
R5가 히드록실기를 나타내는 경우.
이 반응은 일본국 특허공개 공보 소58-43979에 기재된 방법에 따라 유기인 화합물 존재하에 수행한다. 유기인 화합물은 예를들면 ο-페닐렌포스포로클로리데이트, ο-페닐렌포스포로플루오리데이트, 메틸 ο-페닐렌포스페이트, 에틸 ο-페닐렌포스페이트, 프로필 ο-페닐렌포스페이트, 이소프로필 ο-페닐렌포스페이트, 부틸 ο-페닐렌포스페이트, 이소부틸 ο-페닐렌포스페이트, sec-부틸 ο-페닐렌포스페이트, 시클로헥실 ο-페닐렌포스페이트, 페닐 ο-페닐렌포스페이트, p-클로로페닐 ο-페닐렌포스페이트, p-아세틸페닐 ο-페닐렌포스페이트, 2-클로로에틸 ο-페닐렌포스페이트, 2, 2, 2-트리클로로에틸 ο-페닐렌포스페이트, 에톡시카르보닐메틸 ο-페닐렌포스페이트, 카르바모일메틸 ο-페닐렌포스페이트, 2-시아노에틸 ο-페닐렌포스페이트, 2-메틸술포닐에틸 ο-페닐렌포스페이트, 벤질 ο-페닐렌포스페이트, 1, 1-디메틸-2-프로페닐 ο-페닐렌포스페이트, 2-프로페닐 ο-페닐렌포스페이트, 3-메틸-2-부테닐 ο-페닐렌포스페이트, 2-티에닐메틸 ο-페닐렌포스페이트, 2-푸르푸릴메틸 ο-페닐렌포스페이트, 비스-ο-페닐렌피로포스페이트, 2-페닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-(p-클로로페닐)-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-부틸, 1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-아닐리노-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-페닐티오-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-메틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-클로로-5-에톡시카르보닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-에톡시카르보닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 5-에톡시카르보닐-2-페닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2, 5-디클로로-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 4-클로로-2-메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-4-메틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2, 3-나프탈렌메틸포스페이트, 5, 6-디메틸-2-메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2, 2-디히드로-4, 5, 6, 7-테트라클로로-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-4, 5, 6, 7-테트라클로로-2, 2, 2-트리페녹시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2-에틸렌디옥시-2-메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-벤질-2, 2-디메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-4, 5-벤조-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리페녹시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2-(ο-페닐렌디옥시)-2-페녹시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2-클로로-2, 2-디히드로-2, 2-(ο-페닐렌디옥시)-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2-메톡시-2, 2-(ο-페닐렌디옥시)-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리클로로-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 9, 10-페난트렌디옥시트리메톡시포스포러스, ο-페닐렌포스포로클로리다이트, ο-페닐렌포스포로브로미다이트, ο-페닐렌포스포로플루오리다이트, 메틸 ο-페닐렌포스파이트, 부틸 ο-페닐렌포스파이트, 메톡시카르보닐메틸 ο-페닐렌포스파이트, 페닐 ο-페닐렌포스파이트, p-클로로(또는 p-니트로)페닐 ο-페닐렌포스파이트, 2-페닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 비스-ο-페닐렌피로포스파이트, 2-메톡시-5-메틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 5-아세틸-2-페녹시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 9, 10-페난트렌포스포로클로리다이트, 2-클로로-4-메틸-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 5-에톡시카르보닐-2-페닐-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2-클로로-2-티옥스-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2-페녹시-2-옥소-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2-페녹시-1, 3, 2-벤조디옥사아자포스폴, 2, 2-디히드로-2-옥소-2-메톡시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2-옥소-2-클로로-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2-옥소-2-(1-이미다졸릴)-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2-에틸렌디옥시-2-메톡시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2-디메톡시-2-페녹시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리페녹시-4, 5-디메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리에톡시-4, 5-디페닐-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-4, 5-디페닐-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2-옥소-2-메톡시-4, 5-디페닐-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-4-페닐-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-4-메틸-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2-디히드로-2, 2, 2-트리메톡시-4-메틸-5-페닐카르바모일-1, 3, 2-디옥사포스폴, 2, 2, 4, 5, 6, 7-헥사히드로-2, 2, 2-트리메톡시-1, 3, 2-벤조디옥사포스폴, 2, 2'-옥시비스(4, 5-디메틸-2, 2-디히드로-1, 3, 2-디옥사포스폴) 및 2, 2'-옥시비스(4, 5-디메틸-2, 2-디히드로-1, 3, 2-디옥사포스폴-2-옥시드)이다.
반응을 위해 반응에 해를 미치지 않는 것이라면 어떤 용매도 사용될 수 있으며, 바람직하게는 상술한 에테르, 에스텔, 할로겐화탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤 및 니트릴이 단독으로 또는 그의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 포름아미드, 포름아미드와 아세토니트릴의 혼합물 또는 디클로로메탄 및 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직한 결과를 가져온다.
친핵체 A' 또는 그의 염 및 유기인 화합물의 양은 1몰의 화합물(Ⅹ)에 대해 각각 약 1∼5몰 및 약 1∼10몰, 더 바람직하게는 약 1∼3몰 및 약 1∼6몰이다. 반응은 약 -80∼50℃, 바람직하게는 약 -40∼40℃에서 수행된다. 반응시간은 보통 1분∼15시간, 바람직하게는 5분∼2시간이다. 반응계에 유기염기를 가할 수 있다. 유기염기로는 예를들면 트리에틸아민, 트리-(n-부틸)아민, 디이소부틸아민, 디시클로헥실아민 또는 2, 6-루티딘과 같은 아민이 있다. 가하는 염기의 양은 1몰의 화합물(Ⅹ)에 대해 바람직하게는 약 1∼5몰이다.
R5가 할로겐원자를 나타내는 경우.
바람직한 용매는 상술한 에테르, 에스테르, 할로겐화탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴, 알콜 및 물이다. 사용되는 친핵제 A' 또는 그의 염의 양은 1몰의 화합물(Ⅹ)에 대해 보통 약 1∼5몰, 바람직하게는 약 1∼3몰이다. 이 반응은 약 0∼80℃, 바람직하게는 약 20∼60℃에서 수행된다. 반응시간은 보통 30분∼15시간, 바람직하게는 1∼5시간이다. 반응을 가속시키기 위해 탈할로겐화제 존재하에 반응를 수행할 수 있다. 탈할로겐화제로는 제조방법(1)에서 언급한 무기염기, 3차아민 및 알킬렌옥시드와 같은 탈산제가 있으며, 친핵제 A' 또는 그의 염 자체가 탈할로겐화제로 작용할 수 있다. 이 경우에 화합물 A' 또는 그 염은 1몰의 화합물(Ⅹ)에 대해 2몰 이상의 양으로 사용된다. R5로 표시되는 할로겐원자는 예를들면 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 요오드이다. R5가 요오드를 나타내는 화합물(Ⅹ)는 예를들면 일본국 특허 공개공보 소58-57390에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
화합물(Ⅹ)는 공지의 방법 또는 그에 유사한 방법에 의해서 용이하게 제조할 수 있다.
제조방법 (3)
화합물(Ⅰ)(R3은 임의로 치환된 탄화수소잔기이다)〔이 화합물은 화합물(Ⅰ') 또는 그의 염 또는 에스테르로 명명한다〕은 상술한 제조방법(1) 또는 (2) 이외에 후술할 제종방법(3)에 의해서 제조할 수 있다.
반응도식은 다음과 같다 :
Figure kpo00048
(식중, R3"는 임의로 치환된 탄화수소잔기이고, Z, R1, R4, R13및 A는 상술한 바와 동일하다)
이 반응은 일반식 R3OH의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 공지의 에테르화 반응에 의해 히드록시이미노 화합물(Ⅴ) 또는 그의 염 또는 에스테르(화합물(Ⅴ) 및 그의 염 및 에스테르는 이후 히드록시이미노 화합물(Ⅴ)로 약칭한다)와 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ') 또는 그의 염 또는 에스테르(화합물(Ⅰ') 및 그의 염 및 에스테르는 이후 화합물(Ⅰ')로 약칭한다)를 합성하는 방법이다. R3"는 R3에서 정의한 바와같이 임의로 치환된 탄화수소잔기를 나타낸다. R3"OH는 그 자체 또는 그의 반응성 유도체로 사용될 수 있다. R3"OH의 반응성 유도체는 일반식 R3"Y로 표시되며, 히드록시이미노화합물(Ⅴ)의 수소원자와 함께 방출되는 기를 갖는다. 수소원자와 함께 방출될 Y기는 예를들면 할로겐원자, 술포기 또는 모노-치환 술포닐옥시기이다. 할로겐원자는 예를들면 염소, 브롬 또는 요오드이다. 모노 치환된 술포닐옥시기는 예를들면 C1∼6알킬술포닐옥시 및 C6∼10아릴술포닐옥시기(예, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시이다)이다. 화합물(Ⅴ)의 C1∼4알킬에테르 유도체를 의도할 때, 상술한 반응 유도체 외에도 디아조메탄 또는 디아조에탄과 같은 C1∼4디아조알칸 및 디메틸설페이트 또는 디에틸설페이트와 같은 디-C1∼4알킬설페이트를 사용할 수 있다.
화합물(Ⅴ)는 상기 제조방법(1)과 같은 아실화 또는 상기 제조방법(2)와 같은 친핵치환 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응도식은 각각 다음과 같다.
Figure kpo00049
출발물질(ⅩII) 및 (Ⅹ')는 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 화합물 R3"OH 및 그 반응성 유도체도 또한 공지의 방법 및 그와 유사한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
제조방법(3)의 상세한 반응조건은 하기와 같다.
(3-1) : R3"OH가 사용되는 경우
적당한 탈수제를 사용하여 히드록시이미노 화합물(Ⅴ)과 R3"OH를 반응시켜 화합물(Ⅰ')을 합성한다. 탈수제는 예를들면 포스포러스옥시클로라이드, 티오닐클로라이드, 디알킬아조디카르복실레이트(보통 포스핀 존재하에 사용) 또는 N, N-디시클로헥실카르보디이미드이며, 바람직하게는 트리페닐포스핀 존재하의 디에틸아조디카르복실레이트이다. 트리페닐포스핀 존재하에 디에틸아조디카르복실레이트를 사용하는 반응은 상술한 에테르 또는 탄화수소와 같은 무수용매에서 수행된다. 1몰의 화합물(Ⅴ)에 대해 각각 약 1∼1.5몰의 화합물 R3"OH, 에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용한다. 반응시간은 약 0∼50℃의 온도에서 1∼4일이 필요하다.
(3-2) : R3"Y가 사용되는 경우
R3"Y 및 히드록시이미노 화합물(Ⅴ) 사이의 반응은 용매에서 수행되는 공지의 에테르화반응이다. 용매는 상기의 제조방법(1)에서 예시한 것, 즉 에테르, 에스텔, 할로겐화탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴, 알콜, 물 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 수혼화성용매와 물의 혼합용매(예, 수성메탄올, 수성에탄올, 수성아세톤 및 수성디메틸술폭시드)이다. 이 반응은 또한 적당한 염기 존재하에 부드럽게 진행된다. 염기는 예를들면 알칼리금속염(예, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 알칼리금속수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이다. 이 반응은 pH 7.5∼8.5의 완충욕액에서 수행될 수 있다. 1몰의 출발화합물(Ⅴ)에 대한 시약 R3"Y 및 염기의 몰수는 각각 약 1∼5 및 약 1∼10, 바람직하게는 약 1∼3 및 1∼5이다. 반응온도는 약 -30∼100℃, 바람직하게는 약 0∼80℃이다. 반응시간은 10분∼15시간, 바람직하게는 30분∼5시간이다.
(3-3) : C1∼4디아조알칸이 사용되는 경우
반응은 보통 용매중에서 수행된다. 사용된 용매는 예를들면 상술한 에테르 및 탄화수소이다. 히드록시이미노 화합물(Ⅴ)을 용매에 용해시키고, 디아조알칸 화합물의 용액을 가하여 반응을 진행시킨다. 시약은 1몰의 화합물(Ⅴ)에 대해 약 1∼10몰, 바람직하게는 약 1∼5몰양으로 사용한다. 반응은 약 -50∼20℃, 바람직하게는 약 -30∼0℃의 비교적 낮은 온도에서 수행된다. 반응시간은 1분∼5시간, 바람직하게는 10분∼1시간이다.
(3-4) : 디-C1∼4알킬설페이트가 사용되는 경우
반응은 보통 물, 또는 수혼화성 용매와 물의 혼합용매에서 수행된다. 혼합용매로는 제조방법(3-2)에서 언급한 것이 있다. 이 반응은 보통 무기염기, 예를들면 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 존재하에 수행된다. 시약은 1몰의 화합물(Ⅴ)에 대해 약 0.5∼10몰, 바람직하게는 약 1∼2몰의 양으로 사용된다. 반응온도는 약 20∼100℃, 바람직하게는 약 50∼100℃이다. 반응시간은 10분∼5시간, 바람직하게는 30분∼3시간이다.
상술한 제조방법(1)∼(3) 이후에 필요하다면 보호기의 제거 및 정제를 수행하여 본 발명의 목적 생성물(Ⅰ)을 수득할 수 있다. 보호기의 제거 및 정제 방법은 다음과 같다.
보호기의 제거방법 :
상술한 바와같이 β-락탐 및 펩티드 합성 분야에서 아미노 보호기를 충분히 연구하고 아미노기의 보호방법 및 보호기 이탈시키는 방법을 설정한다. 그리고 아미노 보호기의 제거방법을 설정하여 본 발명에서도 마찬가지로 보호기의 제거를 위해 공지의 방법을 이용한다. 예를들면, 모노할로게노아세틸기(클로로아세틸, 브로모아세틸 등)는 티오우레아를 사용하여 제거하고 ; 알콕시카르보닐기(메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등)은 산(예, 염산)을 사용하여 제거하며 ; 아르알킬옥시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐, p-메틸벤질옥시카르보닐 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐)은 촉매환원에 의해 제거되고 ; 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐은 아연 및 산(예, 아세트산)을 사용하여 제거할 수 있다.
한편, 중간체로서 화합물(Ⅰ)를 에스테르화하는 경우, 에스테르잔기는 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제거할 수 있다. 예를들면, 2-메틸술포닐에틸에스테르는 알칼리를 사용하여 제거하고 ; 아르알킬에스테르(벤질에스테르, p-메틸옥시벤질에스테르, p-니트로벤질에스테르 등)는 산(예, 트리플루오로아세트산)을 사용하거나 촉매환원에 의해 제거하며 ; 2, 2, 2-트리클로로에틸에스테르는 아연 및 산(예, 아세트산)을 사용하여 제거하고 ; 실릴에스테르(예, 트리메틸실릴에스테르 또는 t-부틸디메틸실릴에스테르)는 물만을 사용함으로써 제거할 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 정제방법 :
상술한 제조방법(1)∼(3)에서 설명한 어느 방법에 의해 반응혼합물에 제조되어 필요시 상술한 방법에 의해 보호기를 제거한 화합물(Ⅰ)은 추출, 컬럼 크로마토그래피, 침전 및 재결정과 같은 공지의 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 한편, 이렇게 분리된 화합물(Ⅰ)은 생리적으로 수용할 수 있는 염 또는 생물적으로 이요하기에 불안정한 비독성 에스테르로 전환될 수 있다.
세펨화합물〔(Ⅰ), Z=S〕의 술폭시드〔(Ⅰ), Z=S→O〕을 통상적으로 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 세펨고리의 황원자를 산화하기에 적당한 산화제는 예를들면 산소, 과산, 히드로퍼옥시드 또는 과산화수소이며, 과산은 산화반응계에서 산과 퍼옥시드를 혼합함으로써 수득될 수 있다. 과산으로는 퍼아세트산, 퍼벤조산 또는 p-클로로퍼벤조산이 종종 사용된다. 반응은 보통 용매에서 수행되며, 용매는 예를들면 디옥산 도는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 ; 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드이다. 반응온도는 약 -20∼80℃, 바람직하게는 가능한한 낮은 온도, 즉 약 -20∼20℃이다. 세펌화합물〔(Ⅰ), Z=S〕을 산화시킬 때 S-배위를 갖는 술폭시드가 제조된다는 것은 일반적으로 공지이다. R- 및 S-술폭시드는 그들 사이의 용해도 차이 또는 크로마토그래피의 이동속도 차이를 이용함으로써 분리될 수 있다. 상기와 같이 산화시켜 술폭시드를 수득하는 것은 상술한 제조방법(1)∼(4)의 전 도는 후에 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 공지의 페니실린 및 세팔로스포린 제제와 마찬가지로 주사제, 캡슐, 정제 또는 과립형으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 투여량은 상기와 같은 병원균으로 감염된 인간 및 동물의 체중 1kg당 0.5∼80mg/일, 바람직하게는 1∼20mg/일을 3∼4회 분할투여한다. 주사용 제제의 담체는 증류수 또는 생리식염수이다. 캡슐, 분말, 과립 또는 정제로 사용할때는 화합물(Ⅰ)을 공지의 약학적으로 수용할 수 있는 부형제(예, 녹말, 말토오즈, 슈크로오즈, 탄산칼슘 또는 인산칼슘), 결합제(예, 녹말, 아라비아고무, 카르복시메틸셀룰로오즈, 하드록시프로필셀룰로오즈 또는 결정성 셀룰로오즈), 윤활제(예, 마그네슘스테아레이트 또는 활석) 및 분해제(예, 카르복시메틸칼슘 또는 활석)과 혼합한다.
본 발명은 하기의 참고예 및 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되며, 이들 실시예는 단지 하나의 예이며, 본발명을 제한하는 것이 아니다. 참고예 및 실시예의 컬럼 크로마토그래피 용출을 TLC(박층 크로마토그래피)에 의해 수행되며, TLC플레이트로는 60F254
Figure kpo00050
(이.메르크사, 서독), 전개용매로는 컬럼 크로마토그래피의 용출용매, 및 검출방법으로는 UV디텍터를 사용한다. 컬럼용 실리카겔로는 이.메르크사(서독)의 키에젤켈 60
Figure kpo00051
(70∼230메쉬)이 이용된다. "세파덱스"는 파마시아파인 케미칼즈(스웨덴)의 제품이다. XAD-2
Figure kpo00052
수지는 롬 앤드 하스사(미합중국)제품이다. NMR스펙트럼을 내부 또는 외부 표준물로 테트라메틸실란을 사용한 XL-100A(100MHz)-, EM390(90MHz)-, Em 360(60MHz)- 또는 T60(60MHz)-형 스펙트로메타에 의해 결정되며, 모든 δ치는 ppm으로 나타낸다.
혼합용매의 괄호안의 수치는 혼합된 각 용매의 부피비를 의미한다. 용매의 "%"는 각 용매 100ml중의 그램수를 나타낸다. 참고예 및 실시예에서 각 기호는 다음과 같은 의미를 갖는다.
s : 단일선
d : 이중선
t : 삼중선
q : 사중선
Apq : AB형 사중선
d, d : 이중이중선
m : 다중선
br. : 넓은
J : 결합상수
Hz : 헤르쯔
mg : 밀리그램
g : 그램
ml : 밀리터
l : 리터
% : 퍼센트
DMSO : 디메틸술폭시드
D2O : 산화중수소
CDCl3: 중수소클로로포름
[참고예 1]
7β-〔2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산
디클로로메탄 4ml에 2-(5-t-부톡시카르보닐아미도-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산 302mg을 가하고, 이어서 포스포러스 펜타클로라이드 208mg을 가하였다. 이 혼합물을 빙냉하에서 15분간 교반시켰다. 다음에, 감압하에서 용매를 증발시키고, 그 잔사에 헥산을 가하였다. 이 혼합물을 감압하에서 증발, 건고시키고, 그 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 용액을, 디메틸아세트아미드 5ml중의 7β-아미노-3-(3-옥소부틸옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 300mg 및 트리에틸아민 0.6ml용액에 가하여, 이 혼합물을 빙냉하에서 30분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 메틸 에킬 케톤(10ㅟ)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시켰다.
다음에 감압하에서 용매를 증발시켰다. 초산에틸을 이 잔사에 가하고, 용매를 재증발시켜서 표제 화합물 390mg을 얻었다.
IR스펙트럼
Figure kpo00053
2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370, 1245, 1150, 1040, 855.
NMR스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.56(9H, s), 2.20(3H, s), 3.43 및 3.70(2H, ABq, J=18Hz), 3.65(2H, s), 4.00(3H, s), 4.80 및 5.12(2H, ABq, J=12Hz), 5.18(1H, d, J=4.5Hz), 5.88(1H, d.d, J=9Hz 및 4.5Hz), 9.63(1H, d, J=9Hz).
[참고예 2]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
디클로로메탄 200ml에 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 11g을 현탁시켰다. 이 현탁액에 비스트리메틸실릴아세트아미드 14g을 가하여, 이 혼합물을 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반시키고, 얼음물 중에서 냉각시켰다. 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드 14g을 가하여, 이 혼합물을 잠시동안 교반시키고, 여기에 디메틸아세트아미드 6g을 가하였다.
이 혼합물을 빙냉하에서 60분간 교반시켰다. 디클로로메탄을 증발시키고, 그 잔사를 메틸 에틸 케톤중에 용해시켰다. 이 용액을 물로 세척하여 건조시켰다. 다음에 용매를 증발시키고, 그 잔사에 디에틸에테르를 가하여 미세한 침전을 얻었다. 여과를 통해서 이 침전을 수거하여 표제화합물 12.5g을 얻었다.
IR스펙트럼
Figure kpo00054
3300, 3000, 1780, 1720, 1620, 1520, 1410, 1260, 1150, 1040.
NMR스펙트럼(d6-DMSO)δ : 1.25(3H, t, J=7Hz), 2.18(3H, s), 3. 41 및 3.63(2H, ABq, J=18Hz), 3.62(2H, s), 4.18(2H, q, J=7Hz), 4.76 및 5.06(2H, ABq, J=13Hz), 5.14(1H, d, J=4.8Hz), 5.82(1H, d.d, J=8Hz 및 4.8Hz), 8.00(2H, br.), 9.48(1H, d, J=8Hz).
[참고예 3]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(시아노메톡시이미노)아세트아미도〕-3-(3-옥소-부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산.
2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일) 아세트산 13g, 이산화셀레늄 10.7g 및 디옥산 200ml의 혼합물을, 90℃로 유지시킨 오일 중탕에서 40분간 교반하면서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 디옥산을 증발시켰다. 이 잔사에 초산에틸 150ml를 가한 후에 여과시키고, 감압하에서 초산에틸을 증발시켰다. 이 잔사에 에탄올 100ml를 가한 다음에 교반하면서 ο-시아노메틸히드록실아민 3.6g을 가하였다. 다음에 이 혼합물을 실온에서 40분간 교반시키고, 감압하에서 에탄올을 증발시켰다.
잔사를 초산에틸 150ml중에 용해시켰다. 이 초산에틸 용액을 물로 1회 세척한 다음에 5% 중탄산 나트륨용액 100ml와 함께 흔들었다. 수층을 분리하여, 초산 에틸 150ml로 커버하여 충분히 교반하면서 인산으로 산성화시켰다. 이 초산에틸 층을 분리하여 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 초산 에틸을 증발시키고, 그 잔사를 디클로로메탄 30ml중에 용해시켰다.
생성된 용액에 빙냉하에서 포스포러스 펜타클로라이드 2.2g을 가하였다. 20분간 동일한 온도에서 교반한 후에 디클로로메탄을 증발시켰다. 이 잔사를 디클로로메탄 5ml중에 용해시켜서, 이 용액을, 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 3.1g, 비스트리메틸실릴아세트아미드 6ml 및 디클로로메탄 60ml의 용액에 1회에 가하여, 이 혼합물을 빙냉하에서 30분간 교반시켰다. 다음에 디클로로메탄을 증발시키고, 이 잔사를 초산에틸 100ml중에 용해시켰다. 생성된 용액을 물로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음에, 감압하에서 초산에틸을 증발시켰다. 이 잔사에 빙냉시킨 트리플루오로아세트산 10ml를 가하여, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 초산에틸 50ml을 가한 다음에 감압하에서 용매를 증발시켰다. 이 잔사를 초산에틸로 연화시켜서 불용성 물질을 여과로 수거하여 표제의 조(租) 화합물 2g을 얻었다.
여액을 농축하여 그 잔사를 디에틸에테르로 처리하여 불용성물질을 여과로 수거하여 표제화합물 1.4g을 얻었다.
IR스펙트럼
Figure kpo00055
1780, 1700, 1620, 1520, 1400, 1360, 1310, 1140, 1040.
NMR스펙트럼(d6-DMSO)δ : 2.21(3H, s), 3.44 및 3.68(2H, ABq, J=18Hz), 3.65(2H, s), 4.79 및 5.10(2H, ABq, J=14Hz), 5.11(2H, s), 5.17(1H, d, J=4.8Hz), 5.85(1H, d.d, J=4.8 및 8Hz), 8.16(2H, br.), 9.74(1H, d, J=8Hz).
[참고예 4]
공지의 방법, 예컨대 유기 화학지 30, 4081(1965), 유기화학지 30, 4085(1965), 헤테로사이클 화학지, 2, 53(1965), 테트라헤드론, 23, 387(1967), 테트라헤드론, 24, 239(1968), 유기화학지, 30, 2403(1965), 약화학지, 12, 122(1969) 및 유사한 방법들에 따라서 이미다조〔1, 2-a〕피리딘 유도체, 이미다조〔1, 5-a〕피리딘 유도체 및 이미다조〔1, 2-b〕피리다진 유도체를 제조하였다.
신규의 이미다조〔1, 2-a〕피리딘 유도체를 하기와 같이 합성한다.
(4-1) 6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리딘
6-카르바모일이미다조[1, 2-a] 피리딘 2.6g 및 포스포러스 옥시클로라이드 30ml의 혼합물을 16시간동안 환류하에서 가열하였다. 감압하에서 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 제거시키고, 그 잔사를 얼음에 따라 부었다. 이 혼합물을 탄산나트륨으로 중화시키고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 다음에 감압하에서 용매를 증발시켜서 무색 결정의 표제 화합물 2.0g을 얻었다. 융점 : 166∼167℃.
C8H5N3에 대한 원소분석 :
계산치(5) : C ; 67.13, H ; 3.52, N ; 29.35.
실측치(5) : C ; 67.37, H ; 3.62, N ; 28.99.
(4-2) 8-히드록시이미다조〔1, 2-a〕피리딘 하이드로클로라이드
진한 염산 80ml중에 8-벤질옥시이미다조〔1, 2-a〕피리딘 5g을 용해시키고, 이 용액을 실온에서 24시간동안 교반시킨 다음에 농축시켰다. 1-부탄올을 가한후에 등비증류를 통하여 물을 제거시키고, 그 잔사를 디에틸 에테르로 결정화시켜서 표제화합물 3.8g을 얻었다.
융점 : 153∼156℃
IR스펙트럼
Figure kpo00056
1670, 1580, 1520, 1410, 1320, 1300.
NMR스펙트럼(d6-DMSO)δ : 7.2∼7.4(2H, m), 8.25(1H, d), 8.3∼8.5(2H, m).
신규의 이미다조〔1, 2-b〕피리다진 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(4-3) 6-에톡시이미다조〔1, 2-b〕피리다진.
금속 나트륨(0.55g)을 에탄올 30ml중에 용해시킨 용액에 6-클로로-이미다조〔1, 2-b〕피리다진 3g을 가하여, 이 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 다음에, 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 용해시켜서 이 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 합하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척하여 MgSO4로 건조시켰다. 다음에, 이 용매를 증발시켜서 무색결정의 표제 화합물 3.3g을 얻었다.
융점 : 102∼103℃
NMR스펙트럼(CDCl3)δ : 1.45(3H, t, J=7Hz), 4.53(2H, q, J=7Hz), 6.63(1H, d, J=10Hz), 7.56(1H, br, s), 7.68(1H, br.s), 7.74(1H, d, J=10Hz).
(4-4) 6-에톡시이미다조〔1, 2-b〕피리다진.
디메틸포름아미드 5ml중의 6-클로로이미다조 〔1, 2-b〕피리다진 3.1g의 용액에 나트륨메틸메르캅티드 15g 수용액 13ml을 가하여, 이 혼합물을 3시간동안 100∼105℃에서 교반하면서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하여 에테르로 추출하였다. 추출물을 물, 염화나트륨포화수용액으로 세척하여 MgSo4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시켜서 무색 결정의표제 화합물 2.81g을 얻었다.
융점 : 66∼68℃
NMR스펙트럼(CDCl3)δ : 2.59(3H, s), 6.83(1H, d, J=10Hz), 7.63(1H, s), 7.70(1H, d, J=10Hz), 7.85(1H, br, s).
(4-5) 6-디메틸아미노〔1, 2-b〕피리다진.
6-클로로이미다조〔1, 2-b〕피리다진(2.8g) 및 디메틸아민 용액 50ml를 폐쇄된 관에 넣고 180℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 증발시키고, 그 잔사를 물에 용해시켰다. 이 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화시키고 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물, 다음에 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 연황색 결정의 표제 화합물 2.61g을 얻었다.
융점 : 83∼85℃
NMR스펙트럼(CDCl3)δ : 3.10(6H, s), 6.72(1H, d, J=10Hz), 7.53(1H, br, s), 7.68(1H, br. s), 7.69(1H, d, J=10Hz).
(4-6) 6-(2-디메틸아미노에톡시)이미다조〔1, 2-b〕피리다진.
2-디메틸아미노에탄올 25ml중에 금속나트륨(0.25g) 및 6-클로로이미다조〔1, 2-b〕피리다진을 가하여, 이 혼합물을 폐쇄된 관에서 3시간 동안 130℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 처리하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 점성 오일의 표제 화합물을 얻었다. 이것은 방치함에 따라서 고체화 되었다. 수율은 2.5g이었다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δ : 2.37(6H, s), 2.78(2H, t, J=6Hz), 4.43(2H, t, J=6Hz), 6.75(1H, d, J=10Hz), 7.60(1H, d, J=2Hz), 7.75(1H, d, J=2Hz), 7.80(1H, d, J=10Hz).
(4-7) 6-(2-디메틸아미노에틸티오)이미다조〔1, 2-b〕피리다진.
메탄올 20ml중에 2-디메틸아미노에탄티올 2.8g을 용해시켰다. 여기에, 메탄올중의 메톡시화나트륨 2M용액 20ml 및 6-클로로이미다조〔1, 2-b〕피리다진 3g을 연속적으로 가하여, 이 혼합물을 폐쇄된 관에서 4시간 동안 150℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 처리하였다. 다음에, 이 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 연황색 결정의 표제화합물 2.5g을 얻었다.
융점 : 52∼54℃.
NMR스펙트럼(CDCl3)δ : 2.34(6H, s), 2.70(2H, t, J=7Hz), 3.37(2H, t, J=7Hz), 6.83(1H, d, J=10Hz), 7.68(1H, br. s), 7.74(1H, d, J=10Hz), 7.81(1H, br, s).
(4-8) 6-플루오로이미다조〔1, 2-b〕피리다진.
(1) 3, 6-디플루오로피리다진(7.8g) 및 진한 수산화 암모늄 용액 25ml의 혼합물을 폐쇄된 관에서 24시간동안 70℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 분리된 결정을 여과하여 물로 세척하여 3-아미노-6-플루오로피리다진 4g을 얻었다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δ : 6.23(2H, br.s), 7∼7.2(2H, m).
(2) 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈 16.6g, 진한 HBr용액 7ml 및 물 7ml의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이 혼합물을 에탄올 100ml로 희석하여, NaHCO3로 중화시켰다. 불용성물질을 여과로 제거하고, 그 여액에 3-아미노-6-플루오로피리다진 5g을 가하여, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분리된 결정을 여과하여 에테르로 세척하여 물에 용해시켰다. 유기층을 염화나트륨으로 포화시킨 물로 세척하여 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 연황색 결정의 표제화합물 1.7g을 얻었다.
NMR스펙트럼(CDCl3)δ : 6.90(1H, d, J=10Hz), 7.83(1H, s), 7.88(1H, s), 7.95(1H, d, J=10Hz).
[참고예 5]
7β-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산
디메틸술폭시드 500ml중의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 200g의 혼합물에 트리에틸아민 129g을 교반하면서 가하고, 이어서 실온에서 20분간 교반하였다. 다음에, 이 혼합물에 디-t-부틸 디카르보네이트 200g을 실온에서 가하고, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다.
이 혼합물에 얼음 200g, 물 2
Figure kpo00057
및 초산에틸 1
Figure kpo00058
를 가하여, 수층을 분리하였다. 이 수용액에 초산에틸 1
Figure kpo00059
및 인산 129g을 가하였다.
격렬히 교반한 후에, 초산에틸층을 분리하고, 수층은 초산에틸 1
Figure kpo00060
로 추출하였다. 추출물을 합하여 얼음물 2
Figure kpo00061
(2회), 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시켰다.
이 초산에틸 용액을 감압하에서 농축시키고, 이어서 염화 메틸렌 100ml를 가하였다(이 공정을 3회 반복하였다).
생성된 잔사를 감압하에서 오산화인으로 건조시켜서 표제화합물 194g을 얻었다. 수율 : 74%
C17H22N2O8S ·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치(%) : C ;48.22, H ; 5.47, N ; 6.62
실측치(%) : C ; 48.16 H ; 5.30, N ; 6.32
Figure kpo00062
1780, 1720, 1520, 1370, 1320NMR(DMSO-d6)δ : 1.42(9H, s), 2.18(3H, s), 3.41 ＆ 3.62(2H, ABq, J=18Hz), 3.62(2H, s), 4.78 ＆ 5.06(2H, ABq, J=14Hz), 5.03(1H, d, J=5Hz), 5.45(1H, dd, J=5 ＆ 8Hz), 7.83(1H, d, J=8Hz).
[참고예 6]
7β-아미노-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드
(1) 7β-〔D-5-카르복시-5-펜옥시카르보닐아미노발레르아미도〕-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디-(트리-부틸아민)염(25.9gb) 및 이니다조〔1, 2-b〕피리다진(7.15g)을 염화메틸렌 150ml중에 용해시켰다. 이 용액을 -50℃로 냉각시키고, 여기에 염화메티렌 중의 에틸 ο-페닐렌포스페이트 2M 용액 30ml를 가하였다. 이 혼합물을 -50∼-40℃로 2분간 유지시킨 다음에 2시간을 걸쳐서 점진적으로 가온하여 5℃로 하였다. 침전을 분리하였다. 이 반응 혼합물에 초산에틸(450ml)를 가하여 여과시키고, 염화메틸렌 100ml×2, 다음에 초산에틸로 3회 세척하여 7β-〔D-5-카르복시-5-펜옥시카르보닐아미노발레르아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b-〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 17.8g을 얻었다.
수율 : 10%
TLC(실리카겔, 메르크, 아트 5715 ; 용매 : 아세토니트릴 : 물=4 : 1) : Rf=0.19.
IR스펙트럼
Figure kpo00063
1780, 1720, 1625, 1520, 1485, 1380, 1200.
(2) 위에서 얻은 화합물(5.95g)을 미분화시켜서 염화메틸렌 150ml를 가하였다. 여기에 트리부틸아민 5.94ml 및 디메틸아닐린 12.7ml를 감압하에서 가하였다. 다음에, 생성된 용액을 -30℃로 냉각시켜서, 여기에 염화프로피오닐 8.7ml를 가하였다. -20℃∼10℃에서 15분간 교반한 후에, 이 혼합물을 -60℃로 냉각 시켰다. 여기에, 오염화인 7.29g을 1회에 가하여, 이 혼합물을 -55°∼-50℃분간 교반 시켰다. 다음에, 이 반응 혼합물의 내부 온도를 -55°∼45℃로 유지하면서 이소부탄올 30ml를 가하였다. 이 첨가 조작을 마친후에, 1시간에 걸쳐서 이 반응 혼합물을 -50℃에서 20℃까지 가온시킨 다음에 20℃에서 30분간, 0℃에서 1시간동안 교반 시켰다. 분리된 침전을 여과로 수집하여 염화메틸렌 10ml×3으로 세척하여, 건조시켜 표제 화합물 2.87g을 얻었다.
수율 : 81%.
TLC(실리카겔, 메르크, 아트 5715 ; 용매 : 아세토니트릴 : 물=4 : 1) : Rf=0.14
IR스펙트럼
Figure kpo00064
1780, 1720, 1625, 1485, 1380, 1200.
[참고예 7]
7β-아미노-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드
7β-〔D-5-카르복시-5-펜옥시카르보닐아미노발레르아미도〕-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산디-(트리부틸아민)염 (51.8g) 및 이니다조〔1, 2-b〕피리다진(14.3g)을 염화메틸렌 300ml중에 용해시켰고, 생성된 용액을 -50℃로 냉각 시켰다. 여기에, 에틸 ο-페닐렌포스페이트 24.0g을 가하여, 이 혼합물을 2분간 교반하여 -50℃에서 -40℃가 되도록 하였다. 다음에, 이 혼합물을 2시간에 걸쳐서 -40℃에서 10℃로 가온 시켰다. 침전을 분리하였다. 이 반응 혼합물에 염화메틸렌 600ml 및 트리부틸아민 28.6ml를 0℃에서 가하여 침전을 재용해시킨 다음에 디메틸아닐린 76ml을 가한 후에 -30℃까지 냉각 시켰다. 여기에 염화프로피오닐 52.1ml를 가하여, 이 혼합물을 -20 ℃에서 15분간 교반하여 -10℃가 되도록한 다음에 냉각시켜서 -55℃가 되도록 하였다. 여기에, 오염화인 43.7g을 1회에 가하여, 이 혼합물을 -55℃에서 50분간 교반하여 -50℃가 되도록 하였다. 다음에, 이소부탄올 180ml를 가하고, 내부 온도를 -55°∼45℃로 유지하였다. 첨가 조작을 마친후에, 이 혼합물을 약 1시간에 걸쳐서 가온하여 -50℃에서 20℃가 되도록 한다음에, 20℃에서 30분간, 그리고 0℃에서 1시간동안 교반 시켰다. 분리된 침전을 여과로 수거하여 염화메틸렌 50ml×3으로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물 20.0g을 얻었다.
수율 : 94.2%
TLC(실리카겔, 메르크, 아트 5715 ; 용매 : 아세토니트릴 : 물=4 : 1) : Rf=0.14.
[참고예 8]
7β-〔2-(5-마이노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산
디클로로메탄 240ml중에 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 9.06g을 현탁 시켰다. 이 현탁액이 비스트리메틸 실릴아세트아미드 28.9g을 가하여, 이 혼합물이 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반시키고, 얼음물 중에서 냉각 시켰다. 이 용액에, 디클롤로메탄 90ml중의 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산 5.83g 및 오염화인 6.02g으로부터 제조한 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세틸 클로라이드 하이드로 클로라이드를 가하여, 이 혼합물을 잠시동안 교반 시켰다. 이 혼합물을 빙냉하에서 60분간 교반시켰다. 디클로로메탄을 증발시키고, 그 잔사를 메틸에틸 케톤중에 용해 시켰다. 이 용액을 물로 세척하여 건조 시켰다. 다음에, 용매를 증발시키고, 그 잔사에 디에틸에테를 가하여 미세 침전을 얻었고, 이것을 여과로 수거하여 표제 화합물 11.8g(수율 : 82%)을 얻었다.
IR스펙트럼
Figure kpo00065
3300, 3000, 1770, 1710, 1620, 1520, 1400, 1260, 1150, 1040.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.19(3H, s), 3.40 및 3.65(2H, ABq, J=18Hz), 3.63(2H, s), 3.95(3H, s), 4.78 및 5.09(2H, ABq, J=14Hz), 5.14(1H, d, J=4.8Hz), 5.84(1H, d.d, J=8Hz 및 4.8Hz), 8.11(2H, br.), 9.59(1H, d, J=8Hz).
[실시예 1]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00066
아세토니트릴과 물의 1 : 1혼합물 30ml중에 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 2.3g, 6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리딘 1.79g, 및 요오드화 칼륨 2.2g을 용해시키고, 이 혼합물을 60∼70℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 다음에 감압하에서 용매를 증발시키고, 그 잔사에 아세토니트릴 100ml를 가하여 고체화 시켰다. 성된 분말을 여과로 수거하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 시켰다. 아세토니트릴-물(7 : 3)로 용출시킨 분류물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 동결건조 시켰다. 얻어진 고체를 물 5ml중에 용해시키고 MCIGEL CHP 20P (150-300 메시 ; 미쓰비시 케미칼 인더스트리이즈(주), 일본국) 컬럼 상에서 물-에탄올로 크로마토그래피 시켰다.
물-에탄올(85 : 15)로 용출시킨 분류물을 감압하에서 농축하여, 그 잔사를 동결건조 시켜서 표제 화합물0.27g을 얻었다.
C22,H19N9O5S2·4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 42.24, H ; 4.35, N ; 20.15.
실측치(%) : C ; 42.12, H ; 3.90, N ; 19.97.
IR스펙트럼
Figure kpo00067
2250, 1760, 1620, 1525.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 1.19(3H, dt, J=7Hz), 2.98 및 3.44(2H, ABq, =18Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 5.00(1H, d, J=5Hz), 5.1∼5.6(2H, m), 5.66(1H, d.d, J=5O ＆ 8Hz), 8.10(2H, br.s), 8.2∼9.0(4H, m), 9.42(1H, d, J=8Hz), 9.76(1H, br.s).
[실시예 2]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00068
(i) 7β-〔2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 3g, 요오드화 칼륨 3g 및 이미다조〔1, 2-a〕피리딘 3g을 실시예1과 같이 반응 시켰다.
다음에, 이 반응 혼합물을 초산에틸로 세척하고, 수층을 분리하여, 용출제로 물을 사용하여 XAD-2
Figure kpo00069
컬럼크로마토그래피 하였다. 용출된 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피〔실리카겔 : 40g ; 용출제 : 아세톤-물(6 : 4)〕하여 표제 화합물 290mg을 얻었다.
C20,H18N8O5S2·4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 40.95, H ; 4.47, N ; 19.10.
실측치(%) : C ; 41.15, H ; 4.23, N ; 18.54.
IR스펙트럼
Figure kpo00070
1770, 1620, 1530, 1390, 1045, 770.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.96 ＆ 3.42(2H, ABq, J=18Hz), 3.86(3H, s), 4.98(1H, d, J=4.8Hz), 5.26 ＆ 5.48(2H, ABq, J=14Hz), 5.62(1H, d.d, J=8Hz ＆ 4.8Hz), 7.40∼7.60(1H, t), 7.86∼8.20(3H, m), 8.34∼8.76(3H, m), 8.86∼9.00(1H, d), 9.43(1H, d, J=8Hz).
더 나아가서, 용출제로서 50% 에탄올을 사용하여 XAD-2
Figure kpo00071
컬럼 크로마토그래피로 용출한 잔여 반응생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피〔실리카겔 : 40g ; 용출제 : 아세톤-물(6 : 4)〕하여 7β-〔2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕-피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 240mg을 얻었다.
IR스펙트럼
Figure kpo00072
1775, 1620, 1530, 1380, 1160, 1045, 770.
NMR 스펙트럼(D2O)σ : 1.50(9H, s), 3.15 ＆ 3.55(2H, ABq, J=18Hz), 4.08(3H, s), 5.23(1H, d, J=4.8Hz), 5.32(2H, s), 5.86(1H, ABq, J=4.8Hz), 7.09∼8.20(7H, m), 8.66(1H, d, J=8Hz).
(ii)(i)에서 얻은 7β〔2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트(240mg)를 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 2ml로 처리하였다. 다음에, 냉각조를 치우고, 반응 혼합물을 실온에서 실온에서 40분간 교반하고, 이어서 초산에틸을 가하였다. 이 혼합물을 감압하에서 건조 시켰다. 그 잔사를 물에 용해시켜서, 그 용액을 빙냉하에서 탄산수소나트륨으로 중화시킨 다음에 용출제로서 20% C2H5OH를 사용하여 XAD-2 컬럼 크로마토그래피 시켰다. 용출된 분류물을 추가로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피〔실리카겔 : 40g ; 용출제 : 아세톤-물(6 : 4)〕시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 농축하여 동결건조시켜서 표제 화합물 310mg을 얻었다.
[실시예 3]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00073
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 이미다조〔1, 2-a〕피리딘을 실시예1과 같은 방법으로 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
C21H20N8O5S2·4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 42.00, H ; 4.70, N ; 18.66.
실측치(%) : C ; 42.25, H ; 4.25, N ; 18.44.
IR스펙트럼
Figure kpo00074
1770, 1610, 1530, 1390, 1360, 1040, 765.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 1.20(3H, t, J=7Hz), 3.02 및 3.44(2H, ABq, J=18Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 5.01(1H, d, J=4.8Hz), 5.42∼(2H, br. s), 5.66(1H, d.d, J=8Hz ＆ 4.8Hz), 7.50(t, J=7Hz), 8.00(t, J=7Hz), 8.40∼7.99(m) 및 8.98(d, J=7Hz)(총 6H), 9.42(1H, d, J=8Hz), 8.16(2H, s).
[실시예 4]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-클로로이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00075
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도[-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4카르복실산 및 6-클로로이미다조〔1, 2-a〕피리딘을 실시예1과 같은 방법으로 반응시켜서 표제 화합물를 얻었다.
C21H19NCln8O5S2·3H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 40.88, H ; 4.08, N ; 18.16.
실측치(%) : C ; 40.85, H ; 3.97, N ; 18.01.
IR스펙트럼
Figure kpo00076
3300, 3150, 1780, 1680, 1520, 1390, 1040.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 1.11(3H, t, J=7Hz), 2.99 alc 3.44(2H, ABq, J=18Hz), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.00(1H, d, J=4.8Hz), 5.27 ＆ 5.49(2H, ABq, J=14Hz), 5.66(1H, d.d, J=8Hz ＆ 4.8Hz), 8.00∼8.86(m) 및 9.30(s)(총 5H), 9.42(1H, d, J=8Hz).
[실시예 5]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔3-디메틸아미노메틸)이미다조〔1, 2-a〕-피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00077
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 3-(디메틸아미노메틸)-이미다조〔1, 2-a〕피리딘을 실시예1과 같은 방법으로 반응 시켜서 표제 화합물를 얻었다.
C24H27N9O5S2·3H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 45.06, H ; 5.20, N ; 19.71.
실측치(%) : C ; 45.18, H ; 4.68, N ; 19.57.
IR스펙트럼
Figure kpo00078
1770, 1660, 1615, 1530.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 1.26(3H, t, J=7Hz), 2.90(3H, s), 2.98(3H, s), 4.17(2H, q, J=7Hz), 5.06(2H, br. s), 5.19(1H, q, J=4.5Hz), 5.68(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 6.96∼7.56(2H, m), 7.54∼7.76(1H, m), 7.84∼8.00(1H, m), 8.10(2H, br. s), 8.76∼9.00(1H, m), 9.48(1H, d, J=8Hz).
[실시예 6]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드
물 0.4ml중의 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트(130mg)용액에 1N 염산 200μl를 가하였다. 여기에, 아세톤 200ml를 가하여, 그 혼합물을 5분간 교반하였다. 분리된 침전을 여과로 수거하여 소량의 아세톤을 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
IR스펙트럼
Figure kpo00079
1780, 1675, 1620, 1520, 1450, 1380, 1220.
[실시예 7]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-시아노메틸옥시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00080
참고예3에서 얻은 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-시아노메틸옥시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 2g, 이미다조〔1, 2-a〕피리딘 2g 및 요오드화나트륨 2g을, 아세토니트릴 및 물 각각 20ml의 혼합물 중에서 혼합하여, 이 혼합물을 75℃로 유지시킨 오일 중탕에서 60분간 교반하면서 가열한 다음에, 방치하여 냉각 시켰다. 이 반응 혼합물에 초산에틸 50ml를 가하여, 흔들은 다음에, 수층을 분리하여 농축시켰다. 다음에, 그 잔사를 XAD-2 컬럼상에 놓고 처음에는 물로, 다음에는 물 중의 20% 에탄올로 용출 시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분류물을 농축하여, 여과시켜 불용성 물질을 제거 시켰다. 여액을 동결건조 시켜서 얻어진 생성물을 소량의 물에 용해시켜서 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피 시켰다. 이 컬럼을 아세톤으로 세척한 다음에 원하는 생성물을 아세톤 : 물(7 : 3)로 용출 시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분류물을 농축하여, 그 잔사를 동결건조 시켜서 표제화합물을 얻었다.
IR스펙트럼
Figure kpo00081
3100, 1760, 1605, 1520, 1380, 1040, 1010, 760.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 3.16 및 3.53(2H, ABq, J=18Hz), 5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.31(2H, br, s), 5.82(1H, d, J=4.8Hz), 7.40∼7.80, 7.90∼8.30 및 8.60∼8.80(6H, m)
[실시예 8]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(3-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00082
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 및 3-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리딘을 실시예1과 같은 방법으로 반응시켜서 표제 화합물를 얻었다.
C22H19N9O5S2·3H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 43.49, H ; 4.15, N ; 20.45.
실측치(%) : C ; 43.58, H ; 3.59, N ; 20.38.
IR스펙트럼
Figure kpo00083
2245, 1770, 1680, 1640, 1610, 1510.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 1.20(3H, t, J=7Hz), 3.01(1H, ABq×1/2, J=18Hz), 4.12(2H, d, J=7.Hz), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.33 및 5.58(2H, ABq, J=14Hz), 5.65(1H, d.d, J=4.5Hz 및 8Hz), 7.64∼7.88(1H, m), 8.04(2H, br.s), 8.00∼8.48(1H, m), 8.92∼9.12(2H, m), 9.42(1H, d, J=8Hz), 9.47(1H, s).
[실시예 9]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-시아노메톡시이미노 아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00084
참고예 3에서 얻은 화합물 및 6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리딘을 실시예1과 같은 방법으로 반응시켜서 표제화합물를 얻었다.
C23H17N9O5S2·4.5H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C, 42.85, H ; 4.07, N ; 19.56
실측치(%) : C, 42.68, H ; 4.01, N ; 19.51.
IR스펙트럼
Figure kpo00085
3400, 2250, 1760, 1670, 1650, 1610, 1530.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.96 및 3.46(2H, ABq, J=16Hz), 5.01(1H, d, J=5Hz), 5.02(2H, s), 5.27 및 5.53(2H, ABq, J=5Hz), 5.64(1H, d.d, J=5Hz 및 8Hz), 8.2∼9.0(4H, m), 8.22(2H, br. s), 9.66(1H, d, J=8Hz), 9.77(1H, br. s).
[실시예 10]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00086
참고예 1에서 얻은 화합물 및 6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리딘을 실시예2과 같은 방법으로 반응시켜서 표제화합물를 얻었다.
C21H17N9O5S2·3H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 42.49, H ; 3.91, N ; 21.24.
실측치(%) : C ; 42.56, H ; 3.67, N ; 21.01.
IR스펙트럼
Figure kpo00087
3450, 2250, 1760, 1600, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.98 및 3.46(2H, ABq, J=16Hz), 3.86(3H, s), 5.00(1H, d, J=5Hz), 5.28 및 5.54(2H, ABq, J=15Hz), 5.64(1H, d.d, J=5Hz ＆ 8Hz), 8.11(2H, br. s), 8.2∼9.0(5H, m), 9.44(1H, d, J=8Hz), 9.78(1H, br. s)
[실시예 11]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-키르복시메톡시미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 나트륨염
Figure kpo00088
실시예 12(iii)에서 얻은 7β〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 1g, 6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리딘 1g 및 요오드화 나트륨 1g을 아세토니트릴 15ml 및 물 15ml의 혼합물중에 가하여, 그 혼합물을 70∼75℃로 유지시킨 오일 중량에서 1.5시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 초산 에틸과 함께 흔들어서, 수층을 분리하여, 감압 하에서 농축하여, 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 아세톤, 다음에 아세톤 : 물(7 : 3)로 용출하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분류물을 농축하여, 그 잔사를 동결건조시켜서 표제화합물을 얻었다.
C22H16N9O7S2Na·5H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 37.99, H ; 3.77, N ; 18.12
실측치(%) : C ; 38.18, H ; 3.33, N ; 17.15.
IR스펙트럼
Figure kpo00089
2240, 1760, 1600, 1520, 1400, 1360, 1045.
NMR 스펙트럼(D6O)σ : 3.16 및 3.59(2H, ABq, J=18Hz), 5.24(1H, d, J=4.8Hz), 5.38(2H, br.s), 5.86(1H, d, J=4.8Hz), 8.2∼9.0(4H, m), 9.8(1H, br. s).
[실시예 12]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00090
(i) 참고예 3과 같은 방법으로 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트산 13g 및 이산화 셀레늄 10.7g으로부터 제조한 에탄올(100ml)중의 2-(5-t-부톡시카르보닐아미도-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2-옥소 아세트산 용액에, 빙냉하에서 O-t-부톡시카르보닐메틸히드록실아민(N-t-부톡시카르보닐메톡시프탈이미드 14g 및 메틸히드라진 2.3g으로부터 제조하였음) 6.2b을 가하여, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 다음에 에탄올을 증발시키고, 그 잔사를 초산 에틸 및 물과 함께 흔들었다. 유기층을 분리하여 중탄산 나트륨 수용액으로 추출하였다. 이 수성 추출물을 1N HCl로 산성화 시키고 초산 에틸로 추출하였다. 이 추출물을 무수 황상 마그네슘으로 건조 시켰다. 다음에, 용매를 증발시키고, 그 잔사를 헥산으로 결정화시켜서, 여과한 후에 건조시켜서 2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트산 11g을 얻었다.
융점 : 128℃(분해)
NMR 스펙트럼(CDCl3)σ : 1.43(9H, s), 1.55(9H, s), 4.73(2H, s).
(ii) 디클로로메탄 100ml중의 2-(t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노) 아세트산 13g의 용액에 오염화인 7g을 가하여, 그 혼합물을 빙냉하에서 20분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발 건조 시켜서, 그 잔사에 핵산을 가하고, 용매를 재증발시켰다. 이 잔사를 디클로로메탄 5ml중에 용해시켜서, 그 용액을, 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 10g 및 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드 16g을 실온에서 1시간동안 디클로로메탄 200ml중에서 반응시켜서 제조한 용액에 빙냉하에서 가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음에 감압하에서 용매를 증발시켰다. 그 잔사를 초산 에틸 300ml중에 용해시키고, 그 용액을 물로 세척한 다음에 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 다음에, 용매를 증발시키고, 그 잔사를 헥산으로 연화시켰다. 불용성 물질을 여과로 수거하여 7β〔2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미노〕-3(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 23g을 얻었다.
IR 스펙트럼
Figure kpo00091
3250, 2960, 1780, 1715, 1540, 1370, 1205, 1150, 1060.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 1.43(9H, S) 1.50(9H, s), 2.18(3H, s), 3.41 및 3.65(2H, ABq, J=18Hz), 3.62(2H, s) 4.66(2H, s), 4.78 및 5.06(2H, ABq, J=12Hz), 5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.86(1H, d.d, J=4.8Hz 및 8Hz), 9.56(1H, d, J=8Hz).
(iii)(ii)에서 얻은 화합물 총량을 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 50ml에 가하였다. 다음에, 냉각조를 치우고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 초산 에틸로 희석시킨 후에, 이 반응혼합물을 증발 건조시켜서, 그 잔사를 초산에틸로 연화시켰다. 불용성 물질을 여과로 수거하여 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 12g을 얻었다. 여액을 증발건조 시킨 후에 그 잔사에 디에틸 에테르를 가하고, 불용성 물질을 여과하여 동일한 목적하는 화합물 5g을 얻었다.
IR 스펙트럼
Figure kpo00092
1760, 1720, 1630, 1520, 1400, 1310, 1180, 1145.
NMR 스펙트럼(D6-DMSO)σ : 2.20(3H, s), 3.41 및 3.65(2H, ABq, J=18Hz), 3.63(2H, s), 4.65(2H, s), 4.78 및 5.07(2H, ABq, J=12Hz), 5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.85(1H, d.d, J=4.8Hz 및 8Hz), 8.10(2H, br.). 9.48(1H, d, J=8Hz).
(iv) 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 1g, 이미다조〔1, 2-a〕피리딘 1g 및 요오드화 나트륨 1g을 아세토니트릴 10ml 및 물 10ml의 혼합물에 가하여 70∼75℃로 유지시킨 오일 중량에서 1.5시간동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실시예 1과 같이 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
C21H17N8O7S2Na·5H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 42.79, H ; 3.08, N ; 19.01
실측치(%) : C ; 42.88, H ; 3.64, N ; 17.55.
IR스펙트럼
Figure kpo00093
1760, 1600, 1520, 1400, 1360, 1050.
NMR 스펙트럼(D6O)σ : 3.16 및 3.53(2H, ABq, J=18Hz), 5.22(1H, d, J=4.8Hz), 5.32(2H, br.s), 5.86(1H, d, J=4.8Hz), 7.40∼8.80(6H, s).
[실시예 13]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00094
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산(1.1g), 이미다조〔1, 2-b〕피리다진(1.0g) 및 요오드화 칼륨(1.1g)을 50% 아세토니트릴 수용액 30ml중에 용해시켜서, 이 혼합물을 60∼70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 이 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 아세톤, 그 다음에는 아세톤 수용액으로 연속적으로 용출시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분류물을 합하여 감압하에서 농축시켰다. 다음에, 그 잔사를 MCI겔 CHP 20P
Figure kpo00095
수지(미쓰비시 가세이, 일본국)의 컬럼 상에서 물로, 그 다음에 알콜수용액으로 크로마토그래피하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분류물을 합하여 농축하여, 그 잔사를 동결건조시켜서 표제화합물을 얻었다.
C19H17N9O5S2·3H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 40.07, H ; 4.07, N ; 22.13
실측치(%) : C ; 39.75, H ; 3.51, N ; 21.89.
IR스펙트럼
Figure kpo00096
1765, 1660, 1610, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 3.03 ＆ 3.44(2H, ABq, J=18Hz), 3.86(3H, s), 4.99(1H, d, J=4.5Hz), 5.27 ＆ 5.51(2H, ABq, J=14Hz), 5.63(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 7.8∼8.32(1H, m), 8.12(2H, br.s), 8.76(2H, s), 9.04(1H, d, J=4Hz), 9.31(1H, d, J=2Hz), 9.44(1H, d, J=8Hz).
[실시예 14]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00097
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 실시예 1의 방법에 의해서 이미다조〔1, 2-b〕피리다진과 반응시켜서 표제화합물을 얻었다.
C20H19N9O5S2·4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 39.93, H ; 4.52, N ; 20.95
실측치(%) : C ; 40.35, H ; 4.68, N, 20.68.
IR스펙트럼
Figure kpo00098
1770, 1670, 1610, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 1.20(3H, t, J=7Hz), 3.03 ＆ 3.44(1H, ABq, J=18Hz), 4.13(2H, q, J=7Hz), 4.99(1H, d, J=4.5Hz), 5.28 및 5.52(2H, ABq, J=14Hz), 5.65(1H, d.d, J=4.5Hz 및 ＆ 8Hz), 7.8∼8.32(1H, m), 8.75(2H, s), 8.75(2H, s), 9.05(1H, d, J=4Hz), 9.28(1H, s), 9.43(1H, d, J=8Hz).
[실시예 15]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(8-메틸이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00099
실시예 1의 방법에 의해서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 8-메틸이미다조〔1, 2-b〕피리다진과을 반응시켜서 표제화합물을 얻었다.
C20H19N9O5S2·4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 39.34, H ; 4.62, N ; 20.64
실측치(%) : C ; 39.48, H ; 4.92, N ; 20.74.
IR스펙트럼
Figure kpo00100
1765, 1670, 1610, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.17(3H, s), 3.90(3H, S), 3.06 ＆ 3.39(2H, ABq, j=18Hz), 5.09(1H, d, J=4.5Hz), 5.50(2H, br.s), 5.70(1H, d.d, J=4.5Hz 및 8Hz), 7.68(1H, d, J=5Hz), 7.97(2H, br.s), 8.32∼8.52(1H, m), 8.56∼8.66(1H, d, J=5Hz). 9.47(1H, d, J=8Hz).
[실시예 16]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(5-메틸이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00101
실시예 1의 방법에 의해서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 5-메틸이미다조〔1, 5-a〕피리딘과 반응시켜서 표제화합물을 얻었다.
C22H22N8O5S2·2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 45.67, H ; 4.53, N ; 19.37
실측치(%) : C ; 45.31, H ; 5.00, N ; 19.21.
IR스펙트럼
Figure kpo00102
1760, 1660, 1610, 1510, 1390,1 1350.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 1.20(3H, t, J=7Hz), 2.66(3H, s), 3.17(2H×1/2, ABq, J=18Hz), 4.12(2H, q, J=17Hz), 5.03(1H, d, J=5Hz), 5.06 ＆ 5.54(2H, ABq, J=14Hz0, 5.67(1H, d.d, J=5Hz ＆ 8Hz), 6.9∼7.4(2H, m), 7.79(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, br.s), 8.63(1H, s), 9.39(1H, d, J=8Hz), 9.93(1H, s).
[실시예 17]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-메틸이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00103
실시예 1의 방법에 의해서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 6-메틸이미다조〔1, 2-b〕피리다진과 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
C20H19N9O5S2·5H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 38.77, H ; 4.72, N ; 20.34
실측치(%) : C ; 38.94, H ; 4.69, N ; 20.32.
IR스펙트럼
Figure kpo00104
1765, 1660, 1605, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.99 ＆ 3.43(2H, ABq, J=18Hz), 2.67(3H, s), 3.86(3H, s), 4.97(1H, d, J=4.5Hz), 5.24 ＆ 5.40(2H, ABq, J=14Hz), 5.61(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 7.86(1H, d, J=9Hz), 8.10(2H, br.s), 8.58∼8.76(2H, m), 9.20(1H, d, J=9Hz), 9.43(1H, d, J=8Hz).
실시예 1의 방법에 의해서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 각종 이미다조〔1, 2-b〕피리다진류와 반응시켜서 하기 실시예 18∼24의 화합물을 얻을 수 있다.
[실시예 18]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-에톡시이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00105
C21H21N9O6S2·3H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 41.11, H ; 4.43, N ; 20.54
실측치(%) : C ; 40.95, H ; 4.56, N ; 20.32.
IR스펙트럼
Figure kpo00106
1770, 1670, 1600, 1500.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 1.44(3H, t, J=7Hz), 2.98 ＆ 3.42(2H, ABq, J=18Hz), 3.87(3H, s), 4.46(2H, q, J=7Hz), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.20 ＆ 5.50(2H, ABq, J=14Hz), 5.60(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 7.57(2H, d, J=14Hz), 8.04(2H, br.s), 8.46(1H, d, J=10Hz), 9.40(1H, d, J=8Hz).
[실시예 19]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-메틸티오이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00107
C20H19N9O5S3·7/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 38.45, H ; 4.20, N ; 20.18
실측치(%) : C ; 38.40, H ; 4.25, N ; 20.11.
IR스펙트럼
Figure kpo00108
1770, 1670, 1600, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.66(3H, s), 3.01(2H×1/2, ABq×1/2, J=18Hz), 3.86(3H, s), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.22 ＆ 5.50(2H, d, J=14Hz), 5.63(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 7.91(1H, d, J=10Hz), 8.10(2H, br.s), 8.54∼8.74(2H, m), 9.22(1H, d, J=10Hz), 9.44(1H, d, J=8Hz).
[실시예 20]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-클로로이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00109
C19H16ClN9O5S2·4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 36.69, H ; 3.89, N ; 20.27.
실측치(%) : C ; 36.80, H ; 3.12, N ; 20.09.
IR스펙트럼
Figure kpo00110
1775, 1670, 1610, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.98 ＆ 3.42(2H, ABq, J=18Hz), 3.86(3H, s), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.24 ＆ 5.55(2H, ABq, j=14Hz), 5.59(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 8.09(2H, br.s), 8.17(1H, d, J=9Hz), 8.73∼8.90(2H, m), 9.42(1H, d, J=8Hz), 9.48(1H, d, J=9Hz).
[실시예 21]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-메틸이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00111
C20H19N9O6S2·9/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 38.34, H ; 4.50, N ; 20.12
실측치(%) : C ; 38.39, H ; 4.54, N ; 20.02.
IR스펙트럼
Figure kpo00112
1770, 1670, 1610, 1510.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.98 ＆ 3.43(2H, ABq, J=18Hz), 3.86(3H, s), 4.06(3H, s), 4.97(1H, d, J=4.5Hz), 5.20 ＆ 5.50(2H, ABq, J=14Hz), 5.62(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz), 8.04(2H, br.s), 8.38∼8.68(2H, m), 9.22(1H, d, J=9Hz), 9.42(1H, d, J=8Hz).
[실시예 22]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-메틸이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00113
C20H19N9O5S2·5H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 38.77, H ; 4.72, N ; 20.34
실측치(%) : C ; 38.94, H ; 4.69, N ; 20.32.
IR스펙트럼
Figure kpo00114
1765, 1660, 1605, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.99 ＆ 3.43(2H, ABq, J=18Hz), 2.67(3H, s), 3.86(3H, s), 4.97(1H, d, J=4.5hz), 5.24 ＆ 5.40(2H, ABq, J=14Hz), 5.61(1H, d.d, J=4.5hz ＆ 8Hz), 7.86(1H, d, J=9Hz), 8.10(2H, br.s), 8.58∼8.76(2H, m), 9.20(1H, d, J=9Hz), 9.43(1H, d, J=8Hz).
[실시예 23]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-디메틸아미노이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00115
C21H22N10O5S2·4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 39.99, H ; 4.79, N ; 22.21
실측치(%) : C ; 40.26, H ; 3.90, N ; 22.07.
IR스펙트럼 υ(KBr) cm-1 : 1775, 1670, 1610, 1590, 1510.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 3.04(2H, br.s), 3.14(6H, s), 3.86(3H, s), 4.96(1H, d, J=4.5Hz), 5.15 ＆ 5.43(2H, ABq, J=14Hz), 5.57(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 7.68(1H, d, J=10Hz), 8.07(2H, br.s), 8.24(1H, br.s), 8.39(1H, br.s), 8.96(1H, d, J=10Hz), 9.40(1H, d, J=8Hz).
[실시예 24]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-플루오로이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00116
C19H16N9O5S2F·4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 37.69, H ; 3.99, N ; 20.82
실측치(%) : C ; 38.03, H ; 3.89, N ; 20.55.
IR스펙트럼
Figure kpo00117
1770, 1670, 1610, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 3.00(2H×1/2, ABq,×1/2, J=18hz), 3.86(3H, s), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.26 ＆ 5.59(2H, ABq, j=14Hz), 5.62(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 7.9∼8.24(3H, m), 8.62∼8.85(2H, m), 9.41(1H, d, J=8Hz), 9.48∼9.74(1H, m).
[실시예 25]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트·모노소듐염
Figure kpo00118
실시예 1의 방법으로, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 이미다조〔1, 2-b〕피리다진과 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
C20H16N9O7S2N9·3/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 34.38, H ; 4.18, N ; 18.04
실측치(%) : C ; 34.48, H ; 3.64, N ; 17.54
IR스펙트럼
Figure kpo00119
1770, 1600, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 3.52 ＆ 3.72(1H, ABq, J=18Hz), 4.34(2H, s), 4.98(1H, d, J=4.5Hz), 5.34 ＆ 5.50(2H, ABq, j=14Hz), 5.68(1H, d, J=4.5Hz), 7.90(1H, d.d, J=5Hz ＆ 10Hz), 8.17(1H, d, J=10Hz).
[실시예 26]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-〔(6-(2-디메틸아미노에틸티오)이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트. 디하이드로클로라이드
Figure kpo00120
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-세펨-4-카르복실산(1.5g), 6-(2-디메틸아미노에틸티오)이미다조〔1, 2-b〕피리다진(1.5g) 및 요오드화칼륨(1.5g)을 1N 염산 5ml, 물 5ml 및 아세토니트릴 10ml의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 60∼70℃에서 2시간 동안 교반 하면서 가열 하였다. 감압하에서 아세토니트릴을 증발시키고, 그 잔사를 다공성이 높은 중합체 MCl겔 CHP 20P
Figure kpo00121
(미쓰비시 가세이, 일본국)컬럼 상에서 0.01N 염산으로 크로마토그래피 시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분류물을 합하여 감압하에서 농축시켜서, 그 잔사를 동결 건조시켜서 표제 화합물 0.13g을 얻었다.
C23H24N10O5S3·11/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 35.03, H ; 4.73, N ; 17.76
실측치(%) : C ; 35.15, H ; 4.46, N ; 17.66
IR스펙트럼
Figure kpo00122
1770, 1675, 1625, 1510.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.90(6H, s), 3.3∼3.85(6H, m), 4.08(3H, s), 5.18(1H, d, J=4.5Hz), 5.46(2H, br.s), 5.82(1H, d, J=4.5Hz), 7.97(1H, d, J=10Hz), 8.27(1H, br.s), 8.73(1H, d, J=10Hz), 8.79(1H, br.s).
[실시예 27]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(7-메틸이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00123
실시예 1의 방법으로, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산을 7-메틸이미다〔1, 2-b〕피리다진과 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
C20H19N9O5S2·4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 38.77, H ; 4.72, N ; 20.34
실측치(%) : C ; 38.82, H ; 4.75, N ; 20.32
IR스펙트럼
Figure kpo00124
1760, 1665, 1610, 1520.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 2.56(3H, s), 3.00(2H×1/2, ABq×1/2, j=18Hz), 3.86(3H, s), 4.99(1H, d, J=4.5Hz), 5.20 ＆ 5.43(2H, ABq, J=14Hz), 5.62(1H, d.d, J=4.5Hz ＆ 8Hz), 8.09(2H, br.s), 8.58∼8.74(2H, m), 8.97(1H, br.s), 9.08(1H, br.s), 9.42(1H, d, J=8Hz).
[실시예 28]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트
(1) 7-t-부톡시카르보닐아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산(4.14g), 이미다조〔1, 2-b〕피리다진(4.14g) 및 요오드화 나트륨(8.28g)을 물 20ml 및 아세토니트릴 20ml의 혼합물에 가하여, 이 혼합물을 70℃에서 2시간동안 교반하면서 가열 하였다. 실온까지 냉각되도록 방치한 후에, 이 반응 혼합물을 실리카겔(100g) 컬럼 크로마토그래피시켰다. 이 컬럼을 아세톤 및 95% 아세톤-물로 세척한 다음에 75% 아세톤-물로 생성물을 용출시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분류물을 합하여 농축시키고, 그 잔사를 동결시켜서 7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 분말 1.14g을 얻었다.
IR스펙트럼
Figure kpo00125
1760, 1710, 1610, 1520, 1385, 1370.
NMR 스펙트럼(d6-DMSO)σ : 1.39(9H, s), 3.08 ＆ 3.48(2H, ABq, J=18Hz), 4.91(1H, d, J=6Hz), 5.1∼5.6(3H, m), 7.6∼8.2(2H, m), 8.78(2H, br.s), 9.07(1H, d, J=4hz), 9.31(1H, d, J=10Hz).
TLC(메르크, 아트 5715 ; 용매 : 아세토니트릴 : 물=4 : 1), Rf=0.4
(2) 7β-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트(1.45g)을 트리플루오로 아세트산 20ml중에 용해시켜서, 이 용액을 실온에서 30분간 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여, 그 잔사를 에테르 100ml로 교반 처리하였다. 분리된 침전을 여과로 수거하여 에테르로 세척하여 7β-아미노-3〔이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 플루오로아세테이트 1.42g을 얻었다.
수율 : 95%.
IR스펙트럼
Figure kpo00126
1780, 1680, 1525, 1410, 1380.
NMR 스펙트럼(CF3COOD)σ : 3.50 ＆ 3.80(2H, ABq, J=18Hz), 5.51(2H, br.s), 5.58 ＆ 6.09(2H, ABq, J=14Hz), 7.96(1H, d.d, J=5Hz ＆ 10Hz), 8.26(1H, d, J=2Hz), 8.40(1H, d, J=2Hz), 8.71(1H, d, J=10Hz), 9.00(1H, d, J=5Hz).
TLC(메르크, 아트 5715 ; 용매 : 아세토니트릴 : 포름산 : 물=3 : 1 : 1), Rf=0.5
(3) 디클로로메탄 20ml에 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-2-메톡시이미노아세트산(202mg), N-히드록시벤즈트리아졸(153mg) 및 디시클로헥실카르보디이미드(206mg)을 가하여 얻어진 현탁액을 실온에서 60분간 교반하였다. 불용성 물질을 여과시켜 버리고, 그 여액을 디메틸아세테이트아미드 8ml중의 7β-아미노-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 플루오로아세테이트 445mg의 용액에 가하여, 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에테르 30ml를 가하였다. 에테르 층을 기울여 따라 버리고, 그 잔사를 물에 용해시켜서 XAD-2
Figure kpo00127
컬럼상에서 크로마토그래피시켰다. 이 컬럼을 에테르로, 다음에 20% 에탄올-물로 전개시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 용출물을 농축시켜서, 그 잔사를 동결 건조시켜서 표제 화합물 0.2g을 얻었다.
이 화합물의 IR 스펙트럼은 실시예 13의 화합물과 동일하였다.
[실시예 29]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복시레이트.
(1) 염화메틸렌 3ml중의 오염화인 218mg의 용액에 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산 202mg을 -20℃ 냉각 하에서 교반하면서 가하여, 이 혼합물을 -20℃에서 30분간, -5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여, 그 잔사를 헥산 10ml로 연화시켰다. 여과를 통하여 침전을 수거하여 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세틸클로라이드 하이드로클로라이드를 얻었다.
(2) 7β-아미노-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(354mg)를 빙냉하에서 아세톤 10ml 및 물 10ml의 혼합물에 용해시켰다. 중탄산나트륨 504mg을 가한 후에 1분간 교반하여, 상기에서 얻은 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)2(Z)-메톡시이미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 전량을 가하여, 이 혼합물을 빙냉하에서 20분간 강력하게 교반하였다.
이 반응 혼합물에 초산에틸 20ml를 가하여 상층을 제거하고, 하층을 초산에틸 20ml×2로 세척하였다. 수층을 분리하여 진한 염산으로 산성화시켜서 pH 1로 조정하고, 메틸 에틸 케톤 20ml 및 에틸아세테이트 10ml의 혼합물로, 다음에 메틸에틸케톤 10ml 및 에틸아세테이트 10ml의 혼합물로 세척하였다. 다음에 수층을 pH 3으로 조정하여 MCl겔 컬럼, CHP 20P
Figure kpo00128
(미쓰비시가세이, 일본국)상에서, 처음에는 물로, 다음에 수성 아세토니트릴로 크로마토그래피시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분류물을 합하여 농축시켜서, 그 잔사를 동결건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
TLC(실리카겔, 메르크, 아트 5715 : 용매 : 아세토니트릴 : 물=4 : 1) Rf=0.26
IR스펙트럼
Figure kpo00129
1765, 1660, 1610, 1520.
[실시예 30]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복시레이트.
(30-1) 실시예 29의 방벙을 이용하되, 중탄산나트륨 504mg 대신에 트리에틸아민 606mg을 사용하여 표제 화합물을 얻어서, 이 화합물의 IR-, NMR 스펙트라, TLC중에서의 Rf값 및 HPLC중에서의 정체시간을 실시예 29에서 얻은 생성물과 비교해본 결과 동일하였다.
(30-2) 실시예 29의 방법을 이용하되, 아세톤 대신에 테트라히드로푸란을 사용하여 표제화합물을 얻었다.
(30-3) 실시예 29의 방법을 이용하되, 아세톤 대신에 아세토니트릴을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 31]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복시레이트.
7β-아미노-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(354mg)를 디메틸포름아미드 4ml 및 트리부틸아민 1.11g의 혼합물에 용해시켜서, 이 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 여기에, 2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(동량의 출발 물질 및 반응물을 사용하여 실시예 29의 방법으로 제조한 전량)를 가하여, 이 혼합물을 -20℃∼-10℃에서 10분간, 다음에 -10℃∼0℃에서 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 초산에틸 60ml로 희석한 다음에 에테르 중의 4N 염화수소용액 2ml로 처리하였다. 분리된 침전을 여과로 수거하여 에틸 아세테이트 10ml 및 염화 메틸렌 20ml로 세척한 다음에 물 5ml중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 pH 3으로 조정하여 MCl 겔 컬럼, CHP-2OP
Figure kpo00130
(미쓰비시가세이, 일본국)상에서크로마토그래피하였다. 이 컬럼을 처음에 물로, 다음에 수성 아세토니트릴로 전개시켜서, 목적하는 화합물을 함유하는 분류물을 합하여 농축시켜서, 그 잔사를 동결 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 생성물의 IR-, NMR-스펙트라, TLC중에서의 Rf값 및 HPLC중에서의 정체시간은 실시예 29에서 얻은 생성물과 동일한 것으로 나타났다.
[실시예 32]
7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복시레이트.
(32-1) 실시예 31의 방법을 이용하되, 디메틸포름아미드 대신에 디메틸아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 얻었으며, 물리 화학적 측정치를 비교 확인 하였다.
(32-2) 실시예 31의 방법을 이용하되, 트리부틸아민 대신에 트리에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.

Claims (78)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테를 하기 일반식(Ⅲ)의 카르복실산 또는 그의 염 또는 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르의 제조방법 ;
    Figure kpo00131
    Figure kpo00132
    상기식중에서, R1은 보호될 수도 있는 아미노기이고, R3은 수소원자 또는 임의로 치환된 탄화수소 잔기이며, Z는 S, S→O, O 또는 CH2이고, R4는 수소원자, 메톡시기 또는 포름아미노기이며, R13은 수소원자, 메틸기, 히드록실기 또는 할로겐 원자이고, A
    Figure kpo00133
    는 2, 3-또는 3, 4-위치에서 축합 고리를 형성하고 임의로 치환된 이미다졸륨-1-일기이다.
  2. 제1항에 있어서, 임의로 치환된 탄화수소 잔기가 할로겐 원자, 히드록실기, C1∼6알콕시기, 카르복실기, C1∼6알콕시카르보닐기 또는 시아노기 중에서 선택된 1∼3개의 치환체로 치환된 C1∼3알킬기인 방법.
  3. 제1항에 있어서, Z가 S이고, R4가 수소원자이며, R13이 수소원자인 방법.
  4. 제1항에 있어서, A
    Figure kpo00134
    가 C1∼6알킬기, 할로겐 원자 또는 시아노기 중에서 선택된 1∼2개의 치환체로 치환된 이미다조〔1.5-a〕피리디늄-2-일기인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1이 아미노기이고, R3은 치환될 수 있는 C1∼3알킬기이며, A
    Figure kpo00135
    는 플루오르 또는 시아노기로 치환된 이미다조〔1, 2-b〕피리디늄-1-일기인 방법.
  6. 제1항에 있어서, A
    Figure kpo00136
    가 2, 3-또는 3, 4-위치에 축합된 5∼6 원 방향족 복소환 고리를 갖는 임의로 치환된 이미다졸륨-1-일기인 방법.
  7. 제1항에 있어서, A
    Figure kpo00137
    가 치환될 수도 있는 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일, 이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-1-일 또는 이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일기인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R1이 아미노기이고, R3이 할로겐 원자, 히드록실기, C1∼6알콕시기, 카르복실기, C1∼6알콕시-카르보닐기 또는 시아노기로 임의로 치환된 C1∼3알킬기이며 ; Z가 S이고, R4가 수소원자이며, R13이 수소원자이고, A
    Figure kpo00138
    는 치환될 수 있는 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일, 이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-1-일 또는 이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일기인 방법.
  9. 제1항에 있어서, A
    Figure kpo00139
    가 C1∼6알킬, 할로겐, C1∼6알콕시, 디-C1∼6알킬아미노, 디-C1∼6알킬아미노-C1∼6알킬티오 또는 C1∼6알킬티오 중에서 선택된 1∼2개의 치환체로 치환될 수도 있는 이미다조〔1, 2-b〕피리다지뮤-1-일기인 방법.
  10. 제1항에 있어서, A
    Figure kpo00140
    가 할로겐, 시아노 또는 디-C1∼6알킬아미노-C1∼6알킬 중에서 선택된 1∼2개의 치환체로 치환될 수도 있는 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일기인 방법.
  11. 제1항에 있어서 R3이 카르복실기 또는 시아노기 중에서 선택된 1∼3개의 치환체로 치환될 수도 있는 C1∼3알킬기인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(7-메틸이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-클로로이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-메톡시이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-디메틸아미노이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 모노 소듐염이 생성되는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-(2-디메틸아미노에틸티오)이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 다하이드로 클로라이드가 생성되는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-클로로이미다조〔1, 2-b〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-b〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-b〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  25. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시이노이미다조〔1, 2-b〕피리디늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-메틸티오이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드로 클로라이드가 생성되는 방법.
  27. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테를 일반식 A'의 이미다졸 화합물(A'는 2, 3- 또는 3, 4-위치에 축합 고리를 형성하는 임의로 치환된 이미다졸이다) 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00141
    (상기 식중에서, R1, R3, Z, R4, R13및 A
    Figure kpo00142
    는 전술한 것과 동일하며, R5는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환된 카르바모일옥시기 또는 할로겐 자다이다.)
  28. 제27항에 있어서, 임의로 치환된 탄화수소 잔기가 할로겐 원자, 히드록실기, C1∼6알콕시기, 카르복실기, C1∼6알콕시카르보닐기 또는 시아노기 중에서 선택된 1∼3개의 치환체로 치환된 C1∼6알킬기인 방법.
  29. 제27항에 있어서, Z가 S이고, R4가 수소원자이며, R13이 수소원자인 방법.
  30. 제27항에 있어서, A
    Figure kpo00143
    가 C1∼6알킬기, 할로겐 원자 또는 시아노기 중에서 선택된 1∼2개의 치환체로 치환된 이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-2-일기인 방법.
  31. 제27항에 있어서, R1이 아미노기이고, R3은 치환될 수 있는 C1∼6알킬기이며, A
    Figure kpo00144
    는 플루오르 또는 시아노기로 치환된 이미다조〔1, 2-b〕피리디늄-1-일기인 방법.
  32. 제27항에 있어서, A
    Figure kpo00145
    가 2, 3-또는 3, 4-위치에 축합된 5∼6원 방향족 복소환 고리를 갖는 임의로 치환된 이미다졸륨-1-일기인 방법.
  33. 제27항에 있어서, A
    Figure kpo00146
    가 치환될 수도 있는 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일, 이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-2-일 또는 이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일기인 방법.
  34. 제27항에 있어서, R1이 아미노기이고, R3이 할로겐 원자, 히드록실기, C1∼6알콕시기, 카르복실기, C1∼6알콕시-카르보닐기 또는 시아노기로 임의로 치환된 C1∼3알킬기이며 ; Z가 S이고, R4가 수소원자이며, R13이 수소원자이고, A
    Figure kpo00147
    는 치환될 수 있는 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일, 이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-2-일 또는 이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일기인 방법.
  35. 제27항에 있어서, A
    Figure kpo00148
    가 C1∼6알킬, 할로겐, C1∼6알콕시, 디-C1∼ 알킬아미노, 디-C1∼6알킬아미노-C1∼6알킬티오 또는 C1∼6알킬티오 중에서 선택된 1∼2개의 치환체로 치환될 수도 있는 이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일기인 방법.
  36. 제27항에 있어서, A
    Figure kpo00149
    가 할로겐, 시아노 또는 디-C1∼6알킬아미노-C1∼6알킬 중에서 선택된 1∼2개의 치환체로 치환될 수도 있는 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일기인 방법.
  37. 제27항에 있어서, R3이 카르복실기 또는 시아노기 중에서 선택된 1∼3개의 치환체로 치환될 수도 있는 C1∼3알킬기인 방법.
  38. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  39. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  40. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(7-메틸이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  41. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-클로로이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  42. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-메톡시이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  43. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-디메틸아미노이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  44. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  45. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔〔6-(2-디메틸아미노에틸티오)이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드로 클로라이드가 생성되는 방법.
  46. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  47. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-애톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  48. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-클로로이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  49. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  50. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  51. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  52. 제27항에 있어서 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-메틸티오이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드로 클로라이드가 생성되는 방법.
  53. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 R3"OH의 화합물(R3"는 임의로 치환된 탄화수소 잔기이다) 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 에스테르의 제조방법 :
    Figure kpo00150
    (상기 식중에서, R1, R3, Z, R4, 및 A
    Figure kpo00151
    는 전술한 것과 동일하다.)
  54. 제53항에 있어서 임의로 치환된 탄화수소 잔기가 할로겐 원자, 히드록실기, C1∼6 알콕시기, 카르복실기, C1∼6알콕시카르보닐기 또는 시아노기 중에서 선택된 1∼3개의 치환체로 치환된 C1∼3알킬기인 방법.
  55. 제53항에 있어서 Z가 S이고, R4가 수소원자이며, R13이 수소원자인 방법.
  56. 제53항에 있어서 A
    Figure kpo00152
    가 C1∼6알킬기, 할로겐 원자 또는 시아노기 중에서 선택된 1∼2개의 치환체로 치환된 이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-2-일기인 방법.
  57. 제53항에 있어서 R1이 아미노기이고, R3은 치환될 수 있는 C1∼3알킬기이며, A
    Figure kpo00153
    는 플루오르 또는 시아노기로 치환된 이미다조〔1, 2-b〕피리디늄-1-일기인 방법.
  58. 제53항에 있어서 A
    Figure kpo00154
    가 2, 3-또는 3, 4-위치에 축합된 5∼6원 방향족 복소환 고리를 갖는 임의로 치환된 이미다조륨-1-일기인 방법.
  59. 제53항에 있어서, A
    Figure kpo00155
    가 치환될 수도 있는 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일, 이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-2-일 또는 이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일기인 방법.
  60. 제53항에 있어서, R1이 아미노기이고, R3이 할로겐 원자, 히드록실기, C1∼6알콕시기, 카르복실기, C1∼6알콕시-카르보닐기 또는 시아노기로 임의로 치환된 C1∼3알킬기이며 : Z가 S이고, R4가 수소원자이며, R13이 수소원자이고, A
    Figure kpo00156
    는 치환될 수 있는 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일, 이미다조〔1, 5-a〕피리디늄-2-일 또는 이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일기인 방법.
  61. 제53항에 있어서, A
    Figure kpo00157
    가 C1∼6알킬티오 중에서 선택된 1∼2개의 치환체로 치환될 수도 있는 이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일기인 방법.
  62. 제53항에 있어서, A
    Figure kpo00158
    가 할로겐, 시아노 또는 디-C1∼6알킬아미노-C1∼6알킬 중에서 선택된 1∼2개의 치환체로 치환될 수도 있는 이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일기인 방법.
  63. 제53항에 있어서, R3이 카르복실기 또는 시아노기 중에서 선택된 1∼3개의 치환체로 치환될 수도 있는 C1∼6알킬기인 방법.
  64. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  65. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  66. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(7-메틸이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  67. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-클로로이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  68. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6메톡시이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  69. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6메톡시이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  70. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 모노 소듐염이 생성되는 방법.
  71. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-(2-디메틸아미노에틸티오)이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드로 크로라이드가 생성되는 방법.
  72. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  73. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  74. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-클로로이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  75. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  76. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  77. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-카르복시메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-시아노이미다조〔1, 2-a〕피리디늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트가 생성되는 방법.
  78. 제53항에 있어서, 7β-〔2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도〕-3-〔(6-메틸티오이미다조〔1, 2-b〕피리다지늄-1-일)-메틸〕-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드로 클로라이드가 생성되는 방법.
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