JPH06128268A - セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 - Google Patents

セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物

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JPH06128268A
JPH06128268A JP4278567A JP27856792A JPH06128268A JP H06128268 A JPH06128268 A JP H06128268A JP 4278567 A JP4278567 A JP 4278567A JP 27856792 A JP27856792 A JP 27856792A JP H06128268 A JPH06128268 A JP H06128268A
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JP
Japan
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group
compound
amino
ester
salt
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Withdrawn
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JP4278567A
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English (en)
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Akio Miyake
昭夫 三宅
Masafumi Nakao
雅文 中尾
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】ブドウ球菌、メチシリン耐性ブドウ球菌を含む
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し優れた抗菌作用を
有するセフェム化合物の提供。 【構成】図示一般式で表される化合物またはその塩、そ
れらの製造法ならびに当該化合物を含有する抗菌組成
物。 〔式中、Rは保護されていてもよいアミノ基を、 は置換されていてもよい:イミタゾ〔1,2−a〕ピリ
ジニウム−1−イル基、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジ
ニウム−1−イル基、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジ
ニウム−1−イル基等の縮合環を形成するイミダゾリウ
ム−1−イル基を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はグラム陽性菌及びグラム
陰性菌、とりわけブドウ球菌及びメチシリン耐性ブドウ
球菌(MRSA)などに優れた抗菌作用を有する新規な
セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物に関す
る。
【0002】
【従来の技術】従来より、セフェム環の3位にイミダゾ
〔1,2−a〕ピリジニウム−1−イル基またはイミダ
ゾ〔1,2−b〕ピリダジニウム−1−イル基を、7位
に2−(2−アミノチアジアゾール−4−イル)−2−
アルコキシイミノアセトアミド基を合わせ持つセフェム
化合物は種々合成されている(例、特開昭60−231
684号公報,特開昭62−149682号公報,特開
平1−131185号公報等)が、7位に2−(2−ア
ミノチアジアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド基を有する本発明のセフェム化合物また
はその塩もしくはエステルについては具体的に合成され
ておらず、その抗菌組成物としての優れた性質について
も知られていない。また、特開平1−131185号公
報には、抗菌剤として有用な一般式
【化6】 〔式中、R1は低級アルキル基を示す〕で表されるセフ
ェム化合物またはその塩あるいはエステルとともに、そ
の合成中間体として一般式
【化7】 〔式中、R2およびR4は水素原子またはアミノ基の保護
基を示す〕で表される化合物またはその塩あるいはエス
テルが開示されているが、該合成中間体に関しては具体
的な化合物又あるいは合成例が全く記載されておらず、
中間体以外の用途についても全く記載されていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】現在迄に多種のセフェ
ム化合物が市販されている。しかしそれらの抗菌活性は
範囲及び強さの点でまだ十分に満足できるものではな
く、グラム陽性菌ならびにグラム陰性菌に対して幅広く
優れた抗菌作用を有し、とりわけ従来のセファロスポリ
ン化合物に耐性を示すブドウ球菌およびメチシリン耐性
ブドウ球菌(MRSA)等に対して優れた抗菌作用を有
する化合物の出現が望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、鋭意種々研究を重ねた結果、セフェム環の3位
に式:
【化8】 (式中、Bはヘテロ原子として1ないし2個の窒素原子
のみを有する6員芳香族複素環を示す)で表される2,
3−位または3,4−位で縮合環を形成するイミダゾリ
ウム−1−イル基を示す〕で表される基を、7位に式:
【化9】 〔式中、R1は保護されていてもよいアミノ基を示す〕
で表される基を有するセフェム化合物またはその塩もし
くはエステルを初めて合成し、さらにこれら化合物が予
想外にもブドウ球菌およびMRSAを含むグラム陽性菌
ならびにグラム陰性菌に対して優れた抗菌作用を有する
ことを見い出し、これに基づいて本発明を完成した。
【0005】すなわち、本発明は、(1)一般式
〔I〕:
【化10】 〔式中の記号は前記と同意義〕で表される化合物または
その塩もしくはエステル、(2)縮合環を形成するイミ
ダゾリウム−1−イル基がイミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジニウム−1−イル基である前記(1)記載の化合物、
(3)縮合環を形成するイミダゾリウム−1−イル基が
イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニウム−1−イル基で
ある前記(1)記載の化合物、(4)縮合環を形成する
イミダゾリウム−1−イル基がイミダゾ〔1,5−a〕
ピリジニウム−1−イル基である前記(1)記載の化合
物、(5)縮合環を形成するイミダゾリウム−1−イル
基がウレイド基で置換されていてもよい前記(1)記載
の化合物、(6)縮合環を形成するイミダゾリウム−1
−イル基がカルバモイル基で置換されていてもよい前記
(1)記載の化合物、(7)縮合環を形成するイミダゾ
リウム−1−イル基が3−アミノイミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニウム−1−イル基である前記(1)記載
の化合物、(8)イミダゾ〔1,2−a〕ピリジニウム
−1−イル基がアミノ基で置換されている前記(1)記
載の化合物、(9)7β−〔2−(5−アミノ−1,
2,4−チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−ヒド
ロキシイミノアセトアミド〕−3−(イミダゾ〔1,2
−b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェ
ム−4−カルボキシレートである前記(1)記載の化合
物、(10)7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕−3−(6−アミノイミダゾ〔1,
2−b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレートである前記(1)記載の化
合物、(11)7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕−3−(6−ウレイドイミダゾ
〔1,2−b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3
−セフェム−4−カルボキシレートである前記(1)記
載の化合物、
【0006】(12)一般式〔II〕:
【化11】 〔式中の記号は前記と同意義〕で表される化合物または
その塩もしくはエステルと一般式〔V〕:
【化12】 〔式中、R1は前記と同意義を、R3は水素原子または水
酸基の保護基を示す〕で表されるカルボン酸またはその
塩もしくは反応性誘導体とを反応させ、必要により水酸
基の保護基を脱保護させることを特徴とする前記(1)
記載の化合物の製造法、(13)式〔III〕:
【化13】 〔式中、R5は水酸基、アシルオキシ基、カルバモイル
オキシ基、置換カルバモイルオキシ基またはハロゲン原
子を、他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩もしくはエステルと置換されていてもよ
い式〔IV〕:
【化14】 〔式中、Bはヘテロ原子として1ないし2個の窒素原子
のみを有する6員芳香族複素環を示す〕で表される2,
3−位または3,4−位で縮合環を形成するイミダゾー
ル化合物またはその塩とを反応させ、必要により水酸基
の保護基を脱保護させることを特徴とする前記(1)記
載の化合物の製造法および(14)前記(1)記載の化
合物を含有する抗菌組成物に関する。
【0007】本明細書におけるセフェム化合物は「ザ・
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ」第84巻,3400頁(1962年)に記載されて
いる「セファム」に基づいて命名された化合物群であり、
セフェム化合物はセファム化合 物のうち3,4−位に二
重結合を有する化合物を意味する。なお、本発明の化合
物は遊離形を表している一般式〔I〕の化合物、その塩
およびエステルを含む。以下本願明細書においては、特
別の場合を除き、遊離形を表している一般式〔I〕の化
合物、その塩およびエステルを単に、化合物〔I〕,抗
菌化合物〔I〕あるいは一般式〔I〕で表される化合物と
のみ略称する。従って本願明細書の一般式〔I〕は通
常、遊離形のみならずその塩およびエステルが含まれる
ものとする。このことは、一般式〔I〕のみならず、一
般式〔II〕,〔III〕についても同様である。R1は保護
されていてもよいアミノ基を表わす。β−ラクタムおよ
びペプチドの分野ではアミノ基の保護基は充分に研究さ
れていてその保護法はすでに確立されており、本発明に
おいてもアミノ基の保護基としてはそれら公知のものが
適宜に採用されうる。アミノ基の保護基としてはたとえ
ば、C1-6アルカノイル基,C3-5アルケノイル基,C6-10
アリールカルボニル基,フタロイル基,複素環カルボニル
基,C1-6アルキルスルホニル基,カンファースルホニル
基,C6-10アリールスルホニル基,置換オキシカルボニル
基,置換されていてもよいカルバモイル基,置換されてい
てもよいチオカルバモイル基,C6-10アリール−メチル
基,ジC6-10アリール−メチル基,トリC6-10アリール−
メチル基,C6-10アリール−メチレン基,C6-10アリール
チオ基,置換シリル基,2−C1-10アルコキシ−カルボニ
ルー1−メチルー1−エテニル基などが用いられる。
【0008】「C1-6アルカノイル基」としてはここでは
たとえば、ホルミル,アセチル,プロピオニル,ブチリル,
バレリル,ピバロイル,サクシニル,グルタリル,モノクロ
ロアセチル,ジクロロアセチル,トリクロロアセチル,モ
ノブロモアセチル,モノフルオロアセチル,ジフルオロア
セチル,トリフルオロアセチル,モノヨードアセチル,3
−オキソブチリル,4−クロロー3−オキソブチリル,フ
ェニルアセチル,p−クロロフェニルアセチル,フェノキ
シアセチル,p−クロロフェノキシアセチルなどが用いら
れる。「C3-5アルケノイル基」としてはここではたとえ
ば、アクリロイル,クロトノイル,マレオイル,シンナモイ
ル,p−クロロシンナモイル,β−フェニルシンナモイル
などが用いられる。「C6-10アリール−カルボニル基」と
してはここではたとえば、ベンゾイル,ナフトイル,p−ト
ルオイル,p−tert−ブチルベンゾイル,p−ヒドロキシベ
ンゾイル,p−メトキシベンゾイル,p−tert−ブトキシベ
ンゾイル,p−クロロベンゾイル,p−ニトロベンゾイルな
どが用いられる。「複素環カルボニル基」における「複素
環基」は複素環の炭素原子に結合している水素原子を1
個とりのぞいてできる基をいい、そのような複素環はた
とえば、窒素原子(オキシド化されていてもよい),酸
素原子,硫黄原子などのヘテロ原子を1〜数個、好まし
くは1〜4個含む5〜8員環またはその縮合環をいう。
このような複素環基としては具体的には2−または3−
ピロリル,3−,4−または5−ピラゾリル,2−,4
−または5−イミダゾリル,1,2,3−または1,
2,4−トリアゾリル,1H−または2H−テトラゾリ
ル,2−または3−フリル,2−または3−チエニル,
2−,4−または5−オキサゾリル,3−,4−または
5−イソキサゾリル,1,2,3−オキサジアゾール−
4−または5−イル,1,2,4−オキサジアゾール−
3−または5−イル,1,2,5−または1,3,4−
オキサジアゾリル,2−,4−または5−チアゾリル,
3−,4−または5−イソチアゾリル,1,2,3−チ
アジアゾール−4−または5−イル,1,2,4−チア
ジアゾール−3−または5−イル,1,2,5−または
1,3,4−チアジアゾル,2−または3−ピロリジニ
ル,2−,3−または4−ピリジル,2−,3−または
4−ピリジル−N−オキシド,3−または4−ピリダジ
ニル,3−または4−ピリダジニル−N−オキシド,2
−,4−または5−ピリミジニル,2−,4−または5
−ピリミジニル−N−オキシド,ピラジニル,2−,3
−または4−ピペリジニル,ピペラジニル,3H−イン
ドール−2−または3−イル,2−,3−または4−ピ
ラニル,2−,3−または4−チオピラニル,ベンゾピ
ラニル,キノリル,ピリド〔2,3−d〕ピリミジル,
1,5−,1,6−,1,7−,1,8−,2,6−ま
たは2,7−ナフチリジル,チエノ〔2,3−d〕ピリ
ジル,ピリミドピリジル,ピラジノキノリル,ベンゾピ
ラニルなどが用いられる。
【0009】「C1-6アルキルスルホニル基」としてはた
とえば、メタンスルホニル,エタンスルホニルなどが用い
られる。「C6-10アリールスルホニル基」としてはここで
はたとえば、ベンゼンスルホニル,ナフタレンスルホニ
ル,p−トルエンスルホニル,p−tert−ブチルベンゼンス
ルホニル,p−メトキシベンゼンスルホニル,p−クロロベ
ンゼンスルホニル,p−ニトロベンゼンスルホニルなどが
用いられる。「置換オキシカルボニル基」としてはC1-10
アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル,
エトキシカルボニル,n−プロポキシカルボニル,イソプ
ロポキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,tert−ブ
トキシカルボニル,シクロプロピルオキシカルボニル,
シクロペンチルオキシカルボニル,シクロヘキシルオキ
シカルボニル,ノルボルニルオキシカルボニル等),C
6-10アリールオキシ−カルボニル基(例、フェノキシカ
ルボニル,ナフチルオキシカルボニル等)またはC7-19
アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシ
カルボニル,ベンズヒドリルオキシカルボニル等)のほ
か、それらがさらにC1-4アルコキシ基(例、メトキ
シ,エトキシ等),C1-4アシル基(例、アセチル,プ
ロピオニル等),置換シリル基(後記する置換シリル
基、例、トリメチルシリル,tert−ブチルジメチルシリ
ル等),C1-4アルキルスルホニル基(例、メタンスル
ホニル,エタンスルホニル等),ハロゲン(例、フッ
素,塩素,臭素等),シアノ,C1-4アルキル基(例、
メチル,エチル等),ニトロ等から選ばれる置換基を1
〜3個有しているものも含まれる。具体的には例えばメ
トキシメチルオキシカルボニル,アセチルメチルオキシ
カルボニル,2−トリメチルシリルエトキシカルボニル,
2−メタンスルホニルエトキシカルボニル,2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル,2−シアノエトキシカ
ルボニル,p−メチルフエノキシカルボニル,p−メトキシ
フエノキシカルボニル,p−クロロフエノキシカルボニ
ル,p−メチルベンジルオキシカルボニル,p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル,p−クロロベンジルオキシカル
ボニル,p−ニトロベンジルオキシカルボニルなどが用い
られる。
【0010】「置換されていてもよいカルバモイル基」と
しては、C1-4アルキル基(例、メチル,エチル等),
フェニル基,C1-7アシル基(例、アセチル,プロピオ
ニル,ベンゾイル等),C1-4アルコキシ−フェニル基
(例、メトキシフェニル等)等 で1ないし2個置換さ
れていてもよいカルバモイル基が用いられ、たとえば、
N −メチルカルバモイル,N−エチルカルバモイル,N,
N−ジメチルカルバモイル,N,N−ジエチルカルバモイ
ル,N−フェニルカルバモイル,N−アセチルカルバ モ
イル,N−ベンゾイルカルバモイル,N−(p−メトキシフ
ェニル)カルバモイル などが用いられる。「置換されて
いてもよいチオカルバモイル基」としては、C1-4アルキ
ル基(例、メチル,エチル等),フェニル基等で1ない
し2個置換されていてもよいチオカルバモイル基が用い
られ、たとえば、チオカルバモイル,N−メチルチオカル
バモイル,N−フェニルチオカルバモイルなどが用いら
れる。「C6-10アリール−メチル基」としてはたとえば、
ベンジル,ナフチルメチル,p−メチルベンジル,p−メト
キシベンジル,p−クロロベンジル,p−ニトロベンジルな
どが用いられる。「ジC6-10アリール−メチル基」として
はたとえば、ベンズヒドリル,ジ(p−トリル)メチルなど
が用いられる。「トリC6-10アリール−メチル基」として
はたとえば、トリチル,トリ(p−トリル)メチルなどが用
いられる。「C6-10アリール−メチレン基」としてはたと
えば、ベンジリデン,p−メチルベンジリデン,p−クロロ
ベンジリデンなどが用いられる。「C6-10アリールチオ
基」としてはたとえば、o−ニトロフェニルチオなどが用
いられる。「置換シリル基」は保護されるアミノ基とあわ
さって一般式R678SiNH−,(R678Si)2N−
または
【化15】 〔式中、R6,R7,R8,R9,R10,R9′およびR10′はそ
れぞれC1-6アルキル基またはC6-10アリール基を、
Z′はC1-3アルキレン基を示す〕で表わされるような
基を形成する。「C1-6アルキル基」としては、メチ
ル,エチル,n−プロピル,イソプロピル,n−ブチ
ル,n−ペンチルなど直鎖状または分枝状のC1-6アル
キル基が用いられる。「C6-10アリール基」としては、
フェニル,ナフチル等が用いられる。「C1-3アルキレ
ン基」としては、メチレン,エチレン,プロピレン等が
用いられる。置換シリル基として具体的にはトリメチル
シリル,tert−ブチルジメチルシリル,−Si(CH3)2
2CH2Si(CH3)2−などが用いられる。
【0011】「2−C1-10アルコキシ−カルボニル−1
−メチル−1−エテニル基」のC1-10アルコキシ−カル
ボニル基は前記したものがよく、したがって2−C1-10
アルコキシ−カルボニル−1−メチル−1−エテニル基
としてはたとえば、2−メトキシカルボニル−1−メチ
ル−1−エテニル,2−エトキシカルボニル−1−メチ
ル−1−エテニル,2−tert−ブトキシカルボニル−1
−メチル−1−エテニル,2−シクロヘキシルオキシカ
ルボニル−1−メチル−1−エテニル,2−ノルボルニ
ルオキシカルボニル−1−メチル−1−エテニルなどが
用いられる。R1は抗菌活性からみてアミノ基が好まし
い。R3で示されるフッ素で置換された低級アルキル基
における低級アルキル基としては例えば、メチル,エチ
ル,n−プロピル,イソプロピル,n−ブチル,イソブ
チル,sec−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,n
−ヘキシルなど直鎖状または分枝状の炭素数1〜6のア
ルキル基が用いられ、それら低級アルキル基が1〜3個
のフッ素で置換されているのが好ましい。R3で示され
るフッ素で置換された低級アルキル基としては例えば、
フルオロメチル,ジフルオロメチル,2−フルオロエチ
ル,2,2−ジフルオロエチル,2,2,2−トリフルオ
ロエチル,1−フルオロエチル,2−フルオロプロピ
ル,3−フルオロプロピルなどが用いられ、それらのう
ち特にフルオロメチル,2−フルオロエチル,2,2,2
−トリフルオロエチルなどが好ましい。
【0012】
【化16】 〔式中、Bはヘテロ原子として1ないし2個の窒素原子
のみを有する6員芳香族複素環を示す〕で表される2,
3−位または3,4−位で縮合環を形成するイミダゾリ
ウム−1−イル基を表す。
【0013】A1としては具体的にはつぎのようなもの
が用いられる。
【化17】 2としては具体的にはつぎのようなものが用いられ
る。
【化18】
【化19】
【0014】前記の式〔A1〕,〔A2〕および具体的に
あげたA1,A2基においては置換
【化20】 第4級窒素原子が1位の窒素原子にあてはめられる場合
もある。また1価の陽電荷がイミダゾール環に非局在化
している場合、さらに縮合環全体に非局在化している場
合もある。したがってたとえば上記の
【化21】 などのようにも表される。この陽電荷の存在位置は化合
物〔I〕の状態(固体か溶液中か),溶媒の種類・液性,温
度,置換基の種類などによって流動的に変化するので、
本発明は陽電荷が窒素原子に局在化した場合とイミダゾ
ール環または縮合環全体に非局在化した場合のすべてを
包含するものとする。
【0015】式〔A1〕または〔A2〕で表される基は、
そのイミダゾール環または/および環Bに好ましくは1
ないし2個置換基を有していてもよい。かかる置換基と
してはたとえば水酸基,ヒドロキシC1-6アルキル基,C
1-6アルキル基,C2-6アルケニル基,C2-6アルキニル基,
3-10シクロアルキル基,C5-6シクロアルケニル基,C
3-10シクロアルキルC1-6アルキル基,C6-10アリール
基,C7-12アラルキル基,複素環基,C1-6アルコキシ基,
1-6アルコキシ−C1-6アルキル基,アミノC1-6アルコ
キシ基,C3-10シクロアルキルオキシ基,C6-10アリー
ルオキシ基,C7-19アラルキルオキシ基,メルカプト基,
メルカプトC1-6アルキル基,スルホ基,スルホC1-6アル
キル基,C1-6アルキルチオ基,C1-6アルキルチオC1-6
アルキル基,C3-10シクロアルキルチオ基,C6-10アリー
ルチオ基,C7-19アラルキルチオ基,アミノC1-6アルキ
ルチオ基,アミノ基,アミノC1-6アルキル基,モノC1-6
アルキルアミノ基,ジC1-6アルキルアミノ基,モノC1-6
アルキルアミノC1-6アルキル基,ジC1-6アルキルアミ
ノC1-6アルキル基,C3-10シクロアルキルアミノ基,C
6-10アリールアミノ基,C7-19アラルキルアミノ基,環状
アミノ基,環状アミノC1-6アルキル基,環状アミノC1-6
アルキルアミノ基,アシルアミノ基,ウレイド基,C1-6
アルキルウレイド基,アジド基,ニトロ基,ハロゲン原
子,ハロゲノC1-6アルキル基,シアノ基,シアノC1-6
ルキル基,カルボキシル基,カルボキシC1-6アルキル基,
1-10アルコキシ−カルボニル基,C1-10アルコキシ−
カルボニルC1-6アルキル基,C6-10アリールオキシ−カ
ルボニル基,C7-19アラルキルオキシ−カルボニル基,C
6-10アリール−アシル基,C1-6アルカノイル基,C2-6
ルカノイルC1-6アルキル基,C3-5アルケノイル基,C
6-10アリール−アシルオキシ基,C2-6アルカノイルオキ
シ基,C2-6アルカノイルオキシC1-6アルキル基,C3-5
アルケノイルオキシ基,カルバモイルC1-6アルキル基,
カルバモイル基,チオカルバモイル基,カルバモイルオキ
シ基,カルバモイルオキシC1-6アルキル基,C1-6アルカ
ノイルアミノ基,C6-10アリール−アシルアミノ基,スル
ホンアミド基,カルボキシアミノ基,C1-10アルコキシ−
カルボキサミド基,C6-10アリールオキシ−カルボキサ
ミド基,C7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基な
どが用いられる。
【0016】ここにおいて、「C1-6アルキル基」として
は直鎖状または分枝状の炭素数1〜6のアルキル基が好
ましく、たとえばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロ
ピル,n−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチ
ル,n−ペンチル,n−ヘキシルなどが用いられる。「C2-6
アルケニル基」としては直鎖状または分枝状の炭素数2
〜6のアルケニル基が好ましく、たとえばビニル,アリ
ル,1−プロペニル,イソプロペニル,1−ブテニル,2−
ブテニル,3−ブテニル,メタリル,1,1−ジメチルアリ
ルなどが用いられる。「C2-6アルキニル基」としては直
鎖状または分枝状の炭素数2〜6のアルキニル基が好ま
しく、たとえばエチニル,1−プロピニル,プロパルギル
などが用いられる。「C3-10シクロアルキル基」は炭素数
3〜10からなる3〜7員脂環状炭化水素基が好まし
く、たとえばシクロプロピル,シクロブチル,シクロペン
チル,シクロヘキシル,シクロヘプチル,ノルボルニル,ア
ダマンチルなどが用いられる。「C5-6シクロアルケニル
基」としては二重結合を有する5〜6員脂環状炭化水素
基が好ましく、たとえばシクロペンテニル,シクロペン
タジエニル,シクロヘキセニル,シクロヘキサジエニルな
どが用いられる。
【0017】「C6-10アリール基」は炭素数6〜10の芳
香族炭化水素基が好ましく、たとえばフェニル,α−ナ
フチル,β−ナフチル,ビフェニリルなどが用いられる。
「C7-12アラルキル基」は炭素数7〜12の芳香族置換ア
ルキル基が好ましく、たとえばベンジル,1−フェニル
エチル,2−フェニルエチル,フェニルプロピル,ナフチ
ルメチルなどが用いられる。「C1-6アルコキシ基」のアル
キル基は上記のC1-6アルキル基が好ましく、C1-6アル
コキシ基としてはたとえば、メトキシ,エトキシ,n−プ
ロポキシ,イソプロポキシ,n−ブトキシ,tert−ブトキ
シ,アシルオキシ,ヘキシルオキシなどが用いられる。
「C3-10シクロアルキルオキシ基」のシクロアルキル基は
上記のC3-10シクロアルキル基が好ましく、C3-10シク
ロアルキルオキシ基としてはたとえば、シクロプロピル
オキシ,シクロペンチルオキシ,シクロヘキシルオキシ,
ノルボルニルオキシなどが用いられる。「アミノC1-6
アルコキシ基」のアルコキシ基は上記のC1-6アルコキ
シ基が好ましく、アミノC1-6アルコキシ基としてはた
とえば、アミノメトキシ,2−アミノエトキシ,3−ア
ミノプロポキシなどが用いられる。「C6-10アリールオ
キシ基」のアリール基は上記のC6-10アリール基が好ま
しく、C6-10アリールオキシ基としてはたとえば、フェ
ノキシ,ナフチルオキシなどが用いられる。「C7-19アラ
ルキルオキシ基」のアラルキル基は上記のC7-19アラル
キル基が好ましく、C7-19アラルキルオキシ基としては
たとえば、ベンジルオキシ,1−フェニルエチルオキシ,
2−フェニルエチルオキシ,ナフチルメチルオキシ,ベン
ズヒドリルオキシ,トリチルオキシなどが用いられる。
「C1-6アルキルチオ基」のアルキル基は上記のC1-6アル
キル基が好ましく、C1-6アルキルチオ基としてはたと
えば、メチルチオ,エチルチオ,n−プロピルチオ,n−ブ
チルチオなどが用いられる。
【0018】「アミノC1-6アルキルチオ基」のアルキル
チオ基は上記のC1-6アルキルチオ基が好ましく、アミ
ノC1-6アルキルチオ基としてはたとえば、アミノメチ
ルチオ,2−アミノエチルチオ,3−アミノプロピルチオ
などが用いられる。「C3-10シクロアルキルチオ基」のシ
クロアルキル基は上記のC3-10シクロアルキル基が好ま
しく、C3-10シクロアルキルチオ基としてはたとえば、
シクロプロピルチオ,シクロヘキシルチオなどが用いら
れる。「C6-10アリールチオ基」のアリール基は上記のC
6-10アリール基が好ましく、C6-10アリールチオ基とし
てはたとえば、フェニルチオ,ナフチルチオなどが用い
られる。「C7-19アラルキルチオ基」のアラルキル基は上
記のC7-19アラルキル基が好ましく、C7-19アラルキル
チオ基としてはたとえば、ベンジルチオ,フェニルエチ
ルチオ,ベンズヒドリルチオ,トリチルチオなどが用いら
れる。「ヒドロキシC1-6アルキル基」のアルキル基は上
記のC1-6アルキル基が好ましく、ヒドロキシC1-6アル
キル基としてはたとえば、ヒドロキシメチル,1−ヒド
ロキシエチル,2−ヒドロキシエチル,3−ヒドロキシプ
ロピルなどが用いられる。「C3-10シクロアルキルC
1-6アルキル基」のシクロアルキル基は上記のC3-10
クロアルキル基が好ましく、アルキル基は上記のC1-6
アルキル基が好ましく、C3-10シクロアルキルC1-6
ルキル基としてはたとえば、シクロプロピルメチル,シ
クロプロピルエチル,シクロブチルメチルなどが用いら
れる。「メルカプトC1-6アルキル基」のアルキル基は上
記のC1-6アルキル基が好ましく、メルカプトC1-6アル
キル基としてはたとえばメルカプトメチル,1−メルカ
プトエチル,2−メルカプトエチルなどが用いられる。
【0019】「C1-6アルコキシ−C1-6アルキル基」のア
ルコキシ基は上記のC1-6アルコキシ基が、アルキル基
は上記のC1-6アルキル基が好ましく、C1-6アルコキシ
1-6アルキル基としてはたとえば、メトキシメチル,エ
トキシメチル,2−メトキシエチルなどが用いられる。
「C1-6アルキルチオC1-6アルキル基」のアルキルチオ基
は上記のC1-6アルキルチオ基が、アルキル基は上記の
1-6アルキル基が好ましく、C1-6アルキルチオC1-6
アルキル基としてはたとえば、メチルチオメチル,2−
メチルチオエチルなどが用いられる。「アミノC1-6アル
キル基」のアルキル基は上記のC1-6アルキル基が好まし
く、アミノC1-6アルキル基としてはたとえば、アミノ
メチル,2−アミノエチル,3−アミノプロピルなどが用
いられる。「モノC1-6アルキルアミノC1-6アルキル
基」としては、たとえばメチルアミノメチル,エチルアミ
ノメチル,2−(N−メチルアミノ)エチル,3−(N−メ
チルアミノ)プロピルなどが用いられる。「ジC1-6アル
キルアミノC1-6アルキル基」としては、たとえば、N,
N−ジメチルアミノメチル,N,N−ジエチルアミノメチ
ル,2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル,2−(N,N−
ジエチルアミノ)エチル,3−(N,N−ジメチルアミノ)
プロピルなどが用いられる。「環状アミノC1-6アルキル
基」の環状アミノ基は後記する環状アミノ基が好まし
く、またアルキル基は上記のC1-6アミノ基が好まし
い。環状アミノC1-6アルキル基としてはたとえば、ピ
ロリジノメチル,ピペリジノメチル,ピペラジノメチル,
モルホリノメチル,2−(モルホリノ)エチルなどが用い
られる。
【0020】「環状アミノC1-6アルキルアミノ基」の環
状アミノC1-6アルキル基は上記の環状アミノC1-6アル
キル基が好ましく、環状アミノC1-6アルキルアミノ基
としてはたとえば、ピロリジノエチルアミノ,ピペリジ
ノエチルアミノ,ピペラジノエチルアミノ,モルホリノエ
チルアミノなどが用いられる。「ハロゲノC1-6アルキル
基」のアルキル基は上記のC1-6アルキル基が好ましく、
ハロゲノC1-6アルキル基としてはたとえば、フルオロ
メチル,ジフルオロメチル,トリフルオロメチル,クロロ
メチル,ジクロロメチル,トリクロロメチル,2−フルオ
ロエチル,2,2−ジフルオロエチル,2,2,2−トリフ
ルオロエチル,2−クロロエチル,2,2−ジクロロエチ
ル,2,2,2−トリクロロエチル,2−ブロモエチル,2
−ヨードエチルなどが用いられる。「シアノC1-6アルキ
ル基」のアルキル基は上記のC1-6アルキル基が好まし
く、シアノC1-6アルキル基としてはたとえば、シアノ
メチル,2−シアノエチルなどが用いられる。「カルボキ
シC1-6アルキル基」のアルキル基は上記のC1-6アルキ
ル基が好ましく、カルボキシC1-6アルキル基としては
たとえば、カルボキシメチル,1−カルボキシエチル,2
−カルボキシエチルなどが用いられる。「スルホC1-6
ルキル基」のアルキル基は上記のC1-6アルキル基が好ま
しく、スルホC1-6アルキル基としてはたとえば、スル
ホメチル,2−スルホエチルなどが用いられる。「C2-6
アルカノイルC1-6アルキル基」のアルカノイル基は後記
するC1-6アルカノイル基が好ましく、またアルキル基
は上記のC1-6アルキル基が好ましい。C2-6アルカノイ
ルC1-6アルキル基としてはたとえば、アセチルメチル,
1−アセチルエチル,2−アセチルエチルなどが用いら
れる。「C2-6アルカノイルオキシC1-6アルキル基」のア
ルカノイルオキシ基は後記するC2-6アルカノイルオキ
シ基が好ましく、またアルキル基は上記のC1-6アルキ
ル基が好ましい。C2-6アルカノイルオキシC1-6アルキ
ル基としてはたとえば、アセトキシメチル,1−アセト
キシエチル,2−アセトキシエチルなどが用いられる。
【0021】「C1-10アルコキシ−カルボニルC1-6アル
キル基」のアルコキシカルボニル基は後記するC1-10
ルコキシ−カルボニル基が好ましく、またアルキル基は
上記のC1-6アルキル基が好ましい。C1-10アルコキシ
−カルボニルC1-6アルキル基としてはたとえば、メトキ
シカルボニルメチル,エトキシカルボニルメチル,tert−
ブトキシカルボニルメチルなどが用いられる。「カルバ
モイルオキシC1-6アルキル基」のアルキル基はC1-6
ルキル基が好ましく、カルバモイルオキシC1-6アルキ
ル基としてはたとえば、カルバモイルオキシメチルなど
が用いられる。「モノC1-6アルキルアミノ基」のアルキ
ル基は上記のC1-6アルキル基が好ましく、モノC1-6
ルキルアミノ基としてはたとえば、メチルアミノ,エチ
ルアミノ,n−プロピルアミノ,n−ブチルアミノ,tert−
ブチルアミノ,n−ペンチルアミノ,n−ヘキシルアミノな
どが用いられる。「ジC1-6アルキルアミノ基」のアルキ
ル基は上記のC1-6アルキル基が好ましく、ジC1-6アル
キルアミノ基としてはたとえば、ジメチルアミノ,ジエ
チルアミノ,メチルエチルアミノ,ジ−(n−プロピル)ア
ミノ,ジ−(n−ブチル)アミノなどが用いられる。「C
3-10シクロアルキルアミノ基」のシクロアルキル基は上
記のC3-10シクロアルキル基が好ましく、C3-10シクロ
アルキルアミノ基としてはたとえば、シクロプロピルア
ミノ,シクロペンチルアミノ,シクロヘキシルアミノなど
が用いられる。「C6-10アリールアミノ基」のアリール基
は上記のC6-10アリール基が好ましく、C6-10アリール
アミノ基としてはたとえば、アニリノ,N−メチルアニ
リノなどが用いられる。「C7-19アラルキルアミノ基」の
アラルキル基は上記のC7-19アラルキル基が好ましく、
7-19アラルキルアミノ基としてはたとえば、ベンジル
アミノ,1−フェニルエチルアミノ,2−フェニルエチル
アミノ,ベンズヒドリルアミノ,トリチルアミノなどが用
いられる。「環状アミノ基」は後記するような含窒素複素
環またはその二重結合を飽和したものの環形成窒素原子
に結合している水素原子を1個とりのぞいてできる基を
いい、たとえば1H−テトラゾール−1−イル,1H−
ピロール−1−イル,ピロリノ,ピロリジノ,1H−イミ
ダゾール−1−イル,イミダゾリノ,イミダゾリジノ,1
H−ピラゾール−1−イル,ピラゾリノ,ピラゾリジノ,
ピペリジノ,ピペラジノ,モルホリノなどが用いられる。
【0022】「アシルアミノ基」におけるアシル基とし
ては、アルカノイル基(たとえばホルミル,アセチル,プ
ロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリル,イソバレ
リル,ピバロイルなどのC1-6アルカノイル基等),アル
ケノイル基(たとえばアクリロイル,クロトノイル,マレ
オイルなどのC3-5アルケノイル基等),シクロアルキ
ルカルボニル基(たとえば、シクロプロピルカルボニ
ル,シクロブチルカルボニル,シクロペンチルカルボニ
ル,シクロヘキシルカルボニル,シクロヘプチルカルボニ
ル,アダマンチルカルボニルなどのC3-10シクロアルキ
ル−カルボニル基等),シクロアルケニルカルボニル基
(たとえば、シクロペンテニルカルボニル,シクロペン
タジエニルカルボニル,シクロヘキセニルカルボニル,シ
クロヘキサジエニルカルボニルなどのC5-6シクロアル
ケニル−カルボニル基等),アリールカルボニル基(た
とえば、ベンゾイル,ナフトイルなどのC6-10アリール
−カルボニル基等),アラルキルカルボニル基(たとえ
ば、フェニルアセチル,フェニルプロピオニル,α,α−
ジフェニルアセチル,α,α,α−トリフェニルアセチル
などのC7-19アラルキル−カルボニル基等),アミノ酸
残基(アミノ酸のカルボキシル基の水酸基をとりのぞい
てできるアシル基、具体的にはたとえば、グリシル,ザ
ルコシル,アラニル,バリル,ロイシル,イソロイシ
ル,セリル,スレオニル,システィニル,シスチニル,
メチオニル,アスパラギル,グルタミル,リジル,アル
ギニル,フェニルグリシル,フェニルアラニル,チロシ
ル,ヒスチジル,トリプトファニル,プロリルなど),
アミノアルキルカルボニル基(例、2−アミノエチルカ
ルボニル,3−アミノプロピルカルボニルなどのアミノ
1-6アルキル−カルボニル基等),モノアルキルアミ
ノアルキルカルボニル基(例、メチルアミノメチルカル
ボニル,2−エチルアミノエチルカルボニルなどのモノ
1-6アルキルアミノC1-6アルキル−カルボニル基
等),ジアルキルアミノアルキルカルボニル基(例、ジ
メチルアミノメチルカルボニル,ジエチルアミノメチル
カルボニルなどのジC1-6アルキルアミノC1-6アルキル
−カルボニル基等),環状アミノアルキルカルボニル基
(環状アミノ基としては前記のものが用いられ、例え
ば、イミダゾリノメチル,ピラゾリノエチルなど)など
が用いられる。
【0023】「C1-10アルコキシ−カルボニル基」のアル
キル基はここでは炭素数1〜8の低級アルキル基のほ
か、上記のC3-10シクロアルキル基も含む。C1-10アル
コキシ−カルボニル基としてはたとえば、メトキシカル
ボニル,エトキシカルボニル,n−プロポキシカルボニル,
イソプロポキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,イ
ソブトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニル,シク
ロペンチルオキシカルボニル,シクロヘキシルオキシカ
ルボニル,ノルボルニルオキシカルボニルなどが用いら
れる。「C6-10アリールオキシ−カルボニル基」のアリー
ルオキシ基は上記のC6-10アリールオキシ基が好まし
く、C6-10アリールオキシ−カルボニル基としてはたと
えば、フェノキシカルボニル,ナフチルオキシカルボニ
ルなどが用いられる。「C7-19アラルキルオキシ−カル
ボニル基」のアラルキルオキシ基は上記のC7-19アラル
キルオキシ基が好ましく、たとえばベンジルオキシカル
ボニル,ベンズヒドリルオキシカルボニル,トリチルオキ
シカルボニルなどが用いられる。スルホンアミド基の置
換スルホニル基としては、「アルキルスルホニル基」が
好ましく、そのアルキル基は上記のC1-6アルキル基が
好ましく、たとえば、メタンスルホニル,エタンスルホ
ニルなどが用いられる。
【0024】ハロゲン原子としてはここではフッ素,塩
素,臭素などが用いられる。「C1-6アルキルウレイド
基」のアルキル基は上記のC1-6アルキル基が好まし
く、C1-6アルキルウレイド基としてはたとえば、メチ
ルウレイド,エチルウレイド,n−プロピルウレイドな
どが用いられる。「C6-10アリール−アシル基」のアリ
ール基は上記のC6-10アリール基が好ましく、アシル基
は上記の「アシルアミノ基」のアシル基が好ましい。C
6-10アリール−アシル基としてはたとえば、フェニルア
セチルなどが用いられる。「C1-6アルカノイル基」と
してはたとえば、アセチル,プロピオニル,ブチリル,
イソブチリル,バレリル,イソバレリル,ピバロイルな
どが用いられる。「C3-5アルケノイル基」としてはた
とえば、アクリロイル,クロトノイル,マレオイルなど
が用いられる。「C6-10アリール−アシルオキシ基」の
アリール基は上記のC6-10アリール基が好ましく、アシ
ル基は上記の「アシルアミノ基」のアシル基が好まし
い。C6-10アリール−アシルオキシ基としてはたとえ
ば、フェニルアセチルオキシなどが用いられる。「C
3-5アルケノイルオキシ基」のアルケノイル基は上記の
3-5アルケノイル基が好ましく、C3-5アルケノイルオ
キシ基としてはたとえば、アクリロイルオキシ,クロト
ノイルオキシ,マレオイルオキシなどが用いられる。
「カルバモイルC1-6アルキル基」のアルキル基は上記
のC1-6アルキル基が好ましく、カルバモイルC1-6アル
キル基としてはたとえば、カルバモイルメチル,2−カ
ルバモイルエチルなどが用いられる。「C1-6アルカノ
イルアミノ基」のアルカノイル基は上記のC1-6アルカ
ノイル基が好ましく、C1-6アルカノイルアミノ基とし
てはたとえば、ホルミルアミノ,アセチルアミノなどが
用いられる。「C6-10アリール−アシルアミノ基」のア
リール基は上記のC6-10アリール基が好ましく、アシル
基は上記のアシル基が好ましい。C6-10アリール−アシ
ルアミノ基としてはたとえば、フェニルアセチルアミノ
などが用いられる。「C1-10アルコキシ−カルボキサミ
ド基」のアルコキシ基は上記のC1-10アルコキシ基が好
ましく、C1-10アルコキシ−カルボキサミド基としては
たとえば、メトキシカルボキサミド,エトキシカルボキ
サミドなどが用いられる。「C6-10アリールオキシ−カ
ルボキサミド基」のアリール基は上記のC6-10アリール
基が好ましく、C6-10アリールオキシ−カルボキサミド
としてはたとえば、フェニルオキシカルボキサミドなど
が用いられる。
【0025】「C7-19アラルキルオキシ−カルボキサミ
ド基」のアラルキル基は上記のC7-19アラルキル基が好
ましく、C7-19アラルキルオキシ−カルボキサミドとし
てはたとえば、ベンジルオキシカルボキサミドなどが用
いられる。「複素環基」は複素環の炭素原子に結合して
いる水素原子を1個とりのぞいてできる基をいい、その
ような複素環はたとえば、窒素原子(オキシド化されて
いてもよい),酸素原子,硫黄原子などのヘテロ原子を
1〜数個、好ましくは1〜4個含む5〜8員環またはそ
の縮合環をいう。このような複素環基としては具体的に
は2−または3−ピロリル,3−,4−または5−ピラ
ゾリル,2−,4−または5−イミダゾリル,1,2,
3−または1,2,4−トリアゾリル,1H−または2
H−テトラゾリル,2−または3−フリル,2−または
3−チエニル,2−,4−または5−オキサゾリル,3
−,4−または5−イソキサゾリル,1,2,3−オキ
サジアゾール−4−または5−イル,1,2,4−オキ
サジアゾール−3−または5−イル,1,2,5−また
は1,3,4−オキサジアゾリル,2−,4−または5
−チアゾリル,3−,4−または5−イソチアゾリル,
1,2,3−チアジアゾール−4−または5−イル,
1,2,4−チアジアゾール−3−または5−イル,
1,2,5−または1,3,4−チアジアゾル,2−ま
たは3−ピロリジニル,2−,3−または4−ピリジ
ル,2−,3−または4−ピリジル−N−オキシド,3
−または4−ピリダジニル,3−または4−ピリダジニ
ル−N−オキシド,2−,4−または5−ピリミジニ
ル,2−,4−または5−ピリミジニル−N−オキシ
ド,ピラジニル,2−,3−または4−ピペリジニル,
ピペラジニル,3H−インドール−2−または3−イ
ル,2−,3−または4−ピラニル,2−,3−または
4−チオピラニル,ベンゾピラニル,キノリル,ピリド
〔2,3−d〕ピリミジル,1,5−,1,6−,1,
7−,1,8−,2,6−または2,7−ナフチリジ
ル,チエノ〔2,3−d〕ピリジル,ピリミドピリジ
ル,ピラジノキノリル,ベンゾピラニルなどが用いられ
る。
【化22】 または、アミノ基,カルバモイル基,ウレイド基,グリ
シルアミノ基もしくはホルミルアミノ基で1個置換され
ているものが好ましい。
【0026】
【化23】 シル基がカルボキシレートアニオンであって、置換基A
上の陽電荷と一対になって分子内塩を形成していること
を示す。一方、化合物〔I〕は薬理学的に受容される塩
もしくはエステルであってもよい。薬理学的に受容され
る塩としては無機塩基塩,アンモニウム塩,有機塩基塩,
無機酸付加塩,有機酸付加塩,塩基性アミノ酸塩などが用
いられる。無機塩基塩を生成させうる無機塩基としては
アルカリ金属(たとえばナトリウム,カリウムなど),アル
カリ土類金属(たとえばカルシウムなど)などが、有機塩
基塩を生成させうる有機塩基としてはたとえばプロカイ
ン,2ーフェニルエチルベンジルアミン,ジベンジルエチ
レンジアミン,エタノールアミン,ジエタノールアミン,
トリスヒドロキシメチルアミノメタン,ポリヒドロキシ
アルキルアミン,N−メチルグルコサミンなどが、無機
酸付加塩を生成させうる無機酸としてはたとえば塩酸,
臭化水素酸,硫酸,硝酸,リン酸などが、有機酸付加塩を
生成させうる有機酸としてはたとえばp−トルエンスル
ホン酸,メタンスルホン酸,ギ酸,トリフルオロ酢酸,マレ
イン酸などが、塩基性アミノ酸塩を生成させうる塩基性
アミノ酸としてはたとえばリジン,アルギニン,オルニチ
ン,ヒスチジンなどが用いられる。これらの塩のうち塩
基塩(すなわち無機塩基塩,アンモニウム塩,有機塩基
塩,塩基性アミノ酸塩)は化合物〔I〕の置換基R1,R3
もしく
【化24】 ,モノアルキルアミノ基,ジアルキルアミノ基,シクロア
ルキルアミノ基,アリールアミノ基,アラルキルアミノ
基,環状アミノ基,含窒素複素環基などの塩基性基が存在
する場合に形成しうる酸付加塩を意味する。また酸付加
塩としては化合
【化25】 たとえばクロライドイオン,ブロマイドイオン,スルフ
ェートイオン,p−トルエンスルホネートイオン,メタン
スルホネートイオン,トリフルオロアセテートイオンな
ど〕となった塩も含まれる。化合物〔I〕または〔V〕の
エステル誘導体は分子中に含まれるカルボキシル基をエ
ステル化することにより生成されうるエステルを意味
し、合成中間体として利用できるエステルおよび代謝上
不安定な無毒のエステルである。合成中間体として利用
できるエステルとしては置換されていてもよいC1-6
ルキルエステル,C2-6アルケニルエステル,C3-10シク
ロアルキルエステル,C3-10シクロアルキルC1-6アルキ
ルエステル,置換されていてもよいC6-10アリールエス
テル,置換されていてもよいC7-12アラルキルエステル,
ジC6-10アリール−メチルエステル,トリC6-10アリー
ル−メチルエステル,置換シリルエステルなどが用いら
れる。
【0027】置換されていてもよいC1-6アルキルエス
テルとしてはたとえば、メチル,エチル,n−プロピル,イソ
プロピル,n−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブ
チル,n−ペンチル,n−ヘキシル等が用いられ、それらは
例えば、ベンジルオキシ,C1-4アルキルスルホニル
(例、メチルスルホニル等),トリメチルシリル,ハロ
ゲン(例、フッ素.塩素,臭素等),アセチル,ニトロ
ベンゾイル,メシルベンゾイル,フタルイミド,サクシ
ンイミド,ベンゼンスルホニル,フェニルチオ,ジC
1-4アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ等),ピリジ
ル,C1-4アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィ
ニル等),シアノ等で1〜3個置換されていてもよく、
そのような基としては具体的には例えば、ベンジルオキ
シメチル,2ーメチルスルホニルエチル,2−トリメチル
シリルエチル,2,2,2−トリクロロエチル,2−ヨード
エチル,アセチルメチル,p−ニトロベンゾイルメチル,p
−メシルベンゾイルメチル,フタルイミドメチル,サクシ
ンイミドメチル,ベンゼンスルホニルメチル,フェニルチ
オメチル,ジメチルアミノエチル,ピリジン−1−オキシ
ド−2−メチル,メチルスルフィニルメチル,2−シアノ
−1,1−ジメチルエチルなどが用いられる。C2-6アル
ケニルエステルを形成するC2-6アルケニル基としては
ビニル,アリル,1−プロペニル,イソプロペニル,1−ブ
テニル,2−ブテニル,3−ブテニル,メタリル,1,1−
ジメチルアリル,3−メチル−3−ブテニルなどが用い
られる。C3-10シクロアルキルエステルを形成するC
3-10シクロアルキル基としてはシクロプロピル,シクロ
ブチル,シクロペンチル,シクロヘキシル,シクロヘプチ
ル,ノルボルニル,アダマンチルなどが用いられる。C
3-10シクロアルキルC1-6アルキルエステルを形成する
3-10シクロアルキルC1-6アルキル基としてはシクロ
プロピルメチル,シクロペンチルメチル,シクロヘキシル
メチルなどが用いられる。置換されていてもよいC6-10
アリールエステルを形成する「C6-10アリール基」として
はたとえばフェニル,α−ナフチル,β−ナフチル,ビフ
ェニリル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ,ハロ
ゲン(例、フッ素,塩素,臭素等)等で1〜3個置換さ
れていてもよく、そのような基として具体的には例え
ば、p−ニトロフェニル,p−クロロフェニルなどが用い
られる。
【0028】置換されていてもよいC7-12アラルキルエ
ステルを形成する「C7-12アラルキル基」としてはたとえ
ば、ベンジル,1−フェニルエチル,2−フェニルエチル,
フェニルプロピル,ナフチルメチル等が用いられ、それ
らは例えば、ニトロ,C1-4アルコキシ(例、メトキシ
等),C1-4アルキル(例、メチル,エチル等),ヒド
ロキシで1〜3個置換されていてもよく、そのような基
として具体的には例えば、p−ニトロベンジル,p−メト
キシベンジル,3,5−ジtert−ブチル−4−ヒドロキシ
ベンジルなどが用いられる。ジC6-10アリール−メチル
エステルを形成するジC6-10アリール−メチル基として
はベンズヒドリルなどが、トリC6-10アリール−メチル
エステルを形成するトリC6-10アリール−メチル基とし
てはトリチルなどが、置換シリルエステルを形成する置
換シリル基としてはトリメチルシリル,tert−ブチルジ
メチルシリル,−Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2
などが用いられる。上記したエステルには4位のエステ
ルも含まれる。このように4位が上記のエステル基であ
るもの
【化26】 を形成している。
【0029】本発明は上記エステル誘導体のほかに、生
体内において化合物〔I〕に変換される薬理学的に受容
しうる化合物も包含する。
【化27】 てアミノ基を有する場合、そのアミノ基は保護されてい
てもよい。このようなアミノ基の保護基としては、R1
で示される保護されていてもよいアミノ基における保護
基がここでもそのまま用いられる。本発明の化合物
〔I〕またはその塩もしくはエステルの製造法を以下に
詳しく述べる。
【0030】製造法(1):たとえば、一般式
【化28】 〔式中、記号R1およびR3は前記と同意義〕(以下Rb
OHと略す)で表されるカルボン酸またはその塩もしく
は反応性誘導体とを反応させることにより化合物〔I〕
を合成することができる。
【0031】本法は7−アミノ化合物〔II〕をカルボン
酸RbOHまたはその塩もしくは反応性誘導体でアシル
化する方法である。この方法においてカルボン酸Rb
Hは遊離のままあるいはその塩もしくは反応性誘導体が
7−アミノ化合物〔II〕の7位アミノ基のアシル化剤と
して用いられる。すなわち遊離酸 RbOHあるいは遊離
酸 RbOHの無機塩基塩,有機塩基塩,酸ハライド,酸ア
ジド,酸無水物,混合酸無水物,活性アミド,活性エステ
ル,活性チオエステルなどの反応性誘導体がアシル化反
応に供される。無機塩基塩としてはアルカリ金属塩(た
とえばナトリウム塩,カリウム塩など),アルカリ土類金
属塩(たとえばカルシウム塩など)などが,有機塩基塩と
してはたとえばトリメチルアミン塩,トリエチルアミン
塩,tert−ブチルジメチルアミン塩,ジベンジルメチルア
ミン塩,ベンジルジメチルアミン塩,N,N−ジメチルア
ニリン塩,ピリジン塩,キノリン塩などが,酸ハライドと
してはたとえば酸クロライド,酸ブロマイドなどが,混合
酸無水物としてはモノC1-6アルキル炭酸混合酸無水物
(たとえば遊離酸RbOHとモノメチル炭酸,モノエチル
炭酸,モノイソプロピル炭酸,モノイソブチル炭酸,モノt
ert−ブチル炭酸,モノベンジル炭酸,モノ(p−ニトロベ
ンジル)炭酸,モノアリル炭酸などとの混合酸無水物),C
1-6脂肪族カルボン酸混合酸無水物(たとえば遊離酸Rb
OHと酢酸,トリクロロ酢酸,シアノ酢酸,プロピオン酸,
酪酸,イソ酪酸,吉草酸,イソ吉草酸,ピバル酸,トリフル
オロ酢酸,トリクロロ酢酸,アセト酢酸などとの混合酸無
水物),C7-12芳香族カルボン酸混合酸無水物(たとえば
遊離酸RbOHと安息香酸,p−トルイル酸,p−クロロ安
息香酸などとの混合酸無水物),有機スルホン酸混合酸無
水物(たとえば遊離酸RbOHとメタンスルホン酸,エタ
ンスルホン酸,ベンゼンスルホン酸,p−トルエンスルホ
ン酸などとの混合酸無水物)などが,活性アミドとしては
含窒素複素環化合物とのアミド(たとえば遊離酸RbOH
とピラゾ−ル,イミダゾ−ル,ベンゾトリアゾ−ルなどと
の酸アミドで,これらの含窒素複素環化合物はC1-6アル
キル基(例、メチル,エチル等),C1-6アルコキシ基
(例、メトキシ,エトキシ等),ハロゲン原子(例、フ
ッ素,塩素,臭素等),オキソ基,チオキソ基,C1-6アル
キルチオ基(例、メチルチオ,エチルチオ等)などで置
換されていてもよい)などがあげられる。活性エステル
としてはβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものはすべて利用でき,たとえば有機
リン酸エステル(たとえばジエトキシリン酸エステル,ジ
フェノキシリン酸エステルなど)のほかp−ニトロフェニ
ルエステル,2,4−ジニトロフェニルエステル,シアノ
メチルエステル,ペンタクロロフェニルエステル,N−ヒ
ドロキシサクシンイミドエステル,N−ヒドロキシフタ
ルイミドエステル,1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
エステル,6−クロロ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
−ルエステル,1−ヒドロキシ−1H−2−ピリドンエ
ステルなどがあげられる。活性チオエステルとしては芳
香族複素環チオ−ル化合物とのエステル(たとえば2−
ピリジルチオ−ルエステル,2−ベンゾチアゾリルチオ
−ルエステルなどで,これらの複素環はC1-6アルキル基
(例、メチル,エチル等),C1-6アルコキシ基(例、メ
トキシ,エトキシ等),ハロゲン原子(例、フッ素,塩
素,臭素等),C1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ,
エチルチオ等)などで置換されていてもよい)があげら
れる。一 方,7−アミノ化合物〔II〕は遊離のまま,そ
の塩あるいはエステルとして用いられる。7−アミノ化
合物〔II〕の塩としては無機塩基塩,アンモニウム塩,有
機塩基塩,無機酸付加塩,有機酸付加塩などがあげられ
る。無機塩基塩としてはアルカリ金属塩(たとえばナト
リウム塩,カリウム塩など),アルカリ土類金属塩(たとえ
ばカルシウム塩など)などが、有機塩基塩としてはたと
えばトリメチルアミン塩,トリエチルアミン塩,tert−ブ
チルジメチルアミン塩, ジベンジルメチルアミン 塩,ベ
ンジルジメチルアミン塩,N,N−ジメチルアニリン塩,
ピリジン塩,キノリ ン塩などが、無機酸付加塩としては
たとえば塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸塩,硝酸 塩,リン酸
塩などが、有機酸付加塩としてはギ酸塩,酢酸塩,トリフ
ルオロ酢酸塩,メタンスルホン酸塩, p−トルエンスルホ
ン酸塩などがあげられる。7−アミノ 化合物〔II〕の
エステルとしては化合物〔I〕のエステル誘導体として
すでに述 べたエステルがここでもそのままあげられ
る。すなわちC1-6アルキルエステル, C2-6アルケニル
エステル, C3-10シクロアルキルエステル, C3-6シク
ロアル キルC1-6アルキルエステル, C6-10アリ−ルエ
ステル, C7-12アラルキルエス テル,ジC6-10アリ−ル
メチルエステル,トリC6-10アリ−ルメチルエステル,C
2-6アルカノイルオキシC1-6アルキルエステルなどがあ
げられる。原料物質RbO Hおよびその塩・反応性誘導
体は公知の方法(例えば、特開昭60−231684
号,特開昭62−149682号等に記載の方法)また
はそれに準ずる方法によって容易に製造できる。化合物
bOHの反応性誘導体は反応混合物から単離 された物
質として7−アミノ化合物〔II〕と反応させてもよい
し、または単離前の化合物RbOHの反応性誘導体を含
有する反応混合物をそのまま7−アミノ化 合物〔II〕
と反応させることもできる。カルボン酸RbOHを遊離
酸または塩の 状態で使用する場合は適当な縮合剤を用
いる。縮合剤としてはたとえばN,N′ −ジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどのN,N′−ジ置換カルボジイ
ミド類,たとえばN,N′−カルボニルジイミダゾ−ル,
N,N′−チオカルボニルジイミダ ゾ−ルなどのアゾラ
イド類,たとえばN−エトキシカルボニル−2−エトキ
シ− 1,2−ジヒドロキノリン,オキシ塩化リン,アルコ
キシアセチレンなどの脱水剤,たとえば2−クロロピリ
ジニウムメチルアイオダイド,2−フルオロピリジニウ
ムメチルアイオダイドなどの2−ハロゲノピリジニウム
塩類などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、
反応はカルボン酸RbOHの反応性誘導体を経て 進行す
ると考えられる。反応は一般に溶媒中で行なわれ、反応
を阻害しない溶媒が適宜に選択される。このような溶媒
としてはたとえばジオキサン,テトラヒド ロフラン,ジ
エチルエ−テル,tert−ブチルメチルエ−テル,ジイソプ
ロピルエ− テル,エチレングリコ−ル−ジメチルエ−テ
ルなどのエ−テル類,たとえばギ酸エチル,酢酸エチル,
酢酸n−ブチルなどのエステル類,たとえばジクロロメタ
ン,ク ロロホルム,四塩化炭素,トリクレン,1,2−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類,たとえばn−ヘ
キサン,ベンゼン,トルエンなどの炭化水素類,たとえば
ホルムアミド,N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類,たとえばアセトン,
メチルエチルケトン,メチルイソブチルケトンな どのケ
トン類,たとえばアセトニトリル,プロピオニトリルなど
のニトリル類などのほか,ジメチルスルホキシド,スルホ
ラン,ヘキサメチルホスホルアミド,水なとが単独または
混合溶媒として用いられる。アシル化剤(RbOH)の使
用量は7− アミノ化合物〔II〕1モルに対して通常約
1〜5モル,好ましくは約1〜2モル である。反応は約
−80〜80℃,好ましくは約−40〜50℃,最も好ましくは約
−30〜30℃の温度範囲で行われる。反応時間は7−アミ
ノ化合物〔II〕およびカルボン酸RbOHの種類,溶媒の
種類(混合溶媒の場合はその混合比も),反応温度などに
依存し、通常約1分〜72時間,好ましくは約15分〜3時
間である。アシル化剤と して酸ハライドを用いた場合
は放出されるハロゲン化水素を反応系から除去する目的
で脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このよう
な脱酸剤としてはたとえば炭酸ナトリウム,炭酸カリウ
ム,炭酸カルシウム,炭酸水素ナトリウムなど の無機塩
基,たとえばトリエチルアミン,トリ(n−プロピル)アミ
ン,トリ(n−ブチル)アミン,ジイソプロピルエチルアミ
ン,シクロヘキシルジメチルアミン,ピリジン,ルチジン,
γ−コリジン,N,N−ジメチルアニリン,N−メチルピ
ペジリン,N−メチルピロリジン,N−メチルモルホリン
などの第3級アミン,たとえばプロピレンオキシド,エピ
クロルヒドリンなどのアルキレンオキシドなとがあげら
れる。
【0032】R3が水酸基の保護基である場合には、保
護基を除去する方法としては、例えば酸による方法、塩
基による方法、還元による方法、テトラブチルアンモニ
ウムフルオリドによる方法などが用いられ、これら一般
的な方法あるいは、その他の公知の手段を適宜選択して
用いることができる。酸による方法は、例えばメトキシ
メチル,tert−ブトキシメチル,2−テトラヒドロピラ
ニル,4−メトキシ−4−テトラヒドロピラニル,2−
テトラヒドロフラニル,トリチルなどで保護されたヒド
ロキシル基などの脱保護に繁用される。使用される酸の
好ましい例としては、例えばギ酸,トリフルオロ酢酸,
ベンゼンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸などの有
機酸;例えば塩酸,臭化水素酸,硫酸などの無機酸など
が用いられる。塩基による方法は、エステルなどを加水
分解する一般的な方法の一つであり、対応する保護基の
脱離に適用される。使用される塩基の好ましい例として
は、例えば水酸化リチウム,水酸化ナトリウム,水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム,
炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリ
ウム,炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属な
どの無機塩基;例えばトリメチルアミン,トリエチルア
ミン,ジイソプロピルエチルアミン,ピリジン,ピコリ
ン,N−メチルピロリジンなどの有機塩基などが用いら
れる。還元による方法は、例えばベンジル,p−ニトロ
ベンジルなどで保護されたヒドロキシル基などの脱保護
に繁用される。使用される還元法の好ましい例として
は、接触還元などが用いられる。
【0033】本反応の原料の7−アミノ化合物〔II〕ま
たはその塩もしくはエステルはたとえば、一般式〔VI
I〕
【化29】 〔式中、記号R5は水酸基,アシルオキシ基,カルバモイ
ルオキシ基,置換カルバモイルオキシ基またはハロゲン
原子を示す〕で表わされる化合物またはその塩もしくは
エステルと置換されていてもよい一般式〔IV〕
【化30】 〔式中の記号は前記と同意義〕で表される2,3−位ま
たは3,4−位で縮合環を形成するイミダゾ−ル化合物
またはその塩とを反応させることにより合成することが
できる。ここで原料となる化合物〔VII〕またはその塩
もしくはエステルは公知の方法もしくはそれに準ずる方
法を用いて容易に入手しうる化合物である。化合物〔VI
I〕の塩,エステルについては化合物〔II〕の塩,エステ
ルと同じ塩,エステルがここでも用いられる。
【0034】前記R5で表わされるアシルオキシ基とし
てはアセトキシ,クロロアセトキシ,プロピオニルオキ
シ,ブチリルオキシ,ピバロイルオキシ,3−オキソブチ
リルオキシ,4−クロロ−3−オキソブチリルオキシ,3
−カルボキシプロピオニルオキシ,4−カルボキシブチ
リルオキシ,3−エトキシカルバモイルプロピオニルオ
キシ,ベンゾイルオキシ,o−カルボキシベンゾイルオキ
シ,o−(エトキシカルボニルカルバモイル)ベンゾイルオ
キシ,o−(エトキシカルボニルスルファモイル)ベンゾイ
ルオキシなどが好ましい。記号R5で表わされる置換カ
ルバモイルオキシ基としてはメチルカルバモイルオキ
シ,N,N−ジメチルカルバモイルオキシなどが好まし
い。記号R5で表わされるハロゲン原子は塩素,臭素,ヨ
ウ素などが好ましい。またイミダゾ−ル化合物〔IV〕と
その塩については後に詳記する。本反応は7位−アミノ
基が保護されていても上記と同様に反応が進行する。反
応後、要すれば保護基の脱離を行うことにより7−アミ
ノ化合物〔II〕に導くことができる。
【0035】製造法(2):一般式〔III〕
【化31】 〔式中、R5は水酸基,アシルオキシ基,カルバモイルオ
キシ基,置換カルバモイルオキシ基またはハロゲン原
子、他の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはその塩もしくはエステルと一般式〔IV〕で表わ
されるイミダゾ−ル化合物またはその塩とを反応させる
ことにより化合物〔I〕合成することができる。
【0036】この反応は化合物〔III〕またはその塩も
しくはエステル(以下化合物〔III〕と略称することも
ある)に対してイミダゾ−ル化合物〔IV〕またはその塩
を反応させ、求核置換反応により化合物〔I〕を合成す
る方法である。一般式〔III〕においてR5はここでも水
酸基,アシルオキシ基,カルバモイルオキシ基, 置換カル
バモイルオキシ基またはハロゲン原子を示す。化合物
〔III〕は遊離のまま、その塩あるいはエステルとして
用いられる。化合物〔III〕の塩,エステルとしては製造
法(1)において7−アミノ化合物〔II〕の塩,エステル
としてあげたものがここでもそのままあてはめられる。
化合物〔III〕,その塩およびエステルは公知の方法(例
えば、特開昭60−231684号,特開昭62−14
9682号等に記載の方法)またはそれに準ずる方法に
よって容易に製造できる。一方イミダゾ−ル化合物〔I
V〕
【化32】 としてすでにあげたもの等がここでも用いられる。イミ
ダゾ−ル化合物〔IV〕は塩としても用いられる。化合物
〔IV〕の塩としてはたとえば塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸
塩,硝酸塩,リン酸塩などの無機酸付加塩,たとえばギ酸
塩,酢酸塩,トリフルオロ酢酸塩,メタンスルホン酸塩,p
−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩などがあげ
られる。イミダゾ−ル化合物〔IV〕およびその塩の一般
的合成法は既知であり、例えば、特開昭60−2316
84号,特開昭62−149682号等に記載の方法ま
たはそれに準ずる方法によって容易に製造できる。イミ
ダゾ−ル化合物〔IV〕またはその塩による化合物〔II
I〕への本求核置換反応はそれ自体よく知られた反応で
あって、通常溶媒中で行なわれる。この反応に用いられ
る溶媒としては前記製造法(1)で使用されるエ−テル
類,エステル類,ハロゲン化炭化水素類,炭化水素類,アミ
ド類,ケトン類,ニトリル類,水などの溶媒がそのままあ
てはめられるが、これらのほかにたとえばメタノ−ル,
エタノ−ル,n−プロパノ−ル,イソプロパノ−ル,エチレ
ングリコ−ル,2−メトキシエタノ−ルなどのアルコ−
ル類等も用いられる。またイミダゾ−ル化合物〔IV〕
が液体の場合、この化合物〔IV〕を化合物〔III〕に対
して大過剰(たとえば10〜200倍モル)使用して溶媒をも
兼ねさせる場合がある。この場合、上記の溶媒を使用し
なくてもよいし、または上記の溶媒と〔IV〕とを混合溶
媒としてもよい。
【0037】化合物〔III〕においてR5がアシルオキシ
基,カルバモイルオキシ基,置換カルバモイルオキシ基の
場合:より好ましい溶媒は水もしくは水と混合しうる有
機溶媒と水との混合溶媒で、水と混合しうる有機溶媒の
うち、より好ましいものはアセトン,メチルエチルケト
ン,アセトニトリルなどである。求核試薬〔IV〕の使用
量は化合物〔III〕1モルに対して通常約1〜5モル,好
ましくは約1〜3モルである。反応は約10〜100℃,好ま
しくは約30〜80℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は
化合物〔III〕および化合物〔IV〕の種類,溶媒の種類
(混合溶媒の場合はその混合比),反応温度などに依存
し、通常約30分〜5日間, 好ましくは約1〜5時間であ
る。反応はpH2〜8,好ましくは中性付近すなわちpH
5〜8で行なうのが有利である。また本反応は通常2〜
30当量のヨウ化物またはチオシアン酸塩の存在下でより
容易に進行する。このような塩としてはヨウ化ナトリウ
ム,ヨウ化カリウム,チオシアン酸ナトリウム,チオシア
ン酸カリウムなどがあげられる。上記の塩のほか、たと
えばトリメチルベンジルアンモニウムブロマイド,トリ
エチルベンジルアンモニウムブロマイド,トリエチルベ
ンジルアンモニウムヒドロキサイドのような界面活性作
用を有する第4級アンモニウム塩を添加することによっ
て反応を円滑に進行させうる場合もある。
【0038】化合物〔III〕においてR5が水酸基の場
合:たとえば日本国公開特許公報昭58−43979などに記
載された方法にしたがって有機リン化合物の存在下に行
う。ここで用いられる有機リン化合物としてはたとえば
o−フェニレンホスホロクロリデエイト、o−フェニレン
ホスホロフロリデイト、メチル o−フェニレンホスフ
ェイト、エチル o−フェニレンホスフェイト、 プロピ
ル o−フェニレンホスフェイト、イソプロピル o−フ
ェニレンホスフェイト、 ブチル o−フェニレンホスフェイ
ト、イソブチル o−フェニレンホスフェイト、 sec−
ブチル o−フェニレンホスフェイト、シクロヘキシル
o−フェニレンホスフェイト、フェニル o−フェニレ
ンホスフェイト、p−クロロフェニル o−フェニレンホ
スフェイト、p−アセチル o−フェニレンホスフェイ
ト、2−クロロエチル o−フェニレンホスフェイト、
2,2,2−トリクロロエチル o−フェニレンホスフェ
イト、エトキシカルボニルメチル o−フェニレンホス
フェイト、カルバモイルメチル o−フェニレンホスフ
ェイト、2−シアノエチル o−フェニレンホスフェイ
ト、2−メチルスルホニルエチル o−フェニレンホス
フェイト、ベンジル o−フェニレンホスフェイト、1,
1−ジメチル−2−プロペニル o−フェニレンホスフ
ェイト、2−プロペニル o−フェニレンホスフェイ
ト、3−メチル−2−ブテニル o−フェニレンホスフ
ェイト、2−チエニルメチル o−フェニレンホスフェ
イト、2−フルフリルメチル o−フェニレンホスフェ
イト、ビス−o−フェニレンピロホスフェイト、2−フ
ェニル−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル−2−オ
キシド、2−(p−クロロフェニル)−1,3,2−ベンゾ
ジオキサホスホ−ル−2−オキシド、2−ブチル−1,
3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル−2−オキシド、2
−アニリノ−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル−2
−オキシド、2−フェニルチオ−1,3,2−ベンゾジオ
キサホスホ−ル−2−オキシド、2−メトキシ−5−メ
チル−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル−2−オキ
シド、2−クロロ−5−エトキシカルボニル−1,3,2
−ベンゾジオキサホスホ−ル−2−オキシド、2−メト
キシ−5−エトキシカルボニル−1,3,2−ベンゾジオ
キサホスホ−ル−2−オキシド、5−エトキシカルボニ
ル−2−フェニル−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−
ル−2−オキシド、2,5−ジクロロ−1,3,2−ベン
ゾジオキサホスホ−ル−2−オキシド、4−クロロ−2
−メトキシ−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル−2
−オキシド、2−メトキシ−4−メチル−1,3,2−ベ
ンゾジオキサホスホ−ル−2−オキシド、2,3−ナフ
タレンメチルホスフェイト、5,6−ジメチル−2−メ
トキシ−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル−2−オ
キシド、2,2−ジヒドロ−4,5,6,7−テトラクロロ
−2,2,2−トリメトキシ−1,3,2−ベンゾジオキサ
ホスホ−ル、2,2−ジヒドロ−4,5,6,7−テトラク
ロロ−2,2,2−トリフェノキシ−1,3,2−ベンゾジ
オキサホスホ−ル、2,2−ジヒドロ−2,2−エチレン
ジオキシ−2−メトキシ−1,3,2−ベンゾジオキサホ
スホ−ル、2,2−ジヒドロ−2−ベンジル−2,2−ジ
メトキシ−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル、2,
2−ジヒドロ−4,5−ベンゾ−2,2,2−トリメトキ
シ−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル、2,2−ジ
ヒドロ−2,2,2−トリフェノキシ−1,3,2−ベンゾ
ジオキサホスホ−ル、2,2−ジヒドロ−2,2−(o−フ
ェニレンジオキシ)−2−フェノキシ−1,3,2−ベン
ゾジオキサホスホ−ル、2−クロロ−2,2−ジヒドロ
−2,2−(o−フェニレンジオキシ)−1,3,2−ベンゾ
ジオキサホスホ−ル、2,2−ジヒドロ−2−メトキシ
−2,2−(o−フェニレンジオキシ)−1,3,2−ベンゾ
ジオキサホスホ−ル、2,2−ジヒドロ−2,2,2−ト
リクロロ−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル、9,1
0,−フェナンスレンジオキシトリメトキシホスホラス、
o−フェニレンホスホロクロリダイト、o−フェニレンホ
スホロブロミダイト、o−フェニレンホスホロフロリダ
イト、メチル o−フェニレンホスファイト、ブチル o
−フェニレンホスファイト、メトキシカルボニルメチル
o−フェニレンホスファイト、フェニル o−フェニレ
ンホスファイト、p−クロロ(またはp−ニトロ)フェニル
o−フェニレンホスファイト、2−フェニル−1,3,
2−ベンゾジオキサホスホ−ル、ビス−o−フェニレン
ピロホスファイト、2−メトキシ−5−メチル−1,3,
2−ベンゾジオキサホスホ−ル、5−アセチル−2−フ
ェノキシ−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル、9,1
0,−フェナンスレンホスホロクロリダイト、2−クロロ
−4−メチル−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル、
5−エトキシカルボニル−2−フェニル−1,3,2−ベ
ンゾジオキサホスホ−ル、2−クロロ−2−チオキソ−
1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル、2−フェノキシ
−2−オキソ−1,3,2−ベンゾジアザホスホ−ル、2
−フェノキシ−1,3,2−ベンゾジオキサアザホスホ−
ル、2,2−ジヒドロ−2−オキソ−2−メトキシ−4,
5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホ−ル、2,2
−ジヒドロ−2−オキソ−2−クロロ−4,5−ジメチ
ル−1,3,2−ジオキサホスホ−ル、2,2−ジヒドロ
−2−オキソ−2−(1−イミダゾリル)−4,5−ジメ
チル−1,3,2−ジオキサホスホ−ル、2,2−ジヒド
ロ−2,2−エチレンジオキシ−2−メトキシ−4,5−
ジメチル-1,3,2−ジオキサホスホ−ル、2,2−ジヒドロ
−2,2−ジメトキシ−2−フェノキシ−4,5−ジメチ
ル−1,3,2−ジオキサホスホ−ル、2,2−ジヒドロ
−2,2,2−トリメトキシ−4,5−ジメチル−1,3,
2−ジオキサホスホ−ル、2,2−ジヒドロ−2,2,2
−トリフェノキシ−4,5−ジメチル−1,3,2−ジオ
キサホスホ−ル、2,2−ジヒドロ−2,2,2−トリエ
トキシ−4,5−ジフェニル−1,3,2−ジオキサホス
ホ−ル、2,2−ジヒドロ−2,2,2−トリメトキシ−
4,5−ジフェニル−1,3,2−ジオキサホスホ−ル、
2,2−ジヒドロ−2−オキソ−2−メトキシ−4,5−
ジフェニル−1,3,2−ジオキサホスホ−ル、2,2−
ジヒドロ−2,2,2−トリメトキシ−1,3,2−ジオキ
サホスホ−ル、2,2−ジヒドロ−2,2,2−トリメト
キシ−4−フェニル−1,3,2−ジオキサホスホ−ル、
2,2−ジヒドロ−2,2,2−トリメトキシ−4−メチ
ル−1,3,2−ジオキサホスホ−ル、2,2−ジヒドロ
−2,2,2−トリメトキシ−4−メチル−5−フェニル
カルバモイル−1,3,2−ジオキサホスホ−ル、2,2,
4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,2,2−トリメトキシ
−1,3,2−ベンゾジオキサホスホ−ル、2,2′−オ
キシビス(4,5−ジメチル−2,2−ジヒドロ−1,3,
2−ジオキサホスホ−ル)、2,2′−オキシビス(4,5
−ジメチル−2,2−ジヒドロ−1,3,2−ジオキサホ
スホ−ル−2−オキシド)などがあげられる。反応に用
いる溶媒は反応を阻害しないものであればよく、好まし
くは前記したエ−テル類,エステル類,ハロゲン化炭化水
素類,炭化水素類,アミド類,ケトン類,ニトリル類などが
単独または混合溶媒として用いられる。とりわけ、たと
えばジクロロメタン,アセトニトリル,ホルムアミド,ホ
ルムアミドとアセトニトリルの混合溶媒,ジクロロメタ
ンとアセトニトリルの混合溶媒などを使用すると好効果
が得られる。求核試薬〔IV〕またはその塩および有機リ
ン化合物の使用量は化合物〔III〕1モルに対してそれ
ぞれ約1〜5モル,約1〜10モル,より好ましくはそれぞ
れ約1〜3モル,約1〜6モルである。反応は約−80〜5
0℃,好ましくは約−40〜40℃の温度範囲で行なわれる。
反応時間は通常約30分〜48時間,好ましくは約1〜
24時間である。反応系に有機塩基を添加してもよい。
このような有機塩基としてはたとえばトリエチルアミ
ン,トリ(n−ブチル)アミン,ジ(n−ブチル)アミン,ジイ
ソブチルアミン,ジシクロヘキシルアミン,2,6−ルチ
ジンなどのアミン類があげられる。塩基の添加量は化合
物〔III〕1モルに対 して約1〜5モルがよい。
【0039】化合物〔III〕においてR5がハロゲン原子
の場合:好ましい溶媒は前記のエ−テル類,エステル類,
ハロゲン化炭化水素類,炭化水素類,アミド類,ケトン類,
ニトリル類,アルコ−ル類,水などである。求核試薬〔I
V〕の使用量は化合物〔III〕1モルに対して通常約1〜
5モル,好ましくは約1〜3モルである。反応は約0〜8
0℃,好ましくは約20〜60℃の温度範囲で行なわれる。反
応時間は通常約30分〜15時間,好ましくは約1〜5時間
である。反応を促進するため脱ハロゲン剤の存在下に反
応を行うこともできる。このような脱ハロゲン剤として
は前記製造法(1)の項で述べた無機塩基,第3級アミン,
アルキレンオキシド類などの脱酸剤がここでもあげられ
るが、求核試薬〔IV〕自身を脱ハロゲン剤として働かせ
てもよい。この場合には化合物〔IV〕を化合物〔III〕
1モルに対して2モル以上使用する。R5で示されるハ
ロゲン原子は塩素,臭素,ヨウ素などであるが、好ましく
はヨウ素である。R5がヨウ素である化合物〔III〕はた
とえば日本国公開特許公報昭58−57390に記載の方法ま
たはそれに準ずる方法などを用いて容易に製造できる。
化合物〔III〕は公知の方法(例えば、特開昭60−2
31684号,特開昭62−149682号等に記載の
方法)もしくはそれに準ずる方法により容易に製造する
ことができる。R3が水酸基の保護基である場合には、
前記の脱保護法により脱保護を行う。上記した製造法
(1)〜(2)の反応ののち、要すれば保護基の除去および
精製を行うことにより本発明の目的化合物〔I〕を得る
ことができる。以下に保護基の除去法および精製法につ
いて説明する。
【0040】保護基除去法:前記した通りβ−ラクタム
およびペプチド合成の分野ではアミノ基の保護基は充分
に研究されていてその保護法及び脱保護法はすでに確立
されている。本発明においても保護基の除去は従来の技
術をそのまま利用できる。たとえばモノハロゲノアセチ
ル基(クロロアセチル,ブロモアセチルなど)はチオ尿素
により,アルコキシカルボニル基(メトキシカルボニル,
エトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニルなど)は
酸(たとえば塩酸など)により,アラルキルオキシカルボ
ニル基(ベンジルオキシカルボニル,p−メチルベンジル
オキシカルボニル,p−ニトロベンジルオキシカルボニル
など)は接触還元により,2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニルは亜鉛と酸(たとえば酢酸など)により除去す
ることができる。一方、合成中間体として化合物〔I〕
がエステル化されている場合もそれ自体公知の方法また
はそれに準ずる方法によってエステル残基を除去するこ
とができる。たとえば2−メチルスルホニルエチルエス
テルはアルカリにより,アラルキルエステル(ベンジルエ
ステル,p−メトキシベンジルエステル,p−ニトロベンジ
ルエステルなど)は酸(たとえばトリフルオロ酢酸など)
または接触還元により,2,2,2−トリクロロエチルエ
ステルは亜鉛と酸 (たとえば酢酸など)により,シリルエ
ステル(トリメチルシリルエステル,tert−ブチルジメチ
ルシリルエステルなど)は水のみにより除去することが
できる。化合物〔I〕の精製法 : 製造法(1)〜(2)に詳
記した各種製造法により、また要すれば上記の保護基除
去法をつづいて行うことにより反応混合物中に生成した
化合物〔I〕は抽出法,カラムクロマトグラフィ−,沈澱
法,再結晶法などの公知の処理手段によって単離精製す
ることができる。一方、単離された化合物〔I〕を公知
の方法により所望の生理学的に受容される塩へと変換す
ることもできる。
【0041】本発明の化合物〔I〕はスペクトルの広い
抗菌活性を有し、人および哺乳動物(例、マウス,ラッ
ト,ウサギ,犬,ネコ,牛,豚等)における病原性細菌
により生ずる種々の疾病、たとえば気道感染,尿路感染
の予防ならびに治療のため安全に使用されうる。抗菌性
化合物〔I〕の抗菌スペクトルの特徴としてつぎのよう
な点が用いられる。 (1) 多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性を示
す。 (2) グラム陽性菌(たとえばスタフィロコッカス・アウ
レウス,メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウ
ス(MRSA),コリネバクテリウム・ジフテリアエな
ど)に対して高い活性を有している。 (3) 通常のセファロスポリン系抗生物質による治療に感
受性でないシュウドモナス・エアルギノサに対して効果
を示す。 (4) 多くのβーラクタマーゼ生産性グラム陰性菌(たと
えばエシェリヒア属,エンテロバクター属,セラチア属,
プロテウス属など)に対しても高い活性を有している。 また本発明の抗菌性化合物〔I〕は優れた安定性を有す
る、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、組織移行
性が顕著であるなどの特徴をも有している。
【0042】上記したような特徴を有する本発明の化合
物〔I〕のうち、以下(1)−(3)に示す構造を有するもの
は最も優れた化合物群である。
【化33】 本発明の化合物〔I〕は公知のペニシリン剤,セフアロス
ポリン剤と同様に注射剤,カプセル剤,錠剤,顆粒剤とし
て非経口または経口的に投与できる。投与量は前記した
ような病原性細菌に感染した人および動物の体重1kgあ
たり0.5〜80mg/日,より好ましくは1〜20mg/
日を1日3〜4回に分割して経口投与すればよい。注射
剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水,生
理食塩水などが用いられ、カプセル剤,粉剤,顆粒剤,錠
剤として用いられる場合は、公知の薬理学的に許容され
る賦形剤(たとえばデンプン,乳糖,白糖,炭酸カルシウ
ム,リン酸カルシウムなど),結合剤(たとえばデンプン,
アラビアゴム,カルボキシメチルセルロ−ス,ヒドロキシ
プロピルセルロ−ス,結晶セルロ−スなど),滑沢剤(たと
えばステアリン酸マグネシウム,タルクなど),破壊剤(た
とえばカルボキシメチルカルシウム,タルクなど)と混合
して用いられる。
【0043】
【実施例】本発明はさらに下記の参考例,実施例で詳し
く説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発
明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱し
ない範囲で変化させてもよい。参考例,実施例のカラム
クロマトグラフィーにおける溶出はTLC (Thin La
yer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー)によ
る観察下に行なわれた。TLC観察においては、TLC
プレ−トとしてメルク(Merck)社製の60F254 を、展
開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒と
して用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用
した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキ−ゼ
ルゲル60(70〜230メッシュ)を用いた。“セファ
デックス" はファルマシア・ファイン・ケミカルズ社
(Pharmacia Fine Chemicals)製 である。XAD−
2樹脂はロ−ム・アンド・ハ−ス社製(Rohm & Haa
sCo.)製である。ダイアイオンHP20は三菱化成製
である。NMRスペクトルは 内部または外部基準とし
てテトラメチルシランを用いてGemini 200型スペク
トロメ−タ−で測定し、全δ値をppmで示した。混合溶
媒において( )内に示し た数値は各溶媒の容量混合比
である。また溶液における%は溶液100ml中のg 数を
表わす。また参考例,実施例中の記号は次のような意味
である。 s :シングレット(singlet) d :ダブレット(doublet) t :トリプレット(triplet) q :クワルテット(quartet) ABq :AB型クワルテット(AB type quartet) d.d :ダブル ダブレット(double doublet) m :マルチプレット(multiplet) bs. :ブロ−ド シングレット(broad singlet) J :カップリング定数(coupling constant) Hz :ヘルツ(Herz) DMSO:ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide)
【0044】参考例1 N−メトキシメトキシフタルイミド N−ヒドロキシフタルイミド40gをジメチルホルムア
ミド380mlに溶解し、氷冷下でN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン46.94ml、クロロメチルメチルエー
テル22.35mlを加え、室温で4時間撹拌した。反応
液を減圧下で濃縮した後、氷水に注ぎ析出した結晶を濾
取し、水で洗浄した後減圧下乾燥し、無色針状晶の標記
化合物を50.20g得た。 m.p. 127.0−128.0℃ 元素分析値:C109NO4 計算値(%):C, 57.97 ; H, 4.38 ; N, 6.76 実測値(%):C, 57.75 ; H, 4.26 ; N, 6.61
【0045】参考例2 0−メトキシメチルヒドロキシルアミン N−メトキシメトキシフタルイミド41.4gをジクロ
ロメタン200mlとメタノール26mlの混合液に溶解
し、これにヒドラジン1水和物19.4mlを加え室温で
5時間撹拌した。析出物を濾去し、濾液を5N−アンモ
ニア水で洗浄し、アンモニア水層をジクロロメタンで3
回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。析出
液は硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下で溶媒を留去する
と、黄色油状物の標記化合物が10.9g得られた。 IRスペクトル(neat,cm-1):3320, 2930, 1590, 114
0, 1070. NMRスペクトル(CDCl3)δ:3.42(3H,s), 4.71(2H,
s), 5.52(2H,bs).
【0046】参考例3 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノ酢酸 3−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)クマリン24.5gをエタノール200mlに懸濁
し、これに1N−NaOH 200mlを加え40℃で1時
間撹拌し、均一溶液となったのち、氷冷下クロロ炭酸エ
チル10mlを加え、5分間撹拌した。次に、塩化メチレ
ン300ml,1N−塩酸100mlを加えて水層を除き、
再度ジクロロメタンで抽出して有機層を合わせ、ドライ
アイスアセトン浴で冷却した。ジクロロメタン溶液に5
時間オゾンを通した後、15分間窒素を通し、過剰のオ
ゾンを除いた。酢酸ナトリウム8.2g、ジメチルスル
フィド50mlを反応液に加えしばらく撹拌し、ヨウ化カ
リウム−デンプン紙が陰性であることを確認した後、2
00ml及び100mlの水を加えて2回抽出し、さらに水
層を酢酸エチルで洗浄した。水層にo−メトキシメチル
ヒドロキシルアミン8.08gを加え1N−NaOHで
pH=5とし、室温で一夜撹拌した。反応液に1N−H
Cl 110mlと酢酸エチルを加え抽出し、水層を食塩
で飽和した後、さらにテトラヒドロフランで3回抽出し
た。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。残留物を少量のメタノールに溶かし、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、14.3gの
標記化合物を得た。 m.p. 176.0−177.0℃ 元素分析値:C6844S 計算値(%):C, 31.03 ; H, 3.47 ; N, 24.13 実測値(%):C, 31.16 ; H, 3.55 ; N, 23.93
【0047】参考例4 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノ酢酸クロリ
ド塩酸塩 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノ酢酸6.9
6gをジクロロメタン90mlに懸濁させ、ドライアイス
−アセトン浴(−20℃)冷却下五塩化リン6.87g
を徐々に加え、−20℃〜−5℃で2時間撹拌した。次
いで、ジイソプロピルエーテル90mlを加えて結晶を析
出させ、さらに30分間−5℃〜0℃で撹拌した。析出
した結晶を濾取しジイソプロピルエーテル洗浄後減圧下
乾燥して標記化合物5.72gを得た。 IRスペクトル(KBr,cm-1):1780, 1660, 1460, 115
0, 1100.
【0048】参考例5 ナトリウム 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシメト
キシイミノアセトアミド〕−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート 7β−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸2.72gを氷冷下1N−NaOH 2
0mlに溶解し、これを0℃で2時間撹拌した。この反応
液にアセトン30ml、炭酸水素ナトリウム2gを加え、
ドライアイス−アセトン浴(−20℃)中で冷却した
後、2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノ酢酸ク
ロリド塩酸塩2.76gを加え、−20℃〜0℃で2時
間撹拌した。次いで、反応液を減圧下濃縮して残渣をM
CIゲルCHP−20Pカラムクロマトグラフィーに付
し、水,含水アルコールで溶出し、標記の化合物を含む
分画を集め減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥して標記化
合物2.55gを得た。 元素分析値:C1415672Na・3.5H2O 計算値(%):C, 31.76 ; H, 4.19 ; N, 15.87 実測値(%):C, 31.88 ; H, 4.22 ; N, 15.71 IRスペクトル(KBr,cm-1):3430, 1760, 1670, 160
0, 1400. NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:3.37(3H,s), 3.47と
3.26(2H,ABq,J=17Hz), 4.18と3.81(2H,ABq,J=12.6Hz),
4.95(1H,d,J=4.6Hz), 5.14(2H,s), 5.62(1H,d.d,J=8.4H
zと4.6Hz), 6.00(1H,bs), 8.19(2H,bs), 9.54(1H,d,J=
8.4Hz).
【0049】参考例6 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(3−オキソブチリルオキシメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸 7β−アミノ−3−(3−オキソブチリルオキシメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸5gを100mlの
ジクロロメタンに懸濁し、これにビストリシリルアセト
アミド7gを加え、室温で溶液になるまでかきまぜた。
ついで、氷冷下で2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシ
イミノ酢酸クロリド塩酸塩8.0gを加えてしばらくか
きまぜたのち、ジメチルアセトアミド3gを加え、氷冷
下で60分かきまぜた。ジクロロメタンを留去し、残留
物をメチルエチルケトンに溶かし、水洗,乾燥後溶媒を
留去し、残留物にジエチルエーテルを加えて粉末とした
のち濾取すると標記化合物5.3gが得られた。 IRスペクトル(KBr,cm-1):3300, 3000, 1780, 171
0, 1610. NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:2.18(3H,s), 3.37(3
H,s), 3.47と3.26(2H,ABq,J=17Hz), 3.62(2H,s), 4.80
と5.12(2H,ABq,J=12Hz), 5.14(2H,s), 5.16(1H,d,J=4.5
Hz), 5.90(1H,d.d,J=9Hzと4.5Hz), 9.65(1H,d,J=9Hz).
【0050】参考例7 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジ
ニウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート 7β−アミノ−3−(イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジ
ニウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート・塩酸塩0.95gをアセトン−水(1:
1)24mlに溶解し、これにドライアイス−アセトン浴
(−5℃)冷却下トリブチルアミン2.38mlと2−
(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノ酢酸クロリド
塩酸塩502mgを加え、−5℃〜10℃で2時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を含む分
画を集め減圧下濃縮した。次いで、MCIゲルCHP−
20(150〜300メッシュ、三菱化成)樹脂による
カラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を含む分
画を集め減圧下濃縮した後凍結乾燥すると標記化合物6
90mgが得られた。 元素分析値:C2019962・3.5H2O 計算値(%):C, 39.47 ; H, 4.31 ; N, 20.71 実測値(%):C, 39.71 ; H, 4.30 ; N, 20.67 IRスペクトル(KBr,cm-1):3400, 3130, 1770, 1670, 1610,
1530, 1380. NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:3.03と3.46(2H,ABq),
3.31(3H,s), 5.00(1H,d,J=5.0Hz), 5.07(2H,s), 5.27
と5.50(2H,ABq,J=14Hz), 5.66(1H,d.d,J=8.4Hzと5.0H
z), 7.96(1H,d.d,J=9.4Hzと4.6Hz), 8.13(2H,bs), 8.75
(2H,s), 9.04(1H,d,J=4.6Hz), 9.33(1H,d,J=9.4Hz), 9.
56(1H,d,J=8.4Hz).
【0051】参考例8 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジ
ニウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノ)ア
セトアミド〕−3−(3−オキソブチリルオキ シメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸1.0g,イミダ
ゾ〔1,2−b〕ピリダジン1.0g,ヨウ化カリウム
1.0gを含水アセトニトリル15mlに溶解し、60〜
70℃で2時間撹拌した。冷却後、反応液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、アセトン、含水アセ
トンで順次溶出し、目的物を含む分画を合わせて減圧下
で濃縮した。残渣をXAD−IIによるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、水,ついで含水アルコールで溶出し、
目的物を含む分画を合わせて減圧下に濃縮した。残渣を
凍結乾燥して標記化合物0.2gが得られた。本品は参
考例8で得られた化合物とIRスペクトル及びNMRス
ペクトル等の一致から同一物であることを確認した。
【0052】参考例9 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジ
ニウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレート ナトリウム 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシメト
キシイミノアセトアミド〕−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート1.4gとイミダゾ
〔1,2−b〕ピリダジン0.71gをジメチルホルム
アミド24mlに溶かし、氷冷下でエチルo−フェニレン
ホスフェート3.0gのジメチルホルムアミド2ml溶液
を加えた。反応液を室温で3時間撹拌したのち、エチル
エーテル200mlを加えてさらに30分間撹拌した。エ
ーテル層を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、アセトンついで含水アセトンで溶出
し、目的物を含む分画を集め、減圧下で濃縮し、残渣を
CHP−20によるカラムクロマトグラフィーに付し、
水,含水エタノールで溶出した。目的物を含む分画を集
め減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥して標記化合物0.
5gを得た。
【0053】参考例10 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(6−アミノイミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート ナトリウム 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシメト
キシイミノアセトアミド〕−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート0.7gと6−アミ
ノイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン0.4gをジメチ
ルホルムアミド12mlに溶かし、氷冷下でエチル o−
フェニレンホスフェート1.5gのジメチルホルムアミ
ド2ml溶液を加えた。反応液を室温で4.5時間撹拌し
たのち、エチルエーテル120mlを加えてさらに30分
間撹拌した。エーテル層を除去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトンついで含水ア
セトンで溶出し、目的物を含む分画を集め、減圧下で濃
縮し、残渣をCHP−20によるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、水ついで含水アルコールで溶出した。目的
物を含む分画を集め減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥し
て標記化合物0.18gを得た。 元素分析値:C26201062・4H2O 計算値(%):C, 37.97 ; H, 4.46 ; N, 22.14 実測値(%):C, 38.17 ; H, 4.30 ; N, 21.94 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:2.98と3.43(2H,ABq,J
=17Hz), 3.31(3H,s), 4.99(1H,d,J=5Hz), 5.08(2H,s),
5.19と5.46(2H,ABq,J=14Hz), 5.65(1H,d.d,J=5Hzと8H
z), 7.21(1H,m), 8.14(2H,bs), 8.17(1H,m), 8.33(1H,
m), 8.79(1H,m), 9.56(1H,d,J=8Hz).
【0054】参考例11 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(6−カルバモイルイミダゾ〔1,
2−b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート ナトリウム 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシメト
キシイミノアセトアミド〕−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート0.47gと6−カ
ルバモイルイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン0.32
gをジメチルホルムアミド8mlに溶解し、これにエチル
o−フェニレンホスフェート1.0gのジメチルホル
ムアミド2ml溶液を加えて室温で一夜撹拌した。反応液
にエチルエーテル120mlを加えてさらに30分間撹拌
した。エーテル層を除去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、アセトンついで含水アセトン
で溶出し、目的物を含む分画を集めて減圧下で濃縮し、
残渣をMCIゲルカラムクロマトグラフィーに付し、水
ついで含水エタノールで溶出した。目的物を含む分画を
集めて減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥して標記化合物
0.26gを得た。 元素分析値:C21201072・4.2H2O 計算値(%):C, 37.94 ; H, 4.28 ; N, 21.08 実測値(%):C, 38.42 ; H, 4.16 ; N, 20.60 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:3.02と3.50(2H,ABq,J
=17Hz), 3.31(3H,s), 5.02(1H,d,J=5Hz), 5.07(2H,s),
5.28と5.51(2H,ABq,J=14Hz), 5.68(1H,d.d,J=5Hzと8H
z), 8.15(2H,bs), 8.36(1H,m), 8.69(1H,m), 8.94(1H,
m), 9.39(1H,m), 9.56(1H,d,J=8Hz).
【0055】参考例12 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(6−ウレイドイミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート ナトリウム 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシメト
キシイミノアセトアミド〕−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート0.468g,6−
ウレイドイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン0.354
gおよびエチル o−フェニレンホスフェート1.0g
を用い、参考例10と同様に操作し、標記化合物0.1
8gを得た。 元素分析値:C21211172・3.5H2O 計算値(%):C, 37.84 ; H, 4.23 ; N, 23.11 実測値(%):C, 37.90 ; H, 4.24 ; N, 23.34 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:3.22(2H,ABq,J=17.8H
z), 3.31(3H,s), 5.02(1H,d,J=4.8Hz), 5.08(2H,s), 5.
29(2H,ABq,J=14Hz), 5.67(1H,d.d,J=4.8Hzと8.6Hz), 7.
07(2H,bs), 8.14(2H,bs), 8.48(1H,d,J=2Hz), 8.58(1H,
d,J=2Hz), 9.07(1H,d,J=10Hz), 9.58(1H,d,J=8.6Hz).
【0056】参考例13 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジニ
ウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート ナトリウム 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシメト
キシイミノアセトアミド〕−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート0.468g,イミ
ダゾ〔1,2−a〕ピリジン0.2gおよびエチル o
−フェニレンホスフェート1.0gを用い、参考例10
と同様に操作し、標記化合物0.25gを得た。 元素分析値:C2120862・2H2O 計算値(%):C, 43.44 ; H, 4.17 ; N, 19.
30 実測値(%):C, 43.37 ; H, 4.34 ; N, 18.93 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:3.31(3H,s), 5.00(1
H,d,J=5Hz), 5.08(2H,s),5.37(2H,ABq,J=14Hz), 5.66(1
H,d.d,J=5Hzと8.4Hz), 7.52(1H,m), 8.00(1H,m),8.16(2
H,bs), 8.39(d,J=2Hz), 8.53(d,J=2Hz), 8.70(1H,d,J=
8.4Hz), 8.94(1H,d,J=6.4Hz), 9.58(1H,d,J=8.4Hz).
【0057】参考例14 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(5−tert−ブトキシカルボニルア
ミノイミダゾ〔1,2−a〕ピリジニウム−1−イル)
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート ナトリウム 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシメト
キシイミノアセトアミド〕−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート0.47g,5−te
rt−ブトキシカルボニルアミノイミダゾ〔1,2−a〕
ピリジン0.28gおよびエチル o−フェニレンホス
フェート1.0gを用い、参考例10と同様に操作し、
標記化合物0.27gを得た。 元素分析値:C2629982・5.5H2O 計算値(%):C, 41.12 ; H, 5.27 ; N, 16.61 実測値(%):C, 40.79 ; H, 4.57 ; N, 16.73 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:1.51(9H,s), 3.31(3
H,s), 2.97と3.43(2H,ABq,J=17.8Hz), 5.02(1H,d,J=4.8
Hz), 5.08(2H,s), 5.22と5.35(2H,ABq,J=14.6Hz),5.67
(1H,d.d,J=4.8Hzと8.2Hz), 7.59(1H,d,J=7.6Hz), 7.91
(1H,m), 8.06(1H,m), 8.12(2H,bs), 8.31(1H,s), 8.34
(1H,s), 9.56(1H,d,J=8.2Hz).
【0058】参考例15 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(3−ウレイドイミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート ナトリウム 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシメト
キシイミノアセトアミド〕−3−ヒドロキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート0.47gと3−ウ
レイドイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン0.36gお
よびエチル o−フェニレンホスフェート1.0gを用
い、参考例10と同様に操作し、標記化合物0.18g
を得た。 元素分析値:C21211172・4H2O 計算値(%):C, 37.33 ; H, 4.33 ; N, 22.80 実測値(%):C, 37.44 ; H, 4.03 ; N, 22.54 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:3.02と3.39(2H,ABq,J
=17.5Hz), 3.31(3H,s),5.00(1H,d,J=5Hz), 5.06(2H,b
s), 5.26と5.54(2H,ABq,J=14Hz), 5.66(1H,d.d,J=5Hzと
8.5Hz), 6.72(2H,bs), 7.83(1H,d.d,J=4Hzと9.5Hz), 8.
13(2H,bs), 8.45(1H,s), 9.03(1H,d,J=4.5Hz), 9.28(1
H,d,J=8.5Hz), 9.58(1H,d,J=9.5Hz), 9.89(1H,bs).
【0059】参考例16 6−カルバモイルイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール12.6ml
に47%臭化水素酸3.5mlを加え、110〜120℃
で30分間加熱撹拌した。冷却後、反応液にエタノール
100mlを加え、ついで炭酸水素ナトリウム3.2gを
加えたのち、3−アミノ−6−カルバモイルピリダジン
1.66gを加え、80℃で4時間撹拌した。反応液を
減圧下で濃縮し、残渣に水10mlを加え、析出した結晶
を濾取し、エタノールから再結晶して、標記化合物1.
7gを得た。 融点 228.5−230℃ 元素分析値:C764O 計算値(%):C, 51.85 ; H, 3.73 ; N, 34.55 実測値(%):C, 51.80 ; H, 3.98 ; N, 34.77 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:7.71(1H,d,J=9.8Hz),
7.93(1H,d,J=1Hz), 7.89と8.21(2H,bs),
8.24(1H,d,J=9.8Hz), 8.31
(1H,d,J=1Hz).
【0060】参考例17 6−ウレイドイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン 6−アミノイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン4.02
gをテトラヒドロフラン60mlに懸濁し、氷冷下でク
ロロスルホニルイソシアネート3.0mlを加えて1時間
撹拌し、ついで室温でさらに1時間撹拌した。反応液に
1N−塩酸60mlを加え、80℃で1時間撹拌した。冷
却後、反応液を1N−水酸化ナトリウムでpH10に調
整したのち、析出した結晶を濾取し、水およびアセトン
で洗浄したのち、減圧下乾燥して標記化合物2.14g
を得た。 融点 244−245.5℃ 元素分析値:C775O・2H2O 計算値(%):C, 46.47 ; H, 4.09 ; N, 38.72 実測値(%):C, 46.33 ; H, 4.11 ; N, 38.62
【0061】参考例18 3−ウレイドイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン 3−アミノイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジン塩酸塩1
0gのジクロロメタン150ml溶液にトリエチルアミン
19.7mlついでクロロギ酸フェニル17.6mlを氷冷
下に滴下した。氷冷下で1時間かきまぜ、反応液を水洗
後、乾燥したのち減圧下で溶媒を留去し、3−(ジフェ
ノキシカルボニル)アミノイミダゾ〔1,2−b〕ピリ
ダジン7.5gを得た。本結晶をジオキサン25mlに溶
解し、アンモニア水25mlを加えて室温で20時間かき
まぜた。溶媒を留去し、結晶を濾取して標記化合物2.
95gを得た。 融点 >300℃ 元素分析値:C775O 計算値(%):C, 47.46 ; H, 3.98 ; N, 39.53 実測値(%):C, 47.25 ; H, 4.14 ; N, 39.61
【0062】実施例1
【化34】 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシイミノアセトア
ミド〕−3−(イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニウム
−1−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セタミド〕−3−(イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニ
ウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート0.5gを塩化メチレン18mlに懸濁し、これ
に氷冷下アニソール1.2ml、トリフルオロ酢酸6.0
mlを加え、室温で4時間撹拌した。反応液を濃縮し、エ
ーテル(20ml),飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、
pHを4に調整した。水層を分取し、エーテル層を再度
水で抽出した後水層を合わせ、減圧下濃縮した。次い
で、濃縮液をMCIゲルCHP−20Pカラムクロマト
グラフィーに付し、標記の化合物を含む分画を集め減圧
下で濃縮した。残渣を凍結乾燥し、0.23gの標記化
合物を得た。 元素分析値:C1815952・3.3H2O 計算値(%): C, 38.51 ; H, 3.85 ; N, 22.46 実測値(%): C, 38.77 ; H, 3.65 ; N, 22.16 IRスペクトル(KBr,cm-1):3400, 3150, 1770, 167
0, 1610, 1510, 1380. NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:3.49と3.01(2H,ABq,J
=17.6Hz), 4.98(1H,d,J=5Hz), 5.47と5.26(2H,ABq,J=1
4.2Hz), 5.64(1H,d.d,J=8.4Hzと5Hz), 7.95(1H,d.d,J=
9.4Hzと4.6Hz), 8.00(2H,bs), 8.75(2H,s), 9.04(1H,d.
d,J=1.4Hzと4.6Hz),9.32(1H,d.d,J=1.4Hzと9.4Hz), 9.3
4(1H,d,J=8.4Hz).
【0063】実施例2
【化35】 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシイミノアセトア
ミド〕−3−(6−アミノイミダゾ〔1,2−b〕ピリ
ダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(6−アミノイミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート0.2gを実施例1と同様に反
応させて、標記化合物0.14gを得た。 元素分析値:C18161052・3H2O 計算値(%): C, 37.89 ; H, 3.89 ; N, 24.55 実測値(%): C, 38.18 ; H, 3.50 ; N, 24.20 IRスペクトル(KBr,cm-1):3400, 3150, 1770, 167
0, 1620. NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:2.98と3.44(2H,ABq,J
=17Hz), 4.97(1H,d,J=5Hz), 5.14と5.33(2H,ABq,J=14H
z), 5.64(1H,d.d,J=5Hzと8Hz), 7.20(1H,m), 8.02(2H,b
s), 8.16(1H,m), 8.32(1H,m), 8.77(1H,m), 9.36(1H,d,
J=8Hz).
【0064】実施例3
【化36】 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシイミノアセトア
ミド〕−3−(6−カルバモイルイミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(6−カルバモイルイミダゾ〔1,
2−b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート0.18gを実施例1と同
様に反応させ、標記化合物0.09gを得た。 元素分析値:C19161062・3.2H2O 計算値(%): C, 37.87 ; H, 3.72 ; N, 23.25 実測値(%): C, 38.28 ; H, 3.97 ; N, 22.74 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:3.01と3.51(2H,ABq,J
=17Hz), 4.99(1H,d,J=5Hz), 5.28と5.49(2H,ABq,J=14H
z), 5.66(1H,d.d,J=5Hzと8Hz), 8.02(2H,bs), 8.35(1H,
m), 8.68(1H,m), 9.36(1H,m), 9.36(1H,d,J=8Hz).
【0065】実施例4
【化37】 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシイミノアセトア
ミド〕−3−(6−ウレイドイミダゾ〔1,2−b〕ピ
リダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−
カルボキシレート 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(6−ウレイドイミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート0.18gを実施例1と同様に
操作して標記化合物0.1gを得た。 元素分析値:C19171162・3.8H2O 計算値(%): C, 36.31 ; H, 3.92 ; N, 24.52 実測値(%): C, 36.66 ; H, 3.65 ; N, 24.30 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:3.25(2H,ABq,J=17.4H
z), 5.00(1H,d,J=4.8Hz), 5.29(2H,ABq,J=14Hz), 5.66
(1H,d.d,J=4.8Hzと8.4Hz), 7.08(2H,bs), 8.02(2H,bs),
8.17(1H,d,J=10Hz), 8.47(1H,d,J=1.8Hz), 8.56(1H,d,
J=1.8Hz), 9.05(1H,d,J=10Hz), 9.38(1H,d,J=8.4Hz).
【0066】実施例5
【化38】 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシイミノアセトア
ミド〕−3−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジニウム−
1−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(イミダゾ〔1,2−a〕ピリジニ
ウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート0.25gを実施例1と同様に操作して標記化
合物0.12gを得た。 元素分析値:C1916852・2.5H2O 計算値(%): C, 41.83 ; H, 3.88 ; N, 20.54 実測値(%): C, 41.69 ; H, 3.77 ; N, 20.25 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:4.98(1H,d,J=4.8Hz),
5.36(2H,ABq,J=14Hz),5.65(1H,d.d,J=4.8HzとJ=8.
4Hz), 7.51(1H,m), 8.00(1
H,m), 8.03(2H,bs), 8.38(1
H,d,J=2Hz), 8.50(1H,d,J=2
Hz), 8.67(1H,d,J=9.2Hz),
8.93(1H,d,J=6.8Hz), 9.36
(1H,d,J=8.4Hz).
【0067】実施例6
【化39】 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシイミノアセトア
ミド〕−3−(5−アミノイミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−カル
ボキシレート 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(5−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノイミダゾ〔1,2−a〕ピリジニウム−1−イ
ル)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート0.
25gを実施例1と同様に操作して標記化合物0.17
gを得た。 元素分析値:C1917952・2.5H2O 計算値(%): C, 40.71 ; H, 3.96 ; N, 22.49 実測値(%): C, 40.75 ; H, 3.75 ; N, 22.71 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:2.96と3.40(2H,ABq,J
=16.6Hz), 4.97(1H,d,J=4.8Hz), 5.24(2H,m), 5.65(1H,
d.d,J=4.8Hzと8.2Hz), 6.51(1H,d,J=7.4Hz), 7.56(1H,
d,J=7.4Hz), 7.75(1H,d,J=7.4Hz), 7.83(1H,t,J=7.4H
z), 7.83(2H,bs), 8.01(2H,bs), 8.22(1H,d,J=2Hz), 8.
34(1H,d,J=2Hz), 9.35(1H,d,J=8.2Hz), 11.87(1H,s).
【0068】実施例7
【化40】 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシイミノアセトア
ミド〕−3−(3−ウレイドイミダゾ〔1,2−b〕ピ
リダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−
カルボキシレート 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2(Z)−メトキシメトキシイミノア
セトアミド〕−3−(3−ウレイドイミダゾ〔1,2−
b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート0.165gを用い実施例1と
同様に処理して標記化合物0.055gを得た。 元素分析値:C19171162・5H2O 計算値(%): C, 35.13 ; H, 4.19 ; N, 23.72 実測値(%): C, 35.02 ; H, 3.83 ; N, 23.38 IRスペクトル(KBr,cm-1):3410, 1761, 1602, 152
0, 1392 NMRスペクトル(d6-DMSO)δ:2.99と3.37(2H,ABq,J
=17Hz), 4.97(1H,d,J=5Hz), 5.23と5.59(2H,ABq,J=14H
z), 5.68(1H,d.d,J=5Hzと8.5Hz), 6.60(2H,bs), 7.79(1
H,d.d,J=4.5Hzと9.5Hz), 7.85(2H,bs), 8.39(1H,s), 8.
94(1H,d,J=4.5Hz),9.21(1H,d,J=8.5Hz), 9.35(1H,d,J=
9.5Hz), 9.55(1H,bs).
【0069】試験例1 試験化合物の最小阻止濃度(MIC:minimal inhibito
ry concentration)は寒天希釈法(agar dilution meth
od)により決定された。即ち、順次薄められた試験化合
物の水溶液1.0mlをシャーレ(petri dish)に注ぎ、
次にトリプテイカーゼ ソイ アガー(Trypticase soy
agar)9.0mlを注いで混ぜた。その混合寒天プレー
ト上に、試験菌の懸濁液(約10CFU/ml)を塗沫
した。37℃で一夜培養(incubation)した後、試験菌
の増殖を完全に阻害する試験化合物の最低濃度を、MI
Cとした。 試験菌: (1)スタフィロコッカス アウレウス 308 A−1 (Staphylococcus aureus 308 A−1)(MSS
A) (2)スタフィロコッカス アウレウス N−133 (Staphylococcus aureus N−133)(MRSA) 結果: この結果より、本発明のセフェム化合物〔I〕またはそ
の塩もしくはエステルは臨床上重要視されている病原性
細菌の代表的な菌株に対してバランスよく優れた抗菌作
用を示すことが明らかである。
【0070】
【発明の効果】本発明のセフェム化合物〔I〕またはそ
の塩もしくはエステルは、ブドウ球菌およびMRSAを
含むグラム陽性菌ならびにグラム陰性菌に対して広範囲
の抗菌スペクトルと優れた抗菌作用を有しており、これ
らの菌に基づく感染症に対し有効な抗菌剤を提供するこ
とができる。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式: 【化1】 (式中、Bはヘテロ原子として1ないし2個の窒素原子
    のみを有する6員芳香族複素環を示す)で表される2,
    3−位または3,4−位で縮合環を形成するイミダゾリ
    ウム−1−イル基を示す〕で表される化合物またはその
    塩もしくはエステル。
  2. 【請求項2】縮合環を形成するイミダゾリウム−1−イ
    ル基がイミダゾ〔1,2−a〕ピリジニウム−1−イル
    基である請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項3】縮合環を形成するイミダゾリウム−1−イ
    ル基がイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニウム−1−イ
    ル基である請求項1記載の化合物。
  4. 【請求項4】縮合環を形成するイミダゾリウム−1−イ
    ル基がイミダゾ〔1,5−a〕ピリジニウム−1−イル
    基である請求項1記載の化合物。
  5. 【請求項5】縮合環を形成するイミダゾリウム−1−イ
    ル基がウレイド基で置換されていてもよい請求項1記載
    の化合物。
  6. 【請求項6】縮合環を形成するイミダゾリウム−1−イ
    ル基がカルバモイル基で置換されていてもよい請求項1
    記載の化合物。
  7. 【請求項7】縮合環を形成するイミダゾリウム−1−イ
    ル基が3−アミノイミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニウ
    ム−1−イル基である請求項1記載の化合物。
  8. 【請求項8】イミダゾ〔1,2−a〕ピリジニウム−1
    −イル基がアミノ基で置換されている請求項2記載の化
    合物。
  9. 【請求項9】7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−
    チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシイ
    ミノアセトアミド〕−3−(イミダゾ〔1,2−b〕ピ
    リダジニウム−1−イル)メチル−3−セフェム−4−
    カルボキシレートである請求項1記載の化合物。
  10. 【請求項10】7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4
    −チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシ
    イミノアセトアミド〕−3−(6−アミノイミダゾ
    〔1,2−b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3
    −セフェム−4−カルボキシレートである請求項1記載
    の化合物。
  11. 【請求項11】7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4
    −チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−ヒドロキシ
    イミノアセトアミド〕−3−(6−ウレイドイミダゾ
    〔1,2−b〕ピリダジニウム−1−イル)メチル−3
    −セフェム−4−カルボキシレートである請求項1記載
    の化合物。
  12. 【請求項12】一般式: 【化2】 〔式中の記号は請求項1記載と同意義〕で表される化合
    物またはその塩もしくはエステルと一般式: 【化3】 〔式中、R1は請求項1記載と同意義を、R3は水素原子
    または水酸基の保護基を示す〕で表されるカルボン酸ま
    たはその塩もしくは反応性誘導体とを反応させ、必要に
    より水酸基の保護基を脱保護させることを特徴とする請
    求項1記載の化合物の製造法。
  13. 【請求項13】式: 【化4】 〔式中、R1は請求項1記載と同意義を、R3は請求項1
    2記載と同意義を、R5は水酸基、アシルオキシ基、カ
    ルバモイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基または
    ハロゲン原子を示す〕で表される化合物またはその塩も
    しくはエステルと置換されていてもよい式: 【化5】 〔式中、Bはヘテロ原子として1ないし2個の窒素原子
    のみを有する6員芳香族複素環を示す〕で表される2,
    3−位または3,4−位で縮合環を形成するイミダゾー
    ル化合物またはその塩とを反応させ、必要により水酸基
    の保護基を脱保護させることを特徴とする請求項1記載
    の化合物の製造法。
  14. 【請求項14】請求項1記載の化合物を含有する抗菌組
    成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009138847A3 (en) * 2008-05-14 2010-04-22 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of cefozopran
US9724353B2 (en) 2011-09-09 2017-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for treating intrapulmonary infections
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
CN113151364A (zh) * 2021-05-26 2021-07-23 吉林大学 一种从鸡肠源唾液乳杆菌分离的抑菌活性物质及应用

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