KR920004836B1 - 항균 화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

항균 화합물의 제조방법

본 발명은 우수한 항균 작용을 갖는 신규 항균 화학물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 생리적 또는 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

(상기 식중, R⁰는 수소원자, 질소함유 복소환기, 아실기 또는 아미노-보호기를 나타내고, Z는 S,S→O,O 또는 CH₂를 나타내며, R⁴는 수소원자, 메톡시기 또는 포름 아미도기를 나타내고, R¹³은 수소원자, 메틸기, 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타내며, A는 1,5-위치에서 융합 고리를 형성하는 임의로 치환된 피라졸-2-일기를 나타낸다). 더 특별하게는, 본 발명의 항균 화합물은 일반식(I)(Z=S,S→O)로 표시되는 세펨화합물 뿐만 아니라 그의 옥사-(Z=O) 또는 카르바-(Z=CH₂)유도체를 포함한다.

본 명세서에서 세펨 화합물은 문헌[The Jorunal of the American Chemical Society vol.84, p3400(1962)]에 기재된 "세팜"을 기준으로 명명된 화합물의 군이며, 세팜 화합물 중에서, 3,4-위치에 이중 결합을 갖는 것이다.

본 발명의 화합물은 1,5-위치에서 융합 고리를 형성하는 피라졸-2-일기를 3-위치에 갖는다는 것이 특징이다. 본 발명자들은 이런 구조적 특징을 갖는 일반식(I)의 화합물을 합성하는 데 성공하고, 그의 항균 활성 및 항균 스펙트럼을 검사하여 화합물(I)이 각종 박테리아, 특히 세팔로스포린 내성 박테리아에 대해 강한 항균 작용을 가진다는 것 및 슈도모나스 속에 속하는 박테리아에 대해 특이한 항균 작용을 나타낸다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 명세서에 사용된 기의 명칭 및 기호는 하기의 설명을 참고로 한다. 특별한 지시가 없는 한 이들 기 및 기호는 각각 하기의 의미를 갖는다.

"알킬기"는 바람직하게는 1∼6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기(이후 "C_1~6알킬기로 약칭하기도 한다)이며 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.

"알케닐기"는 바람직하게는 2∼6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐기(이후 "C_2~6알케닐기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를 들면 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 메탈릴 또는 1,1-디메틸 알릴이다.

"알키닐기"는 바람직하게는 2∼6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 저급 알키닐기(이후 "C_2-6알키닐기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로파르길이다.

"시클로알킬기"는 바람직하게는 3∼10탄소원자를 갖는 3∼7원 지환족 탄화수소기(이후 "C_3~10시클로알킬기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 또는 아다만틸이다.

"시클로알케닐기"는 바람직하게는 이중 결합을 갖는 5∼6원 지환족 탄화수소기(이후 "C_5~5시클로알케닐기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를들면 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헥사디에닐이다.

"아릴기"는 바람직하게는 6∼10탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소기(이후 "C_6~10아릴기"로 약칭하기도 한다)이며, 예를들면 페닐, a-나프틸, B-'나프틸 또는 비페닐릴이다.

"아르알킬기"는 바람직하게는 7∼12 탄소원가를 갖는 아릴-치환 알킬기(이후 "C_7∼12아르알킬기"로 약칭 하기도 한다)이며. 예를들면 벤질,1-페닐에틸,2-페닐에틸, 페닐프로필 또는 나프틸메틸이다. 덧붙여, 디-C_6~10아릴-메틸기 및 트리-C_6~10아릴-메틸기와 결합된 C_7~12아르알킬기는 때때로 "C_7~19아르알킬기"라고도 한다.

"디아릴 메틸기"는 상술한 두 C_6~10아릴기로 치환된 메틸기(이후 "디-C_6~10아릴-메틸기"로 약청되기도 한다)를 의미하며 예를 들면 벤즈히드릴이다.

"트리아킬메틸기"는 상술한 세 C_6~10아릴기로 치환된 메틸기 (이후 "트리-C_6~10아릴메틸기"로 약칭하기도 한다)를 의미하여, 예를 들면 트리틸이다.

"아릴메틸렌기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6~10아릴기이므로 "아릴메틸렌기"는 이후 "C_6~10아릴- 메틸렌기"로 명명되기도 하여, 예를 들면 벤질리덴(C₆H₅CH=)이다.

"알콕시기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "알콕시기"는 이후 "C_1~6알콕시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로복시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 아밀옥시 또는 헥실옥시이다.

"시클로알킬옥시기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C_3~10시클로알킬기이므로 "시클로알킬옥시기" 는 이후 "C_3~10시클로알킬옥시기"로 명명되기도 하며 예를 들면 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 노르보르닐옥시이다.

"아릴옥시기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6~10아릴기이므로 "아릴옥시기"는 이후 "C_6~10아릴옥시기" 로 명명되기도 하여, 예를 들면 메녹시 또는 나프틸옥시이다.

"아르알킬옥시기"의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C_7~19아르알킬기이므로 "아르알킬옥시기"는 이후 "C_7~19아르알킬옥시기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 나프틸메틸옥시, 벤즈히드릴옥시 또는 트리틸옥시이다.

"알킬티오"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "알킬티오기"는 이후 "C_1~6알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오이다.

"아미노알킬티오기"의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬티오기이므로 "아미노알킬티오기"는 이후 "아미노 C_1~6알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아미노메틸티오, 2-아미노에틸티오 또는 3-아미노 프로필티오이다.

"알케닐티오기"의 알케닐기는 바람직하게는 상술한 C_2~6알케닐기이므로, "알케닐티오기"는 이후 "C_2~6알케닐티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 비닐티오, 알릴티오, 1-프로페닐티오 또는 이소프로페닐티오이다.

"시클로알킬티오기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C_3~10시클로알킬기이므로 "시클로알킬티오기" 는 이후 "C_3~10시클로알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 시클로프로필티오 또는 시클로헥실티오이다.

"아릴티오기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6~10아릴기이므로 "아릴티오기"는 이후 "C_6~10아릴티오기" 로 명명되기도 하며, 예를 들면 페닐티오 또는 나프틸티오이다.

"아르알킬티오기"의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C_7~19아르알킬기이므로 "아르알킬티오기"는 이후 "G_7~19아르알킬티오기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 벤질티오, 페닐에틸티오, 벤즈히드릴티오 또는 트리틸티오이다.

"모노알킬아미노기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "모노 알킬아미노기"는 이후 "모노-C_1~6알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, t-부틸아미노, n-펜틸아미노 또는 n-헥실아미노이다.

"디알킬아미노기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "디알킬아미노기"는 이후 "디-C_1~6알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노 또는 디-(n-부틸)아미노이다.

"트리알킬암모늄기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "트리알킬암모늄기"이후 "트리-C_1~6알킬 암모늄기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 트리메틸암모늄[(CH₃)₃N-] 또는 트리에틸모늄이다. 트리알킬암모늄기는 할로겐 이온(예. 염소 이온, 브롬이온, 요오드 이온등), 설페이트 이온, 니트레이트 이온, 카르보네이트 이온, 유기 카르복실레이트 이온(예. 옥살레이트 이온 또는 트리플루오로 아세테이트 이온), 유기 술보네이트 이온(예. 메탄술포네이트 이온 또는 p-톨루엔 술포네이트 이온)과 같은 상응하는 음이온을 수반한다. 유기 카르복실레이트 이온 및 유기술포네이트 이온은 때때로 같은 분자내에 존재한다.

"시클로알킬 아미노기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C_3~10시클로알킬기이므로 "시클로알킬아미노기"는 이후 "C_3~10시클로알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노 또는 시클로헥실아미노이다.

"아릴 아미노기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6~10아릴기이므로, "아릴아미노기"는 이후 "C_6~10아릴아미노기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아닐리노 또는 N-에틸아닐리노이다.

"아르알킬아미노기"의 아르알킬기는 바람직하게는 상술한 C_7~19아르알킬기이므로 "아르알킬아미노기"는 이후 "C_7~19아르알킬아미노기"로 명명되기도 히며, 예를 들면 벤질아미노, 1-페닐에털아미노, 2-페닐에틸아미노, 벤즈히드릴 아미노 또는 트리틸아미노이다.

"시클릭 아미노기"는 포화 또는 부분 포화된 질소 힘유 복소환을 구성하는 질소원자에 수소원자를 제거함으로써 형성된 기를 의미하며, 예를 들면 1H-테트라즐-l-일, 1H-피롤-1-일, 피롤리노, 피롤리디노, 1H-이미다졸-1-일, 이미다졸리노, 이미다졸리디노, 1H-피라졸-1-일, 피라졸리노, 피라졸리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노이다.

"히드록시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "히드록시 알킬기"는 이후 "히드록시 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 히드록시 메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시 프로필이다.

"메르캅토알킬기"의 알칼기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "메르캅토알킬기"는 이후 "메르캅토 C_1~6말킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메르캅토메틸, 1-메르캅토에틸 또는 2-메르캅토에틸이다.

"알콕시알킬기"의 알콕시기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알콕시기이고 "알콕시알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "알콕시알킬기"는 이후 "C_1~6알콕시C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.

"알킬티오알킬기"의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬티오기이고 "알킬티오알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "알킬티오알킬기"는 이후 "C_1~6알킬티오 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 메틸티오메틸 또는 2-메틸티오에틸이다.

"아미노알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "아미노알킬기"는 이후 "아미노 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며 예를 들면 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필이다.

"모노알킬아미노알킬기"는 바람직하게는 "모노 C_1~6알킬아미노 C_1~6알킬기"이며, 예를 들면 에틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸 또는 3-(N-메틸아미노)프로필이다.

디알킬아미노알킬기는 바람직하게는 "디-C_1~6알킬아미노 C_1~6알킬기"이며, 예를 들면 N,N-디메틸아미노에틸, N,N-디에틸아미노페틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 또는 3-(N, N-디에틸아미노프로필이다.

"시클릭-아미노알킬기"의 시클릭 아미노기는 바람직하게는 상술한 것이고 "시클릭-아미노알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6아미노기이므로 "시클릭-아미노알킬기"는 이후 "시클릭-아미노 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며 예를 들면 피롤리디노메틸, 피페리디노에틸, 피페라지노메틸, 모르폴리노메틸 또는 2-(모르폴리노)에틸이다.

"시클릭아미노알킬아미노기"의 시클릭 아미노알킬기는 바람직하게는 상술한 시클릭-아미노 C_1~6알킬기이므로 "시클릭아미노알킬아미노기"는 이후 "시클릭-아미노 C_1~6알킬아미노기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 피롤리디노메틸아미노, 피페리지노에틸아미노, 피페라지노 메틸아미노 또는 모르폴리노에틸아미노이다.

"할로게노알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "할로게노알킬기"는 이후 "할로게노 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하여, 예를 들면 플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로에틸, 트리클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-요오도에틸이다.

"시아노알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "시아노알킬기"는 이후 "시아노 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 시아노 메틸 또는 2-시아노에틸이다.

"카르복시알킬기"외 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "카르복시알킬기"는 이후 "카르복시 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 카르복시 메틸, 1-카르복시에틸 또는 2-카르복시에틸이다.

"술포알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로, "술포알킬기"는 이후 "술포 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 술포메틸 또는 2-술포에틸이다.

"알카노일알킬기"의 알카노일기는 바람직하게는 후술할 C_2~6알카노일기이고 "알카노일알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "알카노일알킬기"는 이후 "C_2~6알카노일 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아세틸메틸, 1-아세틸에틸 또는 2-아세틸에틸이다.

"알카노일옥시 알킬기"의 알카노일옥시기는 바람직하게는 후술할 C_2~6알카노일옥시기이고 "알카노일옥시 알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "알카노일옥시알킬기"는 이후 "C_2~6알카노일옥시 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를 들면 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸 또는 2-아세톡시에틸이다.

"알카노일옥시 알킬기"의 알카노일옥시기는 바람직하게는 후술할 C_2~6알카노일옥시기이고 "알카노일옥시 알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "알카노일옥시알킬기"는 이후 "C_2~6알카노일옥시 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸 또는 2-아세톡시에틸이다.

"알콕시카르보닐알킬기"의 알콕시카르보닐기는 바람직하게는 후술할 C_1~10알콕시카르보닐기이고 "알콕시카르보닐알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "알콕시카르보닐알킬기"는 이후 "C_1~10알콕시-카르보닐 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸 또는 t-부톡시 카르보닐메틸이다.

"카르바모일알킬기"의 알킬기는 바람직하게는 C_1~6알킬기이므로 "카르바모일알킬기"는 이후 "카르바모일 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 카르바모일 메틸이다.

"카르바모일옥시일킬기"의 알킬기는 바람직하게는 C_1~6알킬기이므로 "카르바모일옥시알킬기"는 이후 "카르바모일복시 C_1~6알킬기"로 명명되기도 하며, 예를들면 카르바모일옥시에틸이다.

"할로겐원자"는 예를들면 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

"알카노일기"는 바람직하게는 1∼6탄소원자를 갖는 지방족 아실기이므로 이후 "C_1~6알카노일기"로 명명되기도 하며, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 또는 피발로일이다. 포르밀을 제외한 이들 알카노일기는 "C_2~6알카노일기"로 명명되기도 한다.

"알케노일기"는 바람직하게는 3∼5탄소원자를 갖는 것이므로 이후 "C_3~5알케노일기"로 명명되기도 하며, 예를들면 아크릴로일, 크로토노일 또는 말레오일이다.

"시클로알킬카르보닐기"의 시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C_3~10시클로알킬기이므로 "시클로알킬카르보닐기"는 이후 "C_3~10시클로알케닐카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸 카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 또는 아다만틸카르보닐이다.

"시클로알케닐카르보닐기"의 시클로알케닐기는 바람직하게는 C_5~6시클로알케닐기이므로 "시클로알케닐카르보닐기"는 이후 "C_5~6시클로알케닐카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 시클로펜테닐카르보닐, 시클로펜타 디에닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐 또는 시클로헥사디에닐카르보닐이다.

"아릴 카르보닐기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6~10아릴기이므로 "아릴카르보닐기"는 이후 "C_6~10아릴카르보닐기"로 명명되기도 하며 예를들면 벤조일 또는 나프토일이다.

"아르알킬카르보닐기"의 아르알킬기는 바람직하게는 C_7~19아르알킬기이므로 "아르알킬카르보닐기"는 이후 "C_7~19아르알킬카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, α,α-디페닐아세틸 또는 α,α,α-트리페닐아세틸이다.

"알콕시카르보닐기"의 알킬기는 본 명세서에서 1∼8탄소원자를 갖는 저급 알킬기 이외에도 상술한 C_3~10시클로알킬기를 포함하므로 "알콕시카르보닐기"는 이후 "C_1~10알콕시 카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 또는 노르보르닐옥시카르보닐이다.

"아릴옥시카르보닐기"의 아릴옥시기는 바람직하게는 상술한 C_6~10아릴옥시기이므로 "아릴옥시카르보닐기"는 이후 "C_6~10아릴옥시카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 페녹시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐이다.

"아르알킬옥시카르보닐기"의 아르알킬옥시기는 바람직하게는 상술한 C_7~19아르알킬옥시기이며, 예를들면 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐 또는 트리틸옥시 카르보닐이다.

"치환된 옥시 카르보닐기"는 상술한 C_1~10알콕시-카르보닐기, C_6~10아릴옥시카르보닐기 또는 C_7~19아르알킬옥시-카르보닐기를 의미한다.

"알킬티오카르보닐기"의 알킬티오기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬티오기이므로 "알킬티오카르보닐기"는 이후 "C_1~6알킬티오-카르보닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메틸티오카르보닐, 에틸티오카르보닐, n-프로필티오카르보닐 또는 n-부틸티오카르보닐이다.

"알카노일옥시기"의 알카노일기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알칼노일기이므로 "알카노일옥시기"는 이후 "C_1~6알카노일옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 피발로일옥시이다. 포르밀옥시기를 제외한 이들 알카노일옥시기는 "C_2~6알카노일옥시기"로 명명되기도 한다.

"알케노일옥시기"의 알케노일기는 바람직하게는 상술한 C_3~5알케노일기이므로 "알케노일옥시기"는 이후 "C_3~5알케노일옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 아크릴로일옥시 또는 크로톤일옥시이다.

"모노알킬카르바모일기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "모노알킬카르바모일기"는 이후 "모노-C_1~6알킬카르바모일기"로 명명되기도 하며, 예를들면 N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일이다.

"디알킬카르바모일기"의 알킬기는 바람직하게는 C_1~6알킬기이므로, "디알킬카르바모일기"는 이후 "디-C_1~6알킬카르바모일기"로 명명되기도 하며, 예를들면 N,N-디메틸카르바모일 또는 N,N-디에틸카르바모일이다.

"모노알킬카르바모일옥시기"의 모노알킬카르바모일기는 바람직하게는 상술한 모노-C_1~6알킬카르바모일기이므로 "모노알킬카르바모일옥시기"는 이후 "모노-C_1~6알킬카르바모일옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 N,N-디메틸카르바모일옥시 또는 N,N-디에틸카르바모일옥시이다.

"디알킬카르바모일옥시기"의 디알킬카르바모일기는 바람직하게는 상술한 디-C_1~6알킬카르바모일기이므로 "디알킬카르바모일옥시기"는 이후 "디-C_1~6알킬카르바모일옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 N,N-디메틸카르바모일옥시 또는 N,N-디에틸카르바모일옥시이다.

"알킬술포닐기"의 알킬기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬기이므로 "알킬술포닐기"는 이후 "C_1~6알킬술포닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메탄술포닐 또는 에탄 술포닐이다.

"아릴술포닐기"의 아릴기는 바람직하게는 상술한 C_6~10아릴기이므로 "아릴술포닐기"는 이후 "C_6∼10아릴술포닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 벤젠술포닐이다.

"아르알킬술포닐기"의 아르알킬기는 바람직하게는 C_7~19아르알킬기이므로 "아르알킬술포닐기"는 이후"C_7~19아르알킬술포닐기"로 명명되기도 하며, 예를들면 페닐메탄술포닐 또는 디페닐메탄 술포닐기이다.

"알킬술포닐옥시기"의 알킬 술포닐기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알킬술포닐기이므로 "알킬술포닐옥시기"는 이후 "C_1~6알킬술포닐옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시이다.

"아릴술포닐옥시기"의 아릴술포닐기는 바람직하게는 C_6~10아릴술포닐기이므로 "아릴술포닐옥시기"는 이후 "C_6~10아릴술포닐옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 벤젠 술포닐옥시이다.

"아르알킬술포닐옥시기"의 아르알킬술포닐기는 바람직하게는 상술한 C_7~19아르알킬술포닐기이므로 "아르알킬술포닐옥시기"는 이후 "C_7~19아릴술포닐옥시기"로 명명되기도 하며, 예를들면 페닐메탄술포닐 옥시 또는 디페닐메탄술포닐옥시이다.

"아미노산 잔기"는 공지 아미노산의 카르복실기의 히드록실기를 제거함으로써 형성된 아실기를 의미하며, 예를들면 글리실, 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 세릴, 트레오닐, 시스테이닐, 시스티닐, 메틸오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 리실, 아르기닐, 페닐글리실, 페닐알라닐, 티로실, 히스티딜, 트립토파닐 또는 프롤릴이다.

"질소 함유 복소환"은 1∼수, 바람직하게는 1∼4 질소원자(임의로 산화)를 함유한 5∼8원 고리 또는 그의 융합고리를 의미하며 이들은 질소 원자외에도 산소 원자 또는 황원자와 같은 1∼수, 바람직하게는 1∼2 복소원자를 함유할 수 있다.

"질소 함유복소환기"는 상기 질소 함유 복소환을 구성하는 탄소원자로부터 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기를 의미한다.

"복소환기"는 질소원자(임의로 산화), 산소원자 또는 황원자와 같은 복소원자를 1∼수, 바람직하게는 1∼4개 함유하는 5∼8원 고리 또는 그의 융합 고리를 의미하는 복소환을 구성하는 탄소원자로부터 하나의 수소원자를 제거하함으로써 형성된 기를 의미하며, 예를들면 2- 또는 3- 피롤릴, 3-,4- 또는 5-피라졸릴, 2-,4-또는 5-이미다졸릴, 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴, 1H-또는 2H-테트라졸릴, 2- 또는 3-푸릴, 2-또는 3-티에닐, 2-,4-또는 5-옥사졸릴, 3-,4- 또는 5-이옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸- 4-또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-또는 5-일, 1,2,5-또는 1,3,4-옥사디아졸릴,2-,4-또는 5-티아졸릴, 3-,4-또는 5-이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸-4-또는 5-일,1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5- 또는 1,3,4-티아디아졸릴, 2-또는 3-피롤리디닐,2-,3-또는 4-피리딜, 2-, 3-또는 4-피리딜-N-옥시드, 3-또는 4-피리다지닐, 3-또는 4-피리다지닐-N-옥시드, 2-,4- 또는 5-피리미디닐, 2-,4-또는 5-피리미디닐-N-옥시드, 피라지닐,2-,3-또는 4-피페리디닐, 피페라지닐, 3H-인돌-2-또는 3-일, 2-,3-또는 4-피라닐, 2-,3-또는 4-티오피라닐, 벤조피라닐, 퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미딜, 1,5-, 1,6-,1,7-,1,8-,2,6-또는 2,7-나프틸리딜, 티에노 [2,3-d]의 피리딜, 피리미도피리미딜, 피라지노 퀴놀릴 또는 벤조피라닐이다.

"복소환-옥시기", "복소환-티오기", "복소환-아미노기", "복소환-카르보닐기", "복소환-아세틸기" 및 "복소환-카르복사미도기"의 복소환기는 바람직하게는 상술한 복소환기이다.

"4차 암모늄기"는 상술한 질소-함유 복소환을 구성하는 3차 질소 원자의 하나를 4차화 함으로써 형성된 기이며, 대응 음이온을 수반해야만 한다. 4차 암모늄기는 이소티아졸륨, 피리디늄 또는 퀴놀리늄이다. 음이온은 예를들면 히드록시드 이온, 할로겐이온(예, 염소이온, 브롬이온 또는 요오드 이온), 설페이트 이온, 니트레이트 이온, 카르보네이트 이온, 유기 카르복실레이트 이온(예. 옥살레이트 이온 또는 트리플루오로아세테이트 이온) 또는 유기 술포네이트 이온(예. p-톨루엔 술포네이트 이온)이며, 후자의 두 경우는 분자내 이온 쌍으로 존재할 수 있다.

오른쪽 표시된 별표 *를 갖는 기는 "임의로 치환된 기"이다. 예를들어, 알킬 *기는 "임의로 치환된 알킬기"이다. 치환체의 수는 항상 하나로 제한되는 것은 아니며 치환체에 따라 2∼수, 바람직하게는 2∼3이며, 이들 치환체는 같거나 서로 다를 수 있다.

"C_6~10아릴^*기", "C_7~12아르알킬^*기", "C_6~10아릴^*옥시기" 및 "C_7~19아르알킬^*옥시기"는 바람직하게는 각각 "페닐^*기", "벤질^*기", "페녹시^*기" 및 "벤질^*옥시기"이다.

본 발명의 화합물(I)에서 치환체 R⁰는 수소원자, 질소함유 복소환기 아실기 또는 아미노 보호기를 나타낸다. 그 증에서 R⁰가 질스함유 복소환기 또는 아실기인 화합물(I)은 각종 박테리아, 특히 세팔로스포린 내성 박테리아에 대해 강한 항균 작용을 나타내며, 슈도모나스 속에 속하는 박테리아에 대해 특이한 항균 작용을 나타낸다. 한편, R⁰가 수소원자 또는 아미노 보호기인 화합물(I)은 R⁰가 질소 함유 복소원기 또는 아실기인 화합물(I)을 제조하는 중간체로 유용하다.

치환체 R⁰로서의 질소 함유 복소환기(이후 R^a로 표시하기도 한다)는 상술한 "질소 함유복소환기"이며, 예를들면 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 ,5-이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸- 4-일, 1,2,3-옥사디아졸- 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴,4-이소티아졸릴, 4-이스티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피리딜, 3-피리딜, N-피리딜, 2-피리딜-N-옥시드, 3-피리딜-N-옥시드, 4-피리딜-N-옥시드, 3-피리다지닐,4 -피리다지닐, 3-피리다지닐-N-옥시드, 4-피리다지닐-N-옥시드, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피리미디닐-N-옥시드, 4-피리미디닐-N-옥시드, 5-피리미디닐-N-옥시드, 피라지닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 피페라지닐, 3H-인돌-2-일 또는 3H-인 돌-3-일, 특히 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 또는 5- 이미다졸릴이다.

상술한 질소 함유 복소환기는 고리에 1이상의 치환체를 가질 수 있으며, 그 수는 치환체의 종류에 따라 같거나 서로 다른 2~수, 바람직하게는 2∼3이다. 이들 질소함유 복소환의 치환체는 예를들면 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 메르캅토기, 알킬티오기, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 알카노일옥시기, 카르바모일기, 모노알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 카르바모일옥시기, 모노알킬카르바모일옥시기 또는 디알킬카르바모일옥시기이다.

하나 이상의 치환체를 갖는 질소함유 복소환기는 치환체로 상술한 알킬기 아릴기 또는 할로겐원자를 갖는 2-이미다졸릴기 또는 4-피리딜기의 질소원자에 치환체로 상술한 알킬기 또는 아르알킬기를 가짐으로써 질소원자를 4차화 한 N-치환피리디늄-4-일기가 특히 바람직하다. 치환된 2-이미다졸릴기는 예를들면 1-메틸-2-이미다졸릴 또는 4-클로로-2-이미다졸릴이고, N-치환된 피리디늄-4-일기는 예를들면 N-메틸피리디늄-4-일, N-에틸피리디늄-4-일, N-벤질피리디늄-4-일 또는 N-(p-플루오로벤질)피리디늄-4-일이다.

치환체 R^O로서의 아실기(이후 R^b로 표시되기도 한다)는 공지의 페니실린 유도체의 6-위치의 아미노기에 치환된 아실기 또는 공지의 세팔로스포린 유도체의 7-위치의 아미노기에 치환된 아실기를 의미한다. 이런 아실기는 예를들면 치환될 수 있는 알카노일기, 알케노일기, 시클로알킬-카르보닐기, 시클로알케닐-카르보닐기, 아릴-카르보닐기 또는 복소환-카르보닐기이며, 더욱 특별하게는 각각 C_1~6알카노일^*기 C_3~5알케노일^*기 C_3~10시클로알킬-카르보닐기 C_5~6시클로알케닐-카르보닐기 C_6~10아릴^*카르보닐기 및 복소환^*카르보닐기이다.

C_1~6알카노일기는 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일이다.

C_1~6알카노일^*기로 표시되는 "임의로 치환된 C_1~6알카노일기"의 치환체는 예를들면 (1) C₁알카노일 (즉, 포르밀)의 경우 복소환^*카르보닐기이고, (2) C_2~6알카노일(즉, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등)의 경우 후술하는 "치환체 S¹"이다. "치환체 S¹"은 예를들면 C_3~10시클로알킬^*기 C_5~6시클로알케닐^*기 C_6~10아릴^*기, 히드록실기, C_1~6알콕시기, C_3~10시클로알킬옥시기, C_6~10아릴*옥시기, C_7~19아르알킬^*옥시기, 메르캅토기, C_1~6알킬^*티오기, 아미노 C_1~6알킬티오기, C_2~6알케닐^*티오기, C_3~10시클로 알킬티오기, C_6~10아릴^*티오기, C_7~19아르알킬^*티오기, 아미노기, 모노-C_1~6알킬아미노기, 디-C_1~6알킬아미노기, C_3~10시클로알킬아미노기, C_6~10아릴^*아미노기, C_7~19아르알킬^*아미노기, 시클릭 아미노^*기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 아실기, 치환된 옥시카르보닐기, C_1~6알킬티오-카르보닐기, 아실옥시기, 아실아미노기, 아실아미노알킬티오기, 카르바모일기, 모노-C_1~6알킬카르바모일기, 디-C_1~6알킬 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 모노-C_1~6알킬카르바모일옥시기, 디-C_1~6알킬카르바모일옥시기, 술포기, 히드록시술포닐옥시기, C_1~6알킬술포닐기, C_6~10아릴^*술포닐기, C_7~19아르알킬^*술포닐기, C_1~6알킬술포닐옥시기, C_6~10아릴^*술포닐옥시기, C_7~19아르알킬^*술포닐옥시기, 우레이도^*기, 술파모일^*기, 복소환^*기, 복소환^*옥시기, 복소환^*티오기, 복소환^*아미노기, 복소환^*카르보닐기, 복소환^*카르복사미도기 또는 4차 암모늄^*기이다.

이들 치환체의 수는 하나에 제한되지 않고, 같거나 서로 다른 둘 이상일 수 있다. 더 설명하면, 이들 둘이상의 치환체를 결합하여 하기에 설명하는 바와 같이 C=C 이중 결합 또는 C=N 이중 결합을 형성할 수 있다.

"임의로 치환된 C_3~5알케노일기"의 치환체(이후 "치환체 S²"로 표시한다)는 예를들면 C_3~10시클로알킬기, C_6~10아릴^*기, C_1~6알콕시기, C_6~10아릴^*옥시기, C_7~19아르알킬^*옥시기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 아실기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실옥시기, 복소환^*기 또는 4차 암모늄^*기이다.

복소환^*카르보닐기로 표시되는 "임의로 치환된 복소환기"뿐만 아니라 C_6~10아릴^*카르보닐기로 표시되는 "임의로 치환된 C_6~10아릴 카르보닐기"의 치환체(이후 "치환체 S³"로 표시하기로 한다)는 예를들면 C_1~6알킬기, C_2~6알케닐기, C_6~10아릴기, C_7~12아르알킬기, 디-C_6~10아릴-메틸기, 트리-C_6~10아릴에틸기, 히드록실기, C_1~6알콕시기, C_6~10아릴옥시기, C_7~19아르알킬옥시기, 메르캅토기, C_1~6알킬티오기, C_6~10아릴티오기, C_7~19아르알킬티오기, 아미노기, 모노-C_1~6알킬아미노기, 디-C_1~6알킬아미노기, 히드록시 C_1~6알킬기, 메르캅토 C_1~6알킬기, 할로게노 C_1~6알킬기, 카르복시 C_1~6알킬기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 시아노기, 카르복실기, 치환된 옥시카르보닐기, 아실기, 아실옥시기, 아실아미노기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, C_1~6알킬술포닐기, C_6~10아릴술포닐기, 또는 C_7~19아르알킬술포닐기이다.

C_1~6알카노일기, C_3~5알케노일기, C_6~10아릴-카르보닐기 및 복소환^*카르보닐기의 상술한 치환체(S¹, S²및 S³)중에서, 하기에 설명하지 않는 것은 상술한 것과 같은 의미를 갖는다.

C_6~10아릴^*기, 페닐^*기, C_6~10아릴^*옥시기, 페녹시^*기, C_6~10아릴^*티오기, C_6~10아릴^*아미노기, C_6~10아릴^*술포닐기 및 C_6~10아릴^*술포닐옥시기의 C_6~10아릴기의 치환체는 상술한 치환체 S³의 종류이다.

C_7~12아르알킬^*기, 벤질^*기, C_7~19아르알킬^*옥시기, 벤질^*옥시기, C_7~19아르알킬^*티오기, C_7~19아르알킬^*아미노기, C_7~19아르알킬^*술포닐기 및 C_7~19아르알킬^*술포닐옥시기의 C_7~12또는 C_7~19아르알킬기의 방향족고리의 치환체도 또한 상술한 치환체 S³의 종류이다.

복소환^*기, 복소환^*옥시기, 복소환^*티오기, 복소환^*아미노기, 복소환^*아세틸기 및 복소환^*카르복사미도기의 복소환의 치환체도 또한 상술한 S³의 종류이다.

사차 암모늄^*기의 질소함유 복소환의 치환체도 또한 상술한 치환체 S³의 종류이다.

C_1~6알킬^*기로 표시되는 "임의로 치환된 C_1~6알킬기"의 C_1~6알킬기의 치환체는 상술한 치환체 S¹의 종류이다.

C_3~10시클로알킬^*기 및 C_5~6시클로알케닐^*기로 표시되는 "임의로 치환된 C_3~10시클로알킬기 및 "임의로 치환된 C_5~6시클로알케닐기"의 치환체도 또한 상술한 치환체 S³의 종류이다.

C_1~6알킬^*티오기로 표시되는 "임의로 치환된 C_1~6알킬티오기"의 C_1~6알킬티오기의 치환체(이들 치환체는 이후 "치환체 S⁴"로 약칭한다)는 예를들면 히드록실기, C_1~6알콕시기, C_3~10시클로 알킬옥시기, C_6~10아릴^*옥시기, C_7~19아르알킬^*옥시기, 메르캅토기, C_1~6알킬티오기, C_3~10시클로알킬티오기, C_6~10아릴^*티오기, C_7~19아르알킬^*티오기, 아미노기, 모노-C_1~6알킬아미노기, 디-C_1~6알킬아미노기, 시클릭 아미노^*기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아실옥시기, 술포기 또는 4차 암모늄^*기이다.

C_2~6알케닐^*티오기로 표시되는 "임의로 치환된 C_2~6알케닐티오기"의 C_2~6알케닐티오기의 치환체(이들 치환체는 이후 "치환체 S⁵"로 약칭한다)는 예를들면 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 모노-C_1~6알킬카르바모일기, 디-C_1~6알킬 카르바모일기 또는 티오카르바모일기이다.

"아실기"는 상술한 C_1~6알카노일기, C_6~10아릴^*카르보닐기, C_7~19아르알킬^*카르보닐기, 복소환^*카르보닐기 또는 복소환^*아세틸기를 의미한다. 대표적인 아실기는 예를들면 포트밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, n-헥사노일, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 3-옥소부티릴, 4-클로로-3-옥소부티릴, 3-카르복시프로피오닐, 4-카르복시부티릴, 3-에톡시카르바모일 프로피오닐, 벤조일, 나프토일, p-메틸 벤조일, p-히드록시 벤조일, p-메톡시 벤조일, p-클로로 벤조일, p-니트로 벤조일, o-카르복시 벤조일, o-(에톡시카르보닐 카르바모일)벤조일, o-(에톡시카르보닐술파모일)벤조일, 페닐아세틸, p-메틸페닐아세틸, p-히드록시페닐아세틸, p-메톡시페닐아세틸, 2,2-디페닐아세틸, 2-티에닐카르보닐, 2-푸릴카르보닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴 아세틸, 2- 또는 3-티에닐아세틸, 2- 또는 3-푸릴 아세틸, 2-아미노-4- 또는 5-티아졸릴 아세틸 또는 5-아미노-3-티아디아졸릴 아세틸이다.

"아실옥시기" 및 "아실아미노기"의 아실기는 상술한 아실기를 의미한다. 그러므로, "아실옥시기"는 예를들면 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리클로로아세톡시, 3-옥소부티릴옥시, 4-클로로-3-옥소부티릴옥시, 3-카르복시프로피오닐옥시, 4-카르복시부티릴옥시, 3-에톡시카르바모일 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, p-메틸벤조일옥시, p-메톡시벤조일옥시, p-클로로벤조일옥시, o-카르복시벤조일옥시, o-(에툭시카르보닐카르바모일)벤조일옥시, o-(에톡시카르보닐술파모일)벤조일옥시, 페닐아세틸옥시, p-메틸페닐아세틸옥시, p-메톡시페닐아세틸옥시, p-클로로페닐아세틸옥시, 2,2-디페닐아세틸옥시, 티에닐카르보닐옥시, 푸릴카르보닐옥시, 티아졸릴아세틸옥시, 티에닐아세틸옥시 또는 푸릴 아세틸옥시이며, "아실아미노기"는 예를들면 아세트아미드(CH₃CONH-), 벤즈아미도(C₆H₅CONH-), 페닐 아세트아미드(C₆H₅CH₂CONH-) 또는 2-티에닐 아세트아미도이다.

"아실아미노알킬티오기"의 아실아미노기 및 알킬티오기는 각각 상술한 아실아미노기 및 C_1~6알킬티오기이므로 "아실아미노 C_1~6알킬티오기"는 예를들면 아세트아미도틸털티오 및 2-아세트아미도에틸티오이다.

"아릴아실기"는 바람직하게는 "C_6~10아릴-아실기"이며, 예를들면 벤조일, 프탈로일, 나프로일 또는 페닐아세틸이다.

"아릴아실옥시기"는 바람직하게는 "C_6~10아릴-아실옥시기"이며, 예를들면 벤조일옥시, 나프토일옥시 또는 페닐아세틸옥시이다.

"우레이도^*기"로 표시되는 "임의로 치환된 우레이도기"의 우레이도기의 치환체는 예를들면 C_1~6알킬기, C_6~10아릴기, C_7~19아르알킬^*기, 아실기, 카르바모일기, 술포기(소듐 또는 포타슘과 염을 형성할 수 있다), 술파모일기 또는 아미디노기이다.

"술파모일^*기"로 표시되는 "임의로 치환된 술파모일기"의 술파모일기의 치환체는 예를들면 C_1~6알킬기 또는 아미디노기이다.

"카르바모일^*기" 및 "카르마모일^*옥시기"로 표시되는 "임의로 치환된 카르바모일기"의 치환체는 예를들면 C_1~6알킬기, C_6~10아릴^*기, C_7~12아르알킬^*기 또는 아실기이며, 카르바모일기의 질소원자가 질소함유 복소환의 고리-형성 질소원자인 경우도 포함한다.

"티오카르바모일^*기"로 표시되는 "임의로 치환된 티오카르바모일기"의 치환체는 예를들면 C_1~6알킬기, C_6~10아릴^*기 C_7~12아르알킬^*기 또는 아실기이며, 티오카르바모일기의 질소원자가 질소함유 복소환의 고리-형성 질소원자인 경우도 포함한다.

"시클릭 아미노^*기"로 표시되는 "임의로 치환된 시클릭 아미노기"의 시클릭아미노기의 치환체(이들 치환체는 이후 "치환체 S⁶"으로 약칭한다)는 예를들면 C_1~6알킬기, C_2~6알케닐기, C_3~10시클로 알킬기, C_6~10아릴^*기, C_7~12아르알킬^*기, 디-C_6~10아릴-메틸기, 트리-C_6~10아릴-메틸기, 히드록실기, C_1~6알콕시기, C_6~10아릴^*옥시기, C_7~19아르알킬^*옥시기, 메르캅토기, C_1~6알킬티오기, C_6~10아릴^*티오기, C_7~19아르알킬^*티오기, 아미노기, 모노-C_1~6알킬아미노기, 디-C_1~6알킬아미노기, C_6~10아릴^*아미노기, C_7~19아르알킬^*아미노기, 할로겐원자, 니트로기, 아지도기, 복소기, 티옥소기, 시아노기, 카르복실기, 아실기, 치환된 옥시카르보닐, 아실옥시기, 아실아미노기, 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 티오카르바모일기 또는 술포기이다.

C_1~6알카노일^*기의 하나로서 상술한 복소환^*카르보닐기로 치환된 포르밀기는 일반식 복소환^*-CO-CO-를 갖는 아실기이며, 복소환^*기는 이전에 예시한 기를 여기서도 이용하며, 바람직하게는 임의로 치환된 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 옥사디아졸릴기 또는 티아디아졸릴기이다. 복소환^*-CO-CO-기는 예를들면 2-(2-,4- 또는 5-옥사졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(2-,4- 또는 5-티아졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-옥소아세틸, 2-(1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일)-2-옥소아세틸, 2-(1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일)-2-옥소아세틸 또는 2-(5-아미노-1,24-티아디아졸-3-일)-2-옥소아세틸이다.

C_2~6알카노일^*기는 가장 바람직하게는 치환된 아세틸기이다. 치환된 아세틸기의 치환체의 수는 1~3이며, 이들 치환체로는 C_1~6알카노일기의 치환체로 상술한 "치환체 S¹"이 언급될 수 있다.

치환체의 수가 2~3일때, 이들 치환체는 같거나 서로 다르며 이들 둘은 결합하여 이중 결합을 형성할 수 있다. 모노- 및 디- 치환 아세틸기는 각각 R₁₅CH₂CO- 및로 나타낼 수 있다.

한편, 바람직한 트리-치환 아세틸기는 두개의 치환체가 결합하여 C=C 이중 결합 또는 C=N 이중 결합을 형성하는 것이며 각각또는로 나타낼 수 있다. 이때 R¹⁵~R¹⁷, R²⁰및 R²²는 상술한 치환체 S¹을 의미하며, R¹⁸,R¹⁹및 R²¹은 이후에 설명할 것이다. 이들 치환체(R¹⁵~R²²)를 갖는 아세틸기에 대한 상세한 설명은 하기와 같다.

i) R¹⁵CH₂CO-

기호 R¹⁵는 상술한 C_1~6알킬기의 치환체 S¹을 의미하며, 특히 C_5~6시클로알케닐기, C_6~10아릴^*기, C_6~10아릴^*옥시기, C_1~6알킬^*티오기, C_2~6알케닐^*티오기, C_6~10아릴^*티오기, 아미노기, 시클릭아미노기, 시아노기, 아실기, 아실옥시기, 복소환^*기, 복소환^*티오기 또는 4차 암모늄^*기가 사용된다.

R¹⁵CH₂CO-의 아실기는 예를들면 1,4-시클로헥사디에닐아세틸, 페닐아세틸, p-톨릴아세틸, p-히드록시페닐아세틸, p-메톡시페닐아세틸, p-클로로페닐아세틸, o-아미노메틸페닐아세틸, 페녹시아세틸, p-히드록시페녹시아세틸, p-클로로페녹시아세틸, 시아노메틸티오아세틸, 디플루오로메틸티오아세틸, 트리플루오로메틸티오아세틸, (2-카르복시에틸) 티오아세틸, (2-아미노-2-카르복시에틸)티오아세틸, (2-클로로비닐)티오아세틸, (2-카르복시비닐)티오아세틸, (2-플루오로-2-카르바모일비닐)티오아세틸, (1,2-디클로로비닐)티오아세틸, (2-클로로-2-카르복시비닐)티오아세틸, 페닐티오아세틸, p-히드록시페닐티오아세틸, 글리실, 1H-테트라졸릴-1-일 아세틸, 3,5-디클로로-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-1-일 아세틸, 시아노아세틸, 아세토아세틸, 벤조일아세틸, 푸릴카르보닐아세틸, 티에닐카르보닐아세틸, (1H-테트라졸릴)아세틸, 1-메틸-1H-테트라졸릴아세틸, (2-푸릴)아세틸, (2-티에닐)아세틸, (3-티에닐)아세틸, (4-옥사졸릴)아세틸, (4-티아졸릴)아세틸, (2-아미노-4-티아졸릴)아세틸, (1,2,4-티아디아졸-3-일)아세틸, (5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세틸, (2-피리딜)아세틸, (4-피리딜)아세틸, (2-이미다졸릴)티오아세틸, (2-티에닐)티오아세틸, (4-피리딜)티오아세틸, (2-피리딜)티오아세틸, 히드록시피리딜티오아세틸, (5-이소티아졸릴)티오아세틸, (3-메틸티오-5-이소티아졸릴)티오아세틸, (4-시아노-5-이소티아졸릴)티오아세틸, (4-시아노-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로이소티아졸-5-일)티오아세틸, 피리디늄 아세틸 또는 퀴놀리늄 아세틸이다.

기호 R¹⁶은 상술한 치환체 S¹을 의미하며, 특히 C_5~6시클로알케닐기, C_6~10아릴^*기, C_6~10아릴^*옥시기, C_1~6알킬^*티오기, C_2~6알케닐^*티오기, C_6~10아릴^*티오기, 시클릭아미노기, 시아노기, 복소환^*기, 복소환^*티오기, 복소환^*카르복사미도기 또는 4차 암모늄^*기가 사용된다. 기호 R¹⁷은 상술한 치환체를 의미하며, 특히 바람직하게는 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 아미노산잔기로 치환된 아미노기, 히드라지노기, 아지도기, 우레이도^*기, 아실옥시기, 아실아미노기, 카르복실기, 치환된 옥시카르보닐기, 술포기, 술파모일기, 카르바모일기 또는 복소환^*카르복사미도기이다. 이들 중에서, 치환체 R¹⁷이 아미노(즉,)인 것은 특히 "아미노산 잔기"로 분류되기도 한다.

아실기는 예를들면 2-아미노-2-(1,4-시클로헥사디에닐)아세틸, 만델릴, α-아지도 페닐아세틸, α-카르복시페닐아세틸, α-(페녹시카르보닐)페닐아세틸, α-(o-히드록시페닐)옥시 카르보닐페닐아세틸, α-(p-톨릴옥시카르보닐)페닐아세틸, α-술포페닐아세틸, α-술포-p-히드록시페닐아세틸, α-우레이도페닐아세틸, α-(N^γ-술포우레이도)페닐아세틸, α-카르복시-p-히드록시페닐아세틸, α-(포르밀옥시)페닐아세틸, α-(2-아미노-3-카르복시 프로피온아미도)페닐아세틸, α-(3-아미노-3-카르복시프로피온 아미도)페닐아세틸, α-(3,4-디히드록시벤즈아미도)페닐아세틸, α-(5-카르복시-4-이미다졸릴 카르복사미도)페닐아세틸, α-(1,3-디메틸-4-피라졸릴카르복사미도)페닐 아세틸, (5-페닐-3-이속사졸릴 카르복사미도)페닐 아세틸, α-[1-(p-메톡시페닐)-4-클로로-1,2,3-트리아졸-5-일 카르복사미도]페닐아세틸, α-(4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-일 카르복사미도)페닐 아세틸, α-[2-옥소-5-(3,4-디히드록시페닐)-1,2-디히드로피리딘-3-일 카르복사미도]페닐 아세틸, α-(4-옥소-4H-1-티오피란-3-일 카르복사미도)페닐아세틸, α-(4-히드록시-1,5-나프틸리딘-3-일 카르복사미도)페닐 아세틸, α-(4-에틸-2,3-디옥소 피페라지노 카르복사미도)페닐아세틸, α-(에틸-2,3-디옥소 피페라지노 카르복사미도)-p-히드록시페닐 아세틸, α-(4-에틸-2,3-디옥소피페라지노 카르복사미도)-p-벤질옥시페닐아세틸, α-(4-에틸-2,3-디옥소피페라지노카르복사미도)-p-술포페닐아세틸, α-(4-에틸-2,3-디옥소 피페라지노 카르복사미도)-p-메톡시페닐아세틸, α-(2-옥소이미다졸리디노 카르복사미도) 페닐아세틸, α-(2-옥소-3-메탄술포닐이미다졸리디노 카르복사미도)페닐아세틸, α-(6,7-디히드록시-4-옥소-4H-벤조피란-3-일 카르복사미도)페닐아세틸, α-(6,7-디히드록시-2-옥소-2H-벤조피란-3-일 카르복사미도)페닐아세틸, α-히드록시-2-티에닐아세틸, α-히드록시-3-티에닐아세틸, α-카르복시-3-티에틸아세틸, α-아미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-포름아미도-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-아세트아미도-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-포름아미도-α-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)아세틸, α-아세트아미도-α-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)아세틸, α-포름아미도-a-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세틸, α-아세트아미도-α-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세틸, α-히드라지노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-히드록시-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-우레이도-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, α-[N^γ-(m-히드록시페닐)우레이도]페닐아세틸, α-[N^γ-(2-메틸-6-히드록시 피리미딘-5-일)우레이도]페닐아세틸, α-[N^γ-(3,4-디아세톡시벤조일)우레이도]페닐아세틸, α-[N^γ-(3,4-디히드록시 신나모일)우레이도]페닐아세틸, α-[N^γ-(3,4-디아세톡시벤즈아미도아세틸)우레이도]페닐아세틸, α-[N^γ-(2-푸릴카르보닐)우레이도]페닐아세틸, α-[N^γ-(6,7-디히드로-4-옥소-4H-벤조피란-3-일 카르보닐)우레이도]페닐아세틸, α-(2-클로로비닐티오)페닐아세틸, α-카르바모일-α(2-클로로비닐티오)아세틸, α-(4-에틸-2,3-디옥소피페라지노 카르복사미도)-α-(2-클로로비닐티오)아세틸, α,α-비스(4-에틸-2,3-디옥소-l-피페라지노 카르복사미도)아세틸, α-(2-아미노-4-티아졸릴)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피레라지노 카르복사미도)아세틸, α-(4-히드록시-6-메틸 니코틴아미드)α-페닐아세틸, α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-α-(4-히드록시페닐)아세틸, α-[5,8-디히드로-2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-5-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미도]-α-페닐아세틸, α-(3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카르복사미도)-α-(4-히드록시페닐)아세틸, α-(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)-α-페닐아세틸, α-(큐마린-3-카르복사미도-α-페닐아세틸, α-(4-히드록시-7-메틸-1,8-나프틸리딘-3-카르복사미도)-α-페닐아세틸, α-(4-히드록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카르복사미도)-α-페닐아세틸, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]-D-페닐글리실, α-(6-브로모-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미도)-α-페닐아세틸, α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-α-티에닐아세틸, α-(4-n-펜틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도-α-티에닐아세틸, α-(4-n-옥틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-α-티에닐아세틸, a-(4-시클로헥실-2,3-디옥소-l-피페라지노 카르복사미도)-α-티에닐아세틸, α-[4-(2-페닐에틸)-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도]-α-티에닐아세틸 또는 α-(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)-α-(4-히드록시페닐)아세틸이다. 아미노산 잔기는 예를들면 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 세릴, 트레오닐, 시스테이닐, 시스티닐, 메티오닐, 아스파르틸, 글루타밀, 리실, 아르기닐, 페닐글리실, 페닐알라닐, 티로실, 히스티딜, 트립토파닐 또는 프롤릴이다. 이들 아미노산 잔기의 아미노기는 후술하는 바와 같이 아미노-보호기로 보호될 수 있다. 아미노-보호된 아미노산 잔기는 예를들면 N-벤질옥시카르보닐알라닐 또는 N-벤질옥시카르복사미도페닐글리실이다. 아미노산 잔기의 아미노기는 다른 아미노산 잔기로 더 치환될 수 있다.

이런 아실기는 디펩티드의 잔기이며 예를들면 페닐글리실-알라닐, 벤질 N^α-벤질옥시카르보닐-γ-글루타밀 알라닐, 알라닐-페닐글리실, γ-아스파르틸-페닐글리실 또는 γ-글루타밀-알라닐이다. 아미노산 잔기의 아미노기는 시클릭 키르바모일기로 치환될 수 있다. 이런 아실기는 예를들면 N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르보닐)알라닐, N-(4-에틸-2,3-디티옥소-1-피페라지노 카르보닐)페닐글리실 또는 N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐)트레오닐이다. 아실기중의 하나로서,(식중, R²⁴및 R²⁵는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자(플루오르, 염소, 브롬 및 요오드), 히드록시 메틸기, 디플루오르 메틸기, 트리플루오로메틸기, 포르밀기, 시아노기, 아지도기, 카르복실기, 카르바모일기, C_1~6알킬티오기 또는 C_6~10아릴티오기를 나타낸다)로 표시되는 아실기가 사용되며, 예를들면이다.

기호 R²⁰은 상술한 치환체 S¹을 의미하며, 특히 예를들면 C_6~10아릴^*기, C_6~10아릴^*옥시기, C_6~10아릴^*티오기, 복소환^*기 또는 복소환^*티오기가 사용된다. 기호 R¹⁸은 수소원자 또는 할로겐원자(플루오로, 염소, 브롬 및 요오드), 바람직하게는 염소를 나타낸다. 기호 R¹⁹는 C_1~6알킬기, C_6~10아릴^*기, C_1~6알킬티오기, 할로겐원자, 시아노기, 아미노기, C_1~6알킬술포닐기, C_6~10아릴^*술포닐기, 카르바모일기, C_1~6알콕시이미도일기 또는 복소환^*기를 나타낸다. C_1~6알콕시이미도일기의 C_1~6알콕시기는 바람직하게는 상술한 C_1~6알콕시기이므로, C_1~6알콕시이미도일기는 예를들면 메톡시이미도일또는 에톡시이미도일이다. 상기 이외의 다른 기들은 앞으로 설명될 것이다. 그러므로, 아실기는 예를들면 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-클로로아크릴로일, 2-(2-아미노-4-티아졸립)크로토노일, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)신나모일, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-메탄술포닐 아크릴로일, 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-벤젠술포닐 아크릴로일, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-펜테노일, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-3-클로로아크릴로일, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)크로토노일, 2-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)-3-클로로아크릴로일 또는 2-(2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)크로 토노일이다.

기호 R²²는 상술한 치환체 S¹을 의미하며, 특히 C_3~10시클로알킬^*기, C_5~6시클로알케닐^*기, C_6~10아릴^*기, C_1~6알콕시기, C_6~10아릴^*옥시기, C_1~6알킬^*티오기, 아미노 C_1~6알킬티오기, C_6~10아릴^*티오기, C_7~19아르알킬^*티오기, 시아노기, 아실기, 카르바모일기 또는 복소환^*기가 사용된다. 이들 중에서 C_6~10아릴^*기 및 복소환^*기가 특히 바람직하다. 이들 C_6~10아릴기 및 복소환기의 치환체는 바람직하게는 C_1~6알킬기, 히드록실기, 아미노기 및 할로겐원자(플루오르, 염소, 브롬 및 요오드)이다. 그러므로, 치환체 R²²에 포함된 기는 예를들면 페닐, p-히드록시페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 4-옥사졸릴, 2-아미노-4-옥사졸릴, 2-아미노-5-클로로-4-옥사졸릴, 4-티아졸릴, 2-아미노-4-티아졸릴, 2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴, 2-아미노-5-브로모-4-티아졸릴, 2-아미노-5-플루오로-4-티아졸릴, 2-아미노-4-티아졸릴-3-옥시드, 2-아미노-3-히드록시티아졸린-4-일, 3-이속사졸릴, 5-아미노-3-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 5-아미노-3-이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸릴, 2-아미노-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸릴, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1-(C1-6알킬)-5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일, 4-(C1-6알킬)-5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-(C1-6알킬)-2-아미노-4-이미다졸릴, 2-아미노-6-피리미딜, 4-아미노-2-피리딜, 2-아미노-5-피리미딜, 3-피라졸릴 및 4-피라졸릴이다. 기호 R²¹은 OR²³기 (식중, R²³은 수소원자 또는 임의로 치환된 탄화수소 잔기를 나타낸다)를 나타낸다. 여기서으로 표시되는 기는으로 표시되는 신-이성절체 또는으로 표시되는 안티-이성질체, 또는 그의 혼합물이다. 이들중에서, 치환체 R²²가 신-이성질체인 복소환^*기인 것이 바람직하다. 이들 아실기는 일반식

(식중, R^22'는 복소환^*기를 나타내고, R³은 수소원자 또는 임의로 치환된 탄화수소 잔기를 나타낸다)로 나타낸다. 이들 중에서 가장 바람직한 것은 복소환^*기 R^22'가 치환된 티아졸릴기 또는 티아디아졸릴기인 것, 즉 일반식

(식중, R¹은 임의로 보호된 아미노기를 나타내고, R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타낸다)로 표시되는 것이다. 그러므로, 가장 바람직한 R^b기는 하기 일반식으로 나타낸다.

따라서 치환체 R⁰로서 아실기 R^b를 갖는 화합물(I)중에서 가장 바람직한 것은 하기의 구조를 갖는 것이다.

(식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다)

치환체 R¹, R²및 R³에 대한 상세한 설명은 하기와 같다.

R¹은 임의로 보호된 아미노기를 나타낸다. β-락탐 및 펩티드의 합성 분야에서, 아미노기의 보호기는 광범위하게 연구되었으며, 보호방법도 이미 알려져 있다. 본 발명에서는 어떤 공지의 아미노-보호기도 적당히 사용될 수 있다. 아미노 보호기로는 예를들면 C_1~6알카노일^*기, C_3~5알케노일^*기, C_6~10아릴^*카르보닐기, 프탈로일기, 복소환^*카르보닐기, C_1~6알킬^*술포닐기, 캄포술포닐기, C_6~10아릴^*술포닐기, 치환된 옥시카르보닐기, 카르바모일^*기, 티오카르바모일^*기, C_6~10아릴^*메틸기, 디-C_6~10아릴^*메틸기, 트리-C_6~10아릴^*메틸기, C_6~10아릴^*메틸렌기, C_6~10아릴^*티오기, 치환된 실릴기 또는 2-C_1~10알콕시-카르보닐-1-메틸-1-에테닐기가 있다.

"C_1~6알카노일^*기"는 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 숙시닐, 글루타릴, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 모노브로모아세틸, 모노플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 모노요오도아세틸, 3-옥소부티릴, 4-클로로-3-옥소부티릴, 페닐아세틸, p-클로로페닐아세틸, 페녹시아세틸 또는 p-클로로페녹시아세틸이다. "C_3~5알케노일^*기"는 구체적으로는 아크릴로일, 크로토노일, 말레오일, 신나모일, p-클로로신나모일 또는 β-페닐신나모일이다.

"C_6~10아릴^*카르보닐기"는 예를들면 벤조일, 나프토일, p-톨루오일, p-t-부틸벤조일, p-히드록시벤조일, p-메톡시벤조일, p-t-부톡시벤조일, p-클로로벤조일 또는 p-니트로벤조일이다.

"복소환^*카르보닐기"는 상술한 것이 있다.

"C_1~6알킬^*술포닐기"는 예를들면 메탄술포닐 또는 에탄술포닐이다.

"C_6~10아릴^*술포닐기"는 를들면 벤젠술포닐, 나프탈렌술포닐, p-톨루엔술포닐, p-t-부틸벤젠술포닐, p-메톡시벤젠술포닐, p-클로로벤젠술포닐 또는 p-니트로벤젠술포닐이다.

"치환된 옥시카르호닐기"는 상술한 것, 즉 C_1~10알콕시-카르보닐기, C_6~10아릴옥시-카르보닐기 또는 C_7~19아르알킬옥시카르보닐기 뿐만 아니라, 치환체를 갖는 것도 포함한다. 그러므로, 예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르포닐, n-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐, 2-메탄술포닐에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, p-메틸페녹시카르보닐, p-메톡시페녹시카르보닐, p-클로로페녹시카르보닐, p-메틸벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 시클로프로필옥시카르 보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이 있다.

"카르바모일*기"는 예를들면 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-페닐카르바모일, N-아세틸카르바모일, N-벤조일카르바모일 또는 N-(p-메톡시페닐)카르바모일이다.

"카르바모일*옥시기"는 예를들면 카르바모일옥시, N-메틸카르바모일옥시, N,N-디메틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시 또는 N-페닐카르바모일옥시이다.

"티오카르바모일*기"는 예를들면 티오카르바모일, N-메틸티오카르바모일 또는 N-페닐티오카르바모일이다.

"C_6~10아릴^*메틸기"는 예를들면 벤질, 나프틸메틸, p-메틸벤질, p-메톡시벤질, p-클로로벤질 또는 p-니트로벤질이다.

"디-C_6~10아릴^*메틸기"는 예를들면 벤즈히드릴 또는 디-(p-톨릴)메틸이다.

"트리-C6-10아릴*메틸기"는 예를들면 트리틸 또는 트리-(p-톨릴)메틸이다.

"C_6~10아릴^*메틸렌기"는 예를들면 벤질리덴, p-메틸벤질리덴 또는 p-클로로벤질리덴이다.

"C_6~10아릴^*티오기"는 예를들면 o-니트로페닐티오이다.

"치환된 실릴기"는 보호될 아미노기를 갖는 실릴기이며 일반식 R⁶R⁷R⁸SiNH, (R⁶R⁷R⁸Si)₂N 또는 Z'〈[식중, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^9'및 R^10'는 같거나 서로 다르며 각각 C_1~6알킬기 또는 C_6~10아릴^*기를 나타내며, Z'는 C_1-3알킬렌기(예, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌)를 나타낸다]로 표시되며, 예를들면 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 -Si(CH₃)₂CH₂CH₂Si(CH₃)₂-이다.

"2-C_1~10알콕시카르보닐-1-에틸-1-에테닐기"의 C_1~10알콕시-카르보닐기는 바람직하게는 상술한 기이다. 그러므로, 2- C_1~10알콕시카르보닐-1-메틸-1-에테닐기는 예를들면 2-에톡시카르보닐-1-메틸-1-에테닐, 2-에톡시카르보닐-1-메틸-1-에테닐, 2-부톡시카르보닐-1-에틸-1-에테닐, 2-시클로헥실옥시카르보닐-1-메틸-1-에테닐 또는 2-노르보르닐옥시카르보닐-1-메틸-1-에테닐이다.

기호 R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타낸다. 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 등, 바람직하게는 염소이다.

기호 R³는 수소원자 또는 치환된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 탄화수소잔기는 예를들면 C_1~6알킬기, C_2~6알케닐기, C_2~6알키닐기, C_3~10시클로알킬기 또는 C_5~6시클로알케닐기 특히 바람직하게는 C_1~3알킬기 또는 치환된 C_1~3알킬기이다. C_1~6알킬기는 이후에 설명하는 것이 바람직하며, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. C_2~6알케닐기는 이후에 설명하는 것이 바람직하며, 예를들면, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 메탈릴, 1,1-디메틸알릴, 2-부테닐 또는 3-부테닐이다. C_2~6알키닐기는 예를들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 또는 프로파르길이다. C_3~10시클로알킬기는 바람직하게는 상술한 C_3~8시클로알킬기이며, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다만틸이다. C_5~6시클로 알케닐기는 예를들면 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 또는 시클로헥사디에닐이다. 이들 탄화수소잔기의 치환체는 예를들면 히드록실기, C_1~6알킬기, C_2~6알케닐기, C_2~6알키닐기, C_3~10시클로알킬기, C_5~6시클로알케닐기, C_6~10아릴기, C_7~19아르알킬기, 복소환기, C_1~6알콕시기, C_3~10시클로알킬옥시기, C_6~10아릴옥시기, C_7~19아르알킬옥시기, 복소환-옥시기, 메르캅토기, C_1~6알킬티오기, C_3~10시클로알킬티오기, C_6~10아릴티오기, C_7~19아르알킬티오기, 복소환-티오기, 아미노기, 모노-C_1~6알킬아미노기, 디-C_1~6알킬아미노기, 트리-C_1~6알킬암모늄기, C_3~10시클로알킬아미노기, C_6~10아릴아미노기, C_7~19아르알킬아미노기, 복소환-아미노기, 시클릭아미노기, 아지도기, 니트로기, 할로겐원자, 시아노기, 카르복실기, C_1~10알콕시카르보닐기, C_6~10아릴옥시-카르보닐기, C_7~19아르알킬옥시-카르보닐기, C_6~10아릴-아실기, C_1~6알카노일기, C_3~5알케노일기, C_6~10아릴-아실옥시기, C_2~6알카노일옥시기, C_3~5알케노일옥시기, 카르바모일^*기, 티오카르바모일^*기, 카르바모일^*옥시기, 프탈이미도기, C_1~6알카노일아미노기, C_6~10아릴-아실아미노기, 카르복시아미노기, C_1~10알콕시-카르복사미도기, C_6~10아릴옥시-카르복사미도기 또는 C_7~19아르알킬옥시-카르복사미도기이며, 같거나 서로 다른 둘 이상이 존재할 수 있다. 탄화수소 잔기의 치환체를 더 특별히 설명하면 C_1~6알킬기는 상술한 기 즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실을 나타내며, C_2~6알케닐기는 상술한 기 즉 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 메탈릴, 1,1-디메틸알릴, 2-부테닐 또는 3-부테닐을 나타내며, C_2~6알키닐기는 상술한 기, 즉 에테닐, 1- 프로피닐, 2-프로피닐 또는 프로파르길을 나타내며, C_3~10시클로알킬기는 상술한 기 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다만틸을 나타내며, C_5~6시클로일케닐기는 상술한 기, 즉 시클로프로페닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 또는 시클로헥사디에닐을 나타대며, C_6~10아릴기는 상술한 기, 즉 벤질, 나프틸 또는 비페닐릴을 나타내며, C_7~19아르알킬기는 상술한 기, 즉 페닐, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸에틸 또는 벤즈히드릴를 나타내며, C_1~6알콕시기는 상술한 기, 즉 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시 또는 n-헥실옥시를 나타내며, C_3~10시클로알킬옥시기는 상술한 기, 즉 시클로프로필옥시 또는 시클로헥실옥시를 나타내며, C_6~10아릴옥시기는 상술한 기, 즉 페녹시 또는 나프틸옥시를 나타내며, C_7~19아르알킬옥시기는 상술한 기, 즉 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시 또는 벤즈히드릴옥시를 나타내며, C_1~6알킬티오기는 상술한 기, 즉 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 또는 n-부틸티오를 나타내며, C_3~10시클로알킬티오기는 상술한 기, 즉 시클로프로필티오 또는 시클로헥실티오를 나타내며, C_6~10아릴티오기는 상술한 기, 즉 페닐티오 또는 나프틸티오를 나타내며, C_7~19아르알킬티오기는 상술한 기, 즉 벤질티오, 페닐에틸티오 또는 벤즈히드릴티오를 나타내며, 모노-C_1~6알킬아미노기는 상술한 기, 즉 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노 또는 n-부틸아미노를 나타내며, 디-C_1~6알킬아미노기는 상술한 기, 즉 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노 또는 디-(n-부틸)아미노를 나타내며, 트리-C_1~6알킬암모늄기는 상술한 기, 즉 트리에틸 암모늄 또는 트리에틸암모늄을 나타내며, C_3~10시클로알킬아미노기는 상술한 기, 즉 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노 또는 시클로헥실아미노를 나타내며, C_6~10아릴아미노기는 상술한 기, 즉 아닐리노 또는 N-메틸아닐리노를 나타내며, C_7~19아르알킬아미노기는 상술한 기, 즉 벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노 또는 벤즈히드릴아미노를 나타내며, 시클릭아미노기는 상술한 기, 즉 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 또는 1-피롤릴을 나타내며, 할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, C_1~10알콕시-카르보닐기는 상술한 기, 즉 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 또는 노르보닐옥시카르보닐을 나타내며, C_6~10아릴옥시-카르보닐기는 상술한 기, 즉 페녹시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐을 나타내며, C_7~19아르알킬옥시-카르보닐기는 상술한 기, 즉 벤질옥시카르보닐 또는 벤즈히드릴옥시카르보닐을 나타내며, C_6~10아릴-아실기는 상술한 기, 즉 벤조일, 나프토일, 프탈로일 또는 페닐아세틸을 나타내며, C_1~6알카노일기는 상술한 기, 즉, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 숙시닐 또는 글루타릴을 나타내며, C_3~5알케노일기는 상술한 기, 즉 아크릴로일, 크로토노일 또는 말레오일을 나타내며, C_6~10아릴-아실옥시기는 상술한 기, 즉 벤조일옥시, 나프토일옥시 또는 페닐 아세톡시를 나타내며, C_2~6알카노일옥시기는 상술한 기, 즉 아세톡시 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 피발로일옥시를 나타내며, C_3~5알케노일옥시기는 상술한 기, 즉 아크릴로일옥시 또는 크로토노일옥시를 나타내며, 카르바모일^*기는 상술한 기, 즉 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-페닐카르바모일, N-아세틸카르바모일, N-벤조일카르바모일, N-(p-메톡시페닐)카르바모일 및, 덧붙여, 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐을 나타내며, 티오카르바모일^*기는 상술한 기, 즉 티오카르바모일, N-메틸티오카르바모일 또는 N-페닐티오카르보닐을 나타내며, 카르바모일^*옥시기는 상술한 기, 즉 카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시, N,N-디에틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시 또는 N-페닐카르바모일옥시를 나타내며, "C_1~6알카노일아미노기"는 예를들면 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 발레르아미도 또는 피발아미도를 나타내며, "C_6~10아릴-아실아미노기"는 예를들면 벤즈아미도, 나프토일아미도 또는 프탈이미도를 나타내며, "C_1~10알콕시-카르복사미도기"는 예를들면 메톡시 카르복사미도(CH₃OCONH-), 에톡시카르복사미도 또는 t-부톡시 카르복사미도를 나타내며, "C_6~10아릴옥시-카르복사미도기"는 예를들면 벤질옥시카르복사미도(C₆H₅OCONH-)를 나타내며, "C_7~19아르알킬옥시-카르복사미도기"는 예를들면 페녹시카르복사미도(C₆H₅CH₂OCONH-) 또는 벤즈히드리올옥시카르복사미도를 나타낸다. 복소환기 또는 복소환-옥소기, 복소환-티오기 및 복소환-아미노기의 복소환기는 복소환의 탄소원자에 결합된 하나의 수소원자를 제거함으로써 형성된 기이다. 이런 복소환은 예를들면 산소원자 또는 황원자와 같은 복소원자를 1∼수, 바람직하게는 1∼4개 함유하는 5-∼8-원 고리이다. 이런 복소환기는 2-피롤릴 그 자체를 포함해서 상기에서 구체적으로 설명한 것이 예시될 수 있다. 그러므로, "복소환-옥시기"는 예를들면 티아졸릴옥시이며, "복소환-티오기"는 예를들면 티아졸릴티오이며, "복소환-아미노기"는 예를들면 티아졸릴아미노 또는 티아디아졸릴아미노이다. 바람직한 치환된 탄화수소잔기는 히드록실기, 시클로알키리기, 알콕시기, 알키티오기, 아미노기, 트리알킬암모늄기, 할로겐원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아지도기 또는 복소환기로 치환된 C_1-3알킬기(C_1-3알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등을 의미한다)이며, 더 구체적으로는 시클로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-히드록시에틸, 메틸티오메틸, 2-아미노에틸, 2-(트리메틸암모늄)에틸, 2-(트리에틸암모늄)에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 1-카르복시부틸, 시아노메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸, 1-벤질옥시카르보닐-1-메틸에틸, 1-피발로일옥시카르보닐-1-메틸에틸, 카르바모일메틸, 2-아지도에틸, 2-(피라졸릴)에틸, 2-(이미다졸릴)에틸, 2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸 또는 2-아미노-4-티아졸릴메틸이다. 상기에 예시한 탄화수소잔기중에서 가장 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 n-프로필과 같은 직쇄 C_1-3알킬기 ; 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 카르복시메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸 또는 1-t-카르보닐메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸 또는 1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸과 같은 할로겐원자, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 시아노기로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C_1-3알킬기 ; 알릴기 및 프로파르길기이다. 기호 R^3'가 상기에 예시한 바람직한 탄화수소잔기 또는 수소원자를 나타내면, R⁰로서

(식중, R^22'는 복소환^*기를 나타낸다)의 아실기를 갖는 본 발명의 화합물(I)은 특히 내성박테리아에 대한 강한 항균 활성을 가지며, 우수한 살균 작용을 나타낸다.

상술한 바와 같이, 복소환^*기 R^22'가 일반식

(식중, R¹은 임의로 보호된 아미노기릍 나타내고, R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타낸다)로 나타내는 화합물이 가장 바람직하다. 그러므로, 특히 바람직한 화합물(I)은 하기의 일반식을 갖는 것이다.

(식중, 각기호는 상기에서 정의한 바와 같다)

일반식로 표시되는 아실기의 바람직한 예는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸, 2-(2-클로로아세트아미도 티아졸-4-일)-2(Z)-(메메톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(n-프로폭시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(z)-(이소프로폭시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(n-부톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(n-헥실옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(시클로프로필메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일-2(Z)-(벤질옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(알릴옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노디아졸-4-일)-2(Z)-(프로파르길옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일-2(Z)-(메톡시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-메톡시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-메톡시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-에톡시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-에톡시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-히드록시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메틸티오메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-아미노에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(플루오로메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(디플루오로메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리플루오로메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-플루오로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2,2-디플루오로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(클로로메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-클로로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2,2-디클로로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아마노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2,2,2-트리클로로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-브로모에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-요오도에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노디아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시에틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-카르복시에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시프로필옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(3-카르복시프로필)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-카르복시부틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(시아노메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-카르복시-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시카르보닐메틸옥시이미노) 아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시카르보닐메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(t-부톡시카르보닐메틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(t-부톡시카르보닐)에톡시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(t-부톡시카르보닐)프로폭시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸에틸]옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(1-피발로일옥시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(카르바모일메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[1-(1-카르바모일-1-메틸)에틸옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-아지도에틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(페녹시카르보닐옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(n-프로복시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-플루오로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-[(2-클로로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-(카르복시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-[(t-부톡시카르보닐메틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4- 일)-2(Z)-[(1-카르복시-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)- 2(Z)-[(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(2-아미노-5-브로모티아졸-4- 일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(5-아미노-l,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-[(2-플루오로에틸)옥시이미노아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-[(2-클로로에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(5-아미노-l,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(카르복시메틸옥시이미노)아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-[(1-카르복시-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-[(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에틸)옥시이미노]아세틸, 2-(5-아미노이속사졸-3-일)-2(Z)-(에톡시아미노)아세틸, 2-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2(Z)-(에톡시아미노)아세틸, 2-(2-이미노-3-히드록시티아졸린-4-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노-3-옥시도티아졸-4-일)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-티에닐-2(Z)-(메톡시아미노)아세틸, 2-티에닐-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-푸릴-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸, 2-푸릴-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(1,3,4-티아디아졸릴)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-(p-히드록시페닐)-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-페닐-2(Z)-(에톡시이미노)아세틸, 2-페닐-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸, 2-[p-(γ-D-글루타밀옥시)페닐]-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸 또는 2-[P-(3-아미노-3-카르복시프로폭시)페닐]-2(Z)-(히드록시이미노)아세틸이다.

아실기(R^b)중의 하나로 설명된 C_1~6알카노일^*기는 상술한 C_1~6알카노일기, 복소환^*-CO-CO-, R¹⁵ 이외에도 트리플루오로아세틸, 4-카르복시부틸, 5-아미노-5-카르복시발레릴, 5-옥소-5-카르복시발레릴, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸]-D-알라닐, N-[2-(2-아미노-4-티아졸릴-2(Z)-(메톡시이미노)아세틸]-D-페닐글리실 또는 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]아세틸이다.

C_1~6알카노일^*기 이외의 아실기(R^b)로서의 C_3~5알케노일^*기는 상술한 아크릴로일, 크로토노일, 말레오일, 신나모일, P-클로로신나모일 또는 β-페닐신나모일이며; C_3~10시클로알킬-카르보닐기는 상술한 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 또는 아다만틸카르보닐이며; C_5~6시클로알케닐-카르보닐는 상술한 시클로펜테닐카르보닐, 시클로펜타디에닐카르보닐, 시클로헥세닐카르보닐 또는 시클로헥사디에닐카르보닐이며; C_6~10아릴^*카르보닐기는 벤조일, 나프토일, p-톨루오일, p-t-부틸벤조일, p-히드록시벤조일, p-메톡시벤조일, p-t-부톡시벤조일, p-클로로벤조일 또는 p-니트로벤조일이며; "복소환^*카르보닐기"는 예를들면 2-또는 3-피롤릴카르보닐, 3-,4- 또는 5-피라톨릴카르보닐, 2-,4- 또는 5-이미다톨릴카르보닐, 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴카르보닐, 1H- 또는 2H-테트라졸릴카르보닐, 2- 또는 3-푸릴카르보닐, 2-또는 3-티에닐카르보닐, 2-,4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐, 3-,4- 또는 5-이속사졸릴 카르보닐, 1,2,3-옥사디아졸 4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사디아졸릴카르보닐, 2-,4- 또는 5-티아졸릴카르보닐, 2-아미노-4-티아졸릴카르보닐, 3-,4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일카르보닐, 1,2,5- 또는 1,3,4-티아디아졸릴카르보닐, 2- 또는 3-피폴리디닐 카르보닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜 카르보닐-N-옥시드, 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐, 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐-N-옥시드, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐-N-옥시드, 피라지닐카르보닐, 2-, 3-또는 4-피페리디닐카르보닐, 피페라지닐 카르보닐, 3H-인돌-2- 또는 3-일카르보닐, 2-, 3-또는 4-피라닐카르보닐, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐카르보닐, 벤조피라닐카르보닐, 퀴놀릴카르보닐, 피리도[2,3-d] 피리미딜카르보닐, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리딜 카르보닐, 티에노[2,3-b]피리딜카르보닐, 피리미도피리딜카르보닐, 피라지노퀴놀릴카르보닐 또는 3-(2,6-디클로로제닐)-5-메틸이 속사졸-4-일 카르보닐이다.

치환체 R⁰에 포함되는 아미노보호기(이후 기호 R^C로 표시되기도 한다)로는 R¹으로 나타낸 임의로 보호된 아미노기의 아미노-보호기로 이전에 예시한 것이 사용될 수 있으며, 그 중에서 옥시카르보닐기가 더 바람직하다. 그러므로, 상술한 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메톡시 메틸옥시카르보닐, 아세틸메틸옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐,2-메탄술포닐에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-시아노에톡시카르보닐, p-메틸페녹시카르보닐, p-메톡시페녹시카르보닐, p-클로로페녹시카르보닐, p-메틸벤질복시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐이 바람직하다.

본 발명의 화합물(I)에서 치환체 R⁴는 수소원자, 메톡시기 또는 포름아미도기(HCONH-)를 나타낸다.

본 발명의 화합물(I)에서 치환체 R¹³은 수소원자, 메틸기 히드록실기 또는 할로겐원자를 나타낸다. 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 본 발명의 화합물(I)에서 치환체 A는 1,5-위치에서 융합된 또 다른 고리를 찾는 피라졸-2-일기를 나타낸다. 융합고리는 그와 융합된 5-6-원 방향족 복소환을 갗는 피라졸고리를 의미하며, 또는 방향족 고리 또는 방향족 복소환과 함께 임의로 더 융합될 수 있다. 치환체 A의 우측위에 붙은는 A가 1가의 양성 전하를 갖는다는 것을 의미한다. 1,5-위치에서 융합고리를 형성하는 임의로 치환된 피라졸-2-일 기(A)는 하기의 일반식으로 나타낸다.

(상기 식중, B는 또 다른 방향족 고리 또는 방향족 복소환과 융합할 수 있는 5-~6-원 방향족 복소환을 형성하는 기를 나타내고, R¹¹은 수소원자 또는 피라졸 고리의 치환체(들)를 나타내며, R¹²는 수소원자 또는 피라졸 고리와 융합할 수 있는 고리의 치환체(들)이다). B는 탄소원자, 질소원자, 산소원자 및/또는 환원자로 구성되며, 그 중에서 탄소원자는 하나의 수소원자 또는 하나의 치분체와 결합하거나, 인접 탄소원자와 함께 또 다른 융합 고리를 형성한다. 피라졸-2-일 기는 예를들면 다음과 같다.

상기에 예시한 기 뿐만 아니라 상기의 피라졸-2-일기에서, 양성전하 A는 편리를 위해 피라졸의 1-위치의 질소원자에 붙이나, 상기의 4차 질소가 2-위치의 질소원자의 것인 경우도 있다. 또한 1가의 양성전하가 피라졸 고리에 비편재화되거나, 심지어는 전체 융합 고리에 비편재화 될 수 있다. 그러므로

이다. 이 양성전하의 위치는 화합물(I)의 상태(고체 또는 용액), 용매의 종류, pH, 온도 또는 치환체의 종류에 따라 변화한다. 따라서 본 발명은 양성전하가 질소원자에 편재화되거나 전체 융합고리에 비편재화되는 모든 경우도 포함한다. 융합고리 A의 치환체 R¹¹및 R¹²는 예를들면 히드록실기, 히드록시, C_1~6알킬기, C_1~6알킬기, C_2~6알케닐기, C_2~6알키닐기, C_4~6알카디에닐기, C_3~10시클로알킬기, C_5~6시클로알케닐기, C_3~10시클로알킬, C_1~6알킬기, C_6~10아릴기, C_7~12아르알킬기, 디-C_6~10아릴메틸기, 트리-C_6~10아릴메틸기, 복소환기, C_1~6알콕시기, C_1~6알콕시 C_1~6알킬기, C_3~10시클로알킬옥시기, C_6~10아릴옥시기, C_7~19아르알킬옥시기, 메르캅토기, 메르캅토 C_1~6알킬기, 술포기, 술포 C_1~6알킬기, C_1~6알킬티오기, C_1~6알킬티오, C_1~6알킬기, C_3~10시클로알킬티오기, C_6~10아릴티오기, C_7~19아르알킬티오기, 아미노기, 아미노 C_1~6알킬기, 모노-C_1~6알킬아미노기, 디-C_1~6알킬아미노기, 모노-C_1~6알킬아미노, C_1~6알킬기, 디-C_1~6알킬아미노, C_1~6알킬기, C_3~10시클로알킬아미노기, C_6~10아릴아미노기, C_7~19아르알킬아미노기, 시클릭아미노기, 시클릭아미노 C_1~6알킬기, 시클릭아미노 C_1~6알킬아미노기, 아지도기, 니트로기, 할로겐원자, 할로게노 C_1~6알킬기, 시아노기, 시아노 C_1~6알킬기, 카르복실기, 카르복시 C_1~6알킬기, C_1~10알콕시카르보닐기, C_1~10알콕시-카르보닐, C_1~6알킬기, C_6~10아릴옥시카르보닐기, C_7~19아르알킬옥시카르보닐기, C_6~10아릴-아실기, C_1~6알카노일기, C_2~6알카노일, C_1~6알킬기, C_3~5알케노일기, C_6~10아릴-아실옥시기, C_2~6알카노일옥시기, C_2~6알카노일옥시, C_1~6알킬기, C_3~5알케노일옥시기, 카르바모일 C_1~6알킬기, 카르바모일^*기, 티오카르바모일^*기, 카르바모일^*옥시기, 카르바모일옥시 C_1~6알킬기, C_1~6알카노일아미노기, C_6~10아릴-아실아미노기, 술폰아미도기, 카르복시아미노기, C_1~10알콕시-카르복사미도기, C_6~10아릴옥시-카르복사미도기 또는 C_7~19아르알킬옥시-카르복사미도기이다. 상술한 치환체중에서 "C_4~6알카디에닐기"는 예를들면 1,3-부타디에닐이고, "C_3~10시클로알킬 C_1~6알킬기"는 예를들면 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이며, 할로겐원자는 플루오르, 염소 또는 브롬을 의미한다. 상기 이외의 모든 기는 앞에서 예시한 바와 같다.

이들 치환체는 하나 또는 같거나 서로 다른 여러 개가 있을 수 있다. 치환체의 수는 R¹¹의 경우 0~2 및 R¹²의 경우 0~3이 바람직하다. 또한, 피라졸 고리의 3,4-위치는 지환족고리, 방향족고리 또는 복소환과 융합될 수 있다. 예를 들면 하기와 같다 :

상기에서, B 및 R¹²는 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다. 상술한 R¹¹및 R¹²는 더 치환될 수 있다.

상기 화합물(I)에서 카르복실치환체(-COO)의 우측 위에 붙은는 상기 카르복실기가 카르복실레이트 음이온이며, 치환체 A의 양성전하와 함께 쌍을 만듬으로써 내부염을 형성한다는 것을 의미한다. 한편, 화합물(I)은 생리적 또는 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르이다. 생리적 또는 약학적으로 수용할 수 있는 염으로는 무기염기의 염, 암모늄염, 유기염기의 염, 무기산부가염, 유기산부가염 및 염기성아미노산염이 있다. 예를들어, 무기 염기의 염을 형성할 수 있는 무기염기로는 알칼리금속(예, 소듐, 포타슘 둥) 또는 알칼리토금속(예, 칼슘) ; 유기염기의 염을 형성할 수 있는 유기염기로는 프로카인, 2-페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스-히드록시메틸아미노메탄, 폴리-히드록 시알킬아민 또는 N-메틸 글루코사민 ; 무기산 부가염을 형성할 수 있는 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산 ; 유기산 부가염을 형성할 수 있는 유기산으로는 p-톨루엔 술폰산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산 또는 말레산 ; 및 염기성 아미노산염을 형성할 수 있는 염기성 아미노산으로는 리신, 아르기닌, 오르니틴 또는 히스티딘이 있다.

이들 염 중에서 염기성염(즉, 무기염기의 염, 암모늄염, 유기염기의 염 및 염기성 아미노산염)은 화합물(I)의 치환체 R⁰또는 A에 산성기(예, 카르복실기, 술포기 등)가 있는 경우에 유도될 수 있는 염을 의미하며, 산 부가염(즉, 무기산 부가염 및 유기산부가염)은 화합물(I)의 치환체 R⁰또는 A에 염기성기(예, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 시클릭아미노기, 질소함유복소환기 등)가 있는 경우에 유도될 수 있는 염을 의미한다. 또한, 산 부가염은 또한 화합물(I)의 분자내 염, 즉 4-위치에 카르복실(COOH)기 및 CH₂A, M기 (식중, M는 무기산 또는 유기산으로부터 양성자(H)를 제거함으로써 형성된 음이온을 나타낸다)를 갖는 염을 포함하며, 음이온은 예를들면 3-위치에 클로라이드 이온, 브로마이드 이온, 설페이트이온, p-톨루엔술포네이트이온, 메탄술포네이트이온, 트리플루오로아세테이트이온이며, 이들은 화합물(I)의 4-위치의 카르복실레이트(COO)기 및 3-위치의 CH₂A기에 1몰의 산을 가함으로써 형성된다. 화합물(I)의 에스테르 유도체는 분자에 포함된 카르복실기를 에스테르화 함으로써 유도될 수 있는 에스테르를 의미하며, 합성 중간체로 사용할 수 있는 에스테르 및 생물학적으로 이용하기에 불안정한 비독성 에스테르도 포함한다. 합성 중간체로 사용 할 수 있는 에스테르는 예를들면 C_1-6알킬^*에스테르, C_2-6알케닐에스테르, C_3∼10시클로알킬에스테르, C_3∼10시클로알킬, C_1-6알킬에스테르, C_6-10아릴^*에스테르, C_7-12아르알킬*에스테르, 디-C_6-10아릴메틸에스테르, 트리-C_6-10아릴-메틸에스테르 또는 치환된 실릴에스테르이다. C_1-6알킬^*에스테르를 형성할 수 있는 "C_1-6알킬^*기"로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부릴, n-펜틸, n-헥실, 벤질옥시메틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오도에틸, 아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메실벤조일메틸, 프탈이미도메틸, 숙신이미도메틸, 벤젠술포닐메틸, 페닐티오메틸, 디메틸아미노에틸, 피리딘-1-옥시도-2-메틸, 메틸술포닐메틸 또는 2-시아노-1,1-디메틸에틸 ; C_2-6알케닐에스테르를 형성할 수 있는 C_2-6알케닐기로는 상술한 것 즉 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 메탈릴, 1,1-디메틸알릴 또는 3-메틸-3-부테닐 ; C_3∼10시클로알킬에스테르를 형성할 수 있는 C_3∼10시클로알킬기는 상술한 것, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 또는 아다만틸 ; C_3∼10시클로알킬 C_1-6알킬에스테르를 형성할 수 있는 C_3∼10시클로알킬 C_1-6알킬기로는 상술한 것, 즉 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸 ; C_6-10아릴^*에스테르를 형성할 수 있는 C_6-10아릴^*기로는 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 비페닐릴, p-니트로페닐 또는 p-클로로페닐 ; C_7-12아르알킬^*에스테르를 형성할 수 있는 C_7-12아르알킬^*기로는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 1-인다닐, 펜아실 또는 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질 ; 디-C_6-10아릴-메틸 에스테르를 형성할 수 있는 디-C_6-10아릴-메틸기로는 상술한 것, 즉 벤즈히드릴 또는 비스(p-메톡시페닐)메틸 ; 트리-C_6-10-아릴-메틸에스테르를 형성할 수 있는 트리-C_6-10아릴메틸기로는 상술한 것, 즉 트리틸 ; 및 치환된 실릴에스테르를 형성할 수 있는 치환된 실릴기로는 상술한 것, 즉 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 -Si(CH₃)₂CH₂CH₂Si(CH₃)₂-가 예시될 수 있다. 상기의 에스테르는 4-위치의 에스테르이다. 4-위치에 상기의 에스테르기를 갖는 화합물은 3-위치에 CH₂AM(식중, M는 상기에 정의한 바와 같다)의 분자내 염을 형성한다.

생물적으로 이용하기에 불안정한 비독성 에스테르로는 페니실린 및 세팔로스포린 분야에 이용할 수 있다고 확인된 것이 본 발명에도 편리하게 사용될 수 있으며, 예를들면 C_2-6알카노일옥시 C_1-6알킬에스테르, 1-(C_1-6알콕시) C_1-6알킬에스테르 또는 l-(C_1-6알킬리오) C_1-6알킬에스테르이다. C_2-6알카노일옥시 C_1-6알킬에스테르는 예를들면 아세톡시메틸에스테르, 1-아세톡시에틸에스테르, 1-아세톡시부틸에스테르, 2-아세톡시에틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르이다. l-(C_1-6알콕시) C_1-6알킬에스테르는 예를들면 메톡시메틸에스테르, 에톡시메틸에스테르, 이소프로폭시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르 또는 1-에톡시에틸에스테르이다. l-(C_1-6알킬티오) C_1-6알킬에스테르는 예를들면 메틸티오메틸에스테르 또는 에틸티오메틸에스테르이다. 본 발명은 상술한 에스테르 유도체 이외에도, 생체내에서 화합물(I)로 전환될 수 있는 생리적 또는 약학적으로 수용할 수 있는 화합물도 포함한다. 합성중간체로 사용일 수 있는 에스테르 및 생물적으로 이용하기에 불안정한 비독성에스테르는 4-위치의 에스테르도 포함한다. 이런 4-위치의 에스테르는 보통 3-위치에 CH₂AM(식중, M는 상기에 정의한 바와 같다)의 분자내염을 형성한다.

화합물(I)이 히드록실기를 가질 때, 히드록실기는 보호될 수 있다. 히드록실기를 보호하는데 사용될 수 있는 기는 β-락탐 및 유기화학의 분야에서 히드록실기를 보호하는 통상적으로 사용되는 기이며, 예를들면 상술한 C_2-6알카노일기, 치환된 옥시카르보닐기, t-부틸기, C_7-12아르알킬^*기, 디-C_6-10아릴-메틸기, 트리-C_6-10아릴-메틸기, 1-(C_1-6알콕시) C_1-6알킬기, l-(C_1-6알킬티오) C_1-6알킬기 및 치환된 실릴기 이외에도 아세탈잔기(예, 2-테트라히드로피라닐 또는 4-메톡시-4-테트라히드로피라닐)가 있다.

화합물(I)이 상술한 기 이외에도 아미노기를 가질 때, 아미노기도 또한 보호될 수 있다. 이런 아미노기를 보호하는데 사용될 수 있는 기는 상술한 아미노기를 보호하는데 사용된 기를 여기서도 예시할 수 있다.

본 발명의 화합물(I) 중에서 치환체 R⁰차 질소함유 복소환기(R^a) 또는 아실기(R^b)인 것은 넓은 항균 스펙트럼을 가지며, 병균에 의한 인간 및 동물의 각종 질병, 예를들면 순환기 또는 요로감염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 항균 화합물(I)(R⁰=R^a또는 R^b)의 항균 스펙트림의 특징은 다음과 같다 : (1) 각종 그램-음성 박테리아에 대해 현저히 강한 활성을 나타낸다 ; (2) 그램-양성 박테리아(예, 스타필로크쿠스아우레우스 또는 코리네박테리움 디프테리아)에 대해 강한 활성을 나타낸다 ; (3) 공지의 세팔로스포린-형 항생물질로 치료하는데 민감하지 않은 슈도모나스 아에루기노사에 대해 현저히 효과적이다 ; (4) 각종 β- 락타마제 생성 그램-음성 박테리아(예, 에스케리키아, 엔테로박터, 세라티아 또는 프로테우스 속)에 대해 강한 활성을 나타낸다.

특히 슈도모나스 속에 속하는 박테리아에 대해, 아미카신 또는 겐타마이신과 같은 아미노글리코시드 항생 물질을 사용해 왔는데, 항균화합물(I)은 이들 아미노글리코시드와 비교해 인간 및 동물에 대해 현저한 저독성을 나타내면서 항균 활성을 나타내므로 커다란 이점을 가지고 있다.

그 외에도, 본 발명의 항균 화합물(I)(R⁰=R^a또는 R^b)은 하기의 특성, 즉 우수한 안정성, 고혈중농도, 긴 지속효과 및 현저히 높은 조직내 농도를 갖는다.

본 발명의 화합물(I), 그의 염 또는 에스테르의 제조방법은 하기에 설명한다. 이들 화합물(I) 또는 그의 염 또는 에스테르는 통상의 방법 또는 그의 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. [제조방법(1) : 화합물(II)((I), R⁰=수소원자)의 합성]

예를들어, 7-아미노화합물(II)((I), R⁰=수소원자)는 하기 일반식(IX)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 A'의 피라졸 화합물 또는 그의 염과 반웅시킴으로써 합성될 수 있다.

(상기 식중, R⁵는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환된 카르바모일옥시 또는 할로겐 원자를 나타내며, A'는 1,5-위치에 융합고리를 형성하는 임의로 치환된 피라졸을 의미하고, 나머지 기호는 상기에 정의한 바와 같다).

반응 도식은 다음과 같다 :

(상기 식중, Z, R⁴, R¹³, R⁵및 A는 상기에 정의한 바와 같다).

출발화합물(IX) 또는 그의 염 또는 에스테르는 공지의 방법 또는 그의 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있는 화합물이다. 화합물(IX)의 염 및 에스테르는 화합물(II)의 염 및 에스테르로 이후에 설명하는 것과 같다.

기호 R⁵로 표시되는 아실옥시기로는 상술한 아실+옥시기가 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 아세톡시, 클로로아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 피발로일옥시, 3-옥소부티릴옥시, 4-클로로-3-옥소부티릴옥시, 3-카르복시프로필옥시, 4-카르복시부티릴옥시, 3-에톡시시카르바모일프로피오닐옥시, 벤조일옥시, O-카르복시벤조일옥시, O-(에톡시카르보닐카르바모일)벤조일옥시, 및 O-(에톡시카르보닐술파모일)벤조일옥시가 사용된다.

기호 R⁵로 표시되는 치환된 카르바모일옥시기로는 상술한 것이 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 메틸카르바모일옥시 및 N,N-디메틸카르바모일옥시가 사용된다. 기호 R⁵로 표시되는 할로겐원자는 바람직하게는 염소, 브롬 및 요오드이다. 피라졸 화합물 A' 및 그의 염에 대해, 상세한 것은 이후에 설명한다.

7-위치의 아미노기가 보호된 경우에도, 상기의 반응은 마찬가지로 진행된다. 필요시, 반응후 보호기를 제거하면 7-아미노 화합물(II)((I),R⁰=수소원자)이 수득될 수 있다.

제조방법(2) : 화합물(I^a)(R⁵=R^a; R^a는 질소 함유복소환기를 나타낸다)의 합성.

예를들면,

(2-1) :

상기의 반응(1)에서 수득된 7-아미노 화합물(II) 또는 그의 염 또는 에스테르(염 및 에스테르에 대해서는 이후에 설명한다)를 일반식 R^aHal[식중, R^a는 질소함유복소환기를 나타내고, Hal은 할로겐원자(예, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드)를 나타낸다]의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 화합물(I^a)(R⁰=R^a)를 합성할 수 있다.

반응 도식은 다음과 같다 :

(상기 식중, R^a는 질소함유복소환기를 나타내고, Z,R⁴,R¹³,A 및 Hal은 상기에 정의한 바와 같다).

화합물 R^aHal의 할로겐원자(Hal)로는 플루오르가 가장 많이 사용된다. 화합물 R^aHal의 염으로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트와 같은 무기산부가염, 또는 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염이 예시될 수 있다.

이 반응은 화합물 R^aHal 또는 그의 염을 실온(약 15~30℃) 및 물 또는 수성용매중에서 7-아미노 화합물(II) 또는 그의 염과 혼합함으로써 일반적으로 수행된다.

7-아미노 화합물(II)과의 반응에 앞서 화합물 R^aHal의 가수분해를 방지하기 위해, 반응용액의 pH를 조절할 필요가 있다. 최적 pH는 6~8.5범위이다. 반응 동안에 생성된 할로겐화 수소를 반응계로부터 제거하기 위해, 예를들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기 ; 트리에틸아민, 트리-(n-프로필)아민, 트리-(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루타딘, Υ-콜리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르플린과 같은 3차 아민 ; 또는 프로필렌옥시드 또는 에피클로로히드린과 같은 알킬렌옥시드와 같은 탈산제를 사용할 수 있다. pH가 알칼리쪽으로 치우치는 것을 막기 위해, 때때로 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산을 사용할 수 있다. 수성용매를 사용할 때, 물과 혼합될 유기용매로 디메틸술폭시드, 술폴란 또는 헥사메틸포스포르아미드, 그외에도 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 또는 디이소프로필에테르와 같은 에테르, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드 및 아세톤, 메텔에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤이 예시될 수 있다. 화합물 R^aHal의 양은 1몰의 7-아미노 화합물(II)에 대해 보통 1~3몰, 바람직하게는 1~2몰이다. 반응시간은 7-아미노 화합물(II) 및 화합물 R^aHal의 종류, 사용될 용매의 종류 및 반응온도에 따라 변화하며, 보통 1분~48시간, 바람직하게는 15분~3시간이다.

화합물 R^aHal 및 그의 염은 공지의 방법 또는 그의 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

상술한 방법에 따라, 예를들면 하기 일반식을 갖는 화합물이 합성될 수 있다.

화합물 R^aHal이 너무 반응성이고 불안정하여 가수분해될 때, 반응을 유기염기(예, 무수트리에틸아민)존재하에 예를들면 무수디메틸술폭시드 중에서 수행할 수 있다. 이 방법에 따라, 예를들면 하기 일반식의 화합물이 합성될 수 있다.

상기의 반응은 때때로 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산 또는 부티르산과 같은 유기산, 또는 염산, 황산 또는 탄산과 같은 무기산 존재하에 수행된다. 또한 이 경우에 R^aHal의 할로겐원자(Hal)로는 플루오르가 가장 흔하게 사용된다. 반응은 보통 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 메탄올, 아세토니트릴, 벤젠, 아세톤 또는 물과 같은 용매, 또는 그의 임의의 혼합물에서 수행된다. 반응온도는 0~150℃ 바람직하게는 20℃~80℃이다. 반응시간은 보통 30분~20시간이다. 이 방법에 따라, 예를들면 하기 일반식의 화합물이 합성될 수 있다.

(2-2) :

상기의 반응(1)에서 사용된 출발화합물(IX) 또는 그의 염 또는 에스테르를 화합물 R^aHal 또는 그의 염과 반응시킨 후, 피라졸 화합물 A'(식중, A'는 상기에 정의한 바와 같다)를 반응생성물과 더 반응시켜 상응하는 화합물(I^a)(R⁰=R^a)를 합성한다.

반응은 하기의 도식에 의해 나타낸다 :

(상기 식중, 기호 R^a는 질소함유복소환기를 나타내고, Z,R⁴,R¹³,R⁵,A 및 Hal은 상기에 정의한 바와 같다).

출발화합물(IX), 그의 염 및 에스테르, 및 화합물 R^aHal 및 그의 염은 상기에 언급한 것을 예시할 수 있다. 피라졸 화합물 A' 및 그의 염에 대해 상세한 것은 이후에 설명한다. 제조방법(2-1) 및 (1)의 방법은 그 자체로 이용될 수 있다.

제조방법(3) : 화합물(Ib)(R0=Rb ; Rb는 아실기를 나타낸다)의 합성.

예를들면,

(3-1) :

상기의 반응(1)에서 수득된 7-아미노 화합물(II) 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 R^bOH(식중, R^b는 아실기를 나타낸다)로 표시되는 카르복실산 또는 그의 염 또는 반응성유도체와 반응시킴으로써 화합물(I^b)(R⁰=R^b)를 합성할 수 있다. 반응은 하기 도식에 의해 나타낸다 :

(상기 식중, 기호 R^b는 아실기를 나타내고, Z,R⁴,R¹³및 A는 상기에 정의한 바와 같다).

이것은 7-아미노 화합물(II)을 카르복실산 R^bOH 또는 그의 염 또는 반응성유도체로 아실화하는 방법이다.

이 방법에서 유리상태의 카르복실산 R^bOH, 그의 염 또는 반응성 유도체가 7-아미노 화합물(II)의 7-아미노기의 아실화제로 사용된다.

더 구체적으로는, 유리산 R^bOH 또는 무기염, 유기염, 산할라이드, 산아지드, 산무수물, 혼합산무수물, 활성아미드, 활성에스테르 또는 활성티오에스테르와 같은 유리산 R^bOH의 반응성 유도체가 아실화에 사용된다. 그중에서도 무기염으로는 알칼리금속염(예, 소듐염, 포타슘염등) 또는 알칼리토금속염(예, 칼슘염 등) ; 유기염으로는 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, t-부틸디메틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N,N-디메틸아닐린염, 피리딘염 또는 퀴놀린 염 ; 산할라이드로는 산클로라이드 또는 산브로마이드 ; 혼합산 무수물로는 모노-C₁~C₆-알킬탄산혼합무수물(예, 유리산 R^bOH와 예를들면 모노메틸탄산, 모노에틸탄산, 모노이소프로필탄산, 모노이소부틸탄산, 모노-t-부틸탄산, 모노벤질탄산, 모노-(p-니트로벤질)탄산 또는 모노알릴탄산과의 혼합산무수물), C₁~C₆지방족 카르복실산 혼합무수물(예, 유리산 R^bOH와 예를들면 아세트산, 트리클로로아세트산, 시아노아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 또는 아세토아세트산과의 혼합산 무수물), C₇-C₁₂방향족 카르복실산 혼합무수물(예, 유리산 R^bOH와 예를들면 벤조산, p-톨루산 또는 p-클로로벤조산과의 혼합산 무수물) 또는 유기 술폰산 혼합무수물(예, 유리산 R^bOH와 예를들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 혼합산 무수물) ; 활성아미드로는 질소함유 복소환화합물과의 아미드(예, 유리산 R^bOH와 예를들면 피라졸, 이미다졸 또는 밴조트리아졸과의 산 아미드 : 이들 질소 함유 복소환화합물은 상술한 C_1-6알킬, C_1-6알콕시기, 할로겐원자, 옥소기, 티옥소기 또는 C_1-6알킬티오기로 임의 치환될 수 있다)가 예시될 수 있다.

활성에스테르로는, β-락탐 및 펩티드 합성 분야에서 같은 목적을 위해 사용될 수 있는 것이 모두 사용 될 수 있으며, 예를들면 유기인산에스테르(예, 디에톡시인산에스테르 또는 디페녹시인산에스테르) 이외에도 p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 시아노메틸에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드에스테르, N-히드록시프탈이미드에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈 에스테르가 있다. 활성 티오에스테르는 방향족 복소환티올화합물과의 에스테르(예, 2-피리딜티올에스테르, 2-벤조티아졸릴티올에스테르 : 이들 복소환은 상술한 C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, 할로겐원자 또는 C_1-6알킬티오기로 치환될 수 있다)가 예시 될 수 있다.

한편, 7-아미노 화합물(II)은 유리형, 그의 염 또는 에스테르로 사용될 수 있다. 7-아미노 화합물(II)의 염은 예를들면 무기염기염, 암모늄염, 유기염기의 염, 무기산 부가염 또는 유기산 부가염이다. 무기염기의 염으로는 알칼리 금속염(예, 소듐염 또는 포타슘염) 및 알칼리토금속염(예, 칼슘염) ; 유기염기의 염으로는 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, t-부틸디에틸아민염, 디벤질메틸아민염, 벤질디메틸아민염, N,N-디메틸아닐린염, 피리딘염 또는 퀴놀린염 ; 무기산부가염으로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 ; 및 유기산부가염으로는 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트가 예시될 수 있다. 7-아미노 화합물(II)의 에스테르로는, 화합물(I)의 에스테르로 이미 설명한 에스테르가 있으며, 더 구체적으로는 C_1-6알킬^*에스테르, C_2-6알케닐에스테르, C_3∼10시클로알킬에스테르, C_3-6시클로알킬 C_1-6알킬에스테르, C_6-10아릴^*에스테르, C_7-12아르알킬^*에스테르, 디-C_6-10아릴-메틸에스테르, 트리-C_6-10아릴-메틸에스테르 또는 C_6-10알카노일옥시 C_1-6알킬에스테르이다.

출발물질 R^bOH 및 그의 염 및 반응성 유도체는 공지의 방법 또는 그의 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 화합물 R^bOH의 반응성 유도체는 반응혼합물로부터 분리한 후 7-아미노 화합물(II)과 반응시키거나, 분리하기 전 화합물 R^bOH 반응성 유도체를 함유한 반응혼합물로 7-아미노 화합물(II)과 반응시킬 수 있다.

카르복실산 R^bOH를 그의 유리산 또는 염의 상태로 사용할 때, 적당한 축합제를 사용한다. 축합제로는 N,N'-디-시클로헥실카르브디이미드와 같은, N,N'-디-치환카르보디이미드 ; N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 N,N'-티오카르보닐디이미다졸과 같은 아졸리드 ; N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 포스포러스옥시클로라이드 또는 알콕시아세틸렌과 같은 탈수제 ; 및 2-클로로피리디늄메틸 요오다이드 또는 2-플루오로피리디늄 메틸 요오다이드와 같은 2-할로게노피리디늄 염이 있다.

이들 축합제를 사용하는 반응은 카르복실산 R^bOH의 반응성유도체를 통해 진행되는 것으로 추측된다. 이들 반응은 일반적으로 반응에 해를 미치지 않는 용매중에서 수행된다. 용매는 예를들면 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르 또는 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르 ; 에틸포르메이트, 에틸아세테이트 또는 n-부틸아세테이트와 같은 에스테르 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클렌 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 ; n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤 ; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트 릴과 같은 니트릴, 및 그외에도 디메틸술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드 또는 물을 단독으로 또는 혼합해서 사용될 수 있다.

아실화세(R^bOH)의 양은 1몰의 7-아미노 화합물(II)에 대해 보통 1~5몰, 바람직하게는 1~2몰이다. 반응은 -80~80℃, 바람직하게는 -40~50℃, 가장 바람직하게는 -30~30℃에서 수행된다. 반응시간은 7-아미노 화합물(II) 및 카르복실산 R^bOH의 종류, 용매의 종류(혼합용매를 사용할 때는 혼합비) 및 반응온도에 따라 변화하나 보통 1분~72시간, 바람직하게는 15분~3시간이다. 산 할라이드를 아실화제로 사용할 때, 방출된 할로겐화수소를 반응계로부터 제거하기 위해 탈산제 존재하에 반응을 수행할 수 있다. 탈산제는 예를들면 탄산나트튬, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기 ; 트리에틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, Υ-콜리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르폴런과 같은 3차 아민 ; 또는 프로필렌옥시드 또는 에피클로로히드린과 같은 알킬렌옥시드이다.

상술한 방법에 의해, 상기에서 설명한 화합물(VII)이 합성될 수 있다. 반응 도식은 다음과 같다.

카르복실산(III)은 공지의 방법 또는 그의 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

(3-2) :

하기 일반식(X)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 A'(식중 A'는 상기에 정의한 바와 같다)의 피라졸 화합물 또는 염과 반응시킴으로써, 화합물(I^b)(R⁰=R^b)을 합성할 수 있다.

(상기 식중, R^b는 아실기를 나타내며, 나머지 기호는 상기에 정의한 바와 같다). 반응 도식은 다음과 같다.

(상기 식중, 기호 R^b는 아실기를 나타내고, Z,R⁴,R¹³,R⁵및 A는 상기에 정의한 바와 같다).

이 반응은 실제적으로 상기의 제조방법(1), 즉 피라졸 화합물 A' 또는 그의 염을 화합물(X) 또는 그의 염 또는 에스테르와 반응시켜 친핵치환을 일으킴으로써 화합물(I^b)(R⁰=R^b)를 합성하는 반응과 동일하다. 화합물(X)에서 R⁵는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환된 카르바모일옥시기 또는 할로겐원자를 나타낸다.

화합물(X)는 유리상태, 또는 그의 염 또는 에스테르로 사용될 수 있다. 화합물(X)의 염 및 에스테르는 상기의 제조방법(3-1)에서 7-아미노 화합물(II)의 염 및 에스테르로 설명한 것이다. 화합물(X), 그의 염 및 에스테르는 공지의 방법 또는 그의 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 한편, 피라졸 화합물 A'는 1,5-위치에 융합고리를 형성하는 임의로 치환된 피라졸을 나타낸다. 융합고리는 피라졸고리 및 5-~6-원 방향족 복소환 사이에 융합된 형태를 의미한다.

이렇게 융합된 고리는 다른 방향족 고리 또는 방향족 복소환과 함께 더 융합될 수 있다. 1,5-위치에 융합고리를 형성하는 임의로 치환된 피라졸 A'는 하기의 일반식으로 나타낼 수 있다.

융합된 피라졸 A'의 일반식에서 기호 B는 상기에 정의한 A기의 B와 같은 의미이다. 그러므로, 화합물 A'는 예를들면

이다. 피라졸화합물 A'의 치환체 R^11'및 R^12'는 기 A의 치환체 R¹¹및 R¹²에서 설명한 것이다. 그리고, 화합물 A'에서 피라졸 고리의 3,4-위치는 지방족 고리, 방향족 고리 또는 복소환과 융합될 수 있으며, 그 예는 다음과 같다.

상기에서 B 및 R^12'는 상기에 정의한 바와 같다.

상술한 치환체 R^11'및 R^12'는 더 치환될 수 있다. 피라졸 화합물 A'는 그의 염으로 사용될 수 있으며, 예를들면 무기산부가염(예, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트) 또는 유기산 부가염(예, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트)가 있다.

피라졸 화합물 A' 및 그의 염은 일반적으로 문헌에 기재된 공지방법 또는 그의 유사방법에 의해 합성될 수 있다. 피라졸 화합물 A'에 의해 화합물(X)로 친핵치환하는 것은 공지된 반응이며, 보통 제조방법(3-1)에서 사용된 에테르, 에스테르, 할로겐화탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴 또는 물과 같은 용매중에서 수행된다.

그 외에도, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 또는 2-메톡시에탄올과 같은 알콜이 사용될 수 있다. 피라졸 화합물 A'가 액체상태일 때, 화합물(X)에 대해 과량(예. 10~200몰)을 사용하여 용매로 작용하게 할 수 있다. 이 경우, 상술한 용매의 사용이 불필요하거나, 피라졸 A'를 상술한 용매와의 혼합용매로 사용할 수 있다.

(3-2-1) : R⁵가 아실옥시기, 카르바모일옥시기 또는 치환된 카르바모일옥시기를 나타내는 경우

바람직한 용매는 물, 및 수혼화성 유기 용매와 물의 혼합용매이다. 수혼화성 유기용매중에서, 예를들면 아세톤, 메틸에틸케톤 및 아세토니트릴이 바람직하다. 친핵제 A'의 양은 1몰의 화합물(X)에 대해 보통 1~5몰, 바람직하게는 1~3몰이다. 반응은 10℃~100℃, 바람직하게는 30℃~80℃의 온도범위에서 수행된다. 반응시간은 화합물(X) 및 화합물 A'의 종류, 용매의 종류(혼합용매를 사용할 때는 혼합비) 또는 반응 온도에 따라 변화하며, 보통 30분~5일, 바람직하게는 1시간~5시간이다. 반응은 pH2~8, 바람직하게는 중성 근처, 즉 pH5~8에서 유리하게 수행된다. 이 반응은 2~30당량의 요오다이드 또는 티오시아네이트 존재하에 잘 진행된다. 이들 염은 예를들면 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 티오시안화나트륨 및 티오시안화칼륩이다. 상기에 예시한 염과 더불어, 반응을 부드럽게 진행시키기 위해 때때로 트리메틸벤질 암모늄 브로마이드, 트리에틸벤질암모늄 브로마이드 또는 트리에틸벤질암모늄 히드록시드와 같은 표면활성 4차 암모늄을 사용할 수 있다.

(3-2-2) : R⁵가 히드록실기를 나타내는 경우

이 반응은 예를 들면 일본국 특허공개 소 58-43979호에 기재된 방법에 따라 유기인 화합물 존재하에 수행된다. 유기인 화합물은 예를들면 o-페닐렌 포스포로클로리데이트, o-페닐렌 포스포로 플루오리데이트, 메틸 o-페닐렌 포스페이트, 에틸 o-페닐렌 포스페이트, 프로필 o-페닐렌 포스페이트, 이소프로필 o-페닐렌 포스페이트, 부틸 o-페닐렌 포스페이트, 이소부틸 o-페닐렌 포스페이트, sec-부틸 o-페닐렌 포스페이트, 시클로헥실 o-페닐렌 포스페이트, 페닐 o-페닐렌 포스페이트, p-클로페닐 o-페닐렌 포스페이트, p-아세틸페닐 o-페닐렌 포스페이트, 2-클로로에틸 o-페닐렌 포스페이트, 2,2,2-트리클로로에틸 o-페닐렌 포스페이트, 에톡시카르보닐메틸 o-페닐렌 포스페이트, 카르바모일에틸 o-페닐렌 포스페이트, 2-시아노에틸 o-페닐렌 포스페이트, 2-메틸술포닐에틸 o-페닐렌 포스페이트, 벤질 o-페닐렌 포스페이트, l,1-디메틸-2-프로페닐 o-페닐렌 포스페이트, 2-프로페닐 o-페닐렌 포스페이트, 3-메틸-2-부테닐 o-페닐렌 포스페이트, 2-티에닐메틸 o-페닐렌 포스페이트, 2-푸르푸릴메틸 o-페닐렌 포스페이트, 비스-o-페닐렌 피로포스페이트, 2-페닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-(p-클로로페닐)-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-부틸-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-아닐리노-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-페닐티오-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-메틸-l,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-클로로-5-에톡시카르보닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-5-에톡시카르보닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 5-에톡시카르보닐-2-페닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2,5-디클로로-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 4-클로로-2-메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2-메톡시-4-메틸-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2,3-나프탈렌메틸 포스페이트, 5,6-디메틸-2-메티옥시-1,3,2-벤조디옥사포스폴-2-옥시드, 2,2-디히드로-4,5,6,7-테트라클로로-2,2,2-트리메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-4,5,6,7-테트라클로로-2,2,2-트리페녹시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2-에틸렌디옥시-2-메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-벤질-2,2-디메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-4,5-벤조-2,2,2-트리메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리페녹시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2(o-페닐렌디옥시)-2-페녹시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2-클로로-2,2-디히드로-2,2-(o-페닐렌디옥시)-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-메톡시-2,2-(o-페닐렌디옥시)-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2-디히드로, 2,2,2-트리클로로-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 9,10-페난트렌 디옥시트리메톡시 포스포러스, o-페닐렌 포스포로 클로리다이트, o-페닐렌 포스포로 브로미다이트, o-페닐렌 포스포로 플루오리다이트, 메틸 o-페닐렌 포스파이트, 부틸 o-페닐렌 포스파이트, 메톡시카르보닐메틸 o-페닐렌 포스파이트, 페닐 o-페닐렌 포스파이트, p-클로로(또는 p-니트로)페닐 o-페닐렌 포스파이트, 2-페닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 비스-o-페닐렌 포스파이트, 2-메톡시-5-메틸-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 5-아세틸-2-페녹시-1,2,3-벤조디옥사포스폴, 9,10-페난트렌 포스포로 클로리다이트, 2-클로로-4-메틸-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 5-에톡시카르보닐-2-페닐-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2-클로로-2-티옥소-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2-페녹시-2-옥소-1,3,2-벤조디옥자포스폴, 2-페녹시-1,3,2-벤조디옥사아자포스폴, 2,2-디히드로-2-옥소-2-메톡시-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-옥소-2-클로로-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-옥소-2-(1-이미다졸릴)-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2-에틸렌-디옥시-2-메톡시-4,5-디에틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2-디메톡시-2-페녹시-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리메톡시-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리페녹시-4,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리에톡시-4,5-디페닐-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리메톡시-4,5-디페닐-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2-옥소-2-메톡시-4,5-디페닐-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리메톡시-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리메톡시-4-페닐-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리메톡시-4-메틸-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2-디히드로-2,2,2-트리메톡시-4-메틸-5-페날카르바모일-1,3,2-디옥사포스폴, 2,2,4,5,6,7-헥사히드로-2,2,2-트리메톡시-1,3,2-벤조디옥사포스폴, 2,2'-옥시비스(4,5-디메틸-2,2-디히드로-1,3,2-디옥사포스폴) 및 2,2'-옥시비스(4,5-디메틸-2,2-디히드로-1,3,2-디옥사포스폴-2-옥시드)이다.

반응을 위에 반응에 해를 미치지 않는 어떤 용매도 사용할 수 있으며, 바람직하게는 상술한 에테르, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤 및 니트릴을 단독으로 또는 그의 혼합물을 사용할 수 있다. 특히, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 포름아미드, 포름아미드와 아세토니트릴의 혼합물, 또는 디클로로메탄과 아세토니트릴의 혼합물을 사용하는 것이 바람직한 결과를 얻을 수 있다.

친핵제 A' 및 유기인 화합물의 양은 1몰의 화합물(X)에 대해 각각 1~5몰 및 1~10몰, 더 바람직하게는 1~3몰 및 1~6몰이다. 반응은 -80℃~50℃, 바람직하게는 -40℃~40℃의 온도범위에서 수행된다. 반응시간은 보통 1분-15시간, 바람직하게는 5분~2시간이다. 반응계에 유기염기를 가할 수 있다. 유기염기는 예를들면 트리에틸아민, 트리-(n-부틸)아민, 디-(n-부틸)아민, 디이소부틸아민, 디시클로헥실아민 또는 2,6-루티딘과 같은 아민이다. 가하는 염기의 양은 1몰의 화합물(X)에 대해 바람직하게는 1~5몰이다.

(3-2-3) : R⁵가 할로겐원자를 나타내는 경우

바람직한 용매는 상술한 에테르, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴, 알콜 및 물이다. 사용된 친핵제의 양은 보통 1몰의 화합물(X)에 대해 1~5몰, 바람직하게는 l~3몰이다.

반응은 0~80℃, 바람직하게는 20~60℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응시간은 보통 30분~1시간, 바람직하게는 1~5시간이다. 반응을 가속시키기 위해, 탈할로겐화제 존재학에 반응을 수행할 수 있다. 탈할로겐화제로는 제조방법(3-1)에서 설명한 무기염기, 3차 아민 및 알킬렌 옥시드와 같은 탈산제가 있으며, 친핵제 A' 그 자체를 탈할로겐화제로 사용할 수 있다. 이 경우, 화합물 A,는 1몰의 화합물(X)에 대해 2몰 이상을 사용한다. R⁵로 표시되는 할로겐원자는 예를들면 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 요오드이다.

R⁵가 요오드를 나타내는 화합물(X)은 일본국 특허공개 소 58-57390호에 기재된 방법 또는 그의 유사 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

여기에 설명한 방법에 의해, 예를들면 상술한 화합물(VII) 또는 (VIII)가 합성될 수 있다. 반응 도식은 다음과 같다.

화합물(III) 및 (IV)는 공지의 방법 또는 그의 유사 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

화합물(VII) 및 (VIII)를 포함한 하기의 화합물(XI)는 상술한 제조방법(3-1) 또는 (3-2)이외에도 후술하는 제조방법(3-3)에 의해 제조될 수 있다. 화합물(Vll)는 제조방법(3-1), (3-2) 또는 (3-3)이외에도 후술하는 제조방법(3-4)에 의해 제조될 수 있다.

(3-3) :

반응도식은 다음과 같다.

(상기 식중, 기호 R^22'는 임의로 치환된 복소환기를 나타내고, Z,R⁴,R¹³,A 및 R³는 상기에 정의한 바와 같다)

이것은 일반식 R³OH로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 히드록시 이미노 화합물(V)과 반응시켜 화합물(XI)를 합성하는 공지의 에테르화 반응이며,

R^22'가또는를 나타낼 때, 생성 화합물은 각각(VII) 또는 (VIII)이다. R^3"에서 설명한 것은 임의로 치환된 탄화수소 잔기를 나타낸다. R^3"OH는 그 자체로 또는 그의 반응성 유도체로 사용될 수 있다. R^3"OH의 반응성 유도체는 히드록시아미노 화합물(V)의 수소원자와 함께 방출되는 기를 갖는 일반식 R^3"Y이다. 수소원자와 함께 방출될 기 Y는 예를들면 할로겐원자, 술포기 또는 모노-치환 술포닐옥시기이다. 할로겐원자는 예를들면 염소, 브롬 또는 요오드이다. 모노-치환 술포닐옥시기는 예를들면 C_1-6알킬술포닐옥시 및 C_6-10아릴술포닐옥시기(예. 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시)이다. 화합물(V)의 C_1-4알킬에테르 유도체는 상술한 반응 유도체 이외에도 디아조메탄 또는 디아조에탄과 같은 C_1-4디아조알칸, 및 디메틸 설페이트 또는 디에틸 설페이트와 같은 디-C_1-4알킬 설페이트가 사용될 수 있다.

화합물(V)는 제조방법(3-1)에서 상술한 아실화 또는 제조방법(3-2)에서 상술한 친핵 치환에 의해 제조될 수 있다. 반응도식은 각각 하기와 같다:

(X')(염 또는 에스테르 포함)

출발물질(XII) 및 (X')는 공지의 방법 또는 그의 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 화합물 R^3"OH 및 그의 반응성 유도체 또한 공지의 방법 또는 그의 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

(3-3-1) : R^3"OH가 사용되는 경우

적당한 탈수제를 히드록시이미노 화합물(V)과 반응시켜 화합물(XI)를 합성한다. 탈수제는 예를들면 포스포리스 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드, 디알킬 디아조디카르복실레이트(보통 포스핀 존재하에 사용) 또는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 및 바람직하게는 트리페닐포스핀 존재하의 디에틸아조디카르복실레이트이다. 트리페닐포스핀 존재하에 디에틸 아조디카르복실레이트를 사용하는 반응은 보통 상술한 에테르 또는 탄화수소와 같은 무수 용매에서 수행된다. 1몰의 화합물(V)에 대해, 각각 1~1.5몰의 화합물 R^3"OH, 에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀이 사용된다. 반응은 0~50℃에서 1~4일이 소요된다.

(3-3-2) : R^3"Y가 사용되는 경우

R^3"Y 및 히드록시이미노 화합물(V) 사이의 반응은 공기의 에테르화 반응이며, 용매중에서 수행된다.

용매는 상기의 제조방법(3-1)에서 설명한 것, 즉 에테르, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 탄화수소, 아미드, 케톤, 니트릴, 알콜, 물 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 수혼화성 용매와 물의 혼합용매(예. 수성 메탄올, 수성 에탄올, 수성 아세톤 및 수성 디메틸술폭시드)가 예시될 수 있다. 반응은 또는 적당한 염기 존재하에 부드럽게 진행된다. 염기는 예를들면 알칼리 금속염(예. 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 알칼리 금속 수산화물(예. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이다. 이 반응은 pH 7.5~8.5의 완충용액중에서 수행될 수 있다. 1몰의 출발 화합물(V)에 대한 R^3"Y 및 염기의 몰수는 각각 1~5 및 1~10, 바람직하게는 1~3 및 1~5이다. 반응온도는 -30℃~100℃, 바람직하게는 0℃~80℃이다. 반응시간은 10분~15시간, 바람직하게는 30분~5시간이다.

(3-3-3) : C_1-4디아조알칸이 사용되는 경우

반응은 보통 용매중에서 수행된다. 용매로는 예를들면 상술한 에테르 및 탄화수소가 사용된다. 히드록시 이미노 화합물(V)를 용매에 용해시키고, 여기에 디아조알칸 화합물의 용액을 가할 때 반응이 진행된다. 시약은 1몰의 화합물(V)에 대해 1~10몰, 바람직하게는 1~5몰량으로 사용된다. 반응은 -50℃~20℃, 바람직하게는 -30℃~0℃의 비교적 저온에서 수행된다. 반응시간은 1분~5시간, 바람직하게는 10분~1시간이다.

(3-3-4) : 디-C_1-4알킬설페이트가 사용되는 경우

반응은 보통 물 또는 수혼화성 용매와 물의 혼합용매중에서 수행된다. 혼합용매로는 제조방법(3-3-2)에서 설명한 것이 있다. 이 반응은 보통 무기염기 예를들면 수산화나트륨 및 수산화칼륩과 같은 알칼리 금속 수산화물 존재하에 수행된다. 시약은 1몰의 화합물(V)에 대해 0.5~10몰, 바람직하게는 1~2몰량으로 사용한다. 반응온도는 20℃~100℃, 바람직하게는 50~100℃이다. 반응시간은 10분~5시간, 바람직하게는 30분~3시간이다.

(3-4) :

반응도식은 하기와 같다.

(상기 식중, 기호 Z,R⁴,R¹³,A,R¹,R²및 R³는 상기에 정의한 바와 같다)

이것은 화합물(Vl)를 일반식 R¹C(=S)NH₂의 티오우레아 또는 그의 유도체와 반응시킴으로써 목적 생성물(VII)을 합성하는 방법이다. 화합물(VI)는 유리상태 또는 그의 염 또는 에스테르로 사용된다. 화합물(VI)에서 X는 할로겐원자(예. 염소, 브롬 또는 요오드)를 나타낸다. 화합물(VI)의 염으로는 제조방법(3-1)에서 예시한 7-아미노 화합물(II)의 염(예. 무기염기의 염, 암모늄 염, 유기염기의 염, 무기산 부가염 또는 유기산 부가염)이 예시된다. 화합물(VI)의 에스테르로는 제조방법(3-1)에서 예시한 7-아미노 화합물(II)의 에스테르(예. C_1-6알킬^*에스테르, C_2-6알케닐 에스테르, C_3∼10시클로알킬 에스테르, C_3-6시클로알킬, C_1-6알킬 에스테르, C_6-10아릴^*에스테르, C_7-12아르알킬^*에스테르, 디-C_6-10아릴-메틸 에스테르, 트리-C_6-10아릴메틸 에스테르 및 C_2-6알카노일옥시 C_1-6알킬 에스테르)가 예시된다. 출발 화합물(VI)는 일반식

(상기 식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다)의 화합물 또는 그의 염 또는 반응성 유도체를 상기의 제조방법(3-1)에 기재된 방법에 따라 상술한 7-아미노 화합물(II) 또는 그의 염 또는 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식

의 화합물 또는 그의 반응성 유도체는 공지의 방법 또는 그의 유사방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 화합물(VI)와 R¹C(=S)NH₂사이의 반응은 보통 용매중에서 수행된다. 용매는 예를들면 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르와 같은 에테르, 에탄올, 메탄올 및 디메틸 아세트아미드와 같은 아미드이다. R¹C(=S)NH₂로 표시되는 티오우레아 또는 그의 반응성 유도체의 양은 1몰의 화합물(VI)에 대해 보통 1~5몰, 바람직하게는 1~3몰이다. 반응은 0℃~100℃, 바람직하게는 20℃~60℃의 온도에서 수행된다. 반응시간은 보통 30분~15시간, 바람직하게는 1~5시간이다.

상술한 제조방법(3-1)~(3-4)에서 제조된 화합물(I^b)가 치환체 R^b내에 히드록시이미노(또는 치환된 히드록시이미노)기를 가질 때, 예를들면 화합물(VII), (VIII)등의 경우에, 화합물(I^b)가 신[Z]- 및 안티[E]-이성질체의 혼합물로 수득되는 경우도 있다.

상술한 제조방법(3-1)~(3-4)에서 화합물(VII) 및 (VIII)를 포함한 화합물(XI)가 신[Z]- 및 안티[E]-이성질체의 혼합물로 수득되는 경우도 있다. 혼합물로부터 목적하는 신-이성질체를 분리하기 위해, 공지의 방법 또는 그의 유사방법이 이용될 수 있다. 이들 방법은 예를들면 용해도 또는 결정성의 차이를 이용한 분획화, 크로마토그래피에 의한 분리, 또는 각 에스테르 유도체 사이의 가수분해 속도 차이를 이용한 분리방법 등이다. 제조방법(4) : 화합물(I)(R⁰=R^C: R^C는 아미노 보호기를 나타낸다)

예를 들면 (4-1) :

상기의 제조방법(1)에서 수득된 7-아미노 화합물(II)((I), R⁰=수소원자) 도는 그의 염 또는 에스테르를 아미노 보호 시약(예. 옥시카르보닐화제)와 반응시킴으로써 화합물(I)(R⁰=R^C)을 합성할 수 있다.

반응도식은 다음과 같다.

옥시카르보닐화제는 예를들면 치환된 옥시카르보닐 할라이드(예. 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드), 치환된 옥시카르보닐아지드, 치환된 옥시탄산 무수물, 치환된 옥시카르보닐 설파이드 또는 치환된 옥시카르보닐아졸리드(예. 아졸은 이미다졸, N-메틸이미다졸, 트리아졸, 2-티오옥사졸리딘 또는 2-옥속사졸리딘)이다. 반응은 보통 용매, 바람직하게는 무수 용매에서 수행된다. 용매로는 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디이소프로필에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클렌 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 알콜, n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 디메틸포름아미드, 디에틸 아세트아미드 또는 헥사메틸포스포러스 트리아미드와 같은 아미드, 또는 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드를 단독으로 또는 혼합용매로 사용할 수 있다. 옥시카르보닐화제의 양은 보통 1몰의 7-아미노 화합물(II)에 대해 1~5몰, 바람직하게는 1~2몰이다. 반응은 -80℃~80℃ 바람직하게는 -40℃~50℃, 가장 바람직하게는 -30℃~30℃의 온도범위에서 수행된다. 반응시간은 7-아미노 화합물(II) 및 옥시카르보닐화제의 종류, 용매의 종류 및 반응온도에 따라 변화하며, 1분~48시간, 바람직하게는 10분~2시간이다. 치환된 옥시카르보닐 할라이드를 옥시카르보닐화제로 사용할 때, 방출된 할로겐화 수소를 반응계로부터 제거하기 위해 탈산제 존재하에 반응을 수행할 수 있다.

탈산제는 예를들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기 ; 투리에틸아민, 트리-(n-프로필아민), 트리-(n-부틸)아민, 디이소프로필 에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N,N-디에틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민 ; 또는 프로필렌 옥시드 또는 에피클로로히드린과 같은 알킬렌옥시드이다.

(4-2) :

화합물(XII) 또는 그의 염 또는 에스테르를 피라졸 화합물 A'(식중, A'는 상기에 정의한 바와 같다) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 화합물(I^C)(R⁰=R^C)가 합성될 수 있다.

반응은 다음 도식에 의해 나타낸다 :

(상기 식중, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다)

이 반응은 실제적으로 제조방법(1) 및 (3-2)에서 설명한 것과 동일하다. 출발 화합물(XII), 그의 염 및 에스테르는 상기의 제조방법(4-1)에서 설명한 것과 같은 방법, 즉 옥시카르보닐화제를 화합물(IX) 또는 그의 염 또는 에스테르와 반응시켜 화합물(XII)를 합성하는 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

상기의 제조방법(1)~(4) 이후에, 필요하다면 보호기의 제거 및 정제를 수행하여 본 발명의 목적 생성물(I)을 수득한다. 보호기의 제거 및 정제방법은 하기에 설명한다 :

보호기 제거방법 :

상술한 바와 같이 β-락탐 및 텝티드 합성분야에서, 아미노-보호기는 충분히 연구되었으며, 아미노기의 보호방법도 설정되었다. 아미노 보호기의 제거방법도 또한 설정되었으며, 본 발명에서는 보호기의 제거를 위해 공지의 방법이 그대로 사용될 수 있다. 예를들면, 모노 할로계노 아세틸기(클로로아세틸, 브로모아세틸 등)은 티오우레아를 사용하여 제거될 수 있고 ; 알콕시카르보닐기(메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 t-부톡시카르보닐 등)는 산(예. 염산)을 사용하여 제거될 수 있으며 ; 아르알킬옥시카르보닐기(예. 벤질옥시카르보닐, p-메틸벤질옥시카르보닐 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐)은 촉매환원에 의해 제거될 수 있고 ; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐은 아연 및 산(예. 아세트산)을 사용하여 제거될 수 있다. 한편, 중간체로서의 화합물(I)을 에스테르화 하는 경우, 에스테르 잔기는 공지의 방법 또는 그의 유사방법에 의에 제거될 수 있다. 예를들면, 2-메틸술포닐에틸 에스테르의 알칼리를 사용하여 제거될 수 있고 ; 아르알킬 에스테르(벤질 에스테르, p-메티옥시벤질 에스테르, p-니트로벤질 에스테르 등)는 산(예. 트리플루오로 아세트산)을 사용하거나 촉매 환원에 의해 제거될 수 있으며 ; 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르는 아연 및 산(예. 아세트산)을 사용하여 제거될 수 있고 ; 실릴 에스테르(예. 트리메틸실릴 에스테르 또는 t-부틸 디메틸실릴 에스테르)는 물만을 사용함으로써 제거될 수 있다.

화합물(I)의 정제방법 :

상기의 제조방법(1)~(4)에서 상세히 설명된 제조방법에 의해 반응혼합물중에 제조되어 필요시 상술한 방법에 의해 보호기가 제거된 화합물(I)은 추출, 컬럼-크로마토그래피, 침전 및 재결정과 같은 공지의 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 한편, 이렇게 분리된 화합물(I)은 목적하는 생리적으로 수용할 수 있는 염 또는 생물적으로 이용하기에 불안정한 비독성 에스테르로 전환될 수 있다.

세펨 화합물((I), Z=S)의 술폭시드((I), Z=S→O)는 화합물((O), Z=S)를 통상적으로 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 세펨 고리의 황원자의 산화에 적당한 산화제는 예를들면 산소, 과산, 과산화물 또는 과산화수소이며, 과산은 산을 산화반응계에서 과산화물과 혼합함으로써 생성된다. 과산으로는 퍼아세트산, 퍼벤조산 또는 p-클로로퍼벤조산이 사용된다. 반응은 보통 용매중에서 수행되며, 용매는 예를들면 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 ; 디클로로에탄, 클로로포름 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 ; 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드이다. 반응온도는 -20℃~80℃, 바람직하게는 -20℃~20℃의 가능한 한 저온이다. 일반적으로 세펨 화합물((I), Z=S)을 산화할 때, S-배위를 갖는 술폭시드가 제조된다는 것은 공지이다. R- 및 S-술폭시드는 이들 사이의 용해도차 또는 크로마토그래피의 이동속도차를 이용함으로써 분리될 수 있다. 상기와 같이 산화에 의해 술폭시드를 수득하는 것은 상술한 제조방법(1)~(4)의 전 또는 후에 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물(VII) 및 (VIII)를 포함한 화합물(I)은 공지의 페니실린 및 세팔로스포린 제제와 마찬가지로 주사제, 캡슐, 정제 또는 과립으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 투여량은 상술한 병균으로 감연된 인간 및 동물의 체중 1kg에 대해 0.5~80mg/일, 바람직하게는 1~20mg/일을 3~4회에 투여한다. 주사용 제제의 담체는 예를들면 증류수 또는 생리식염수이다. 캡슐, 분말, 과립 또는 정제로 사용할 때, 화합물(I)을 공지의 약학적으로 수용할 수 있는 부형제(예. 녹말, 말토오즈, 슈크로오즈, 탄산칼슘 또는 인산칼슘), 결합제(예. 녹말, 아라비아고무, 카르복시메틸 셀루로오즈), 윤활제(예. 마그네슘 스테아레이트 또는 활석) 및 분해제(예. 카르복시메틸칼슘 또는 활석)과 혼합한다.

화합물(I)을 함유한 약학적 조성물은 공지의 방법에 의해 제조된다. 조성물은 보통 적어도 1종의 화합물(I) 또는 그의 염 또는 에스테르를 상기의 담체 또는 부형제와 같은 혼합함으로써 제조된다. 총 조성물에 대한 화합물(I)의 비는 보통 켑슐, 정제 및 과립과 같은 고체 조성물의 경우 5~100%(w/w), 바람직하게는 20~100%(w/w), 주사제와 같은 액제 조성물의 경우 5~30%(w/w)이다.

화합물(I) 또는 그의 생리적 또는 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르는 바람직하게는 에스케리키아콜리에 의한 요로 감염에 대한 적합주사에 의해 투여된다. 이 경우, 투여량은 성인 체중 1kg에 대해 1~20mg/kg을 3~4회 분할 투여한다. 주사제는 화합물(I), 그의 염 또는 에스테르를 생리식염수에 용해 또는 현탁시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예 및 참고예에 의해 더욱 상세히 설명되어, 이들 실시예는 단지 하나의 예이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 따라서 본 발명의 범위내에서 변형될 수 있다.

참고예 및 실시에에서 컬럼 크로마토그래피의 용출은 TLC(박층 크로아토그래피)에 의한 관찰하에 수행되며, TLC 플레이트는 BOF₂₅₄(이. 메르크사제), 전계용매로는 컬럼 크로마토그래피의 용출 용매, 및 검출 수단으로는 UV 디덱터가 사용된다. 컬럼용 실리카겔로는 이 메르크사사의 키에젤겔 60(230~400메시)이 사용된다. "세파덱스"는 파마시아파인 캐미칼즈의 제품이다.

XAD-2 수지는 롬 앤드 하스사의 제품이다. NMR 스펙트럼은 내부 또는 외부 기준으로 테트라메틸실란을 사용한 XL-100A(100MHz)-, EM 390(90MHz)-, EM 360(60MHz)- 또는 T₆₀(60MHz)-형 스펙트로메타에 의해 결정되며, 모든 δ치는 ppm으로 나타낸다. 혼합용매의 괄호안의 수치는 혼합된 각 용매의 부피비를 의미한다. 용매의 "%"는 각 용액 100ml중의 그램수를 의미한다. 참고예 및 실시예에서 기호는 각각 다음과 같은 의미를 갖는다 :

s : 단일선

d : 이중선

t : 삼중선

q : 사중선

ABq : AB형 사중선

d.d : 이중이중선

m : 다중선

br. : 브로드

J : 결합상수

Hz : 헤르쯔

mg : 밀리그램

g : 그램

㎖ : 밀리리터

l : 리터

% : 퍼센트

DMSO : 디메틸 술폭시드

D₂O : 산화 중수소

CDCl₃: 중수 클로로포름

[참고예 1]

7β-[2-(2-클로로아세트 아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산

500㎖의 테트라히드로푸란 및 500㎖의 물의 혼합물에 157g의 7β-아미노-3-(3-옥스부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산을 현탁시킨다. 현탁액에 141g의 탄산수소나트륨을 교반하면서 조금씩 가한다. 혼합물에 5℃에서 20분간 교반하면서 150g의 2-(2-클로로아세트 아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 가하고, 혼합물을 1시간 더 교반한다. 반응 완결후, 반응혼합물을 10% 염산에 의해 pH 3.0으로 조절하고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란(1:1) 혼합물 1ℓ씩으로 2번 추출한다. 추출물을 무수 황산 아그네슘에 건조시키고, 용매를 감압하 증발시켜 무색분말을 수득한 후, 200㎖의 에틸 아세테이트로 분해하고 여과 수거하여 253g의 표제 화합물을 수득한다.

원소분석 C₂₀H₂₀ClN₅O₉S₂:

계산치(%) : C ; 41.85, H ; 3.51, N ; 12.20

실측치(%) : C ; 41.39, H ; 3.57, N ; 11.94

IR스펙트럼: 1780, 1740, 1700, 1655, 1540, 1410.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO)δ : 2.20(3H,s), 3.45 및 3.68(2H,ABq,J=18Hz) , 3.65(2H,s), 3.92(3H,s), 4.38(2H,s), 4.79 ＆ 5.09(2H,ABq,J=13Hz), 5.18(1H, d,J=5Hz), 5.85(1H,d.d,J=5Hz ＆ 8Hz), 7.44(1H,s), 9.66(1H,d,J=8Hz), 12.85 (1H,br.s).

[참고예 2]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산

테트라하이드로푸란-물(1:1)혼합물 500㎖에 150g의 7β-2-[2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산을 용해시킨다. 이 용액에 51g의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트를 가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 200㎖의 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 제거하고, 수층을 10% 염산에 의해 pH 4로 조절하여 유성물질을 침전시킨 후, 테트라히드루푸란-에틸아세테이트(1:1)의 혼합물 1ℓ으로 추출한다. 수층을 200㎖의 1-부탄올로 더 추출한다. 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물에 200㎖의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 교반한다. 침전된 결정을 여과 수거하여 90g의 표제 화합물을 수득한다.

원소분석 C₁₈H₁₉N₅O₈S₂:

계산치(%) : C ; 42.19, H : 4.30, N : 13.55

실측치(%) : C : 41.94, H : 4.11, N : 13.59

IR스펙트럼: 1770, 1710, 1620, 1520.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.20(3H,s), 3.43 및 3.65(2H,ABq,J= 18Hz), 3.63(2H,s), 3.86(3H, s), 4.78 및 5.06(2H,ABq,J=13Hz), 5.14(1H,d, J=5Hz), 5.79(1H,d.d,J=5Hz 및 8Hz), 6.73(1,s), 7.17(2H,br.), 9.56(1H,d,J= 8Hz).

[참고예 3]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-에톡시이미노 아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메 틸)-3-세팸-4-카르복실산

100㎖의 디메틸포름아미드에 23g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트산을 용해시킨다. 이 용액에 15g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 20.6g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 불용물은 여거한다. 100㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 31g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴복시메틸)-3-세팸-4-카르복실산 및 28㎖의 트리에틸아민 용액에 여과액을 감압하 가한다. 반응혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물에 500㎖의 에테르를 가하고, 생성된 침전물을 여과수거한 후, 100㎖의 물에 용해시킨다. 생성 수용액을 10% 염산에 의해 pH 3.0으로 조절하고, 메틸에텔케톤 200㎖씩으로 2번 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다. 용매를 감압하 증발시켜 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 31g의 표제 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼: 1780, 1720, 1660.

NMR스펙트럼(d6-DMSO) δ : 1.30(3H,t,J=7.5(Hz), 2.25(3H,s), 3.45∼3.65(4H,m), 4.20(2H,q, J=7.5Hz), 4.70 ＆ 5.10(2H,ABq,J=18Hz), 5.25(2H, d,J=5Hz), 5.90(1H,d.d.J=5Hz ＆ 8Hz), 6. 90(lH,s), 7.20∼7.80(2H,br.), 9.80 (1H,d,J=7.5Hz).

[참고예 4]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부틸릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산

50㎖의 디메틸포름아미드에 13g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-알릴옥시이미노아세트산을 용해시킨다.

이 용액에 8g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 103g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여거하고, 16g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산 및 10g의 트리에틸아민에 용해시킨 50㎖의 디메틸포름아미드에 빙냉하 여과액을 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 500m㎖의 디에틸 에테르를 가한 후, 에테르층을 제거하여 불용성 물질을 수득한다. 불용성 물질을 50㎖의 물에 용해시키고, 수용액을 pH 3.0으로 조절하여 조한 상태의 표제화합물을 수득한 후, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란(1:1)의 혼합물 5.0㎖에 용해시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 활성탄으로 처리하고, 용매를 감압하 증발제거하여 무정형 분말상의 표제 화합물 25g을 수득한다.

IR스펙트럼: 1780, 1720, 1660, 1620.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.30(3H,S), 3.45∼3.66(4H,m), 4.64(2H, d,J=6Hz), 4.80∼5.10(2H,ABq,J=18Hz), 5.23(2H,d,J=9Hz), 5.26(2H,d,J=5Hz) , 5.90(1H,d.d.J=5Hz ＆ 9Hz), 5.90∼6.20(1H,m), 6.80(1H,s), 7.20∼8.00(2H,br.), 9.83(1H,d,J=9Hz).

[참고예 5]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산

20㎖의 디메틸포름아미드에 6.0g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-t-부톡시카르보닐메톡시이미노 아세트산을 용해시킨다. 이 용액에 3.5g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 4.4g의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여거하고 6.2g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산 및 4.0g의 트리에틸아민에 용해시킨 20㎖의 디메틸 포름아미드에 빙냉하 여과액을 가한다. 반응용액을 20℃에서 8시간 동안 교반한다. 200㎖의 디에틸 에테르에 반응 혼합물을 가하고, 에테르층을 제거한다.

잔류물을 50㎖의 물에 용해시킨다. 수용액을 10% 염산에 의해 pH 4로 조절하여 결정을 침전시킨다. 결정을 여과수거하고, 물 및 디에틸 에테르로 차례로 세척한 후, 건조시켜 10g의 표제화합물을 수득한다.

IR스펙트럼: 1700, 1730, 1710, 1660, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.50(9H,S), 2.20(3H,s), 3.40∼3.60(4H,m), 4.40(2H,s), 4.80 ＆ 5.10(2H,ABq,J=14Hz), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H,d.d, J=5Hz ＆ 8Hz), 6.70(1H,s), 7.20∼7.80(2H,br.), 9.30(1H,d,J=8Hz).

[참고예 6]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산

60㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 12g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-t-부톡시카르보닐에톡시이미노)아세트산을 용해시킨다. 이 용액에 5.86g의 1-히드록시벤조트리아졸 및 7.5g의 디시클로헥실 카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 불용성 물질을 여거하고, 30㎖의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 11g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산 및 10㎖의 트리에틸아민의 현탁액에 여과액을 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 불용성 물질을를 여거하고, 1.3ℓ의 디에틸에테르를 여과액에 가한다. 교반한 후, 에테르층을 제거하고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 혼합물을 1N HCl에 의해 pH 3∼4로 조절하고, 1ℓ의 메틸에틸케톤으로 추출한다. 유기층을 포화염화 나트륩 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 중발시킨다.

잔류물에 헥산을 첨가하여 고화시킨다. 수득된 분말을 여과수거하여 18.7g의 표제화합물을 수득한다.

IR스펙트럼: 1780, 1720, 1660, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.42(15H,S), 2.20(3H,s), 3.4∼3.7(4H,m), 4.70 및 5.10(2H,ABq, J=14Hz), 5.19(1H,d.J=4.5Hz), 5.82(1H,d.d,J=4.5Hz 및 8Hz), 6.73(1H,s), 7.19(2H,br.s), 9.29(1H, d, J=8Hz).

[참고예 7]

7β-[2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-l,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산

4㎖의 디클로로메탄에 302mg의 2-(5-t-부톡시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트산을 가하여 208mg의 오염화인을 가한다. 혼합물을 빙냉하면서 15분간 교반한다. 용매를 갑압하 증발시키고, 헥산을 잔류물에 가한다. 혼합물을 감압하 증발건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 5㎖의 디에틸아세트아미드에 용해시킨 300mg의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산 및 0.6㎖의 트리에틸아민의 용액에 생성용액을 가한다. 10㎖의 물에 녹인 1g 인산 용액을 반응혼합물에 가하고, 생성 혼합물을 메틸에틸케톤(10㎖)으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 갑압하 증발시킨다. 에틸아세테이트를 잔류몰에 가하고, 용매를 다시 증발시켜 340mg의 표제화합물을 수득한다.

IR스펙트럼: 2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370, 1245, 1150, 1040, 855.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.56(9H,S), 2.20(3H,s), 3.43 및 3.70(2H, ABq,J=18Hz), 3.65(2H,s), 4.00(3H,s), 4.80 및 5.12(2H,ABq,J=12Hz), 5.18 (1H,d,J=4.5Hz), 5.88(1H,d.d,J=9Hz 및 4.5 HZ), 9.63(1H,d,J=9Hz).

[참고예 8]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-디아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부틸릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산

200㎖의 디클로로메탄에 l1g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산을 현탁시킨다. 현탁액에 14g의 비스트리메틸실릴 아세트아미드를 가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하고, 빙-수욕에서 냉각시킨다. 이 용액에 14g의 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(Z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드를 가하고, 혼합물을 잠시 교반한 후, 여기에 6g의 디메틸 아세트 아미드를 가한다. 전체 혼합물을 빙냉하면서 60분간 교반한다. 디클로로메탄을 증발시키고, 잔류물을 메틸에틸케톤에 용해시킨다. 용액을 물로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 디에틸에테르를 잔류물에 가하여 미세한 침전물을 수득한 후, 여과 수거하여 12.5g의 표제 화합물을 수득한다.

IR스펙트럼: 3350, 3000, 1780, 1720, 1620, 1520, 1410, 1260, 1150, 1040.

NMR스펙트럼(d6-DMSO) δ: 1.25(3H,t,J=7Hz), 2.18(3H,s), 3.41 및 3.63(2H,ABq,J=18Hz), 3.62(2H,s), 4.18(2H,q,J=7Hz), 4.76 및 5.06(2H,ABq, J=13Hz), 5.14(1H,d.J=4.8Hz), 5.82(1H,d.d, J=8Hz 및 4.8Hz), 8.00(2H,br.), 9.48(1H,d,J=8Hz).

[참고예 9]

7β-포름아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산

60㎖의 포름산에 3.2g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산을 용해시키고, 용액을 0∼5℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 이 용액에 20㎖의 아세트산 무수물을 30분 동안 적가한다. 혼합물을 같은 온도에서 30분간 및 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 갑압하 증발시키고, 잔류물을 메틸에틸케톤에 용해시킨다. 용핵을 물 및 포화염화나트륩 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시키고, 디이소프로필 에테르-헥산혼합물을 잔류물에 가하여 고화시킨다. 고체를 여과수거하여 연황색 분말상의 표제 화합물 3.1g을 수득한다.

IR스펙트럼: 3380, 1780, 1720, 1660, 1625, 1510.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.20(3H,s), 3.45 및 3.68(2H,ABq,J= 18Hz), 3.63(2H,s), 4.79 및 5.0(9(2,ABq,J=13Hz), 5.11(1H,d,J=4.5Hz), 5.79 (1H,d.d,J=4.5Hz 및 8Hz), 8.15(1H,br.), 9.00(1 H,d,J=8Hz).

[참고예 10]

7β-[2-(5-클로로-2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산

50㎖의 디클로로메탄에 2.39g의 2-(5-클로로-2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노 아세트산을 가하고, -5℃∼-8℃에서 냉각시키면서 2.13g의 오염화인을 가하고, 혼합물을 45분간 교반한다. 반응 혼합물에 150㎖(30㎖씩)의 헥산을 가하고, 검정색 유성 침전물을 분리한 후, 헥산으로 세척하여 상응하는 조 클로라이드를 수득한다.

한편, 15㎖의 테트라히드로푸란에 녹인 2.06g의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시에틸)-3-세팸-4-카르복실산의 용액을 15㎖의 물에 녹인 2.06g의 탄산수소나트륨의 영액에 가하고, 생성혼합물을 0∼3℃ 이내의 온도를 유지하면서 상기에서 수득된 클로라이드를 가한다.

혼합물을 5℃ 이하의 온도에서 1시간 및 실온에서 1시간 교반한다. 50㎖의 메틸에틸케톤을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 농염산으로 산성화한다. 유기층을 분리하고, 수층을 메틸에틸케톤으로 추출한다. 유기층 및 추출물을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증발시켜 연한 오렌지색 분발의 표제 화합물 2.94g을 수득한다.

NMR스펙트럼(CDCl₃+d₆-DMSO) δ : 2.23(3H,s), 3.24∼3.73(2H,m), 3.50(2H,s), 4.01(3H,s), 4.21(2H,s), 4.91∼5.18(2H,ABq,J=13Hz), 5.05(1H, d,J=4.5Hz), 5.88(1H,d,d,J=4.5Hz ＆ 9Hz), 6.43(2H,br.), 8.79(1H,d,J=9Hz).

[참고예 11]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴 옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산

13㎖의 물 및 13㎖의 테트라히드로푸란의 혼합물에 2.94g의 7β-[2-(5-클로로-2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시어미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산을 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하면서 1.15g의 소듐 N-메틸디티오카르바메이트를 3번에 나누어서 가한다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트층을 분리하여 제거한다.

수층을 농염산으로 산성화하고 200㎖의 메틸에틸케톤으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 2.28g의 표제 화합물을 수득한다.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO+CDCl₃) δ : 2.21(3H,s), 3.3∼3.75(2H,m), 3.57 (2H,s), 3.90(2H,s), 4.81 및 5.09(2H,ABq,J=13Hz), 5.07(1H,d,J=5Hz), 5.77 (1H,d.d,J=5HZ ＆ 9Hz), 7.10(2H,br.), 9.46(1H,d,J=9Hz).

[참고예 12]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로디아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥메틸)-3-세팸-4-카르복실산

2-(5-클로로-2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트산을 출발 물질로하여, 참고예 10 및 11과 같은 방법으로 표제화합물을 수득한다.

IR스펙트럼: 3300, 1770, 1700, 1620, 1530.

NMR스펙트럼((d₆-DMSO) δ : 1.27(3H,t,j=7㎐), 2.20(3H,s), 3.3∼3.8(2H,m), 3.62(2H,s), 4.17(2H,q,J=7㎐), 4.83 및 5.09(2H,ABq,J=12㎐), 5.13(1H, d,J=5㎐), 5.81(1H,d,d,J=5㎐ 및 8㎐), 6.63(1H,br,s), 9.50(1H,d,J=8㎐).

[실시예 1]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

아세토니트릴 및 물의 1:1의 혼합물 30㎖에 2.0g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸-3-세팸-4-카르복실산, 2.0g의 피라졸로[1,5-a]피리딘 및 2.0g의 요오드화 나트륨을 용해시키고 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하여 농축한다. 잔류물을 30㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 용리액으로 아세토니트릴 및 물의 4:1혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다.

목적화합물을 함유한 용출 분획을 수거하여 갑압하 농축한다. 수득된 잔류물을 용리액으로 20% 수성 에탄올을 사용하여 XAD-2컬럼에 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합하여 감압하 농축하고, 잔류물을 동결 건조시켜 0.11g의 표제화합물을 수득한다.

원소분석 C₂₁H₁₉N₇O₅S₂ㆍ11/2H₂O:

계산치(힘) : C ; 41.17, H ; 4.94, N ; 16.00

실측치(%) : C ; 41.23, H ; 4.25, N ; 16.38

IR스펙트럼: 1775, 1675, 1620, 1530.

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.80(3H,S), 5.05(1H,d,J=4.5Hz), 5.07 ＆ 5.35(2H,ABq,1=13Hz), 5.68(1H,d.d,J=4.5Hz ＆ 8Hz), 6,67(1H,s), 7.14(2H, br.s), 7.5∼8.2(3H,m), 8.12∼8.34(1H,m), 8.58∼8.71(1H,m), 8.77∼8.95(1H,m), 9.47(1H,d,J=8Hz).

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(치환된 독시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산을 실시예 1과 같은 방법으로 각종 피라졸 화합물과 반응시켜 하기의 일반식을 갖는 실시예 2∼4의 화합물을 수득한다.

[실시예 2]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')=(R³=-CH₂CH₃, A=)

원소분석 C₂₂H₂₁N₇O₅S₂ㆍ9/2H₂O :

계산치(%) : C ; 43.42, H ; 4.97 N ; 16.11

실측치(%) : C ; 43.21, H ; 5.26, N ; 16.09

IR스펙트럼: 1765, 1670, 1615, 1525

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.24(3H,t,J=7Hz), 4.11(2H,q,J=7Hz), 5.05(1H,d,J=4.5Hz), 4.90 ＆ 5.12(2H,ABq,J=13Hz), 5.52∼5.70(1H,m), 6.72 (1H,s), 7.14(2H,br.s), 7.58∼8.00(3Htm), 8.12∼8.30(1H,m), 8.54∼8.73(1H,m), 8.8∼8.98(1H,m), 9.40(1H,d,J=8Hz).

[실시예 3]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-알릴옥시이미노아세트아미도]-3-[피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')=(R³=-CH₂CH=CH₂, A=)

원소분석 C₂₃H₂₁N₇O₅S₂ㆍ13/2H₂O:

계산치(%) : C ; 42.06, H ; 5.22, N ; 14.93

실측치(%) : C ; 42.29, H ; 5.24, N ; 14.51

IR스펙트럼: 1770, 1670, 1630, 1615, 1525, 1020

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 4.16∼4.68(2H,m), 5.02(1H,d,J=4.5Hz), 5.24(2H,br.s), 5.38(2H,br.s), 5.63(1H,d.d,J=4.8Hz ＆ 8Hz), 5.76∼6.20(1H,m), 6.84(1H,s), 7.14(1H,br.s), 7.5∼8.0(3H,m), 8.1∼8.28(1H,m), 8.58∼8.70(1H,m), 8.8∼8.9(1H,m), 9.48(1H,d,J=8Hz).

[실시예 4]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')=(R³=-CH₂CH₂F=CH₂, A=)

원소분석 C₂₂H₂₀N₇O₅S₂Fㆍ4H₂O :

계산치(%) : C ; 42.50, H ; 4.57, N ; 15.87

실측치(%) : C ; 42.50, H ; 4.65, N ; 15.73

IR스펙트럼: 1760, 1665, 1610, 1530, 1360

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ: 4.0∼4.23(1H,m), 4.25∼4.53(2H,m), 4.80∼5.00(1H,m), 5.03(1H,d,J=4.5Hz), 5.65(d.d1=4.5Hz ＆ 8Hz), 6.70(1H,s), 7.14∼7.40(2H,br.s), 7.50∼8.0(m,3H), 8.l∼8.30(1H,m), 8.50∼9.00(2H,m), 9.50(1H,d,J=8Hz).

[실시예 5]

7β[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시 아미노아세트아미도]-3-[(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')=(R³=-CH₃, A=)

아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물 30㎖에 2g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산, 2g의 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 및 2g의 요오드화 나트륨을 용해시키고, 혼합물을 60∼70℃에서 2시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 용액으로 아세톤 및 아세톤과 물의 혼합물을 연속 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유한 분획을 합하고, 감압하 농축한다.

잔류 수용액을 용리액으로 수성 에탄올을 사용하여 MCI GEL CHP20P(150∼300메시: 미쓰비시 가가꾸 고오교 가부시끼가이샤, 일본)의 컬럼에 크로마토그래피한다. 수성 에탄올(80: 20)-용출 분획을 합하여 갑압하 농축시킨다. 잔류물을 동결 건조시켜 0.11g의 표제화합물을 수득한다.

원소분석 C₂₂H₂₁N₇O₅S₂ㆍ3H₂O :

계산치(%) : C ; 45.43, H ; 4.68, N ; 16.86

실측치(%) : C ; 45.10, H ; 3.93, N ; 16.43

IR스펙트럼: 1770, 1680, 1610, 1530

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 2.50(3H,s), 3.01 및 3.47(2H,ABq,J=18Hz), 3.96(3H,s), 5.24(1H,d,J= 4.5Hz), 5.62(2H,br.s), 5.81(1H,d,J=4.5Hz), 6.81 (1H,s), 6.99(1H,d.J=3.5Hz), 7.3∼7.54(1H,m), 7.82(1H,br.s), 8.40(1H,d,J= 3.5Hz), 9.05(1H,d,J=8Hz).

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(치환된 옥시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산을 실시예 5와 같은 방법으로 각종 피라졸 화합물과 반응시켜 화합물(VII')(실시예 6∼9 및 16)를 수득한다.

[실시예 6]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')=(R³=-CH₂CH₃, A=)

원소분석 C₂₃H₂₃N₇O₅S₂ㆍ9/2H₂O :

계산치(%) : C ; 44.37, H ; 5.18, N ; 15.75

실측치(%) : C ; 44.54, H ; 4.83, N ; 15.52

IR스펙트럼: 1770, 1665, 1610, 1525

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 1.27(3H,t,J=7Hz), 2.52(3H,s), 3.04 및 3.48 (2H,ABq,J=18Hz), 4.23(2 H,ABq,J=7Hz), 5.25(1H,d,J=4.5Hz), 5.62(2H,br.s), 5.82(1H,d,J=4.5Hz), 6.87(1H,s), 7.02(1H,d,J=3Hz), 7.3∼7.52(1H,m), 7.74∼7.96(1H,m), 8.40(1H,d,J=4Hz), 9.04(1H,d,J=7Hz).

[실시예 7]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')=(R³=-CH₃, A=)

원소분석 C₂₂H₂₁N₇O₅S₂ㆍ4H₂O :

계산치(%) : C ; 44.07, H ; 4.87, N ; 16.35

실측치(%) : C ; 44.11, H ; 4.07, N ; 16.22

IR스펙트럼: 1760, 1660, 1610, 1535

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 2.71(3H,s), 2.87 및 3.41(2H,ABq,J=18 Hz), 3.96(3H,s), 5.20(1H,d,J=5Hz), 5.55∼5.74(2H,m), 5.80(1H,d,J=5Hz), 6.88(1H,s), 6.98(1H,s), 7.40∼7.66(lH,m), 7.68∼8.08(2H,m), 9.19(1H,d,J =7Hz).

[실시예 8]

7β-[(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6,8-디메틸피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')=(R³=-CH₃, A=)

원소분석 C₂₃H₂₃N₇O₅S₂ㆍ7/2H₂O :

계산치(%) : C ; 45.69, H ; 5.00, N ; 16.22

실측치(%) : C ; 45.44, H ; 4.16, N ; 16.05

IR스펙트럼: 1775, 1670, 1615, 1530

NMR 스펙트럼(D₂O) δ : 2.46(3H,s), 2.58(3H,s), 3.06 및 3.47(2H,ABq,J =18Hz), 3.98(3H,s), 5. 22(1H,d.J=4.5Hz), 5.59(2H,s), 5.79(1H,d,J=4.5Hz), 6.87(1H,s), 7.12(1H,d,J=4Hz), 7.53(1H, bt.s), 8.36(1H,d,J=4Hz), 8.82(1H, br.s).

[실시예 9]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(2-메톡시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')=(R³=-CH₂CH₂OCH₃, A=)

원소분석 C₂₄H₁₅N₇O₆S₂ㆍ9/2H₂O :

계산치(%) : C ; 44.17, H ; 5.25, N ; 15.02

실측치(%) : C ; 44.12, H ; 5.00, N ; 15.16

IR스펙트럼: 1770, 1670, 1620, 1530

NMR스펙트럼(D2O) δ : 2.54(3H,s), 2.99 및 3.46(2H,ABq,J=18Hz), 3.31(3H,s), 3.65∼3.83(2H,m), 4.24∼4.46(2H,m), 5.24(1H,d,J=5Hz), 5.54∼5.74(2H,m), 5.81(1H,d,J=5Hz), 6.89(1H,s), 7.01(lH,d.J=4Hz), 7.31∼7.5(1H,m), 7.83(1H,br.s), 8.39(1H,d,J=4Hz), 9.06(1H,d,J=7Hz).

7β-[2-(5-아미노-l,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-(치완된 옥시이미노)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산을 실시예 5와 같은 방법으로 각종 피라졸 화합물과 반응시켜 하기 일반식을 갖는 실시예 10∼12의 화합물을 수득한다.

[실시예 10]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅷ')=(R³=-CH₃, A=)

원소분석 C₂₀H₁₈N₈O₅S₂ㆍ7/2H₂O :

계산치(%) : C ; 41.59, H ; 4.36, N ; 19.40

실측치(%) : C ; 41.90, H ; 4.61, N ; 19.48

IR스펙트럼: 1770, 1670, 1620, 1520

[실시예 11]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅷ')=(R³=-C₂H₅, A=)

원소분석 C₂₁H₂₀N₈O₅S₂ㆍ4H₂O :

계산치(%) : C ; 41.99, H ; 4.70, N ; 18.66

실측치(%) : C ; 42.36, H ; 4.64, N ; 18.20

IR스펙트럼: 1770, 1670, 1630, 1610, 1510

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 1.22(3H,t,J=7Hz), 3.07 및 3.48(2H,ABq,J=18 Hz), 4.31(2H,q,J=7Hz), 5.24(1H,d.J=4.5Hz), 5.65(2H,br.s), 5.85(1H,aJ=4.5 Hz), 7.71(1H,d,J=4Hz), 7.48∼7.72(1H,m), 7.74∼8.00(1H,m), 8.02∼8.2(1H,m), 8.44(1H,d,J=4Hz), 9.17(1H,d.J=7Hz).

[실시예 12]

7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅷ')=(R³=-CH₃, A=)

원소분석 C₂₁H₂₀N₈O₅S₂ㆍ7H₂O :

계산치(%) : C ; 38.52, H ; 5.23, N ; 17.12

실측치(%) : C ; 38.57, H ; 5.60, N ; 17.35

IR스펙트럼: 1765, 1760, 1670, 1610, 1520

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 2.54(3H,s), 3.05 및 3.48(2H,ABq,J=18Hz), 4.06(3H,s), 505(1H,d,J=4.5Hr), 5.60(2H,s), 5.86(1H,d,J=4.5Hz), 6.94∼7.1(1H,m), 7.28∼7.52(1H,m), 7.74∼7.92(1H.m), 8.29∼8.44(1H,m), 8.9∼9.12(1H,m).

[실시예 13]

7β-포름아미도-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-카르복실레이트

7β-포름아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산 및 피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 5와 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.

원소분석 C₁₆H₁₄N₄O₄Sㆍ7H₂O :

계산치(%) : C ; 39.64, H ; 5.83, N ; 11.56

실측치(%) : C ; 39.50, H ; 5.46, N ; 11.61

IR스펙트럼: 1760, 1670, 1600, 1500

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.39(2H×1/2,ABq×1/2,J=18Hz), 5.01 (1H,d,J=4.5Hz), 5.44∼5.99(3H,m), 6.59(1H,d,J=2Hz), 6.74∼6.98(1H,m), 7.08∼7.40(1H,m), 7.56∼7.76(1H,m), 7.97(1H,d,J=2H), 8.00∼8.22(2H.m), 8.64(1H,d,J=7Hz), 8.86(1H,d,J=8Hz).

[실시예 14]

7β-아미노-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트-히드로클로라이드

100㎖의 메탄올에 1.0g의 7β-프롬아미도-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트를 현탁시키고, 현탁액을 5℃ 이하로 냉각시킨다. 현탁액에 교반하면서 1.0㎖의 농염산을 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 10분 및 실온에서 3시간동안 교반한다. 용매를 감압하 증발시키고, 10㎖의 물을 잔류물에 가한다. 생성 용액을 MCI GEL CHP20P(150∼300메시, 미쓰비시 가가꾸고오교 가부시끼가이샤)의 컬럼에 크로마토 그래피한다.

수성 에탄올로 용출된 분획을 합하여 감압하 농축시킨다. 잔류물을 동결 건조시켜 분말상의 표제 화합물 0.25g을 수득한다.

원소분석 C₁₅H₁₄N₄O₃ㆍHClㆍ2H₂O :

계산치(%) : C ; 44.72, H ; 4.75, N ; 13.91

실측치(%) : C ; 45.23, H ; 4.21, N ; 13.17

IR스펙트럼: 1775(sh), 1760, 1630(sh), 1610, 1505

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 3.13 및 3.51(2H,ABq,J=17Hz), 5.02(1H,d,J= 4.5Hz), 5.19(1H,d,J=4.5 Hz), 5.67(2H,br.s), 7.21(1H,d,J=3Hz), 7.52∼8.30(3H,m), 8.49(1H,d,J=3Hz), 9.17(1H,d,J=7Hz).

7β-[2-(2-아미노-5-클로로 티아디아졸-4-일)-2(Z)-(치환된 옥시아미도)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산을 실시예 5와 같은 방법으로 피라졸로[1,5-a]피리딘과 반응시켜 하기 일반식을 갖는 실시예 15∼17의 화합물을 수득한다.

[실시예 15]

7β-[2-(5-아미노-5-클로로티아졸-5-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5 a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ")(R³=-CH₂CH₃, A=)

원소분석 C₂₂H₂₀N₇O₅S₂Clㆍ5/2H₂O :

계산치(%) : C ; 43.53, H ; 4.15, N ; 16.15

실측처(%) : C ; 43.15, H ; 4.36, N ; 16.10

IR스펙트럼: 1765, 1670, 1620, 1530, 1510

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 1.28(3H,t,J=7Hz), 3.06 및 3.47(2H,ABq,J =18Hz), 4.26(2H,q,J=7Hz), 5.24(1H,d,J=4.5Hz), 5.67(2H,br.s), 5.85(1H,d,J =4.5Hz), 7.18(1H,d,J=4Hz), 7.48∼8.24(3H,m), 8.49(1H,d,J=4Hz), 9.18(1H, d,J=7Hz).

[실시예 16]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-히드록시피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅶ')(R³=-CH₃, A=)

원소분석 C₂₁H₁₉N₇O₆S₂ㆍ15/2H₂O :

계산치(%) : C ; 37.95, H ; 5.16, N ; 14.75

실측치(%) : C ; 38.24, H ; 5.37 N ; 14.34

IR스펙트럼: 1760, 1660(sh), 1610, 1520

NMR스펙트럼(d₆-DMSO) δ : 3.12 및 3.38(2H,ABq,J=18Hz), 3.68(3H, s), 5.01(1H,d,J=4.5Hz), 5.2∼5.8(3H,m), 6.66(1H,s), 7.25∼7.6(3H,m), 7.94∼8.18(2H,m), 9.43(1H,d,J=8Hz), 10.12(1H, d, J=6Hz).

[실시예 17]

7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트

화합물(Ⅷ")(R³=-CH₃, A=)

원소분석 C₂₁H₁₈N₇O₅S₂Clㆍ3H₂O :

계산치(%) : C ; 41.40, H ; 4.02, N ; 16.29

실측치(%) : C ; 41.45, H ; 3.31, N ; 15.79

IR스펙트럼: 3390, 1763, 1665, 1610, 1530, 1510, 1017

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 3.23 및 3.64(2H,ABq,J=18Hz), 4.12(3H,s), 5.37(1H,d,J=4.5Hz), 5. 81(2H,br.s), 6.00(1H,d.J=4.5Hz), 7.34(1H,d,J=3Hz), 7.63∼8.39(3H,m), 8.63(1H,d,J=3Hz), 9. 31(1H, d, J=7Hz).

[실시예 18]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트 모노소듐염

화합물(Ⅶ')(R³=-C(CH₃)COONa, A=)

아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물 40㎖에 3.8g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(l-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)-3-세팸-4-카르복실산, 3.8g의 피라졸로[1,5-a]피리딘 및 3.7g의 요오드화 칼륨을 용해시키고, 혼합물을 60∼70℃에서 2시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 용리액으로 아세톤 및 수성 아세톤을 연속 사용하여 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피한다. 아세톤-물(80:20∼70:30)-용출 분획을 합하고, 10㎖로 감압하 농축한다.

용리액으로 물 및 수성 에탄올을 연속 사용하여 잔류물을 MCI GEL 컬럼(CHP-20P, 150∼300메시 미쓰비시 가가꾸고오교 가부시끼가이샤)에 크로마토그래피한다.

물-에탄올(60:40)-용출 분획을 합하여, 갑압하 농축하고, 동결건조시킨다. 생성 분말을 l㎖의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 2시간동안 교반한다. 용매를 감압하 증발시키고, 물을 잔류물에 가한다. 탄산나트륨을 혼합물에 가하고, 생성용액을 용리액으로 물 및 수성 에탄올을 연속 사용하여 MCI GEL 컬럼 크로마토그래피한다. 목적화합물을 함유한 분획을 합하여 감압하 농축시킨다. 잔류물을동결 건조시켜 0.03g의 표제 화합물을 수득한다.

원소분석 C₂₄H₂₂N₇O₇S₂Naㆍ6H₂O :

계산치(%) : C ; 40.28, H ; 4.79, N ; 13.70

실측치(%) : C ; 40.43, H ; 4.81, N ; 13.46

IR스펙트럼: 1775, 1665(sh), 1610, 1540

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 1.47(6H,s), 3.06 및 3.52(2H,ABq,J=18Hz), 5.25 (1H,d,J=4.5Hz), 5.66(2H,br.s), 5.84(1H,d,J=4.5Hz), 7.16∼7.28(1H,m), 7.54∼7.76(1H,m), 7.80∼8.20(2H,m), 8.4∼8.68(1H,m), 9.08∼9.26(1H,m).

[실시예 19]

7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-카르복시피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트 모노소듐염

화합물(Ⅶ')(R³=CH₃, A=)

7β-[2-(2-아미노디아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시메틸)- 3-세팸-4-카르복실산 및 7-카르복시피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 5와 같은 방법으로 중탄산 나트륨과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.

원소분석 C₂₂H₁₈N₇O₇S₂Naㆍ4H₂O :

계산치(%) : C ; 40.55, H ; 4.02, N ; 15.05

실측치(%) : C ; 40.88 H ; 4.43, N ; 14.67

IR스펙트럼: 1760, 1610, 1530

NMR스펙트럼(D₂O) δ : 3.60(2H,br.s), 4.01(3H,s), 5.26(1H,d,J=4.5Hz), 5.6∼5.9(2H,m), 6.94∼7.05(1H,m), 7.48∼7.68(1H,m), 7.85∼8.00(1H,m), 8.50(1H,d,J=6Hz), 9.16(1H,d,J=8Hz).

[실시예 20]

5g의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트를 혼합하면서 50㎖의 생리식염수에 용해시켜 주사용 조성물을 제조한다.

Claims (25)

1. 하기 일반식(IX)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스트테를 1,5-위치에 융합 고리를 형성하는 치환 또는 비치환된 피라졸 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 체조방법.

   (상기 식중, Z는 S를 나타내고, R⁴는 수소원자를 나타내며, R¹³은 수소원자를 나타내고, A는 C_1-6알킬, 히드록시 및 카르복실기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일기를 나타내며, R₅는 히드록실기 아실옥시기 카르바모일옥시기 치환된 카르바모일 옥시기 또는 할로겐 원자를 나타낸다).
2. 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 R^aHal의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I^a)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.

   (상기 식중, R^a는 C_1-6알킬기, C_1-6아릴기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 5∼8원 질소 함유 복소환기를 나타내고, Z는 S를 나타내며, R⁴는 수소원자를 나타내고, R¹³은 수소원자를 나타내며, A는 C_1-6알킬, 히드록시 및 카르복실기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다).
3. 하기 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 R^3"OH의 화합물 또는 그의 반응성유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(XI)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.

   (상기 식중, R^22'는 C_1-6알킬기, 히드록실기 아미노기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 5∼8원 복소환기를 나타내고, R^3"는 임의로 치환된 탄화수소 잔기를 나타내며, Z는 S를 나타내고, R⁴는 수소원자를 나타내며, R¹³는 수소원자를 나타내고, A는 C_1-6알킬, 히드록시 및 카르복실기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일기를 나타낸다).
4. 하기 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 일반식 R¹C(=S) NH₂의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(VII)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.

   (상기 식중, R¹은 임의로 보호된 아미노기를 나타내고, R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내며, R³는 수소원자 ; 또는 할로겐 원자 또는 C_1-6알콕시기로 치환되거나 비치환된 알킬 또는 알케닐기를 나타내고, Z는 S를 나타내며, R⁴는 수소원자를 나타내고, R¹³은 수소원자를 나타내며 A는 C_1-6알킬, 히드록시 및 카르복실기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다).
5. 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 아미노-보호제와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.

   (상기 식중, R^c은 아미노 보호기를 나타내고, Z는 S를 나나내며, R⁴는 수소원자를 나타내고, R¹³는 수소원자를 나타내며, A는 C_1-6알킬, 히드록시 및 카르복실기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일기를 나타낸다).
6. 제 3 항에 있어서, R^22'의 배위가 신(syn)인 방법.
7. 제 6 항에 있어서, 복스환기가 하기 일반식

   (상기 식중, R²는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다)의 기인 방법.
8. 제 4 항에 있어서 R^22'의 배위가 신(syn)인 방법.
9. 제 3 항에 있어서가 하기 일반식

   또는

   (상기 식중, R²는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R^23'은 할로겐원자, 히드록실기, C_1-6알콕시기, 카르복실기 C_1-6알콕시-카르보닐기 또는 시아노기로 치환되거나 비치환된 C_1-3알킬을 나타낸다)의 기이고, Z는 S이며, R⁴는 수소원자이고, R¹³은 수소원자인 방법.
10. 제 3 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
11. 제 3 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
12. 제 3 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
13. 제 3 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-카르복시피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
14. 제 3 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이이노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
15. 제 3 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
16. 제 3 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
17. 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 1,5-위치에 용합고리를 형성하는 임의로 치환된 피라졸 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I^a)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.

    (상기 식중, R^a는 C_1-6알킬기, C_6-10아릴기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 5∼8원 질소 함유 복소환기를 나타내고, Z는 S를 나타내며, R⁴는 수소원자를 나타내고, R¹³은 수소원자를 나타내며, A는 C_1-6알킬, 히드록시 및 카르복실기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일기를 나타내고, Hal은 할로겐원자를 나타내며, R⁵는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환된 카르바모일옥시기 또는 할로겐원자를 나타낸다).
18. 하기 일반식(XII)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 1,5-위치에 융합 고를 형성하는 임의로 치환된 피라졸 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.

    (상기 식중, R^c는 아미노 보호기를 나타내고, Z는 S를 나타내며, R⁴는 수소원자를 나타내고, R¹³는 수소원자를 나타내며, A는 C_1-6알킬, 히드록시 및 카르복실기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일기를 나타내고, R⁵는 히드록실기, 아실옥시기, 카르바모일옥시기, 치환된 카르바모일옥시기 또는 할로겐원자를 나타낸다).
19. 제 4 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
20. 제 4 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
21. 제 4 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
22. 제 4 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(7-카르복시피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
23. 제 4 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
24. 제 4 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.
25. 제 4 항에 있어서, 목적 화합물이 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(피라졸로[1,5-a]피리디늄-3-일)메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트인 방법.