JPH0859669A - セフェム化合物、その製造法及び剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】新規セフェム化合物の提供。 【構成】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は保護されていてもよいアミノ、Ｑは窒素
又はＣＨ、Ｒ²は水素又は置換されていてもよい炭化水
素、Ａは置換されていてもよい複素環、ｍは２又は３、
ｎは０〜３を示す。〕で表されるセフェム化合物、その
製造法及び剤。 【効果】優れた抗菌作用と経口吸収性等

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた有用性を有する新
規なセフェム化合物、その製造法及び剤に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】セフェム系抗生物質は人及び動物の病原
性細菌により生ずる疾病の治療に広く使用されており、
例えばペニシリン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因
する疾病の治療及びペニシリン感受性患者の治療に特に
有用である。その場合グラム陽性菌及びグラム陰性菌の
両者に活性を示すセフェム系抗生物質を用いることが望
ましく、この理由から広い抗菌スペクトルを持つセフェ
ム系抗生物質の研究が盛んに行われてきた。このような
セフェム化合物は種々合成されており、特開昭５３−３
４７９５には、式

【化１１】 〔式中、Ｒ¹は−ＣＨ₂Ｒ³（Ｒ³は水素又は求核性化合物
残基を示す）で表わされる基を、Ｒ²ＮＨは保護されて
いてもよいアミノ基を示す。〕で表わされる７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ（シン異性体）アセトアミド〕セファロスポリン誘
導体が開示され、具体的に合成されている化合物にはセ
フェム骨格の３位に複素環チオメチル基を有する化合物
等がある。

【０００３】特公平２−４０６７７には、式

【化１２】 〔式中、Ｒ¹はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ²は
水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ニトロ、ハロ低級ア
ルキル及び保護されたカルボキシから選ばれた置換基を
有していてもよいアリール基、アミノ低級アルキルもし
くは保護されたアミノ低級アルキルで置換されていても
よいアリール、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、保護さ
れたカルボキシ、低級アルキルチオ、アリールオキシ、
ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルカンスルホニ
ル、低級アルコキシ低級アルコキシ、アミノ及び保護さ
れたアミノから選ばれた置換基を有する低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、カルボキシ
もしくは保護されたカルボキシで置換されていてもよい
シクロアルキル基、シクロ低級アルケニル基、又はオキ
ソで置換された、Ｓ及びＯから選択された複素原子を有
する５員複素環式基、Ｒ³は水素又は低級アルキル基、
Ｒ⁴は水素、アシルオキシ低級アルキル基、置換もしく
は非置換チアジアゾリルチオ低級アルキル基、置換もし
くは非置換テトラゾリルチオ低級アルキル基、置換もし
くは非置換テトラゾロピリダジニルチオ低級アルキル
基、置換もしくは非置換ジヒドロトリアゾロピリダジニ
ルチオ低級アルキル基、置換もしくは非置換ジヒドロト
リアジニルチオ低級アルキル基、低級アルキル基又はハ
ロゲン、Ｒ⁵はカルボキシ基又は保護されたカルボキシ
基を意味する。〕で示される７−置換−３−セフェム−
４−カルボン酸及びその塩類が開示され、具体的に合成
されている化合物にはセフェム骨格の３位に複素環チオ
メチル基を有する化合物等がある。

【０００４】また、特開平５−５９０６６には、セフェ
ム骨格の３位にチオアルキルチオ基を有する式

【化１３】 〔式中、Ａcylはアシル基、Ｈetは置換基を有すること
もあるヘテロ環基、Ｒ¹は１重結合又はアルキレン基、
Ｒ²は分枝していてもよいアルキレン基、Ｘは硫黄原子
又はスルホキシド基、Ｙは水素原子又はメトキシ基を表
す。〕で示される３−チオアルキルチオセファロスポリ
ン、その塩又は分子中のアミノ、カルボキシ及び／又は
ヒドロキシ基における保護誘導体が開示され、具体的に
合成されている化合物には式

【化１４】 で表される化合物等がある。

【０００５】しかし、セフェム骨格の３位に複素環チオ
−エチル又は−プロピル基を有する化合物はほとんど合
成されておらず、特開昭５０−３０９００に、式

【化１５】 〔式中、Ｒ¹はアミノ基又は保護されたアミノ基（例え
ばカルボン酸アシルアミド）を表し、Ｒ²は水素原子又
はカルボン酸の保護基（例えばエステル形成アルコール
又はフェノールＲ²ＯＨの残基）を表し、Ｙは硫黄親核
性試薬のＳ−結合残基である。〕で表されるセファロス
ポリン化合物が開示されているにすぎず、具体的に合成
されている化合物には式

【化１６】 で表される化合物等がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】既知のセフェム系抗生
物質に対して一部のエシェリヒア・コリ菌、一部のシト
ロバクター属及びインドール陽性のプロテウス属は耐性
を示し、またエンテロバクター属、セラチア属あるいは
シュウドモナス属等に分類される病原性細菌に対して臨
床的に有効な抗菌活性を有するセフェム系抗生物質は少
ないので、抗菌活性の優れたセフェム系化合物の開発が
望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意種々
研究を重ねた結果、３位に５又は６員複素環チオ−エチ
ル又は−プロピル基を有し、かつ７位に２−(２−アミ
ノチアゾール−４−イル又は５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)−２−ヒドロキシ（又は置換
ヒドロキシ）イミノアセトアミド基を有することに化学
構造上の特徴がある新規セフェム化合物を初めて合成
し、この新規セフェム化合物が予想外にも化学構造上の
特徴に基づいてグラム陽性菌及びグラム陰性菌の両者に
対して強い抗菌作用を有するとともに、優れた経口吸収
性、持続性等を示すことを見出し、これらに基づいて本
発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、（１）式〔Ｉ〕

【化１７】 〔式中、Ｒ¹は保護されていてもよいアミノ基を、Ｑは
窒素原子又はＣＨを、Ｒ²は水素原子又は置換されてい
てもよい炭化水素基を、Ａは置換されていてもよい複素
環基を、ｍは２又は３を、ｎは０ないし３の整数を示
す。〕で表される化合物又はその塩あるいはエステル
（以下、化合物〔I〕と略称する）、

【０００９】（２）Ｒ¹がアミノ基である前記（１）記
載の化合物、（３）ＱがＣＨである前記（１）記載の化
合物、

【００１０】（４）炭化水素基がＣ_1-6鎖状炭化水素
基、Ｃ_3-10環状炭化水素基又はそれらの組合わせからな
る炭化水素基である前記（１）記載の化合物、（５）炭
化水素基がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ
_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アラ
ルキル基又はＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基で
ある前記（１）記載の化合物、（６）炭化水素基がＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基又はＣ_3-6シクロア
ルキル基である前記（１）記載の化合物、（７）炭化水
素基がＣ_1-6アルキル基である前記（１）記載の化合
物、（８）炭化水素基の置換基が置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよいメルカプト基、アジド
基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、エステル化さ
れていてもよいカルボキシル基、アシル基、置換されて
いてもよいアミノ基又は複素環基である前記（１）記載
の化合物、（９）水酸基、メルカプト基又はアミノ基の
置換基がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ
_6-10アリール基、Ｃ_7-12アラルキル基、アシル基又はエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基である前記
（８）記載の化合物、（１０）アシル基がＣ_1-5アルカ
ノイル基、Ｃ_3-5アルケノイル基、Ｃ_6-10アリールカル
ボニル基、Ｃ_7-12アラルキルカルボニル基、カルバモイ
ル基、置換カルバモイル基、チオカルバモイル基又は置
換チオカルバモイル基である前記（８）又は（９）記載
の化合物、（１１）エステル化されていてもよいカルボ
キシル基がカルボキシル基、Ｃ_1-8アルコキシ−カルボ
ニル基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6
シクロアルキルオキシ−カルボニル基又はＣ_7-12アラル
キルオキシ−カルボニル基である前記（８）又は（９）
記載の化合物、（１３）炭化水素基の置換基が水酸基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ
基、カルボキシル基又はＣ_1-8アルコキシ−カルボニル
基である前記（１）記載の化合物、（１４）Ｒ²がＣ_1-6
アルキル基である前記（１）記載の化合物、（１５）Ｒ
²が水素原子である前記（１）記載の化合物、

【００１１】（１６）複素環基が窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む
５又は６員複素環基である前記（１）記載の化合物、
（１７）複素環基がヘテロ原子として１個の酸素原子又
は１個の酸素原子と１又は２個の窒素原子を含む５又は
６員複素環基である前記（１）記載の化合物、（１８）
複素環基がヘテロ原子として１個の硫黄原子又は１個の
硫黄原子と１又は２個の窒素原子を含む５又は６員複素
環基である前記（１）記載の化合物、（１９）複素環基
がヘテロ原子として１ないし４個の窒素原子を含む５又
は６員複素環基である前記（１）記載の化合物、（２
０）複素環基が窒素原子を１ないし３個含む５員複素環
基である前記（１）記載の化合物、（２１）複素環基の
置換基が置換されていてもよい炭化水素基、置換されて
いてもよい水酸基、置換されていてもよいメルカプト
基、アジド基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基、アシル基、
置換されていてもよいアミノ基又は複素環基である前記
（１）記載の化合物、（２２）炭化水素基がＣ_1-6鎖状
炭化水素基、Ｃ_3-10環状炭化水素基又はそれらの組合わ
せからなる炭化水素基である前記（２１）記載の化合
物、（２３）炭化水素基がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アル
ケニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-10アリール
基、Ｃ_7-12アラルキル基又はＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ
_1-6アルキル基である前記（２１）記載の化合物、（２
４）炭化水素基の置換基が置換されていてもよい水酸
基、置換されていてもよいメルカプト基、アジド基、ニ
トロ基、ハロゲン原子、シアノ基、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基、アシル基、置換されていても
よいアミノ基又は複素環基である前記（２１）記載の化
合物、（２５）水酸基、メルカプト基又はアミノ基の置
換基がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、
Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_7-12アラルキル基、アシル基
又はエステル化されていてもよいカルボキシル基である
前記（２１）又は（２４）記載の化合物、（２６）アシ
ル基がＣ_1-5アルカノイル基、Ｃ_3-5アルケノイル基、Ｃ
_6-10アリールカルボニル基、Ｃ_7-12アラルキルカルボニ
ル基、カルバモイル基、置換カルバモイル基、チオカル
バモイル基又は置換チオカルバモイル基である前記（２
１）又は（２４）記載の化合物、（２７）エステル化さ
れていてもよいカルボキシル基がカルボキシル基、Ｃ
_1-8アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_6-10アリールオキシ
−カルボニル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ−カルボ
ニル基又はＣ_7-12アラルキルオキシ−カルボニル基であ
る前記（２１）又は（２４）記載の化合物、（２８）Ａ
が１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリ
ル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾ
リル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、ピリジル又はピラジニルである前記（１）記載の化
合物、

【００１２】（２９）ｍが２である前記（１）記載の化
合物、（３０）ｎが０又は１である前記（１）記載の化
合物、（３１）式

【化１８】 〔式中、Ｘ¹は水酸基を、ｍ¹は２を、その他の記号は前
記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩ある
いはエステル、

【００１３】（３２）式

【化１９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩あるいはエステルと式

【化２０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩あるいは反応性誘導体とを反応させること
を特徴とする前記（１）記載の化合物の製造方法、（３
３）式

【化２１】 〔式中、Ｘは水酸基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基
を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される
化合物又はその塩あるいはエステルと式

【化２２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物とを反応させることを特徴とする前記（１）記載の化
合物の製造方法、

【００１４】（３４）式

【化２３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩あるいはエステルと式

【化２４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物とを反応させることを特徴とする前記（１）記載の化
合物の製造方法、（３５）式

【化２５】 〔式中、Ｙはハロゲン原子又はＲ³−ＳＯ₂−Ｏ（Ｒ³は
低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を
示す）を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩あるいはエステルと式

【化２６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物とを反応させることを特徴とする前記（１）記載の化
合物の製造方法及び（３６）前記（１）記載の化合物を
含有してなる抗菌剤等に関する。

【００１５】本明細書におけるセフェム化合物はザ・ジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティ〔The Journal of the American Chemical Societ
y〕、第84巻、3400頁（1962年）に記載されている「セ
フェム」に基づいて命名された化合物群であり、３,４
−位に二重結合を有する化合物を意味する。上記式中、
Ｒ¹は保護されていてもよいアミノ基、すなわちアミノ
基又は保護されたアミノ基を示す。β−ラクタム及びペ
プチド合成分野ではアミノ基の保護基は充分に研究され
ていてその保護法はすでに確立されており、本発明にお
いてもアミノ基の保護基としてはそれら公知のものが適
宜に採用されうる。Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基と
しては、例えばＣ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ_1-5
アルカノイル基、Ｃ_3-5アルケノイル基、Ｃ_6-10アリー
ルスルホニル基、Ｃ_1-10アルキルスルホニル基、置換オ
キシカルボニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル
基、Ｃ_6-10アリール−メチル基、Ｃ_6-10アリール−メチ
ン基、Ｃ_6-10アリールチオ基、置換シリル基、２−Ｃ
_1-8アルコキシカルボニル−１−メチル−１−エテニル
基等が用いられる。

【００１６】Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基としての
Ｃ_6-10アリールカルボニル基としては、例えばベンゾイ
ル、ナフトイル、フタロイル等があげられ、これらの芳
香環はＣ_1-4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン（例えばフッ素、塩
素、臭素等）、ニトロ等で１ないし３個置換されていて
もよい。 ここで、置換されたアリール−カルボニル基と
しては、例えばp−トルオイル、p−tert−ブチルベンゾ
イル、p−メトキシベンゾイル、p−tert−ブトキシベン
ゾイル、p−クロロベンゾイル、p−ニトロベンゾイル等
があげられる。Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基として
のＣ_1-5アルカノイル基としては、例えばアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、サクニ
シル、グルタリル等があげられ、 これらのアルカノイル
基はさらにＣ_1-6アルコキシ（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ等）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素
等）、Ｃ_6-10アリール（例えばフェニル、ナフチル
等）、Ｃ_6-10アリールオキシ（例えばフェノキシ、ナフ
チルオキシ等）、Ｃ_6-10アリールチオ（例えばフェニル
チオ等）等で１又は２個置換されていてもよい。ここ
で、置換されたアルカノイル基としては、例えばモノク
ロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、モノブロモアセチル、モノフルオロアセチル、ジフ
ルオロアセチル、トリフルオロアセチル、モノヨードア
セチル、アセトアセチル、３−オキソブチリル、４−ク
ロロ−３−オキソブチリル、フェニルアセチル、p−ク
ロロフェニルアセチル、フェノキシアセチル、p−クロ
ロフェノキシアセチル等があげられる。

【００１７】Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基としての
Ｃ_3-5アルケノイル基としては、例えばアクリロイル、
クロトノイル、マレオイル等があげられ、 これらのアル
ケノイル基はさらにＣ_6-10アリール（例えばフェニル、
ナフチル等）等で１又は２個置換されていてもよい。 こ
こで、置換されたアルケノイル基としては、例えばシン
ナモイル等があげられる。 Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基としてのＣ_6-10アリー
ルスルホニル基としては、例えばベンゼンスルホニル、
ナフタレンスルホニル等があげられ、 これらの芳香環は
Ｃ_1-4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert
−ブトキシ等）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素
等）、ニトロ等で１ないし３個置換されていてもよい。
ここで、置換されたアリールスルホニル基としては、例
えばp−トルエンスルホニル、p−tert−ブチルベンゼン
スルホニル、p−メトキシベンゼンスルホニル、p−クロ
ロベンゼンスルホニル、p−ニトロベンゼンスルホニル
等があげられる。Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基とし
てのＣ_1-10アルキルスルホニル基としては、例えばメタ
ンスルホニル、エタンスルホニル、カンファースルホニ
ル等があげられ、 これらのアルキルスルホニル基はＣ
_6-10アリール（例えばフェニル、ナフチル等）、Ｃ_6-10
アリールオキシ（例えばフェノキシ、ナフチルオキシ
等）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素等）等で１
又は２個置換されていてもよい。

【００１８】Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基としての
置換オキシカルボニル基としては、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、イソボルニルオキシカ
ルボニル等のＣ_1-8アルコキシ−カルボニル基、例えば
フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等の
Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基、例えばベンジル
オキシカルボニル等のＣ_7-12アラルキルオキシ−カルボ
ニル基等があげられる。これらのＣ_1-8アルコキシ−カ
ルボニル基はさらにＣ_1-6アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ等）、Ｃ_2-5アルカノイル（例えば
アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロ
イル、サクニシル、グルタリル等）、置換シリル（例え
ばトリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル
等）、Ｃ_{1- 4}アルキルスルホニル（例えばメタンスルホ
ニル、エタンスルホニル等）、ハロゲン（例えばフッ
素、塩素、臭素等）、シアノ等で１ないし３個置換され
ていてもよい。 ここで、置換されたアルコキシ−カルボ
ニル基としては、例えばメトキシメチルオキシカルボニ
ル、アセチルメチルオキシカルボニル、２−トリメチル
シリルエトキシカルボニル、２−メタンスルホニルエト
キシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、２−シアノエトキシカルボニル等があげられる。
また、ここで示されるＣ_6-10アリールオキシ−カルボニ
ル基及びＣ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル基の芳香
環はＣ_1-4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン（例えばフッ素、塩
素、臭素等）、ニトロ等で１ないし３個置換されていて
もよく、置換されたアリールオキシカルボニル基として
は、例えばp−メチルフェノキシカルボニル、p−メトキ
シフェノキシカルボニル、p−クロロフェノキシカルボ
ニル等があげられ、置換されたアラルキルオキシカルボ
ニル基としては、例えばp−メチルベンジルオキシカル
ボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ク
ロロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオ
キシカルボニル等があげられる。また、Ｃ_7-10アラルキ
ルオキシ−カルボニル基のアルキル基はＣ_6-10アリール
（例えばフェニル、ナフチル等）、ハロゲン（例えばフ
ッ素、塩素、臭素等）等で１ないし３個置換されていて
もよく、 具体的にはベンズヒドリルオキシカルボニル等
があげられる。

【００１９】Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基としての
カルバモイル基は例えばＣ_1-4アルキル（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ_1-6アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、Ｃ_6-10アリー
ル（例えばフェニル、ナフチル等）及びメトキシフェニ
ル基から選ばれた１又は２個で置換されていてもよく、
置換されたカルバモイル基としては、例えばＮ−メチル
カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−(p
−メトキシフェニル)カルバモイル等があげられる。Ｒ¹
で示されるアミノ基の保護基としてのチオカルバモイル
基も同様に例えばＣ_1-4アルキル（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、tert−ブトキシ等）、Ｃ_6-10アリール（例え
ばフェニル、ナフチル等）及びメトキシフェニル基から
選ばれた１又は２個で置換されていてもよく、置換され
たチオカルバモイル基としては、例えばＮ−メチルチオ
カルバモイル等があげられる。Ｒ¹で示されるアミノ基
の保護基としてのＣ_6-10アリール−メチル基としては、
例えばベンジル、ナフチルメチル等があげられ、これら
の芳香環はＣ_1-4アルキル（例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン（例えばフッ素、
塩素、臭素等）、ニトロ等で１ないし３個置換されてい
てもよい。置換されたアリールメチル基としては、例え
ばp−メチルベンジル、p−メトキシベンジル、p−クロ
ロベンジル、p−ニトロベンジル等があげられる。 ま
た、アリールメチル基のメチル基はさらに１又は２個の
Ｃ_6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル等）で置
換されていてもよく、 例えばベンズヒドリル、トリチル
等があげられる。 Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基としてのＣ_6-10アリー
ル−メチン基としては、例えばベンジリデン等があげら
れ、これらの芳香環はＣ_1-4アルキル（例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン（例え
ばフッ素、塩素、臭素等）、ニトロ等で１ないし３個置
換されていてもよい。 置換されたアリールメチン基とし
ては、例えばp−メチルベンジリデン、p−クロロベンジ
リデン等があげられる。

【００２０】Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基としての
Ｃ_6-10アリールチオ基としては、例えばo−ニトロフェ
ニルチオ等があげられる。Ｒ¹で示されるアミノ基の保
護基としての置換シリル基は、保護されるアミノ基とあ
わさって、例えば式

【化２７】 〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ^7a、Ｒ^8aはそれ
ぞれＣ_1-4アルキル基、Ｃ_6-10アリール基を示し、それ
ぞれ同一又は異なっていてもよい。また、ＺはＣ_1-3ア
ルキレン基を示す。〕で表わされるシリル基を意味す
る。ここで、Ｃ_1-4アルキル基としては例えばメチル、
エチル、tert−ブチル等、Ｃ_6-10アリール基としては例
えばフェニル等、Ｃ_1-3アルキレン基としては例えばメ
チレン、エチレン等があげられる。置換シリル基として
は、具体的にはトリメチルシリル、tert−ブチルジメチ
ルシリル、−Ｓi(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓi(ＣＨ₃)₂−等が
あげられる。

【００２１】Ｒ¹で示されるアミノ基の保護基としての
２−Ｃ_1-8アルコキシ−カルボニル−１−メチル−１−
エテニル基のＣ_1-8アルコキシ基としては、例えばメト
キシ、エトキシ、tert−ブトキシ等があげられる。 上記式中、Ｒ²は水素原子または置換されていてもよい
炭化水素基を示す。Ｒ²で示される炭化水素基として
は、例えばＣ_1-6鎖状炭化水素基、Ｃ_3-10環状炭化水素
基又はそれらの組合わせからなる炭化水素基等が用いら
れる。ここで、Ｒ²で示されるＣ_1-6鎖状炭化水素基とし
ては例えばＣ_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ
_2-6アルケニル基（例えばビニル、アリル、イソプロペ
ニル、メタリル、１,１−ジメチルアリル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル等）基等が、Ｃ_3-10環状炭化水素基と
しては例えばＣ_3-6シクロアルキル基（例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等）、Ｃ_6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル
等）等が、Ｃ_1-6鎖状炭化水素基とＣ_3-10環状炭化水素
基の組合わせからなる炭化水素基としては例えばＣ_7-12
アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル等）、Ｃ
_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基（例えばシクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル等）等があげられ
る。Ｒ²で示される炭化水素基としては、なかでも例え
ばＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_3-6シクロ
アルキル基等が好ましく、 例えばＣ_1-6アルキル基等が
さらに好ましい。Ｒ²で示されるこれらの炭化水素基の
置換基としては、例えば水酸基、置換されていてもよい
メルカプト基、アジド基、ニトロ基、ハロゲン原子（例
えばフッ素、塩素、臭素等）、シアノ基、エステル化さ
れていてもよいカルボキシル基、アシル基、置換されて
いてもよいアミノ基、複素環基等が用いられる。Ｒ²で
示されるこれらの炭化水素基の置換基における水酸基、
メルカプト基又はアミノ基の置換基としては、例えばＣ
_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_3-6シクロアル
キル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_6-10アリール基（例
えばフェニル、ナフチル等）、Ｃ_7-12アラルキル基（例
えばベンジル、フェネチル等）、アシル基、エステル化
されていてもよいカルボキシル基等があげられる。Ｒ²
で示される炭化水素基の置換基及びそれらの炭化水素基
の置換基における水酸基、メルカプト基又はアミノ基の
置換基としてのアシル基としては、例えばＣ_1-5アルカ
ノイル基（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
バレリル、ピバロイル等）、Ｃ_3-5アルケノイル基（例
えばアクリロイル、クロトノイル、マレオイル等）、Ｃ
_6-10アリールカルボニル基（例えばベンゾイル、フタロ
イル等）、Ｃ_7-12アラルキルカルボニル基（例えばフェ
ニルアセチル等）、カルバモイル基、置換カルバモイル
基（例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−フェニル
カルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカル
ボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリノカルボニル
等）、チオカルバモイル基、置換チオカルバモイル基
（例えばＮ−メチルチオカルバモイル等）又はスルホン
基等があげられる。また、Ｒ²で示される炭化水素基の
置換基及びそれらの炭化水素基の置換基における水酸
基、メルカプト基又はアミノ基の置換基としてのエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えば
カルボキシル基、Ｃ_1-8アルコキシ−カルボニル基（例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、イソボルニル
オキシカルボニル等）、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボ
ニル基（例えばフェノキシカルボニル等）、Ｃ_3-6シク
ロアルキルオキシ−カルボニル基（例えばシクロプロピ
ルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル
等）、Ｃ_7-12アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば
ベンジルオキシカルボニル等）等があげられる。Ｒ²で
示される炭化水素基の置換基における複素環基として
は、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−
ピリジル、Ｎ−オキシド−４−ピリジル、２−ピペリジ
ニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、ピペラジ
ニル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミ
ジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピ
リダジニル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニ
ル、２−チオピラニル、３−チオピラニル、４−チオピ
ラニル、３Ｈ−インドール−２−イル、３Ｈ−インドー
ル−３−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−イル、
１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル、１,３,４−チアジアゾリル、
１,２,５−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、
１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、ベンゾ
ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３
−チエニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５
−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５
−チアゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリ
ル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イ
ソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−ピロリル、３
−ピロリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２
−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル
等の窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸素原
子、硫黄原子等のヘテロ原子を１ないし数個含む５ない
し８員複素環基またはその縮合環で炭素原子に結合手を
有するもの等があげられる。

【００２２】Ｒ²で示されるこれらの炭化水素基の置換
基としては、具体的には水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、Ｃ_3-6シクロア
ルキルオキシ基（例えばシクロプロピルオキシ、シクロ
ヘキシルオキシ等）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例えば
フェノキシ、ナフチルオキシ等）、Ｃ_7-12アラルキルオ
キシ基（例えばベンジルオキシ、２−フェニルエチルオ
キシ等）、メルカプト基、Ｃ_1-6アルキルチオ基（例え
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ
等）、Ｃ_3-6シクロアルキルチオ基（例えばシクロプロ
ピルチオ、シクロヘキシルチオ等）、Ｃ_6-10アリールチ
オ基（例えばフェニルチオ等）、Ｃ_7-12アラルキルチオ
基（例えばベンジルチオ等）を、アミノ基、モノＣ_1-4
アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ等）、ジＣ_1-4アル
キルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチル
アミノ等）、Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ基（例えばシ
クロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）、Ｃ
_6-10アリールアミノ基（例えばアニリノ等）、Ｃ_7-12ア
ラルキルアミノ基（例えばベンジルアミノ、２−フェニ
ルエチルアミノ等）、環状アミノ基（例えばピロリジ
ノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、１−ピロリ
ル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル等）、アジド
基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル
基、Ｃ_1-8アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_6-10アリール
オキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ−
カルボニル基、Ｃ_7-12アラルキルオキシ−カルボニル
基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ_7-12アラルキル
−カルボニル基（例えばフェニルアセチル等）、Ｃ_1-5
アルカノイル基、Ｃ_3-5アルケノイル基、Ｃ_6-10アリー
ル−カルボニルオキシ基（例えばベンゾイルオキシ
等）、Ｃ_2-5アルカノイルオキシ基（例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイル
オキシ等）、Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基（例えばアク
リロイルオキシ等）、カルバモイル基、置換カルバモイ
ル基、チオカルバモイル基、置換チオカルバモイル基、
カルバモイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基（例
えばＮ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ
等）、フタルイミド基、Ｃ_2-5アルカノイルアミド基
（例えばアセトアミド、プロピオンアミド等）、Ｃ_6-10
アリール−カルボニルアミド基（例えばベンズアミド
等）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルアミノ基（例えば
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_6-10アリ
ールオキシ−カルボニルアミノ基（例えばフェノキシカ
ルボニルアミノ等）、Ｃ_7-12アラルキルオキシ−カルボ
ニルアミノ基（例えばベンジルオキシカルボニルアミノ
等）、スルホン基、Ｃ_1-4スルホアルキル基（例えばス
ルホメチル、２−スルホエチル等）、スルホンアミド
基、複素環基等があげられる。また、上記のＲ²で示さ
れるこれらの炭化水素基の置換基におけるＣ_7-12アラル
キルオキシ基、Ｃ_7-12アラルキルチオ基、Ｃ_7-12アラル
キルアミノ基、Ｃ_7-12アラルキルオキシカルボニル基及
びＣ_7-12アラルキルオキシカルボニルアミノ基のアラル
キル基を構成するアルキル基はさらに１個のＣ_6-10アリ
ール基（例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等）で置換
されていてもよく、 具体的にはベンズヒドリルオキシ、
ベンズヒドリルチオ、ベンズヒドリルアミノ、ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルアミノ等があげられる。 上記したＲ²で示される炭
化水素基の置換基は１個に限定されず、同一または異な
って複数個(２ないし４個)あってもよい。Ｃ_1-6アルキ
ル基のα位に置換した２個の置換基があわさって複素環
を形成しているものも含まれる。Ｒ²で示される置換さ
れた炭化水素基としては、例えばハロゲン原子、水酸
基、アミノ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、シアノ基又は複素環
基等で１又は２個置換されたＣ_1-3アルキル基等が好ま
しく、例えばメトキシメチル、１−メトキシエチル、１
−エトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノ
エチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−
ブロモエチル、カルボキシメチル、シアノメチル、１−
カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキシシクロ
プロピル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、１−メトキシカルボニルシクロプロピル、
tert−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボ
ニル−１−メチルエチル、１−エトキシカルボニル−１
−メチルエチル、１−tert−ブトキシカルボニル−１−
メチルエチル、１−ベンジルオキシカルボニル−１−メ
チルエチル、１−ピバロイルオキシカルボニル−１−メ
チルエチル、２−(ピラゾリル)エチル、２−(イミダゾ
リル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−３−イル)
エチル、２−アミノ−４−または５−チアゾリルメチ
ル、５−アミノ−１,２,４−チアジアジアゾール−３−
イルメチル、１−カルボキシ−１−(２,３,４−トリヒ
ドロキシフェニル)メチル、２−オキソ−３−ピロリジ
ル等がさらに好ましい。Ｒ²としては、例えば水素原子
等が好ましい。

【００２３】上記式中、Ａは置換されていてもよい複素
環基を示す。Ａで示される複素環基としては、例えば窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個含む５又は６員複素環基等が用いられ
る。ここで、Ａで示される窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は
６員複素環基としては、例えばヘテロ原子として１個の
酸素原子又は１個の酸素原子と１又は２個の窒素原子を
含む５又は６員複素環基（例えばフリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾ
リル、１,２,５−オキサジアゾリル等）、ヘテロ原子と
して１個の硫黄原子又は１個の硫黄原子と１又は２個の
窒素原子を含む５又は６員複素環基（例えばチエニル、
チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−チアジアゾリ
ル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾ
リル、１,３,４−チアジアゾリル等）、ヘテロ原子とし
て１ないし４個の窒素原子を含む５又は６員複素環基
（例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,
３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,２,
３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル等）等があ
げられ、例えば窒素原子を１ないし３個含む５員複素環
基等が好ましい。Ａで示される５員複素環基としては、
具体的には２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３
−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオ
キサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾ
リル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−
イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５
−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、
５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、
５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリ
ル、５−イミダゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−
４−イル、１,２,３−オキサジアゾール−５−イル、
１,２,３−チアジアゾール−４−イル、１,２,３−チア
ジアゾール−５−イル、１,２,３−トリアゾール−４−
イル、１,２,３−トリアゾール−５−イル、１,２,４−
オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾ
ール−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,４−
トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５
−イル、１,２,５−オキサジアゾール−３−イル、１,
２,５−オキサジアゾール−４−イル、１,２,５−チア
ジアゾール−３−イル、１,２,５−チアジアゾール−4
−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、１,
３,４−オキサジアゾール−５−イル、１,３,４−チア
ジアゾール−２−イル、１,３,４−チアジアゾール−５
−イル、テトラゾリル等があげられる。Ａで示される６
員複素環基としては、 具体的には２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダ
ジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピ
リミジニル、ピラジニル、１,２,４−トリアジン−３−
イル、１,２,４−トリアジン−５−イル、１,２,４−ト
リアジン−６−イル、１,２,３−トリアジン−４−イ
ル、１,２,３−トリアジン−５−イル等があげられる。
Ａで示されるこのような複素環基の置換基としては、例
えば置換されていてもよい炭化水素基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいメルカプト基、ア
ジド基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、エステル
化されていてもよいカルボキシル基、アシル基、置換さ
れていてもよいアミノ基、複素環基等が用いられる。Ａ
で示される複素環基の置換基における置換されていても
よい炭化水素基としては、例えば上記したＲ²で示され
る置換されていてもよい炭化水素基と同様の基等が用い
られる。また、Ａで示される複素環基の置換基における
置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいメ
ルカプト基、ハロゲン原子、エステル化されていてもよ
いカルボキシル基、アシル基、置換されていてもよいア
ミノ基又は複素環基としては、例えば上記したＲ²で示
される炭化水素基の置換基における置換されていてもよ
い水酸基、置換されていてもよいメルカプト基、ハロゲ
ン原子、エステル化されていてもよいカルボキシル基、
アシル基、置換されていてもよいアミノ基又は複素環基
と同様の基等が用いられる。

【００２４】Ａは複素環のいずれかの炭素原子に結合手
を有する基である。また、複素環基の結合手を有する炭
素原子以外の原子上の水素原子は他の置換基で置換され
ていてもよい。Ａで示されるこのような複素環基の置換
基としては、具体的には水酸基、Ｃ_1-4ヒドロキシアル
キル基（例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル等）、Ｃ_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_2-6
アルケニル基（例えばビニル、アリル、イソプロペニ
ル、メタリル、１,１−ジメチルアリル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル等）、Ｃ_3-6シクロア
ルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等、）、Ｃ_{3- 6}シクロアル
キル−Ｃ_1-6アルキル基（例えばシクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル等）、Ｃ_6-10アリール基（例
えばフェニル、ナフチル等）、Ｃ_7-12アラルキル基（例
えばベンジル、フェネチル等）、複素環基（例えば２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、Ｎ−オキシド
−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−ピリジル、Ｎ−オ
キシド−４−ピリジル、２−ピペリジニル、３−ピペリ
ジニル、４−ピペリジニル、ピペラジニル、２−ピラジ
ニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリ
ミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−
ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−チオピラ
ニル、３−チオピラニル、４−チオピラニル、インドー
ル−２−イル、インドール−３−イル、１,２,３−チア
ジアゾール−４−イル、１,２,４−チアジアゾール−５
−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,３,
４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,
２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ
−テトラゾリル、ベンゾピラニル、２−フリル、３−フ
リル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリ
ル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾ
リル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソキサ
ゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３
−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチア
ゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピロリジニ
ル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリル、２−イミダ
ゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、１−ピ
ラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラ
ゾリル等の窒素原子(オキシド化されていてもよい)、酸
素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を１ないし数個含む５
ないし８員複素環基またはその縮合環で炭素原子に結合
手を有するもの等）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-4アル
キル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−
メトキシエチル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基
（例えばシクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ
等）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例えばフェノキシ、ナ
フチルオキシ等）、Ｃ_7-12アラルキルオキシ基（例えば
ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェ
ニルエチルオキシ等）、メルカプト基、Ｃ_1-4メルカプ
トアルキル基（例えばメルカプトメチル、２−メルカプ
トエチル等）、スルホン基、Ｃ_1-4スルホアルキル基
（例えばスルホメチル、２−スルホエチル等）、Ｃ_1-6
アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等）、Ｃ_1-6
アルキルチオ−Ｃ_1-4アルキル基（例えばメチルチオメ
チル、２−メチルチオエチル等）、Ｃ_3-6シクロアルキ
ルチオ基（例えばシクロプロピルチオ、シクロヘキシル
チオ等）、Ｃ_6-10アリールチオ基（例えばフェニルチオ
等）、Ｃ_7-12アラルキルチオ基（例えばベンジルチオ
等）、Ｃ_2-4シアノアルキルチオ基（例えばシアノメチ
ルチオ、シアノエチルチオ等）、アミノ基、Ｃ_1-4アミ
ノアルキル基（例えばアミノメチル、２−アミノエチル
等）、モノＣ_1-4アルキルアミノ基（例えばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ
等）、ジＣ_1-4アルキルアミノ基（例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノ等）、モノＣ_1-4アルキルアミ
ノ−Ｃ_1-4アルキル基（例えばメチルアミノメチル、エ
チルアミノメチル、２−(Ｎ−メチルアミノ)エチル、３
−(Ｎ−メチルアミノ)プロピル等）、ジＣ_1-4アルキル
アミノ−Ｃ_1-4アルキル基（例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−(Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノ)エチル、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノ)エチル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル
等）、Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ基（例えばシクロプ
ロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ等）、Ｃ_6-10アリ
ールアミノ基（例えばアニリノ、Ｎ−メチルアニリノ
等）、Ｃ_7-12アラルキルアミノ基（例えばベンジルアミ
ノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルア
ミノ等）、環状アミノ基（例えばピロリジノ、ピペリジ
ノ、ピペラジノ、モルホリノ、１−ピロリル等）、環状
アミノ−Ｃ_1-4アルキル基（例えばピロリジノメチル、
ピペリジノメチル、ピペラジノメチル、モルホリノメチ
ル、２−(モルホリノ)エチル、１−イミダゾリルメチ
ル、１−イミダゾリルエチル等）、アジド基、ニトロ
基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ
_1-4ハロゲノアルキル基（例えばモノフルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ
エチル、２−フルオロエチル、モノクロロメチル、ジク
ロロメチル、トリクロロメチル、１−クロロエチル、２
−クロロエチル、ブロモメチル、ヨードメチル等）、シ
アノ基、シアノ−Ｃ_1-4アルキル基（例えばシアノメチ
ル、２−シアノエチル等）、カルボキシル基、カルボキ
シ−Ｃ_1-4アルキル基（例えばカルボキシメチル、１−
カルボキシエチル、２−カルボキシエチル等）、Ｃ_1-8
アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブ
トキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル
等）、Ｃ_1-8アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル基
（例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル等）、Ｃ
_6-10アリールオキシ−カルボニル基（例えばフェノキシ
カルボニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ−カルボ
ニル基（例えばシクロプロピルオキシカルボニル、シク
ロヘキシルオキシカルボニル等）、Ｃ_7-12アラルキルオ
キシ−カルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル
等）、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基（例えばベンゾイ
ル、フタロイル、フェニルアセチル等）、Ｃ_1-5アルカ
ノイル基（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
バレリル、ピバロイル等）、Ｃ_2-5アルカノイル−Ｃ_1-4
アルキル基（例えばアセチルメチル、１−アセチルエチ
ル、２−アセチルエチル等）、Ｃ_3-5アルケノイル基
（例えばアクリロイル、クロトノイル、マレオイル
等）、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基（例えばベ
ンゾイルオキシ等）、Ｃ_2-5アルカノイルオキシ基（例
えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、ピバロイルオキシ等）、Ｃ_2-5アルカノイルオキシ
−Ｃ_1-4アルキル基（例えばアセトキシメチル、１−ア
セトキシエチル、２−アセトキシエチル等）、Ｃ_3-5ア
ルケノイルオキシ基（例えばアクリロイルオキシ等）、
カルバモイル基、カルバモイル−Ｃ_1-4アルキル基（例
えばカルバモイルメチル等）、置換カルバモイル基（例
えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバ
モイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、ピペリジノカ
ルボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリノカルボニ
ル等）、チオカルバモイル基、置換チオカルバモイル基
（例えばＮ−メチルチオカルバモイル等）、カルバモイ
ルオキシ基、カルバモイルオキシ−Ｃ_1-4アルキル基
（例えばカルバモイルオキシメチル等）、置換カルバモ
イルオキシ基（例えばＮ−メチルカルバモイルオキシ、
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカル
バモイルオキシ等）、フタルイミド基、Ｃ_2-5アルカノ
イルアミド基（例えばアセトアミド、プロピオンアミド
等）、Ｃ_6-10アリール−アシルアミド基（例えばベンズ
アミド等）、スルホンアミド基、２−アミノ−２−カル
ボキシエチル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルアミノ
基（例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボ
ニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ
_6-10アリールオキシ−カルボニルアミノ基（例えばフェ
ノキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_7-12アラルキルオキシ
−カルボニルアミノ基（例えばベンジルオキシカルボニ
ルアミノ等）等があげられる。また、上記のＡで示され
る複素環基の置換基におけるＣ_7-12アラルキル基、Ｃ
_7-12アラルキルオキシ基、Ｃ_7-12アラルキルチオ基、Ｃ
_7-12アラルキルアミノ基、Ｃ_7-12アラルキルオキシ−カ
ルボニル基及びＣ_7-12アラルキルオキシ−カルボニルア
ミノ基等のアラルキル基を構成するアルキル基はさらに
１個のＣ_6-10アリール基（例えばフェノキシ、ナフチル
オキシ等）で置換されていてもよく、具体的にはベンズ
ヒドリル、ベンズヒドリルオキシ、ベンズヒドリルチ
オ、ベンズヒドリルアミノ、ベンズヒドリルオキシカル
ボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニルアミノ等があ
げられる。上記したＡで示される複素環基の置換基はさ
らに同一または異なって１ないし３個置換されていても
よい。Ａとしては、例えば窒素原子を１ないし３個含む
５員複素環基等が好ましく、また、例えば１,２,３−チ
アジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−
チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３
−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、ピリジル又
はピラジニル等も好ましい。

【００２５】上記式中、ｍは２または３を示す。ｍとし
ては、２である場合が好ましい。上記式中、ｎは０ない
し３の整数を示す。ｎとしては、１または２である場合
が好ましい。上記式中、Ｘ¹は水酸基を、ｍ¹は２を示
す。上記式中、Ｘは水酸基、ハロゲン原子又はアシルオ
キシ基を示す。Ｘで示されるハロゲン原子としては、例
えばヨウ素、塩素、臭素、フッ素等があげられ、例えば
ヨウ素等が好ましい。Ｘで示されるアシルオキシ基とし
ては、例えば置換されていてもよいＣ_2-5アルカノイル
オキシ基、置換されていてもよいＣ_6-10アリール−アシ
ルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換カルバモイル
オキシ基（例えばメチルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−
ジメチルカルバモイルオキシ等）、置換されていてもよ
いアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオ
キシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ、トルエンス
ルホニルオキシ、４−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ、４−メトキシベンゼンスルホニルオキシ、ナフタレ
ンスルホニルオキシ等）等が用いられる。Ｘで示される
アシルオキシ基におけるＣ_2-5アルカノイルオキシ基
（例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、ピバロイルオキシ等）の置換基としては、例えば
ハロゲン原子（例えば塩素等）、オキソ、カルボキシル
基、エトキシカルバモイル基等があげられ、置換されて
いてもよいＣ_2-5アルカノイルオキシ基としては具体的
にはアセトキシ、クロロアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、３−オキソブ
チリルオキシ、４−クロロ−３−オキソブチリルオキ
シ、３−カルボキシプロピオニルオキシ、４−カルボキ
シブチリルオキシ、３−エトキシカルバモイルプロピオ
ニルオキシ等があげられる。Ｘで示されるアシルオキシ
基におけるＣ_6-10アリール−カルボニルオキシ基（例え
ばベンゾイルオキシ等）の置換基としては、例えばカル
ボキシル基、エトキシカルボニルカルバモイル、エトキ
シカルボニルスルファモイル等があげられ、置換されて
いてもよいＣ_6-10アリール−カルボニルオキシ基として
は具体的にo−カルボキシベンゾイルオキシ、o−(エト
キシカルボニルカルバモイル)ベンゾイルオキシ、o−
(エトキシカルボニルスルファモイル)ベンゾイルオキシ
等があげられる。Ｘで示されるアシルオキシ基における
アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニル
オキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブタンスルホ
ニルオキシ等のＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ基等）
の置換基としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ
素、臭素、塩素等）等があげられ、置換されていてもよ
いアルキルスルホニルオキシ基としては例えばトリフル
オロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホ
ニルオキシ等があげられる。Ｘとしては、例えば水酸
基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスル
ホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等が好ま
しい。

【００２６】上記式中、Ｙはハロゲン原子又はＲ³−Ｓ
Ｏ₂−Ｏ（Ｒ³は低級アルキル基又は置換されていてもよ
いフェニル基を示す）を示す。Ｙで示されるハロゲン原
子としては、例えばフッ素、ヨウ素、塩素、臭素等があ
げられる。上記式中、Ｒ³は低級アルキル基又は置換さ
れていてもよいフェニル基を示す。Ｒ³で示される低級
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6アル
キル等があげられる。Ｒ³で示される置換されていても
よいフェニル基の置換基としては、例えばアルキル（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等のＣ_1-6アルキル等）、ハロゲン原子
（例えばフッ素、臭素、塩素等）、アルコキシ（例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert−ブトキシ等Ｃ_1-6アルコキシ等）、ニト
ロ等があげられ、置換されたフェニル基としては、例え
ばｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ク
ロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等があげられる。Ｒ
³としては、例えばＣ_1-6アルキル等が好ましい。Ｙとし
ては、例えばハロゲン原子等が好ましい。

【００２７】化合物〔I〕は式〔Ｉ〕で表される化合物
の塩あるいはエステルをも含み、化合物〔I〕の塩のう
ち、特に薬学的に受容される塩は化合物〔I〕を抗菌剤
として使用する際に用いられる塩であり、その他の塩は
合成中間体として利用できる塩である。化合物〔I〕の
塩としては無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、
無機酸付加塩、有機酸付加塩、塩基性アミノ酸塩等があ
げられる。無機塩基塩を生成させうる無機塩基としては
アルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム等)、アルカ
リ土類金属(例えばカルシウム等)等が、有機塩基塩を生
成させうる有機塩基としては例えばプロカイン、２−フ
ェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジア
ミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス
ヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキ
ルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、１,１,１−トリス
(ヒドロキシメチル)メチルアミン等が、無機酸付加塩を
生成させうる無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸等が、有機酸付加塩を生成させうる
有機酸としては例えばp−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コ
ハク酸、エチルコハク酸等が、塩基性アミノ酸塩を生成
させうる塩基性アミノ酸としては例えばリジン、アルギ
ニン、オルニチン、ヒスチジン等があげられる。これら
の塩のうち塩基塩(すなわち無機塩基塩、アンモニウム
塩、有機塩基塩、塩基性アミノ酸塩)は化合物〔I〕の４
位のカルボキシル基において形成しうる塩基塩もしく
は、化合物〔I〕のＲ²中もしくはＡ上にカルボキシル
基、スルホン基等の酸性基が存在する場合に形成しうる
塩基塩を意味し、酸付加塩(すなわち無機酸付加塩、有
機酸付加塩)は化合物〔I〕のＲ²中もしくはＡ上にアミ
ノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シ
クロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキル
アミノ基、環状アミノ基、含窒素複素環基等の塩基性基
が存在する場合に形成しうる酸付加塩を意味する。ここ
で、Ｒ²中もしくはＡ上の塩基性基として示されるモノ
アルキルアミノ基としては例えばモノＣ_1-4アルキルア
ミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ブチルアミノ等）等が、ジアルキルアミノ基と
しては例えばジＣ_1-4アルキルアミノ基（例えばジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジブチルアミノ等）等が、シクロアルキ
ルアミノ基としては例えばＣ_3-6シクロアルキルアミノ
基（例えばシクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ等）等が、アリールアミノ基としては例えばＣ_6-10ア
リールアミノ基（例えばアニリノ等）等が、アラルキル
アミノ基としては例えばＣ_7-12アラルキルアミノ基（例
えばベンジルアミノ、２−フェニルエチルアミノ等）等
が、環状アミノ基としては例えばピロリジノ、ピペリジ
ノ、ピペラジノ、モルホリノ、１−ピロリル、１−イミ
ダゾリル、１−ピラゾリル等が、含窒素複素環基として
は例えば窒素原子(オキシド化されていてもよい)を１な
いし数個含む５ないし８員複素環基またはその縮合環で
炭素原子に結合手を有するもの等が用いられる。

【００２８】化合物〔I〕のエステルは、分子中に含ま
れるカルボキシル基、とりわけ４位のカルボキシル基を
エステル化することにより生成されうるエステルを意味
し、合成中間体として利用できるエステル及び代謝上不
安定な無毒のエステルである。合成中間体として利用で
きるエステルとしては、Ｃ_1-4アルキルエステル、Ｃ_2-4
アルケニルエステル、Ｃ_3-6シクロアルキルエステル、
Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルエステル、Ｃ_6-10
アリールエステル、Ｃ_7-12アラルキルエステル、置換シ
リルエステル等があげられ、これらはさらに例えば水酸
基、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、臭素、塩素
等）、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、Ｃ_1-6アル
キルチオ基、オキソ基、チオキソ基等で置換されていて
もよい。Ｃ_1-4アルキルエステルを形成するＣ_1-4アルキ
ルとしては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
tert−ブチル等が、Ｃ_2-4アルケニルエステルを形成す
るＣ_2-4アルケニルとしては例えばビニル、アリル、イ
ソプロペニル等が、Ｃ_3-6シクロアルキルエステルを形
成するＣ_3-6シクロアルキルとしては例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等が、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルエステルを
形成するＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルとしては
例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等
が、Ｃ_6-10アリールエステルを形成するＣ_6-10アリール
としては例えばフェニル等が、Ｃ_7-12アラルキルエステ
ルを形成するＣ_7-12アラルキルとしては例えばベンジ
ル、フェネチル等が、置換シリルエステルを形成する置
換シリルとしては例えばトリメチルシリル、tert−ブチ
ルジメチルシリル等が用いられる。またアラルキルエス
テルを構成するアルキルはさらに１ないし２個のＣ_6-10
アリール（例えばフェニル、ナフチル等）で置換されて
いてもよく、具体的にはベンズヒドリルエステル、トリ
チルエステル等があげられる。

【００２９】代謝上不安定な無毒のエステルは経口投与
が可能なエステルを意味し、このようなエステルとして
はペニシリン、セファロスポリンの分野ですでに確立さ
れているものが本発明においても便宜に採用されうる。
このような代謝上不安定な無毒のエステルとしては、例
えばＣ_1-5アルカノイルオキシメチルエステル、Ｃ_1-5ア
ルカノイルオキシエチルエステル、Ｃ_1-6アルコキシ−
Ｃ_1-4アルキルエステル、Ｃ_1-6アルキルチオ−Ｃ_1-4ア
ルキルエステル、１−(Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキ
シ)Ｃ_1-6アルキルエステル等があげられる。ここで、Ｃ
_1-5アルカノイルオキシメチルエステル又はＣ_1-5アルカ
ノイルオキシエチルエステルを形成するＣ_1-5アルカノ
イルオキシとしては例えばアセトキシ、クロロアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイル
オキシ、３−オキソブチリルオキシ、４−クロロ−３−
オキソブチリルオキシ、３−カルボキシプロピオニルオ
キシ、４−カルボキシブチリルオキシ、３−エトキシカ
ルバモイルプロピオニルオキシ等が、Ｃ_1-6アルコキシ
−Ｃ_1-4アルキルエステルを形成するＣ_1-6アルコキシ−
Ｃ_1-4アルキルとしては例えばメトキシメチル、エトキ
シメチル、イソプロポキシメチル、１−メトキシエチ
ル、１−エトキシエチル等が、Ｃ_1-6アルキルチオ−Ｃ
_1-4アルキルエステルを形成するＣ_1-6アルキルチオ−Ｃ
_1-4アルキルとしては例えばメチルチオメチルエステ
ル、エチルチオメチル等が、１−(Ｃ_1-6アルコキシカル
ボニルオキシ)Ｃ_1-6アルキルエステルを形成する１−
(Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシ)Ｃ_1-6アルキルとし
ては例えばエトキシカルボニルオキシメチル、１−(エ
トキシカルボニルオキシ)エチル、tert−ブトキシカル
ボニルオキシメチル、１−(tert−ブトキシカルボニル
オキシ)エチル、１−{(２−メチル−２−メトキシプロ
ピオニルオキシ)カルボニルオキシ}エチル、１−(シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル等が用いら
れる。代謝上不安定な無毒のエステルとしては、例えば
アセトキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエス
テル、１−アセトキシブチルエステル、２−アセトキシ
エチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソ
プロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステ
ル、１−エトキシエチルエステル、メチルチオメチルエ
ステル、エチルチオメチルエステル、エトキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、１−(エトキシカルボニルオ
キシ)エチルエステル、tert−ブトキシカルボニルオキ
シメチルエステル、１−(tert−ブトキシカルボニルオ
キシ)エチルエステル、１−{(２−メチル−２−メトキ
シプロピオニルオキシ)カルボニルオキシ}エチルエステ
ル、１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチ
ルエステル等が好ましい。本発明は上記エステルのほか
に、生体内において化合物〔I〕に変換されうる薬学的
に受容しうる化合物も包含する。

【００３０】本発明の化合物〔I〕の製造法を以下に詳
しく述べる。化合物〔I〕は例えば次の(1)〜(4)にあげ
た４通りの方法で製造できる。すなわち、(1)式

【化２８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるセ
フェム化合物またはその塩あるいはエステルと式

【化２９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるカ
ルボン酸またはその塩あるいは反応性誘導体とを反応さ
せる方法、(2)式

【化３０】 〔式中、Ｘは水酸基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基
を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるセ
フェム化合物またはその塩あるいはエステルと式

【００３１】

【化３１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるチ
オール化合物またはその塩と反応させる方法、(3)式

【化３２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるセ
フェム化合物またはその塩あるいはエステルと式

【化３３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるチ
オール化合物またはその塩を反応させる方法、

【００３２】(4)式

【化３４】 〔式中、 Ｙはハロゲン原子またはＲ³−ＳＯ₂−Ｏ（Ｒ³
は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル
基を示す）を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
で表わされるセフェム化合物またはその塩もしくはエス
テルと式

【化３５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物とを反応させるか、反応した後、要すれば保護基の
除去を行うことにより化合物〔I〕を製造することがで
きる。 また、式〔IV〕で表される化合物またはその塩あ
るいはエステルは、新規化合物である式

【化３６】 〔式中、Ｘ¹は水酸基を、ｍ¹は２を、その他の記号は前
記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩あ
るいはエステルを含んでいる。製造法(1)〜(4)、保護基
除去法及び化合物〔I〕の精製法について順次説明を加
える。

【００３３】製造法（１）：

【化３７】 本法は７−アミノ化合物〔ＩＩ〕をカルボン酸〔III〕
またはその反応性誘導体でアシル化する方法である。こ
の方法においてカルボン酸〔III〕は遊離のままあるい
はその塩もしくは反応性誘導体が７−アミノ化合物〔I
I〕の７位アミノ基のアシル化剤として用いられる。す
なわち遊離酸〔III〕あるいは遊離酸〔III〕の無機塩、
有機塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水
物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等の
反応性誘導体がアシル化反応に供される。無機塩として
はアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩
等)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩等)等
が、有機塩としては例えばトリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、ジベン
ジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリン塩等
が、酸ハライドとしては例えば酸クロライド、酸ブロマ
イド等が、混合酸無水物としてはモノＣ_1-4アルキル炭
酸混合酸無水物(例えば遊離酸〔III〕とモノメチル炭
酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソ
ブチル炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノベンジル炭
酸、モノ(p−ニトロベンジル)炭酸、モノアリル炭酸等
との混合酸無水物)、Ｃ_1-6脂肪族カルボン酸混合酸無水
物(例えば遊離酸〔III〕と酢酸、シアノ酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸等
との混合酸無水物)、Ｃ_7-11芳香族カルボン酸混合酸無
水物(例えば遊離酸〔III〕と安息香酸、p−トルイル
酸、p−クロロ安息香酸等との混合酸無水物)、有機スル
ホン酸混合酸無水物(例えばメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸等との混合酸無水物)等が、活性アミドとしては含
窒素複素環化合物とのアミド(例えば遊離酸〔III〕とピ
ラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸
アミドで、これらの含窒素複素環化合物はＣ_1-4アルキ
ル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素
等）、オキソ、チオキソ、Ｃ_1-6アルキルチオ（例えば
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ
等）等で置換されていてもよい)等があげられる。

【００３４】活性エステルとしてはβ−ラクタム及びペ
プチド合成の分野でこの目的に用いられるものはすべて
利用でき、例えば有機リン酸エステル(例えばジエトキ
シリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル等)の
ほかp−ニトロフェニルエステル、２、４−ジニトロフ
ェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエス
テル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ−１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキ
シ−１Ｈ−２−ピリドンエステル等があげられる。活性
チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物との
エステル(例えば２−ピリジルチオールエステル、２−
ベンゾチアゾリルチオールエステル等で、これらの複素
環はＣ_1-4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ
素、塩素、臭素等）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等
で置換されていてもよい)等があげられる。一方、７−
アミノ化合物〔II〕は遊離のまま、その塩あるいはエス
テルとして用いられる。化合物〔II〕の塩としては無機
塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、無機酸付加塩、
有機酸付加塩等があげられる。無機塩基塩としてはアル
カリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アル
カリ土類金属塩(例えばカルシウム塩等)等が、有機塩基
塩としては例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、ジベンジルメチ
ルアミン塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアニリン塩、ピリジン塩、キノリン塩等が、無機酸
付加塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、リン酸塩等が、有機酸付加塩としてはギ酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、p
−トルエンスルホン酸塩等があげられる。化合物〔II〕
のエステルとしては化合物〔I〕のエステル誘導体とし
てすでに述べたエステルがここでもそのままあげられ
る。すなわちＣ_1-4アルキルエステル、Ｃ_2-4アルケニル
エステル、Ｃ_3-6シクロアルキルエステル、Ｃ_3-6シクロ
アルキル−Ｃ_1-4アルキルエステル、Ｃ_6-10アリールエ
ステル、Ｃ_7-12アラルキルエステル、Ｃ_1-5アルカノイ
ルオキシメチルエステル、Ｃ_1-5アルカノイルオキシエ
チルエステル及びこれらがさらに水酸基、Ｃ_1-6アルコ
キシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプ
ト基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、オキソ基、チオキソ基等
で置換されたもの等があげられる。

【００３５】原料物質〔II〕、その塩及びエステル、原
料物質〔III〕、その塩及び反応性誘導体はいずれも公
知の方法またはそれに準ずる方法によって容易に製造で
きる。化合物〔III〕の反応性誘導体は反応混合物から
単離された物質として、または単離前の化合物〔III〕
の反応性誘導体を含有する反応混合物をそのまま化合物
〔II〕と反応させることができる。カルボン酸〔III〕
を遊離酸または塩の状態で使用する場合は適当な縮合剤
を用いる。縮合剤としては例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド等のＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミド
類、例えばＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール等のアゾ
ライド類、例えばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキ
シ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アル
コキシアセチレン等の脱水剤、例えば２−クロロピリジ
ニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウム
メチルアイオダイド等の２−ハロゲノピリジニウム塩類
等が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は
カルボン酸〔III〕の反応性誘導体を経て進行すると考
えられる。

【００３６】反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害
しない溶媒が適宜に選択される。このような溶媒として
は例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエ
ーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル
等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、例えばn−ヘキサン、ベン
ゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド等のアミド類、例えばアセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、例えばア
セトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほ
か、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチル
ホスホルアミド、水等が単独または混合溶媒として用い
られる。アシル化剤〔III〕の使用量は化合物〔II〕１
モルに対して通常１ないし５モル、好ましくは１ないし
２モルである。反応は−８０ないし１５０℃、好ましく
は−４０ないし１００℃、最も好ましくは−３０ないし
３０℃の温度範囲で行われる。反応時間は化合物〔II〕
及び〔III〕の種類、溶媒の種類(混合溶媒の場合はその
混合比も)、反応温度等に依存し、通常１分ないし７２
時間、好ましくは１５分ないし２４時間である。アシル
化剤として酸ハライドを用いた場合は放出されるハロゲ
ン化水素を反応系から除去する目的で脱酸剤の存在下に
反応を行うことができる。このような脱酸剤としては例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、
炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コ
リジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペジ
リン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等
の第３級アミン、例えばプロピレンオキシド、エピクロ
ルヒドリン等のアルキレンオキシド類等があげられる。

【００３７】製造法（２）：

【化３８】 本法はセフェム化合物〔ＩＶ〕に対してチオール化合物
Ａ−(ＣＨ₂)_nＳＨ〔V〕を反応させ、求核置換反応によ
りセフェム化合物〔I〕を合成する方法である。化合物
〔IV〕の塩、エステルとしては製造法(1)において化合
物〔II〕の塩、エステルとしてあげたものがここでもそ
のままあてはめられる。 化合物〔IV〕、 その塩及びエス
テルならびにチオール化合物〔V〕またはその塩はそれ
自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって容易に
製造できる。チオール化合物〔V〕は塩としても用いら
れる。チオール化合物〔V〕の塩としては例えばアルカ
リ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカ
リ土類金属塩(例えばカルシウム塩等)等の無機金属塩、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、tert−ブ
チルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジ
ルジメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジ
ン、キノリン等の有機塩基等があげられる。

【００３８】チオール化合物〔V〕またはその塩による
化合物〔IV〕への本求核置換反応は通常溶媒中で行なわ
れる。この反応に用いられる溶媒としては製造法(1)で
使用されるエーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水
素類、炭化水素類、アミド類、ケトン類、ニトリル類、
水等の溶媒がそのままあてはめられるが、 これらのほか
に例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、エチレングリコール、２−メトキシエタ
ノール等のアルコール類も用いられる。化合物〔IV〕に
おいてＸは水酸基、アシルオキシ基、カルバモイルオキ
シ基、置換カルバモイルオキシ基、ハロゲン原子、アル
キルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキ
シ基を示す。化合物〔IV〕は遊離のまま、その塩あるい
はエステルとして用いられる。 (2-1)：Ｘが置換されていてもよいアルカノイルオキシ
基、置換されていてもよいアリール−カルボニルオキシ
基、カルバモイルオキシ基又は置換カルバモイルオキシ
基の場合 より好ましい溶媒は水もしくは水と混合しうる有機溶媒
と水との混合溶媒で、水と混合しうる有機溶媒のうち、
より好ましいものはアセトン、メチルエチルケトン、ア
セトニトリル等である。チオール化合物〔V〕またはそ
の塩の使用量は化合物〔IV〕１モルに対して通常１ない
し５モル、好ましくは１ないし３モルである。反応は−
２０ないし１００℃、好ましくは０ないし８０℃の温度
範囲で行なわれる。反応時間は化合物〔IV〕及び化合物
〔V〕の種類、溶媒の種類(混合溶媒の場合はその混合
比)、反応温度等に依存し、通常１０分ないし５日間、
好ましくは１５分ないし５時間である。反応はｐＨ２な
いし８、好ましくは中性付近すなわちｐＨ５ないし８で
行なうのが有利である。

【００３９】(2-2)：Ｘが水酸基の場合 例えば特開昭５８−４３９７９等に記載された方法と同
様にして有機リン化合物の存在下に行う。 ここで用いら
れる有機リン化合物としては、例えばo−フェニレンホ
スホロクロリデエイト、o−フェニレンホスホロフロリ
デエイト、メチル o−フェニレンホスフェイト、エチ
ル o−フェニレンホスフェイト、プロピル o−フェニ
レンホスフェイト、イソプロピル o−フェニレンホス
フェイト、ブチル o−フェニレンホスフェイト、イソ
ブチル o−フェニレンホスフェイト、scc−ブチル o
−フェニレンホスフェイト、シクロヘキシル o−フェ
ニレンホスフェイト、フェニル o−フェニレンホスフ
ェイト、p−クロロフェニル o−フェニレンホスフェイ
ト、p−アセチルフェニル o−フェニレンホスフェイ
ト、２−クロロエチル o−フェニレンホスフェイト、
２,２,２−トリクロロエチル o−フェニレンホスフェ
イト、エトキシカルボニルメチル o−フェニレンホス
フェイト、カルバモイルメチル o−フェニレンホスフ
ェイト、２−シアノエチル o−フェニレンホスフェイ
ト、２−メチルスルホニルエチル o−フェニレンホス
フェイト、ベンジル o−フェニレンホスフェイト、１,
１−ジメチル−２−プロペニル o−フェニレンホスフ
ェイト、２−プロペニル o−フェニレンホスフェイ
ト、３−メチル−２−ブテニル o−フェニレンホスフ
ェイト、２−チエニルメチル o−フェニレンホスフェ
イト、２−フルフリルメチル o−フェニレンホスフェ
イト、ビス−o−フェニレンピロホスフェイト、２−フ
ェニル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オ
キシド、２−(p−クロロフェニル)−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール−２−オキシド、２−ブチル−１,
３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２
−アニリノ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２
−オキシド、２−フェニルチオ−１,３,２−ベンゾジオ
キサホスホール−２−オキシド、２−メトキシ−５−メ
チル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オキ
シド、２−クロロ−５−エトキシカルボニル−１,３,２
−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２−メト
キシ−５−エトキシカルボニル−１,３,２−ベンゾジオ
キサホスホール−２−オキシド、５−エトキシカルボニ
ル−２−フェニル−１,３,２−ベンゾジオキサホスホー
ル−２−オキシド、２,５−ジクロロ−１,３,２−ベン
ゾジオキサホスホール−２−オキシド、４−クロロ−２
−メトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２
−オキシド、２−メトキシ−４−メチル−１,３,２−ベ
ンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２,３−ナフ
タレンメチルホスフェイト、５,６−ジメチル−２−メ
トキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール−２−オ
キシド、２,２−ジヒドロ−４,５,６,７−テトラクロロ
−２,２,２−トリメトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサ
ホスホール、２,２−ジヒドロ−４,５,６,７−テトラク
ロロ−２,２,２−トリフェノキシ−１,３,２−ベンゾジ
オキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２−エチレン
ジオキシ−２−メトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホ
スホール、２,２−ジヒドロ−２−ベンジル−２,２−ジ
メトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２,
２−ジヒドロ−４,５−ベンゾ−２,２,２−トリメトキ
シ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２,２−ジ
ヒドロ−２,２,２−トリフェノキシ−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２−(o−フ
ェニレンジオキシ)−２−フェノキシ−１,３,２−ベン
ゾジオキサホスホール、２−クロロ−２,２−ジヒドロ
−２,２−(o−フェニレンジオキシ)−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２−メトキシ
−２,２−(o−フェニレンジオキシ)−１,３,２−ベンゾ
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−ト
リクロロ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、９,
１０−フェナンスレンジオキシトリメトキシホスホラ
ス、o−フェニレンホスホロクロリダイド、o−フェニレ
ンホスホロブロミダイド、o−フェニレンホスホロフロ
リダイド、メチル o−フェニレンホスファイト、ブチ
ル o−フェニレンホスファイト、メトキシカルボニル
メチル o−フェニレンホスファイト、フェニル o−フ
ェニレンホスファイト、p−クロロ(またはp−ニトロ)フ
ェニル o−フェニレンホスファイト、２−フェニル−
１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、ビス−o−フェ
ニレンピロホスファイト、２−メトキシ−５−メチル−
１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、５−アセチル−
２−フェノキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホー
ル、９,１０−フェナンスレンホスホロクロリダイト、
２−クロロ−４−メチル−１,３,２−ベンゾジオキサホ
スホール、５−エトキシカルボニル−２−フェニル−
１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２−クロロ−２
−チオキソ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール、２
−フェノキシ−２−オキソ−１,３,２−ベンゾジアザホ
スホール、２−フェノキシ−１,３,２−ベンゾオキサア
ザホスホール、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−２−メ
トキシ−４,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホ
ール、２,２−ジヒドロ−２−オキソ−２−クロロ−４,
５−ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２
−ジヒドロ−２−オキソ−２−(１−イミダゾリル)−
４,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,
２−ジヒドロ−２,２−エチレンジオキシ−２−メトキ
シ−４,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホー
ル、２,２−ジヒドロ−２,２−ジメトキシ−２−フェノ
キシ−４,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホー
ル、２,２−ジヒドロ−２,２,２−トリメトキシ−４,５
−ジメチル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−
ジヒドロ−２,２,２−トリフェノキシ−４,５−ジメチ
ル−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ
−２,２,２−トリエトキシ−４,５−ジフェニル−１,
３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,
２−トリメトキシ−４,５−ジフェニル−１,３,２−ジ
オキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２−オキソ−２
−メトキシ−４,５−ジフェニル−１,３,２−ジオキサ
ホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−トリメトキ
シ−１,３,２−ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ
−２,２,２−トリメトキシ−４−フェニル−１,３,２−
ジオキサホスホール、２,２−ジヒドロ−２,２,２−ト
リメトキシ−４−メチル−１,３,２−ジオキサホスホー
ル、２,２−ジヒドロ−２,２,２−トリメトキシ−４−
メチル−５−フェニルカルバモイル−１,３,２−ジオキ
サホスホール、２,２,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−２,
２,２−トリメトキシ−１,３,２−ベンゾジオキサホス
ホール、２,２'−オキシビス(４,５−ジメチル−２,２
−ジヒドロ−１,３,２−ジオキサホスホール)、２,２'
−オキシビス(４,５−ジメチル−２,２−ジヒドロ−１,
３,２−ジオキサホスホール−２−オキシド)等があげら
れる。

【００４０】反応に用いる溶媒は反応を阻害しないもの
であればよく、好ましくは製造法(1)で使用されるエー
テル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素
類、アミド類、ケトン類、ニトリル類等が単独または混
合溶媒として用いられる。とりわけ、例えばジクロロメ
タン、アセトニトリル、ホルムアミド、ホルムアミドと
アセトニトリルの混合溶媒、ジクロロメタンとアセトニ
トリルの混合溶媒等を使用すると好効果が得られる。チ
オール化合物〔V〕またはその塩、及び有機リン化合物
の使用量は化合物〔IV〕１モルに対してそれぞれ１ない
し５モル、１ないし１０モル、より好ましくはそれぞれ
１ないし３モル、１ないし６モルである。反応は−８０
ないし５０℃、好ましくは−４０ないし４０℃の温度範
囲で行なわれる。反応時間は通常３０分ないし４０時
間、好ましくは１時間ないし２０時間である。反応系に
有機塩基を添加してもよい。このような有機塩基として
は例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジブチ
ルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、２、６−ルチジン等のアミン類があげられる。塩基
の添加量は化合物〔IV〕１モルに対して１ないし５モル
がよい。また、Ｘが水酸基の場合適当な脱水剤を用いて
化合物〔V〕と反応させ化合物〔I〕を合成する。このよ
うな目的に使用される脱水剤としては例えばオキシ塩化
リン、塩化チオニル、アゾジカルボン酸ジアルキル(通
常、ホスフィンとの共存で使用される)、Ｎ,Ｎ'−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド等があげられ、好ましくは
トリフェニルホスフィン共存下のアゾジカルボン酸ジエ
チルである。トリフェニルホスフィン共存下でアゾジカ
ルボン酸ジエチルを用いる反応は通常、無水の溶媒中で
行なわれ、前記のエーテル類、炭化水素類等が使用され
る。化合物〔IV〕１モルに対して化合物〔V〕、アゾジ
カルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンはいずれ
も１ないし５モル好ましくは１ないし３モルである。−
２０ないし１００℃の温度範囲で１５分間ないし４８時
間を要する。

【００４１】(2-3)：Ｘがハロゲン原子の場合及びＸが
アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキ
シ基の場合 好ましい溶媒は製造法(1)で使用されるエーテル類、エ
ステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド
類、ケトン類、ニトリル類、アルコール類、水等であ
る。チオール化合物〔V〕またはその塩の使用量は化合
物〔IV〕１モルに対して通常１ないし５モル、好ましく
は１ないし３モルである。反応は−２０ないし１５０
℃、好ましくは０ないし１００℃の温度範囲で行なわれ
る。反応時間は通常１５分ないし３０時間、好ましくは
３０分ないし１０時間である。反応を促進するため脱ハ
ロゲン剤の存在下に反応を行うこともできる。このよう
な脱ハロゲン剤としては製造法(1)の項で述べた無機塩
基、第３級アミン、アルキレンオキシド類等の脱酸剤が
ここでもあげられる。Ｘで示されるハロゲン原子は塩
素、臭素、ヨウ素等であるが、好ましくはヨウ素であ
る。

【００４２】製造法(3):

【化３９】 本法はセフェム化合物〔VI〕に対してチオール化合物Ａ
−(ＣＨ₂)_nＳＨ〔V〕を反応させ、付加反応によりセフ
ェム化合物〔I〕（ｍ＝２）を合成する方法である。化
合物〔VI〕は遊離のまま、その塩あるいはエステルとし
て用いられる。化合物〔VI〕の塩、エステルとしては製
造法(1)において化合物〔II〕の塩、エステルとしてあ
げたものがここでもそのままあてはめられる。 化合物
〔VI〕、 その塩及びエステルならびにチオール化合物
〔V〕またはその塩はそれ自体公知の方法またはそれに
準ずる方法によって容易に製造できる。チオール化合物
〔V〕は塩としても用いられる。チオール化合物〔V〕の
塩としては製造法(2)で説明した塩基がそのまま用いら
れる。

【００４３】チオール化合物〔V〕またはその塩による
化合物〔VI〕への付加反応は、通常溶媒中で行なわれ
る。この反応に用いられる溶媒としては製造法(1)で使
用されるエーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素
類、炭化水素類、アミド類、ケトン類、ニトリル類、水
等の溶媒がそのままあてはめられるが、 これらのほかに
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノ
ール等のアルコール類も用いられる。チオール化合物
〔V〕またはその塩の使用量は化合物〔VI〕１モルに対
して、１ないし１０モル、より好ましくは１ないし６モ
ルである。反応は−３０ないし１５０℃、好ましくは−
１０ないし１００℃の温度範囲で行なわれる。反応時間
は通常３０分ないし４０時間、好ましくは１ないし２０
時間である。反応を促進させるために反応系に塩基を添
加してもよい。このような塩基としては無機塩基、例え
ばアルカリ金属類（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリ
ウム等）、アルカリ土類金属類（水酸化カルシウム、炭
酸水酸化カルシウム等）が用いられる。有機塩基として
はトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチ
ジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチル
モルホリン等のアミン類があげられる。塩基の添加量は
化合物〔VI〕１モルに対して１ないし５モルがよい。

【００４４】製造法（４）：

【化４０】 本法はセフェム化合物〔ＶＩＩ〕と式Ｒ¹Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ₂
で表わされるチオ尿素またはチオ尿素誘導体とを反応さ
せて目的化合物〔I〕(Ｑ＝ＣＨ)を合成する方法であ
る。化合物〔VII〕は遊離のまま、塩あるいはエステル
として用いられる。〔VII〕の塩としては製造法(1)の項
であげた化合物〔II〕の塩(無機塩基塩、アンモニウム
塩、有機塩基塩、無機酸付加塩、有機酸付加塩等)がこ
こでもあてはめられる。 〔VII〕のエステルとしては同
じく製造法(1)の項であげた化合物〔II〕のエステル(Ｃ
_1-4アルキルエステル、Ｃ_2-4アルケニルエステル、Ｃ
_3-6シクロアルキルエステル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ
_1-4アルキルエステル、Ｃ_6-10アリールエステル、Ｃ
_7-12アラルキルエステル、Ｃ_1-5アルカノイルオキシメ
チルエステル、Ｃ_1-5アルカノイルオキシエチルエステ
ル及びこれらにさらに置換されたもの)がここでもあて
はめられる。原料化合物〔VII〕は一般式

【００４５】

【化４１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその反応性誘導体と前記の７−アミノ化合物
〔II〕またはその塩あるいはエステルとを、製造法(1)
で述べた方法と同様の方法を用いて製造することができ
る。式

【化４２】 で表わされる化合物またはその反応性誘導体はそれ自体
公知の方法またはそれに準ずる方法によって容易に製造
できる。化合物〔VII〕とＲ¹Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ₂〔VIII〕と
の反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては例えば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。チオ尿
素またはその誘導体Ｒ¹Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ₂の使用量は化合物
〔VII〕に対して通常１ないし５モル、好ましくは１な
いし３モルである。反応は０ないし１００℃、好ましく
は２０ないし６０℃の温度範囲で行なわれる。反応時間
は通常３０分ないし１５時間、好ましくは１ないし５時
間である。上記した製造法(1)〜(4)において化合物
〔I〕がシン〔Ｚ〕−、アンチ〔Ｅ〕−異性体の混合物
として得られる場合がある。混合物から所望のシン異性
体を分離するには自体公知の方法またはそれに準ずる方
法が適用される。それらの方法としては例えば溶解性、
結晶性等の差を利用した分別法、クロマトグラフィーに
よる分離、エステル誘導体の加水分解速度の差を利用し
た分離法等があげられる。

【００４６】保護基除去法：前記した通り、β−ラクタ
ム及びペプチド合成の分野ではアミノ基の保護基は充分
に研究されていてその保護法はすでに確立されている。
また、アミノ保護基の除去法も同様に確立されており、
本発明においても保護基の除去は従来の技術をそのまま
利用できる。例えばモノハロゲノアセチル基(クロロア
セチル、ブロモアセチル等)はチオ尿素により、アルコ
キシカルボニル基(メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、tert−ブトキシカルボニル等)は酸(例えば塩酸
等)により、アラルキルオキシカルボニル基(ベンジルオ
キシカルボニル、p−メチルベンジルオキシカルボニ
ル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル等)は接触還元
により、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルは亜
鉛と酸(例えば酢酸等)により除去することができる。一
方、合成中間体として化合物〔I〕がエステル化されて
いる場合もそれ自体公知の方法またはそれに準ずる方法
によってエステル残基を除去することができる。例えば
２−メチルスルホニルエチルエステルはアルカリによ
り、アラルキルエステル(ベンジルエステル、p−メトキ
シベンジルエステル、p−ニトロベンジルエステル等)は
酸(例えばトリフルオロ酢酸等)または接触還元により、
２,２,２−トリクロロエチルエステルは亜鉛と酸(例え
ば酢酸等)により、シリルエステル(トリメチルシリルエ
ステル、tert−ブチルジメチルシリルエステル等)は水
のみにより除去することができる。

【００４７】化合物〔I〕の精製法：上記の(1)〜(4)に
詳記した各種製造法により、 また要すれば上記の保護基
除去法をつづいて行うことにより反応混合物中に生成し
た化合物〔I〕は抽出法、カラムクロマトグラフィー、
沈澱法、再結晶法等の公知の処理手段によって単離精製
することができる。 一方、 単離された化合物〔I〕を公
知の方法により所望の薬学的に受容される塩または代謝
上不安定な無毒のエステルへと変換することもできる。 セフェム化合物〔I〕のスルホキシドは化合物〔I〕の酸
化反応により得られる。このような酸化反応はよく知ら
れた反応である。セフェム環中の硫黄原子の酸化に適し
た酸化剤としては例えば酸素、過酸、ヒドロパーオキシ
ド、過酸化水素等があげられ、過酸はその場で酸と過酸
化物の混和によって製造することもできる。過酸として
は過酢酸、過安息香酸、p−クロル過安息香酸等が繁用
される。反応は通常、溶媒中で行なわれる。この反応に
用いられる溶媒としては例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロ
ロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、
例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド類等があげられる。反応温度は−４０ないし１０
０℃の範囲で行なわれるが、なるべく低い温度、好まし
くは−２０ないし５０℃で行なわれる。化合物〔I〕の
酸化に際してはＳ−立体配位をもつスルホキシドが主に
生成することが一般に知られている。Ｒ−及びＳ−スル
ホキシドはそれらの異なる溶解性及びクロマトグラフィ
ー分離に際しての異なる移動速度によって分離される。
スルホキシドを得るための上記の酸化反応は前記(1)〜
(4)の反応の前に行なってもよいし、 また(1)〜(4)の反
応の後に行なってもよい。かくして得られる本発明の化
合物〔I〕はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人及び
哺乳動物（例えばマウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、
牛、豚等）における病原性細菌により生ずる種々の疾
病、例えば気道感染、尿路感染の予防ならびに治療のた
めに安全に使用されうる。また本発明の化合物〔I〕は
優れた安定性を有する、毒性が極めて低い、血中濃度が
高い、効果の持続時間が長い、組織移行性が顕著であ
る、優れた経口吸収性を有するなどの特徴も有してい
る。

【００４８】本発明の化合物〔I〕は公知のペニシリン
剤、セファロスポリン剤と同様に注射剤、カプセル剤、
錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できる。
注射剤として用いられる場合の担体は、例えば蒸留水、
生理食塩水等が用いられ、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、
錠剤として用いられる場合は、公知の薬学的に許容され
る賦形剤(例えばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム等)、結合剤(例えばデンプン、ア
ラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、結晶セルロース等)、滑沢剤(例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク等)、崩壊剤(例え
ばカルボキシメチルカルシウム、タルク等)と混合して
用いられる。化合物〔I〕を含む医薬組成物は公知の方
法により製造することができる。該組成物は通常化合物
〔I〕の少くとも１種以上と上記の担体、賦形剤等とを
混合することにより製造される。組成物全体に対する化
合物〔I〕の配合割合は通常５ないし１００重量％、具
体的にはカプセル剤、錠剤、顆粒剤等の固形製剤におい
ては２０ないし１００重量％、注射剤等の液状製剤にお
いては、 ５ないし３０重量％である。化合物〔I〕は例
えば経口剤として投与することにより感染症の治療に用
いられる。この場合の投与量は人及び動物の体重１kgあ
たり０.５ないし８０mg／日、より好ましくは１ないし
２０mg／日で、１日１ないし４回に分割して投与する。

【００４９】

【実施例】本発明はさらに下記の参考例、実施例及び試
験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例で
あって本発明を限定するものではなく、また本発明の範
囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考例、実施
例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ
（Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィ
ー）による観察下に行なわれた。 ＴＬＣ観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）社製のキー
ゼルゲル６０Ｆ₂₅₄を、展開溶媒としてはカラムクロマ
トグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出
法としてはＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲル
は同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（２３０ないし
４００メッシュ）を用いた。“セファデックス”はファ
ルマシア・ファイン・ケミカルズ社（PharmaciaFine Ch
emicals）製である。 ハイポラスポリマーは三菱化成社
製 ダイアイオンＣＨＰ−２０Ｐを用いた。ＮＭＲスペ
クトルは内部または外部基準としてテトラメチルシラン
を用いてVarian Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨz）
型スペクトロメーターで測定し、全δ値をppmで示し
た。混合溶媒において( )内に示した数値は各溶媒の容
量混合比である。また溶液における％は溶液１００ml中
のg数を表わす。 また参考例、実施例中の記号は次のよ
うな意味である。

【００５０】s :シングレット(singlet) d :ダブレット(doublet) t :トリプレット(triplet) q :クワルテット(quartet) ＡＢq:ＡＢ型クワルテット(ＡＢ type quartet) d.d :ダブル ダブレット(double doublet) m :マチルプレット(multiplet) br． :ブロード(broad) Ｊ :カップリング定数(coupling constant) Ｈz :ヘルツ(Herz) mg :ミリグラム(milligram) g :グラム(gram) ml :ミリリーター(milliliter) ｌ :リーター(liter) ％ :パーセント(percent) ＤＭＳＯ:ジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxide) Ｄ₂Ｏ:重水 ＣＤＣl₃:重クロロホルム 室温 :２５℃ Tr :トリチル PMB :p-メトキシベンジル BoC :tert-ブトキシカルボニル

【００５１】参考例１ p−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−〔２−（２−ピラジニルチオ）エチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ２−メルカプトピラジン（６７２mg）のＤＭＦ（１２m
l）溶液にトリエチルアミン（０.８４ml）及びｐ−メト
キシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（１.４０g）
を加え、室温で１４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈
し、２％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥（ＭgＳＯ₄）した。溶媒を留去し残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付しベンゼン−酢酸エチル
（４：１）で溶出し表題化合物を油状物として得た（４
１７mg，１２.１％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)：2.61(1H, m), 2.85(1H, m), 3.30
(2H, m), 3.50(2H,m), 3.60(1H, d,J=16.0Hz), 3.70(1
H, d, J=16.0Hz), 3.81(3H, m), 4.87(1H, d, J=4.8H
z), 5.17(2H, s), 5.79(1H, dd, J=4.8, 10.0Hz), 5.98
(1H, d, J=10.0Hz), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(7H,
m), 8.21(1H, d, J=2.4Hz), 8.31(1H, dd, J=1.2, 2.4H
z), 8.42(1H, d, J=1.2Hz). 参考例２ 参考例１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボキシレート及び４−メルカプトピリジンから以下
の化合物を製造した。 p−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−〔２−(４−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.45(1H, m), 3.03(2H, m), 3.24
(1H, m), 3.28(1H, d, J=18.0Hz), 3.49(1H, d, J=18.0
Hz), 3.65(2H, bs), 3.79(3H, s), 4.88(1H, d,J=4.8H
z), 5.17(2H, s), 5.78(1H, dd, J=4.8, 9.0Hz), 6.16
(1H, d, J=9.0Hz),6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d,
J=6.4Hz), 7.28(2H, d, J=6.4Hz), 7.36(7H, m).

【００５２】参考例３ 参考例１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボキシレート及び２−メルカプトピリジンから以下
の化合物を製造した。 p−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−〔２−(２−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.75(2H, m), 3.40(2H, m), 3.54
(2H, s), 3.58(1H, d, J=18.0Hz), 3.68(1H, d, J=18.0
Hz), 3.80(3H, s), 4.83(1H, d, J=4.8Hz), 5.17(2H,
s), 5.76(1H, dd, J=4.8, 9.0Hz), 6.10(1H, d, J=9.0H
z), 6.88(2H, d, J=6.8Hz), 6.93(1H, m), 7.15(1H, d,
8.0Hz), 7.30(7H, m), 7.46(1H, m), 8.38(1H, m). 参考例４ 参考例１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−ビニル−４−セフェム−４−
カルボキシレート及び１（ｏｒ２）−トリチル−１,２,
３−トリアゾール−４−チオールから以下の化合物を製
造した。 p−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−〔２−(１(or２)−トリチル−１,２,３−トリアゾ
ール−４−イルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.30-2.42(1H, m), 2.65-3.06(5
H, m), 3.62(1H, d, J=16.0Hz), 3.65(1H, d, J=16.0H
z), 3.79(3H, s), 4.76(1H, d, J=4.6Hz), 5.12(2H,
s), 5.72(1H, dd, J=4.6, 9.0Hz), 6.00(1H, d, J=9.0H
z), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.08-7.16(5H, m), 7.24-
7.40(17H, m), 7.56(1H, s).

【００５３】参考例５ ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−(２−ピラ
ジニルチオエチル)−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ジクロロメタン(４.７ml)に五塩化リン(４３３mg)を懸
濁し、 氷冷下ピリジン(０.１７ml)を加え１時間撹拌し
た。 ついでｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセ
トアミド−３−〔２−（２−ピラジニルチオ）エチル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート(４００mg)を加
え、 氷冷下2時間撹拌した。 −３５℃でメタノール(２.
８ml)を加え、 −２０〜−１０℃で１.５時間撹拌した。
溶媒を留去し水(１０ml)を加えエーテルで洗浄後、 飽和
重曹水でpＨ８とし酢酸エチルで抽出。 抽出液は乾燥(Ｍ
gＳＯ₄)後、 溶媒を留去しイソプロピルエーテルを加え、
表題化合物を結晶として得た(３１５mg, 99.4％)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.61(1H, m), 2.75(1H, m), 3.33
(2H, m), 3.55(2H, m),3.81(3H,s), 4.71(1H, d, J=4.8
Hz), 4.88(1H, d, J=4.8Hz), 5.20(2H, s), 6.83(2H,
d, J=8.8Hz), 7.35(2H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=
2.8Hz), 8.35(1H,dd, J=1.4, 2.8Hz), 8.43(1H, d, J=
1.4Hz). 参考例６ 参考例５と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−〔２−（４−ピリジルチオ）
エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートから以
下の化合物を製造した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔２−(４
−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.46(1H, m), 3.07(2H, m), 3.29
(1H, m), 3.34(1H, d, J=18.0Hz), 3.55(1H, d, J=18.0
Hz), 3.79(3H, s), 4.72(2H, bs), 4.88(1H, d,J=5.2H
z), 5.19(2H, s), 5.31(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.6H
z), 7.15(2H, d, J=6.2Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 8.
39(2H, d, J=6.2Hz).

【００５４】参考例７ 参考例５と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−〔２−（２−ピリジルチオ）
エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートから以
下の化合物を製造した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔２−(２
−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.63(1H, m), 2.82(1H, m), 3.37
(2H, m), 3.58(2H, s),3.80(3H, s), 4,65(1H, bs), 4.
85(1H, d, J=4.6Hz), 5.19(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8
Hz), 6.99(1H, m), 7.16(1H, d, J=8.0Hz), 7.35(2H,
d, J=8.0Hz), 7.47(1H, m), 8.41(1H, d, J=10.2Hz). 参考例８ 参考例５と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−〔２−（１（ｏｒ２）−トリ
チル−１,２,３−トリアゾール−４−イルチオ）エチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートから以下の
化合物を製造した。 p−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔２−(１(o
r２)−トリチル−１,２,３−トリアゾール−４−イルチ
オ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃)：１．６５−１．８０（２Ｈ， ｂ
ｓ）， ２．３３−２．４７（１Ｈ， ｍ）， ２．６
８−３．１０（３Ｈ， ｍ）， ２．７８（１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝１９．０Ｈｚ）， ２．９５（１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝１９．０Ｈｚ）， ３．８０（３Ｈ， ｓ），
４．６３−４．６７（１Ｈ， ｂｓ）， ４．７７（１
Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ５．１５（２Ｈ，
ｓ）， ６．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．０８−７．１５（５Ｈ， ｍ）， ７．２６−
７．３４（１２Ｈ， ｍ）， ７．５７（１Ｈ，
ｓ）．

【００５５】参考例９ ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−〔２−(１−トリチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾ
ール−４−イルメチルチオ)エチル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート(１.
１６g)、 １−トリチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
−４−メタンチオール(１.０７g)のＤＭＦ(１５ml)溶液
にトリエチルアミン(０.６６ml)を加え、 室温で4時間撹
拌した。 水を加え酢酸エチルで抽出した。 抽出液は飽和
重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 乾燥(ＭgＳＯ₄)
した。 溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、 ベンゼン−酢酸エチル(６：１)で溶出して
標題化合物を得た(１.０２g, ５０.０％)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：2.40-2.85(4H, m), 3.27(1H, d,
J=18.2Hz), 3.43(1H, d,J=18.2Hz), 3.55-4.86(4H, m),
3.78(3H, s), 4.87(1H, d, J=4.8Hz), 5.11(2H, s),
5.88(1H, dd, J=4.8, 9.0Hz), 6.04(1H, d, J=9.0Hz),
6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.40(22H, m), 7.42(1H,
s). 参考例１０ ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−〔２−(１Ｈ−
１,２,３−トリアゾール−４−イルメチルチオ)エチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート ジクロロメタン(５ml)に五塩化リン(７７１mg)を懸濁し
氷冷下ピリジン(０.３ml)を加え１時間撹拌した。 つい
でｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド
−３−〔２−(１−トリチル−１Ｈ−１,２,３−トリア
ゾール−４−イルメチルチオ)エチル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレ-ト(１.０２g)のジクロロンメタン
(５ml)溶液を加え０℃で３時間撹拌した。 さらに−３５
℃に冷却しメタノール(５ml)を滴下し、 −２０℃で１時
間撹拌し飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 乾
燥(ＭgＳＯ₄)した。 溶媒を留去し残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、 ヘキサン−酢酸エチル(１：
４)及びジクロロンメタン−メタノール(１５：１)で溶
出し、 表題化合物を得た(３０７mg, ５３.６％)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.43-2.90(4H, m), 3.22(1H, d,
J=18.4Hz), 3.50(1H, d,J=18.4Hz), 3.65-3.80(2H, m),
3.80(3H, s), 4.71(1H, d, J=4.8Hz), 4.89(1H, d, J=
4.8Hz), 5.20(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2
H, d, J=8.8Hz),7.65(1H, s)．

【００５６】参考例１１ ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−〔２−(１,２,５−チアジアゾール−３−イルチオ)
エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート(９
２８mg)、 ３−メルカプト−１,２,５−チアジアゾール
カリウム塩(６２４mg)、 トリエチルアミン塩酸塩(５４
８mg)、 ＤＭＦ(１０ml)の混合物を８０℃で１時間撹拌
し、 水を加え酢酸エチルで抽出した。 抽出液は１０％ク
エン酸、 水で洗浄後乾燥(ＭgＳＯ₄)した。 溶媒を留去し
残留物を酢酸エチル−エーテルから結晶化させた(３０
３mg, ２６.０％)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.57-2.72(1H, m), 2.87-3.04(1
H, m), 3.38(2H, t, J=7.4Hz), 3.45(1H, d, J=14.0H
z), 3.54(1H, d, J=14.0Hz), 3.62(1H, d, J=15.8Hz),
3.74(1H, d, J=15.8Hz), 3.81(3H, s), 4.88(1H, d, J=
4.8Hz), 5.17(2H, s), 5.78(1H, dd, J=4.8, 9.0Hz),
5.98(1H, d, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.24-
7.39(7H, m), 8.26(1H, s) 参考例１２ 参考例５と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−〔２−（１，２，５−チアジ
アゾール−３−イルチオ）エチル〕−３−セフェム−４
−カルボキシレートから以下の化合物を製造した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔２−(１,
２,５−チアジアゾール−３−イルチオ)エチル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）： ２．６０−２．７４（１Ｈ，
ｍ）， ２．８６−３．０３（１Ｈ， ｍ）， ３．４
１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．５４（２
Ｈ， ｓ）， ３．８１（３Ｈ， ｓ）， ４．７２
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ４．８８（１
Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ５．２０（２Ｈ，
ｓ）， ６．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．３５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．
２７（１Ｈ， ｓ）。

【００５７】参考例１３ 参考例１１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−
フェニルアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボキシレート及び４−メルカプト−２−メチル−
２Ｈ−１，２,３−トリアゾールナトリウム塩から以下
の化合物を製造した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−〔２−(２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾー
ル−４−イルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.49-2.62(1H, m), 2.79-3.20(3
H, m), 3.31(1H, d, J=18.2Hz), 3.49(1H, d, J=18.2H
z), 3.63(1H, d, J=15.0Hz), 3.66(1H, d, J=15.0Hz),
3.81(3H, s), 4.16(3H, s), 4.88(1H, d, J=4.8Hz), 5.
16(2H, s), 5.78(1H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 5.99(1H, d,
J=8.8Hz), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.38(7H, m),
7.49(1H, s)．

【００５８】参考例１４ １) ２−メルカプト−３−ヒドロキシピリジン(１０.
０g)、 炭酸カリウム(５.４３g)、 ヨー化ナトリウム(１
１.８g)、 ＤＭＳＯ(７０ml)の混合物に３−ブロモプロ
ピオン酸メチル(１３.１g)を加え室温で２０時間撹拌し
た。 酢酸エチルで希釈し、 水洗、 乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付しヘキサン−酢酸エチル(５：１)で溶出して３−(３
−ヒドロキシ−２−ピリジルチオ)プロピオン酸メチル
を油状物として得た(４.８６g, ２８.９％)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.74(2H, t, J=7.0Hz), 3.38(2H,
t, J=7.0Hz), 3.70(3H,s), 7.02(1H, dd, J=6.2, 9.2H
z), 7.14(1H, d, J=9.2Hz), 7.50(1H, bs), 8.09(1H,
d, J=6.2Hz) ２) ３−(３−ヒドロキシ−２−ピリジルチオ)プロピ
オン酸メチル(２.６g)、ｐ−メトキシベンジルクロリド
(１.６５ml)、 炭酸カリウム(８４２mg)、 ヨー化ナトリ
ウム(１.８３g)の混合物を室温で１４時間撹拌した。 つ
いでｐ−メトキシベンジルクロリド(１.６５ml)、 炭酸
カリウム(８４２mg)及びヨー化ナトリウム(１.８３g)を
加え、 室温で３時間撹拌した後、 酢酸エチルを加え、 水
洗、 乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。 残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、 ヘキサン−酢酸エチル
(７：１)で溶出して３−〔３−(ｐ−メトキシベンジル
オキシ)−２−ピリジルチオ〕プロピオン酸メチルを油
状物として得た(１.２２g, ３０.０％)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.81(2H, t, J=7.2Hz), 3.43(2H,
t, J=7.2Hz), 3.71(3H,s), 3.82(3H, s), 5.07(2H,
s), 6.94(4H, m), 7.36(2H, d, J=8.8Hz), 8.06(1H, d
d, J=1.6, 4.6Hz)． ３) ３−〔３−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−２−
ピリジルチオ〕プロピオン酸メチル(１.２g)、 ナトリウ
ムメトキシド(２８％メタノール溶液, １.３９g)及びメ
タノール−ＴＨＦ(１：１，２０ml)の混合物を６０℃で
４０分撹拌した。酢酸(0.62ml)を加え溶媒を留去し、 水
(10ml)を加え、 酢酸エチル−ＴＨＦ(１：１, ５０ml)で
抽出。 抽出液は乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、 イソプ
ロピルエーテルを加え、 ３−(ｐ−メトキシベンジルオ
キシ−２−メルカプト)ピリジンを結晶として得た(０.
８８g, ９８.８％)。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d₆）: 3.77(3H, s), 5.06(2H, s),
6.72(1H, t, J=6.8Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(1
H, d, J=6.4Hz), 7.30(1H, d, J=6.4Hz), 7.41(1H, d,
J=8.8Hz)．

【００５９】参考例１５ 参考例１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボキシレート及び３−(ｐ−メトキシベンジルオキ
シ−２−メルカプト)ピリジンから以下の化合物を製造
した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−〔２−(３−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−２−
ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.68(1H, m), 2.79(1H, m), 3.20
(1H, m), 3.30(1H, m),3.52(2H, s), 3.65(2H, s), 3.7
5(3H, s), 3.82(3H, s), 4.85(1H, d, J=4.8Hz), 5.06
(2H, s), 5.16(2H, s), 5.76(1H, dd, J=4.8, 9.0Hz),
6.88(6H, m), 7.34(9H, m), 8.02(1H, d, J=4.4Hz)． 参考例１６ 参考例５と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−〔２−(３−(ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ)−２−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートから以下の化合物を製造し
た。 ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔２−(３
−(４−メトキシベンジルオキシ)−２−ピリジルチオ)
エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.62(1H, m), 2.81(1H, m), 3.32
(2H, m), 3.75(3H, s),3.80(3H, s), 4.69(1H, d, J=5.
4Hz), 4.87(1H, d, J=5.4Hz), 5.07(2H, s), 5.19(2H,
s), 6.95(6H, m), 7.38(4H, m), 8.04(1H, d, J=4.8H
z)。

【００６０】参考例１７ １) ２−クロロ−５−ニトロピリジン(１５.８g)、３
−メルカプトプロピオン酸メチル(１１.６ml)、 トリエ
チルアミン(１７.６ml)のＤＭＦ(１００ml)溶液を室温
で３０分間、 ８０℃で３０分間撹拌した。 酢酸エチルを
加え水洗、 乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留物に
ヘキサンを加え３−(５−ニトロ−２−ピリジルチオ)プ
ロピオン酸メチルを結晶として得た(２１.９g, ９０.５
％)。mp ５７−５８℃, ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.82(2H, t, J=6.8Hz), 3.53(2H,
t, J=6.8Hz), 3.73(3H,s), 7.28(1H, d, J=9.2Hz), 8.
22(1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 9.24(1H, d, J=2.6Hz)． ２) ３−(５−ニトロ−２−ピリジルチオ)プロピオン
酸メチル(１０.０g)を酢酸(１００ml)に溶解し、 鉄粉
(１０.０g)を加え８０℃で３０分間撹拌した。 不溶物を
ろ去し酢酸エチルで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮した。 飽和
重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。 抽出液は乾燥(Ｍg
ＳＯ₄)後溶媒を留去し、 ３−(５−アミノ−２−ピリジ
ルチオ)プロピオン酸メチルを油状物として定量的に得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.72(2H, t, J=7.4Hz), 3.34(2H,
t, J=7.4Hz), 3.69(3H,s), 6.88(1H, dd, J=2.6, 8.4H
z), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.99(1H, d, J=2.6Hz)． ３) ３−(５−アミノ−２−ピリジルチオ)プロピオン
酸メチル(４.７g)をＤＭＦ(２０ml)に溶解し、 トリエチ
ルアミン(３.０９ml)、 二炭酸ジ−tert−ブチル(１０.
２ml)を加え８０℃で1時間撹拌した。 酢酸エチルを加え
水洗、 乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。 残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、 ヘキサン−酢酸エチ
ル(３：１)で溶出し、３−(５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−ピリジルチオ)プロピオン酸メチル
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 1.51(9H, S9, 2.76(2H, t, J=8.8
Hz), 3.38(2H, t, J=8.8Hz), 3.70(3H, s), 6.48(1H,
s), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.75(1H, dd, J=2.6,8.4H
z), 8.29(1H, d, J=2.6Hz)． ４) ３−(５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ピリジルチオ)プロピオン酸メチル(５.８３g)をメタノ
ール(１２ml)に溶解しナトリウムメトキシド(２８％メ
タノール溶液, ７.２１g)を加え、 室温で５０分撹拌し
た。 酢酸(３.２ml)を加え、 溶媒を留去した。 残留物に
水(２０ml)を加え酢酸エチルで抽出した。 抽出液は水
洗、 乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、 残留物にヘキサ
ンを加え５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メ
ルカプトピリジンを結晶として得た(２.９７g, ７５.６
％)。 mp １９７−１９８℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：6.35(1H, s), 7.17(1H, dd, J=2.
0, 9.4Hz), 7.47(1H, d,J=9.4Hz), 8.09(1H, d, J=2.0H
z)．

【００６１】参考例１８ 参考例１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボキシレート及び５−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−メルカプトピリジンから以下の化合物を製造
した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−〔２−(５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２
−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 1.52(9H, s), 2.61(1H, m), 2.84
(1H, m), 3.22(1H, m),3.32(1H, m), 3.51(2H, s), 3.6
4(2H, bs), 3.80(3H, s), 4.83(1H, d, J=4.8Hz), 5.16
(2H, s), 5,74(1H, dd, 4.8, 9.4Hz), 6.07(1H, d, J=
9.4Hz), 6.48(1H,bs), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.26(7
H, m), 7.67(1H, d, J=8.8Hz), 7.89(1H,d, J=8.8Hz),
8.32(1H, bs). 参考例１９ 参考例５と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−〔２−(５−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ピリジルチオ)エチル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレートから以下の化合物を製
造した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔２−(５
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジルチ
オ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 1.54(9H, s), 2.65(1H, m), 2.72
(1H, m), 3.30(2H,s), 3.57(2H, s)< 3.77(3H, s), 4.7
0(1H, d, J=4.8Hz), 4.87(1H, d, J=4.8Hz), 5.21(2H,
s), 6.51(1H, bs), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(1H,
d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.73(dd, J=2.8,
8.4Hz), 8.36(1H, d, J=2.8Hz)．

【００６２】参考例２０ ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セフェム-4-カルボキシレ-
ト ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-メチル-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト(8.0g)のDMF
(67ml)溶液にN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセ
タ-ル(1.1ml)を加え80゜Cで1時間加熱した。 N,N-ジメチ
ルホルムアミド ジメチルアセタ-ル(1.1ml)を加えさら
に1時間加熱した後、 酢酸エチルを加え水洗後乾燥(MgSO
₄)した。 溶媒を留去し残留物に酢酸エチル(200ml), 1N
塩酸(100ml)を加え室温で1時間撹拌後、 酢酸エチル層を
分取し、 飽和食塩水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 乾燥(MgSO₄)した。 溶媒を留
去し残留物をTHF(165ml)-H₂O(50ml)に溶解しシアノ水素
化ホウ素ナトリウム(1.14g)を加えた。 ついで1N塩酸でp
Hを3.2に保ちながら、 1時間室温で撹拌後、 1N 水酸化ナ
トリウムで中和した。 H₂Oを加え酢酸エチルで抽出し、
抽出液は飽和食塩水で洗浄後乾燥(MgSO₄)した。 溶媒を
留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィ-に付し、
ヘキサン-酢酸エチル(1:2)で溶出しジフェニルメチル 7
β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエ
チル)-3-セフェム-4-カルボキシレ-トを黄色粉末として
得た(2.84g, 33.8％)。 NMR(CDCl₃): 1.46(9H, s), 2.46
(1H, m), 2.80(1H, m), 3.42(1H, d, J=18.6 Hz), 3.55
(1H, d, J=18.6 Hz), 3.73(2H, m), 4.97(1H, d, J=4.8
Hz), 5.26(1H, d, J=9.2 Hz), 5.61(1H, dd, J=4.8,
9.2 Hz), 6.91(1H, s),7.35(10H, m)。

【００６３】参考例２１ ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(1,2,4-チアジアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セフェム-4-カルボキシレ-
ト(510mg)、 1,2,4-チアジアゾ-ル-5-チオ-ル(118mg)、
トリフェニルホスフィン(288mg)のTHF(5ml)溶液にジエ
チル アゾジカルボキシレ-ト(173μl)を氷冷下、 アルゴ
ン気流中滴下した。 氷冷下に1時間、 室温で1時間撹拌後
溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
-に付しヘキサン-酢酸エチル(3:1)で溶出しジフェニル
メチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[2-(1,
2,4-チアジアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-
カルボキシレ-トを得た(334mg, 54.8％)。 NMR(CDCl₃):
1.47(9H, s), 2.75(1H, m),3.02)1H, m), 3.41(2H, m),
3.52(1H, d, J=17.5 Hz), 3.61(1H, d, J=17.5 Hz),
4.94(1H, d, J=4.8 Hz), 5.23(1H, d, J=9.8 Hz), 5.61
(1H, dd, J=4.8, 9.8Hz), 6.92(1H, s), 7.35(10H, s),
8.43(1H, s)。 参考例２２ 7β-アミノ-3-[2-(1,2,4-チアジアゾ-ル-5-イル)チオエ
チル]-3-セフェム-4-カルボン酸 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(1,2,4-チアジアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト(329mg)、 アニソ-ル(0.146m
l)のジクロロメタン(0.6ml)溶液に、 氷冷下トリフルオ
ロ酢酸(0.95ml)を加えた。 室温で2時間撹拌した後、 溶
媒を留去した。 残留物を飽和重曹水に溶解し、 酢酸エチ
ルで洗浄後、 1N 塩酸でpH 3に調整した。 析出した粉末
をろ取し７β−アミノ-3-[2-(1,2,4-チアジアゾ-ル-5-
イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸を得た(111
mg, 61.7％)。 NMR(DMSO-d₆): 2.83(2H, m), 3.40(2H,
m), 3.51(1H, d, J=17.5 Hz), 3.66(1H, d, J=17.4 H
z), 4.73(1H, d, J=4.8 Hz), 4.94(1H, d, J=4.8 Hz),
8.72(1H, s)。

【００６４】参考例２３ 参考例 21と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び1,2,3-チアジアゾ-ル-5-
チオ-ルから以下の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(1,2,3-チアジアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.47(9H, s), 2.56(1H, s), 3.02(2H, m),
3.26(1H, m), 3.31(1H,d, J=18.8 Hz), 3.56(1H, d, J
=18.8 Hz), 4.96(1H, d, J=4.8 Hz), 5.21(1H, d,J=9.8
Hz), 5.65(1H, dd, J=4.8, 9.8 Hz), 6.92(1H, s), 7.
31(10H, m), 8.44(1H, s)。 参考例２４ 参考例 22と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(1,2,3-チアジアゾ-ル-5
-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-トから
以下の化合物を製造した。 7β-アミノ-3-[2-(1,2,3-チアジアゾ-ル-5-イル)チオエ
チル]-3-セフェム-4-カルボン酸 NMR(DMSO-d₆): 2.63(1H, m), 2.85(1H, m), 3.25(2H,
m), 3.52(1H, d, J=17.4Hz), 3.62(1H, d, J=17.4 Hz),
4.73(1H, d, J=4.8 Hz), 4.92(1H, d, J=4.8 Hz), 8.9
0(1H, s)。 参考例２５ 参考例 21と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び2-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ-1,3,4-チアジアゾ-ル-5-チオ-ルから以下の
化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,3,4-チア
ジアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキ
シレ-ト NMR(CDCl₃): 1.37(9H, s), 1.50(9H, s), 2.85(2H, m),
3.32(2H, m), 3.53(1H,d, J=18.2 Hz), 3.65(1H, d, J
=18.2 Hz), 4.98(1H, d, J=4.8 Hz), 5.30(1H, d, J=9.
2 Hz), 5.64(1H, dd, J=4.8, 9.2 Hz), 6.91(1H, s),
7.36(10H, s), 9.08(1H, bs)。

【００６５】参考例２６ 参考例 22と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(2-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ-1,3,4-チアジアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-
3-セフェム-4-カルボキシレ-トから以下の化合物を製造
した。 7β-アミノ-3-[2-(2-アミノ-1,3,4-チアジアゾ-ル-5-イ
ル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸 NMR(DMSO-d₆): 2.52(2H, s), 3.20(2H, m), 3.45(1H,
d, J=17.8 Hz), 3.60(1H,d, J=17.8 Hz), 4.71(1H, d,
J=5.0 Hz), 4.90(1H, d, J=5.0 Hz), 7.29(1H, s)。 参考例２７ 参考例 21と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び5-カルバモイルピリジン
-2-チオ-ルから以下の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(5-カルバモイルピリジン-2-イル)チオエチル]-3
-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.46(9H, s), 2.60(1H, m), 3.02(1H, m),
3.25(2H, m), 3.55(1H,d, J=18.0 Hz), 3.62(1H, d, J
= 18.0Hz), 4.91(1H, d, J=5.0 Hz), 5.27(1H,d, J=9.8
Hz), 5.60(1H, dd, J=5.0, 9.8 Hz), 6.93(1H, s), 7.
55(13H, m), 7.91(1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 8.77(1H,
d, J=1.8 Hz)。 参考例２８ 参考例 22と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(5-カルバモイルピリジ
ン-2-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト
から以下の化合物を製造した。 7β-アミノ-3-[2-(5-カルバモイルピリジン-2-イル)チ
オエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸 NMR(DMSO-d₆): 2.71(2H, m), 3.20(2H, m), 3.53(1H,
d, J=18.4 Hz), 3.67(1H,d, J=18.4 Hz), 4.72(1H, d,
J=5 Hz), 4.91(1H, d, J=5.0Hz), 7.37(1H, d, J=8.4 H
z), 7.48(1H, bs), 8.03(1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 8.0
6(1H, bs), 8.90(1H, d, J=2.2 Hz)。

【００６６】参考例２９ ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セフェム-4-カルボキシレ-
ト(400mg)、 N-エチルジイソプロピルアミン(0.511ml)の
ジクロロメタン(5ml)溶液に、 -78°Cでトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物(0.198ml)のジクロロメタン(0.5m
l)溶液をアルゴン気流下に滴下した。 30分間-78°Cで撹
拌した後、 1-トリチル-1,2,4-トリアゾ-ル-3-チオ-ル(2
69mg)のジクロロメタン(1ml)溶液を加え、 -70°Cで15分
間、 0°Cで15分間撹拌した。 酢酸エチル(50ml)を加え、
飽和重曹水、 飽和食塩水、 10％クエン酸水溶液、 飽和食
塩水で順次洗浄後、 乾燥(MgSO₄)した。 溶媒を留去し残
留物をシリカゲルクロマトグラフィ-に付し、 ヘキサン-
酢酸エチル(3:1)で溶出しジフェニルメチル 7β-tert-
ブトキシカルボニルアミノ-3-[2-(1-トリチル-1,2,4-ト
リアゾ-ル-3-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキ
シレ-トを得た(541mg, 82.6％)。 NMR(CDCl₃): 1.46(9H, s), 2.42(1H, s), 2.75(1H, d,
J=19.0 Hz), 2.80(1H, m), 2.91(1H, d, J=19.0 Hz),
3.04(2H, m), 4.79(1H, d, J=5.2 Hz), 5.16(1H,d, J=
9.8 Hz), 5.57(1H, dd, J=5.2, 9.8 Hz), 6.90(1H, s),
7.10(7H, m), 7.34(18H, m), 7.91(1H, s)。 参考例３０ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び1-(2-ジメチルアミノエ
チル)テトラゾ-ル-5-チオ-ルから以下の化合物を製造し
た。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(1-(2-ジメチルアミノエチル)テトラゾ-ル-5-イ
ル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.47(9H, s), 2.17(3H, s), 2.24(3H, s),
2.65(1H, m), 2.72(2H,t, J=6.4 Hz), 3.04(1H, m),
3.40(2H, m), 3.61(2H, s), 4.22(2H, t, J=6.4Hz), 4.
95(1H, d, J=4.8 Hz), 5.28(1H, d, J=9.4 Hz), 5.64(1
H, dd, J=4.8, 9.4Hz), 6.89(1H, s), 7.40(10H, m)。

【００６７】参考例３１ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び1-(2-(2-テトラヒドロピ
ラニルオキシ)エチル)テトラゾ-ル-5-チオ-ルから以下
の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(1-(2-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)エチル)
テトラゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボ
キシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.47(9H, s), 2.67(1H, m), 3.04(1H, m),
3.47(4H, m), 3.58(2H,s), 3.73(2H, m), 4.06(2H,
m), 4.36(2H, m), 4.54(1H, s), 4.95(1H, d, J=4.8 H
z), 5.25(1H, d, J=9.4 Hz), 5.65(1H, dd, J=4.8, 9.4
Hz), 7.35(10H, m)。 参考例３２ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び3-tert-ブトキカルボニ
ルアミノ-1,2,4-トリアゾ-ル-5-チオ-ルから以下の化合
物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(3-tert-ブトキカルボニルアミノ-1,2,4-トリア
ゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ
-ト NMR(CDCl₃): 1.47(9H, s), 1.54(9H, s), 2.67(1H, m),
2.92(1H, m), 3.19(2H,m), 3.54(2H, s), 4.93(1H, d,
J=4.8 Hz), 5.31(1H, d, J=9.6 Hz), 5.60(1H,dd, J=
4.8, 9.6 Hz), 6.92(1H, s), 7.34(10H, s), 8.80(1H,
s)。

【００６８】参考例３３ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び4,6-ジアミノ-2-メルカ
プト-1,3,5-トリアジンから以下の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(4,6-ジアミノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)チオエ
チル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.45(9H, s), 2.68(1H, m), 2.73(1H, m),
3.12(2H, m), 3.47(1H,d, J=18.0 Hz), 3.59(1H, d, J
=18.0 Hz), 4.92(1H, d, J=4.4 Hz), 5.28(5H,m), 5.60
(1H, dd, J=4.4, 9.0 Hz), 6.93(1H, s), 7.34(10H,
m)。 参考例３４ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び4,6-ジアミノ-2-メルカ
プトピリミジンから以下の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(4,6-ジアミノピリミジン-2-イル)チオエチル]-3
-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.46(9H, s), 2.78(2H, m), 3.12(2H, m),
3.50(1H, d, J=18.2 Hz), 3.64(1H, d, J=18.2 Hz),
4.49(4H, bs), 4.88(1H, d, J=4.4 Hz), 5.20(2H,s),
5.23(1H, d, J=9.4 Hz), 5.58(1H, dd, J=4.4, 9.4 H
z), 6.94(1H, s), 7.34(10H, m)。

【００６９】参考例３５ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び6-tert-ブトキカルボニ
ルアミノピリジン-2-チオ-ルから以下の化合物を製造し
た。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(6-tert-ブトキカルボニルアミノピリジン-2-イ
ル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.45(9H, s), 1.52(9H, s), 2.70(1H, m),
2.88(1H, m), 3.11(2H,m), 3.23(1H, s), 3.40(1H, d,
J=19.4 Hz), 3.57(1H, d, J=19.4 Hz), 4.90(1H, d, J
=4.6 Hz), 5.06(1H, bs), 5.26(1H, d, J=9.2 Hz), 5.6
1(1H, dd, J=4.6, 9.2 Hz), 6.76(1H, d, J=8.6 Hz),
6.98(1H, s), 7.34(12H, m)。 参考例３６ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び2-アミノ-4-メチル-6-メ
ルカプトピリミジンから以下の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-6-イル)チオエチ
ル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.46(9H, s), 2.20(3H, s), 2.70(1H, m),
2.82(1H, s), 3.19(2H,m), 3.46(1H, d, J=18.0 Hz),
3.60(1H, d, J=18.0 Hz), 4.87(2H, s), 4.90(1H, d, J
=4.6 Hz), 5.18(1H, d, J=8.6 Hz), 5.61(1H, dd, J=4.
6, 8.6 Hz), 6.35(1H, s), 6.93(1H, s), 7.35(10H,
m)。

【００７０】参考例３７ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び2-tert-ブトキカルボニ
ルアミノ-5-メルカプトチアゾ-ルから以下の化合物を製
造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(2-tert-ブトキカルボニルアミノチアゾ-ル-5-イ
ル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.47(9H, s), 1.57(9H, s), 2.54(1H, m),
2.82(3H, s), 3.27(1H,d, J=18.0 Hz), 3.49(1H, d, J
=18.0 Hz), 4.94(1H, d, J=4.8 Hz), 5.35(1H,d, J=9.4
Hz), 5.60(1H, dd, J=4.8, 9.4 Hz), 6.93(1H, s), 7.
35(11H, m)。 参考例３８ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び2-(3-メチルウレイド)-5
-メルカプトチアゾ-ルから以下の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(2-(3-メチルウレイド)チアゾ-ル-5-イル)チオエ
チル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.46(9H, s), 2.54(1H, m), 2.78(3H, s),
2.91(3H, d, J=4.6 Hz), 3.31(1H, d, J=19.0 Hz), 3.
48(1H, d, J=19.0 Hz), 4.94(1H, d, J=4.2 Hz),5.45(1
H, d, J=8.8 Hz), 5.64(1H, dd, J=4.2, 8.8 Hz), 6.71
(1H, bs), 6.89(1H, s), 7.35(11H, m), 10.80(1H, b
s)。 参考例３９ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び3-メルカプトピリダジン
-6-カルボン酸エチルから以下の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(6-エトキシカルボニルピリダジン-3-イル)チオ
エチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.26(3H, t, J=7.2 Hz), 1.45(9H, s), 2.
75(1H, m), 3.02(1H, m),3.35(1H, m), 3.55(1H, m),
3.60(1H, d, J=17.5 Hz), 3.71(1H, d, J=17.5 Hz),4.5
3(2H, q, J=7.2 Hz), 4.96(1H, d, J=4.6 Hz), 5.27(1
H, d, J=10.2 Hz),5.63(1H, dd, J=4.6, 10.2 Hz), 6.9
3(1H, s), 7.36(11H, m), 7.89(1H, d, J=8.8 Hz)。

【００７１】参考例４０ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び3-メルカプトピリダジン
-6-カルボン酸アミドから以下の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(6-カルバモイルピリダジン-3-イル)チオエチル]
-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.47(9H, s), 2.79(1H, m), 2.96(1H, m),
3.21(1H, m), 3.40(1H,m), 3.62(2H, s), 4.96(1H, d,
J=5.0 Hz), 5.30(1H, d, J=8.8 Hz), 5.63(2H,m), 5.8
0(1H, bs), 6.92(1H, s), 7.34(10H, m), 7.79(1H, d,
J=9.2 Hz), 8.01(1H, d, J=9.2 Hz)。 参考例４１ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び4-(2-ピリジル)チアゾ-ル-2
-チオ-ルから以下の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(4-(2-ピリジル)チアゾ-ル-2-イル)チオエチル]-
3-セフェム-4-カルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.47(9H, s), 2.78(1H, m), 3.01(1H, m),
3.44(2H, m), 3.58(2H,s), 4.91(1H, d, J=4.8 Hz),
5.23(1H, d, J=9.6 Hz), 5.60(1H, dd, J=4.8, 9.6 H
z), 6.92(1H, s), 7.24-8.07(14H, m), 8.59(1H, m)。 参考例４２ 参考例 29と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-セ
フェム-4-カルボキシレ-ト及び2-メルカプトイミダゾ-
ルから以下の化合物を製造した。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(2-イミダゾリル)チオエチル]-3-セフェム-4-カ
ルボキシレ-ト NMR(CDCl₃): 1.46(9H, s), 2.47(1H, m), 2.80(1H, m),
3.12(2H, m), 3.33(1H,d, J=18.4 Hz), 3.51(1H, d, J
=18.4 Hz), 4.84(1H, d, J=4.8 Hz), 5.31(1H,d, J=10.
0 Hz), 5.59(1H, dd, J=4.8, 10.6 Hz), 6.93(1H, s),
7.00-7.47(12H,m)。

【００７２】実施例１ ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノア
トアミド〕−３−〔２−(２−ピラジニルチオ）エチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート

【化４３】 ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔２−(２
−ピラジニルチオ）エチル〕−３−セフェム−４-カル
ボキシレート(１３８mg)、 ２−(２−アミノチアゾール
−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノ酢酸(１４
６mg)、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(４６mg)、
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ, ２ml)の混合物に、 氷冷下
ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ, ７８mg)を加
え、 室温で１７時間撹拌した。 不溶物をろ去し酢酸エチ
ルを加え、 ５％クエン酸、水、 飽和重曹水、 飽和食塩水
で順次洗浄後、 乾燥(ＭgＳＯ₄)した。 溶媒を留去し残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメ
タン−メタノール(１００：１)で溶出し、表題化合物を
油状物として得た(２００mg, ７６.６％)。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.65(1H, m), 2.90(1H, m), 3.30
(2H, m), 3.43(2H, s),3.80(3H, s), 4.96(1H, d, J=4.
8Hz), 5.20(2H, s), 5.83(2H, bs), 5.89(1H, dd, J=4.
8, 8.0Hz), 6.22(1H, d, J=8.0Hz), 6.64(1H, s), 6.91
(1H, d, J=8.6Hz), 7.32(17H, m), 8.19(1H, d, J=2.6H
z), 8.32(1H, dd, J=1.2, 2.6Hz), 8.41(1H, d, J=1.2H
z).

【００７３】実施例２ 実施例１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−ア
ミノ−３−〔２−（４−ピリジルチオ）エチル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート及び２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−トリチルオキシイ
ミノ酢酸から以下の化合物を製造した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノア
トアミド〕−３−〔２−(４−ピリジルチオ)エチル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート

【化４４】 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.51(1H, m), 3.04(2H, m), 3.20
(1H, m), 3.25(1H, d, J=18.4Hz), 3.44(1H, d, J=18.4
Hz), 3.81(3H, s), 4.97(1H, d, J=5.0Hz), 5.21(2H,
s), 5.92(2H, m), 6.62(1H, s), 6.90(2H, d, J=10.2H
z), 7.12(2H, d, J=4.8Hz), 7.32(19H, m). 実施例３ 実施例１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−ア
ミノ−３−〔２−（１（ｏｒ２）−トリチル−１,２,３
−トリアゾール−４−イルチオ）エチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート及び２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２（Ｚ）トリチルオキシイミノ酢酸か
ら以下の化合物を製造した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノア
トアミド〕−３−〔２−(１(or２)−トリチル−１,２,
３−トリアゾール−４−イルチオ)エチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート

【化４５】 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.35-2.45(1H, m), 2.50-3.10(5
H, m), 3.82(3H, s), 4.87(1H, d, J=4.6Hz), 5.16(2H,
s), 5.83-5.90(3H, m), 6.47(1H, d, J=8.4Hz),6.65(1
H, s), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.06-7.11(6H, m), 7.2
6-7.34(26H, m),7.57(1H, s).

【００７４】実施例４ ７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
(２−ピラジニルチオ）エチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム

【化４６】 ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノア
トアミド〕−３−〔２−(２−ピラジニルチオ）エチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート(２００m
g)、 ぎ酸(１０ml)、 ジクロロメタン(５ml)、 水(１ml)の
混合物を５０℃で２時間撹拌した。 溶媒を留去し残留物
にトルエンを加え、 溶媒を留去した。 飽和重曹水(３ml)
を加え、 酢酸エチルついでエ-テルで洗浄後、 ダイアイ
オン ＣＨＰ−２０Ｐクロマトグラフィーに付し、 １０
％エタノールで溶出した。 溶出液を濃縮、 凍結撹拌して
表題化合物を粉末として得た(４３.５mg, ３５.８％). ＩＲ（ＫＢr）cm^-1: 3400, 1750, 1660, 1600． ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）: 2.85(1H, m), 2.91(1H, m), 2.70(3
H, m), 3.62(1H, d, J=17.2Hz), 5.05(1H, d, J=4.2H
z), 5.69(1H, d, J=4.2Hz), 6.90(1H, s), 8.21(1H,d,
J=2.8Hz), 8.39(1H, dd, J=1.4, 2.8Hz), 8.45(1H, d,
J=1.4Hz)。

【００７５】実施例５ 実施例４と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）
−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
（４−ピリジルチオ）エチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートから以下の化合物を製造した。 ７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
(４−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム

【化４７】 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1: 3400, 1750. ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）: 2.53(1H, m), 2.79(1H, m), 3.19(2
H, m), 3.32(1H, d, J=17.6Hz), 3.65(1H, d, J=17.6H
z), 5.09(1H, d, J=4.4Hz), 5.72(1H, d, J=4.4Hz), 6.
91(1H, s), 7.28(2H, d, J=6.2Hz), 8.24(2H, d, J=6.2
Hz). 実施例６ 実施例４と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）
−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
（１（ｏｒ２）−トリチル−１,２,３−トリアゾール−
４−イルチオ）エチル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレートから以下の化合物を製造した。 ７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−ヒドロキシイミノアトアミド〕−３−〔２−(１,
２,３−トリアゾール−４−イルチオ)エチル)−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム

【化４８】 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1：3420, 1750, 1600. ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）： ２．３９−２．５２（１Ｈ，
ｍ）， ２．６８−２．８３（１Ｈ， ｍ）， ２．９
０−３．１３（２Ｈ， ｍ）， ３．２０（１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝１７．６Ｈｚ）， ３．５４（１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝１７．６Ｈｚ）， ５．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝４．６Ｈｚ）， ５．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．
６Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ， ｓ）， ７．９４（１
Ｈ， ｓ）．

【００７６】実施例７ ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
(２−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４-カル
ボン酸ナトリウム

【化４９】 ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔２−(２
−ピリジルチオ)エチル〕−３-セフェム−４−カルボキ
シレート(２００mg), ２−(２−アミノチアゾール−４
−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノ酢酸(１９２m
g)、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(６０mg)、 ＴＨ
Ｆ(３ml)の混合物に、 氷冷下ＤＣＣ(９７mg)を加え、 室
温で１７時間撹拌した。 不要物をろ去し溶媒を留去し、
残留物を９０％ギ酸(３ml)に溶解し、 室温で３０分間撹
拌した。 ぎ酸を留去し氷冷下にアニソール(０.５ml)及
びトリフルオロ酢酸(３ml)を加え、 氷冷下に３０分間撹
拌した。 トリフルオロ酢酸を留去し、 飽和重曹水を加え
酢酸エチルで洗浄後、 水層をダイアイオンＣＨＰ−２０
Ｐクロマトグラフィーに付し、 ５％, １０％エタノール
で溶出し、 濃縮、 凍結乾燥して表題化合物を粉末として
得た(４０mg, １７.３％)。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：3400, 1755, 1660, 1580. ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）: 2.45(1H, m), 2.74(1H, m),
3.23(2H, m), 3.33(1H,d, J=18Hz), 3.51(1H, d, J=18H
z), 4.95(1H, d, J=4.8Hz), 5.58(1H, dd, J=4.8, 8.0H
z), 6.70(1H, s), 7.08(1H, m), 7.13(2H, bs), 7.41(1
H, d, J=8.6Hz),7.63(1H, m), 8.40(1H, d, J=5.8Hz).

【００７７】実施例８ 実施例１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−ア
ミノ−３−〔２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４
−イルメチルチオ）エチル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート及び２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸から以下の
化合物を製造した。 ｐ−メトキシベジル ７β−〔２−(２−アミノチアゾ
ール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔２−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾー
ル−４−イルメチルチオ)エチル〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート

【化５０】 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1: 3430, 1780, 1715, 1680, 1610． ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.28-2.93(4H, m), 3.23(1H, d,
J=18.0Hz), 3.34(1H, d,J=18.0Hz), 3.72(2H, s), 3.81
(3H, s), 4.97(1H, d, J=4.8Hz), 5.20(2H, s),5.85-5.
92(3H, b), 6.64(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.26
-7.37(17H, m),7.50(1H, s)． 実施例９ 実施例４と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）
−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イルメチルチ
オ）エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートか
ら以下の化合物を製造した。 ７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イルメチルチオ)
エチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム

【化５１】 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：3420, 3300, 3195, 1760, 159
0. ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）: 2.38-2.81(4H, m), 3.19(1H, d, J=1
7.6Hz), 3.55(1H, d, J=17.6Hz), 5.15(1H, d, J=4.6H
z), 5.74(1H, d, J=4.6Hz), 6.96(1H, s), 7.82(1H,
s)．

【００７８】実施例１０ 実施例１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−ア
ミノ−３−〔２−（１,２,５−チアジアゾール−３−イ
ルチオ）エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト及び２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
（Ｚ）−トリチルオキシイミノ酢酸から以下化合物を製
造した。 ｐ−メトキシベジル ７β−〔２−(２−アミノチアゾ
ール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔２−(１,２,５−チアジアゾール−
３−イルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート

【化５２】 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.65-2.80(1H, m), 2.84-3.10(1
H, m), 3.35-3.48(4H, m), 3.82(3H, s), 4.98(1H, d,
J=4.8Hz), 5.21(2H, s), 5.90(1H, dd, J=4.8, 9.0Hz),
6.65(1H, s), 6.88(1H, d, J=9.0Hz), 6.91(2H, d, J=
8.4Hz), 7.26-7.39(17H, m), 8.27(1H, s)． 実施例１１ 実施例４と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）
−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
（１,２,５−チアジアゾール−３−イルチオ）エチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートから以下の化合物
を製造した。 ７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−ヒドロキシオキシイミノアセトアミド〕−３−
〔２−(１,２,５−チアジアゾール−３−イルチオ)エチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム

【化５３】 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：3450, 1750, 1660, 1600. ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）: 2.40-2.65(1H, m), 2.70-2.8
2(1H, m), 3.31(1H, d,17.6Hz),3.31-3.50(2H, m), 3.4
9(1H, d, J=17.6Hz), 4.93(1H, d, J=4.6Hz), 5.56(1H,
d, J=4.6Hz), 6.69(1H, s), 8.87(1H, s)．

【００７９】実施例１２ ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−〔２−(２−メチル−２Ｈ−１,２,
３−トリアゾール−４−イルチオ)エチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート

【化５４】 参考例５と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−フ
ェニルアセトアミド−３−〔２−(２−メチル−２Ｈ−
１,２,３−トリアゾール−４−イルチオ)エチル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレートからｐ−メトキシベ
ンジル ７β−アミノ−３−〔２−(２−メチル−２Ｈ
−１,２,３−トリアゾール−４−イルチオ)エチル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレートを製造し、 本品を
実施例１と同様にしてアシル化して表題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 2.50-2.70(1H, m), 2.80-3.40(3
H, m), 3.26(1H, d, J=18.2Hz),3.43(1H, d, J=18.2H
z), 3.83(3H, s), 4.13(3H, s), 4.97(1H, d, J=4.8H
z), 5.20(2H, bs), 5.82-5.87(2H, bs), 5.89(1H, dd,
J=4.8, 8.6Hz), 6.64(1H, d, J=8.6Hz), 6.64(1H, s),
6.92(2H, d, J=8.6Hz), 7.26-7.39(17H, m), 7.49(1H,
s)．

【００８０】実施例１３ 実施例４と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）
−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
（２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イ
ルチオ）エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
トから以下の化合物を製造した。 ７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
(２−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イ
ルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム

【化５５】 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：3420, 1760, 1590. ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）: 2.41-2.55(1H, m), 2.66-2.82(1H,
m), 2.91-3.11(2H, m), 3.21(1H, d, J=17.6Hz), 3.56
(1H, d, J=17.6Hz), 4.11(3H, s), 5.09(1H, d, J=4.4H
z), 5.72(1H, d, J=4.4Hz), 6.95(1H, s), 7.70(1H,
s)． 実施例１４ ７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−(２
−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム

【化５６】 ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔２−(２
−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート(１１４mg)、 ２−(２−アミノチアゾール−
４−イル)−２(Ｚ)−メトキシイミノ酢酸(５３mg)、 １
−ヒドロキシベンゾトリアゾール(３４mg)、 ＴＨＦ(５m
l)の混合物にＤＣＣ(５４mg)を加え室温で１５時間撹拌
した。 析出した結晶をろ去し酢酸エチルで洗浄した。 ろ
液を合わせて、 水、 飽和重曹水、 水で順次洗浄後、 乾燥
(ＭgＳＯ₄)した。 溶媒を留去してｐ−メトキシベンジル
７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−(２
−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレートを粉末として得た。 本粉末をジクロロメタン
(２.０ml)に溶解し、 氷冷下アニソール(０.５ml), トリ
フルオロ酢酸(２.０ml)を加え３０分撹拌した後、 室温
で１時間撹拌した。 溶媒を留去し飽和重曹水でpＨ９に
調整し、 酢酸エチルで洗浄。ついでダイアイオンＣＨＰ
−２０Ｐクロマトグラフィーに付し、 １０％エタノー
ル、 １５％エタノールで溶出し、 濃縮、 凍結乾燥して表
題化合物を粉末として得た(９３mg, ６８.８％)。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：3400, 1760, 1670, 1600. ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）: 2.45-2.58(1H, m), 2.62-2.8
3(1H, m), 3.10-3.25(2H, m), 3.32(1H, d, J=18.0Hz),
3.50(1H, d, J=18.0Hz), 3.85(3H, s), 4.95(1H, d, J
=4.4Hz), 5.53(1H, dd, J=4.4, 8.0Hz), 6.74(1H, s),
7.09(1H, m), 7.22(2H, s), 7.40(1H, d, J=8.0Hz), 7.
62(1H, m), 8.41(1H, d, J=4.0Hz), 9.50(1H, d, J=8.0
Hz)．

【００８１】実施例１５ ７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−(１
Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イルチオ)エチル〕
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム

【化５７】 ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔２−(１
−(or２)−トリチル−１,２,３−トリアゾール−４−イ
ルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト(０.３０g)、 ２−(２−アミノチアゾール−４−イル)
−２(Ｚ)−メトキシイミノ酢酸(０.２８g)、 １−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(８６mg)、 ＴＨＦ(７ml)の混合
物にＤＣＣ(０.１３g)を加え室温で１４時間撹拌した。
析出した結晶をろ去し酢酸エチルで洗浄した。 ろ液を合
わせて、 水、 飽和重曹水、 水で順次洗浄後、 乾燥(ＭgＳ
Ｏ₄)した。 溶媒を留去してｐ−メトキシベンジル ７β
−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２(Ｚ)−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−(１−(or
２)−トリチル−１,２,３−トリアゾール−４−イルチ
オ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ-トを粉
末として得た。 本粉末をジクロロメタン(７.５ml)に溶
解し、 ９０％ギ酸(１５ml)を加え６０℃で３.５時間加
熱した後、 溶媒を留去した。 残留物を飽和重曹水でpＨ
９に調整し、 酢酸エチルで洗浄。ついでダイアイオンＣ
ＨＰ−２０Ｐクロマトグラフィーに付し、１０％エタノ
ールで溶出し、 濃縮、 凍結乾燥して表題化合物を粉末と
して得た(８０mg, １８.０％)。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：3420, 1755, 1600. ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）: 2.36-2.51(1H, m), 2.66-2.82(1H,
m), 2.93-3.03(2H, m), 3.17(1H, d, J=17.6Hz), 3.49
(1H, d, J=17.6Hz), 5.04(1H, d, J=4.8Hz), 5.70(1H,
d, J=4.8Hz), 6.99(1H, s), 7.80(1H, s)．

【００８２】実施例１６ 実施例１と同様にしてｐ−メトキシベンジル ７β−ア
ミノ−３−〔２−(３−(４−メトキシベンジルオキシ)
−２−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート及び２−(２−アミノチアゾール−４−
イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノ酢酸から以下の
化合物を製造した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−〔２−(３−(ｐ−メトキシベンジル
オキシ)−２−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート

【化５８】 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 3.78(2H, m), 3.33(2H, m), 3.53
(2H, s), 3.79(3H, s),3.81(3H, s), 4.94(1H, d, J=5.
2Hz), 5.06(2H, s), 5.20(2H, s), 5.89(3H, m), 6.54
(1H, d, J=8.8Hz), 6.65(1H, s), 6.94(6H, m), 7.32(1
9H, m), 8.02(1H,d, J=4.8Hz)．

【００８３】実施例１７ ７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
(３−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−２−ピリジルチ
オ)エチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム

【化５９】 ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−〔２−(３−(ｐ−メトキシベンジル
オキシ)−２−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート(２３０mg)に９０％ギ酸(１０ml)
を加え室温で２.５時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残留
物をジクロロメタン(６ml)に溶解し、 アニソール(２ml)
及びトリフルオロ酢酸(６ml)を加え、 室温で２.５時間
撹拌した。 溶媒を留去し残留物に飽和重曹水を加え、 酢
酸エチル及びエーテルで洗浄後、 ダイアイオンＣＨＰ−
２０Ｐクロマトグラフィーに付し、 １０％エタノールで
溶出した。溶出液を濃縮、 凍結乾燥して表題化合物を粉
末として得た。 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1: 3400, 1756, 1590． ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）: 2.52(1H, m), 2.79(1H, m), 3.17(2
H, m), 3.25(1H, d, J=18Hz), 3.59(1H, d, J=18Hz),
5.05(1H, d, 5.0Hz), 5.69(1H, d, 5.0Hz), 6.96(3H,
m), 7.72(4.8Hz)．

【００８４】実施例１８ 実施例１と同様にして４−メトキシベンジル ７β−ア
ミノ−３−〔２−(５−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート及び２−(２−アミノチアゾール−４
−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノ酢酸から以下
の化合物を製造した。 ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−〔２−(５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート

【化６０】 ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）: 1.53(9H, s), 2.70(1H, m), 2.83
(1H, m), 3.29(2H, m),3.46(2H, s), 3.82(3H, s), 4.9
4(1H, d, J=4.4Hz), 5.21(2H, s), 5.87(2H, bs), 5.88
(1H, dd, J=4.4, 9.2Hz), 6.40(1H, s)，6.67(2H, m),
6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(19H, m), 7.70(1H, dd, J
=2.6, 9.6Hz), 8.33(1H, d, J=2.6Hz)．

【００８５】実施例１９ ７β−〔２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２
(Ｚ)−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔２−
(５−アミノ−２−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム

【化６１】 ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２(Ｚ)−トリチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−〔２−(５−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−ピリジルチオ)エチル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート(１５０mg)を９９％ギ酸(１
０ml)、 水(１ml)、 ジクロロメタン(５ml)に溶解し、 ５
０℃で３時間撹拌した。 溶媒を留去しジクロロメタン
(３ml)に溶解し、 氷冷下アニソール(１ml)、 トリフルオ
ロ酢酸(３ml)を加え３０分撹拌し、 溶媒を留去した。 残
留物にメタノール(７ml)及び１Ｎ ＨＣl(３.５ml)を加
え、 室温で３時間撹拌した。 溶媒を留去し１Ｎ ＮaＯ
ＨでpＨ４に調整しダイアイオンＣＨＰ−２０Ｐクロマ
トグラフィーに付し、 ５％エタノールで溶出した。 溶出
液を濃縮、 凍結乾燥して表題化合物を粉末として得た。 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1: 3400、 1750、 1660、 1620、 1590． ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）: 2.44(1H, m), 2.78(1H, m), 3.10(2
H, m), 3.20(1H, d, J=17.6Hz), 3.50(1H, d, J=17.6H
z), 4.96(1H, d, J=4.8Hz), 5.69(1H, d, J=4.8Hz), 6.
92(1H, s), 7.12(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.27(1H, d,
J=8.6Hz), 7.92(1H, d, J=2.4Hz)．

【００８６】実施例２０ 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(1,2,4-チアジアゾ-ル-5-イ
ル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウム

【化６２】 7β-アミノ-3-[2-(1,2,4-チアジアゾ-ル-5-イル)チオエ
チル]-3-セフェム-4-カルボン酸(50mg)、 S-(2-ベンゾチ
アゾリル) 2-(2-アミノチアゾル-4-イル)-2(Z)-トリチ
ルオキシイミノチオ酢酸(106mg)、 テトラヒドロフラン
(2ml)、 アセトン(0.5ml)、 水(0.5ml)の混合物にトリ-n-
ブチルアミン(0.138ml)を加え、 室温で8時間撹拌した。
溶媒を留去し残留物を90％ギ酸(3.0ml)に溶解し、 室温
で2時間撹拌した。 溶媒を留去し残留物に飽和重曹水を
加え、 酢酸エチルついでエーテルで洗浄後、 ダイアイオ
ン CHP-20Pクロマトグラフィ-に付し10％エタノ-ルで溶
出した。 溶出液を濃縮、 凍結乾燥して7β-[2-(2-アミノ
チアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシイミノアセトアミ
ド]-3-[2-(1,2,4-チアジアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3
-セフェム-4-カルボン酸ナトリウムを得た(43mg, 56.7
％)。 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1760, 1660。 NMR(D₂O): 2.67(1H, m), 3.08(1H, m), 3.32(1H, d, J=
17.8 Hz), 3.42(2H, m),3.70(1H, d, J=17.8 Hz), 5.11
(1H, d, J=4.8 Hz), 5.73(1H, d, J=4.8 Hz), 6.92(1H,
s), 8.50(1H, s)。

【００８７】実施例２１ 実施例 20と同様にして7β-アミノ-3-[2-(1,2,3-チアジ
アゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸
から以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(1,2,3-チアジアゾ-ル-5-イ
ル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウム

【化６３】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1750, 1660。 NMR(D₂O): 2.63(1H, m), 2.94(1H, m), 3.27(1H, d, J=
17.4 Hz) 3.33(2H, m),3.65(1H, d, J=17.4 Hz), 5.11
(1H, d, J=4.6 Hz), 5.74(1H, d, J=4.6 Hz), 6.91(1H,
s), 8.64(1H, s)。 実施例２２ 実施例 20と同様にして7β-アミノ-3-[2-(2-アミノ-1,
3,4-チアジアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-
カルボン酸から以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(2-アミノ-1,3,4-チアジア
ゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナ
トリウム

【化６４】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1750, 1600。 NMR(D₂O): 2.61(1H, m), 2.93(1H, m), 3.23(2H, m),
3.27(1H, d, J=18.0 Hz),3.63(1H, d, J=18.0 Hz), 5.
10(1H, d, J=4.6 Hz), 5.76(1H, d, J=4.6 Hz), 6.94(1
H, s)。

【００８８】実施例２３ 実施例 20と同様にして7β-アミノ-3-[2-(5-カルバモイ
ルピリジン-2-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボ
ン酸から以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(5-カルバモイルピリジン-2
-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウ
ム

【化６５】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1750, 1600。 NMR(D₂O): 2.65(1H, m), 2.91(1H, m), 3.33(2H, m),
3.34(1H, d, J=17.8 Hz),3.66(1H, d, J=17.8 Hz), 5.0
5(1H, d, J=4.8 Hz), 5.69(1H, d, J=4.8 Hz), 6.89(1
H, s), 7.47(1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, dd, J=1.8,
8.0 Hz), 8.68(1H,d, J=1.8 Hz)。 実施例２４ 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-3-
イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウム

【化６６】 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[2-(1-トリチル-1,2,4-トリアゾ-ル-3-イル)チオエ
チル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト(165mg)、アニソ-
ル(0.073ml)のジクロロメタン(0.3ml)溶液にトリフルオ
ロ酢酸(0.95ml)を加え、 室温で1時間撹拌した。 溶媒を
留去し、 残留物をテトラヒドロフラン(2ml)、 アセトン
(0.5ml)、 水(0.5ml)に溶解し、 S-(2-ベンゾチアゾリル)
2-(2-アミノチアゾ-ル-4-イル)-2(Z)-トリチルオキシ
イミノチオ酢酸(116mg)を加え、 室温で19時間撹拌した。
溶媒を留去し、 残留物に90％ギ酸(5ml)を加え、 室温で
1時間撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物に飽和重曹水を
加え、 酢酸エチルついでエチルエ-テルで洗浄後、 ダイ
アイオン CHP-20Pクロマトグラフィ-に付し、 5％エタノ
-ルで溶出し7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)
-ヒドロキシイミノアセトアミド]-3-[2-(1H-1,2,4-トリ
アゾ-ル-3-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸
ナトリウムを粉末として得た(29mg, 28.4％)。 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1750, 1600。 NMR(D₂O): 2.50(1H, m), 2.83(1H, m), 3.13(2H, m),
3.23(1H, d, J=18.4 Hz),3.58(1H, d, J=18.4 Hz), 5.0
8(1H, d, J=4.4 Hz), 5.73(1H, d, J=4.4 Hz), 8.18(1
H, s)。

【００８９】実施例２５ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(1-(2-ジメチルアミノエ
チル)テトラゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-
カルボキシレ-トから以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(1-(2-ジメチルアミノエチ
ル)テトラゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カ
ルボン酸ナトリウム

【化６７】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1760, 1600。 NMR(D₂O): 2.27(6H, s), 2.41(1H, m), 2.93(2H, t, J=
6.4 Hz), 3.05(1H, m),3.29(1H, d, J=15.2 Hz), 3.52
(2H, m), 3.71(1H, d, J=15.2 Hz), 4.48(2H, t,J=6.4
Hz), 5.15(1H, d, J=4.6 Hz), 5.75(1H, d, J=4.6 Hz),
6.98(1H, s)。 実施例２６ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(1-(2-(2-テトラヒドロ
ピラニルオキシ)エチル)テトラゾ-ル-5-イル)チオエチ
ル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-トから以下の化合物を
製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(1-(2-ヒドロキシエチル)テ
トラゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン
酸ナトリウム

【化６８】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1760, 1660, 1600。 NMR(D₂O): 2.66(1H, m), 3.02(1H, m), 3.27(1H, d, J=
17.6 Hz), 3.50(2H, m),3.68(1H, d, J=17.6 Hz), 3.95
(1H, t, J=5.2 Hz), 4.44(1H, t, J=5.2 Hz), 5.10(1H,
d, J=4.4 Hz), 5.72(1H, d, J=4.4 Hz), 6.96(1H, s)。

【００９０】実施例２７ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(3-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ-1,2,4-トリアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-
セフェム-4-カルボキシレ-トから以下の化合物を製造し
た。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(3-アミノ-1,2,4-トリアゾ
ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナト
リウム

【化６９】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1760, 1630, 1590。 NMR(D₂O): 2.55(1H, m), 2.89(1H, m), 3.14(2H, m),
3.26(1H, d, J=17.6 Hz),3.62(1H, d, J=17.6 Hz), 5.1
1(1H, d, J=4.6 Hz), 5.75(1H, d, J=4.6 Hz), 6.96(1
H, s)。 実施例２８ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(4,6-ジアミノ-1,3,5-ト
リアジン-2-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキ
シレ-トから以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(4,6-ジアミノ-1,3,5-トリ
アジン-2-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸
ナトリウム

【化７０】 IR(KBr) cm^-1: 3350, 1755, 1620。 NMR(D₂O): 2.46(1H, m), 2.96(1H, m), 3.13(2H, m),
3.29(1H, d, J=17.6 Hz),3.71(1H, d, J=17.6 Hz), 5.0
6(1H, d, J=4.8 Hz), 5.70(1H, d, J=4.8 Hz), 6.93(1
H, s)。

【００９１】実施例２９ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(4,6-ジアミノピリミジ
ン-4-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト
から以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(4,6-ジアミノピリミジン-2
-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウ
ム

【化７１】 IR(KBr) cm^-1: 3350, 1750, 1620。 NMR(D₂O): 2.50(1H, m), 2.96(1H, m), 3.16(2H, m),
3.33(1H, d, J=16.8 Hz),3.74(1H, d, J=16.8 Hz), 5.0
9(1H, d, J=4.6 Hz), 5.43(1H, s), 5.73(1H, d,J=4.6
Hz), 6.97(1H, s)。 実施例３０ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(6-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノピリジン-2-イル)チオエチル]-3-セフェム-4
-カルボキシレ-トから以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(6-アミノピリジン-2-イル)
チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウム

【化７２】 IR(KBr) cm^-1: 3425, 3350, 3200, 1750, 1660, 1610。 NMR(D₂O): 2.54(1H, m), 2.88(1H, m), 3.16(2H, m),
3.26(1H, d, J=17.0 Hz),3.62(1H, d, J=17.0 Hz), 4.9
9(1H, d, J=4.8 Hz), 5.70(1H, d, J=4.8 Hz), 6.40(1
H, d, J=8.2 Hz), 6.68(1H, d, J=8.2 Hz), 6.93(1H,
s), 7.40(1H, t, J=8.2 Hz)。

【００９２】実施例３１ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(2-アミノ-4-メチルピリ
ミジン-2-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキシ
レ-トから以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミ
ジン-2-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナ
トリウム

【化７３】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1760, 1600。 NMR(D₂O): 2.19(3H, s), 2.56(1H, m), 2.89(1H, m),
3.21(2H, m), 3.30(1H, d, J=18.0 Hz), 3.39(1H, d, J
=18.0 Hz), 5.08(1H, d, J=4.6 Hz), 5.7(1H, d,J=4.6
Hz), 6.57(1H, s), 6.94(1H, s)。 実施例３２ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(2-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-
4-カルボキシレ-トから以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(2-アミノチアゾ-ル-5-イ
ル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウム

【化７４】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1750, 1600。 NMR(D₂O): 2.44(1H, m), 2.79(3H, m), 3.19(1H, d, J=
17.4 Hz), 3.54(1H, d,J=17.4 Hz), 5.10(1H, d, J=4.6
Hz), 5.73(1H, d, J=4.6 Hz), 6.95(1H, s), 7.04(1H,
s)。

【００９３】実施例３３ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(2-(3-メチルウレイド)
チアゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキ
シレ-トから以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(2-(3-メチルウレイド)チア
ゾ-ル-5-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナ
トリウム

【化７５】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1760, 1680, 1600。 NMR(D₂O): 2.50(1H, m), 2.74(3H, m), 2.82(3H, m),
3.17(1H, d, J=17.2 Hz),3.50(1H, d, J=17.2 Hz), 5.0
8(1H, d, J=4.8 Hz), 5.72(1H, d, J=4.8 Hz), 6.93(1
H, s), 7.30(1H, s)。 実施例３４ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(6-エトキシカルボニル
ピリダジン-3-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボ
キシレ-トから以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(6-エトキシカルボニルピリ
ダジン-3-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸
ナトリウム

【化７６】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1760, 1660, 1600。 NMR(D₂O): 1.37(3H, t, J=6.8 Hz), 2.63(1H, m), 2.99
(1H, m), 3.34(1H, d, J=18.0 Hz), 3.50(2H, m), 3.73
(1H, d, J=18.0 Hz), 4.42(2H, q, J=6.8 Hz), 5.06(1
H, d, J=4.4 Hz), 5.69(1H, d, J=4.4 Hz), 6.93(1H,
s), 7.76(1H, d, J=9.2 Hz), 8.04(1H, d, J=9.2 Hz)。

【００９４】実施例３５ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(6-カルバモイルピリダ
ジン-3-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-
トから以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(6-カルバモイルピリダジン
-3-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリ
ウム

【化７７】 IR(KBr) cm^-1: 3400, 1760, 1670, 1600。 NMR(D₂O): 2.67(1H, m), 2.97(1H, m), 3.33(1H, d, J=
17.6 Hz), 3.48(2H, m),3.70(1H, d, J=17.6 Hz), 5.09
(1H, d, J=4.4 Hz), 5.69(1H, d, J=4.4 Hz), 6.93(1H,
s), 7.76(1H, d, J=8.8 Hz), 7.94(1H, d, J=8.8 Hz)。 実施例３６ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(4-(2-ピリジル)チアゾ-
ル-2-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-ト
から以下の化合物を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(4-(2-ピリジル)チアゾ-ル-
2-イル)チオエチル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウ
ム

【化７８】 IR(KBr) cm^-1: 3420, 1760, 1590。 NMR(D₂O): 2.69(1H, m), 2.93(1H, m), 3.30(1H, d, J=
18.0 Hz), 3.41(2H, m),3.62(1H, d, J=18.0 Hz), 4.96
(1H, d, J=4.8 Hz), 5.65(1H, d, J=4.8 Hz), 6.85(1H,
s), 7.36(1H, dd, J=4.8, 8.4 Hz), 7.86-7.90(3H,
m), 8.44(1H, d, J=4.8 Hz)。

【００９５】実施例３７ 実施例 24と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-3-[2-(2-イミダゾリル)チオエ
チル]-3-セフェム-4-カルボキシレ-トから以下の化合物
を製造した。 7β-[2-(2-アミノチアゾ-ルー4-イル)-2(Z)-ヒドロキシ
イミノアセトアミド]-3-[2-(2-イミダゾリル)チオエチ
ル]-3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウム

【化７９】 IR(KBr) cm^-1: 3420, 1750, 1600。 NMR(D₂O): 2.53(1H, m), 2.76(1H, m), 3.19(3H, m),
3.46(1H, d, J=18.0 Hz),5.04(1H, d, J=4.6 Hz), 5.72
(1H, d, J=4.6 Hz), 6.93(1H, s), 7.27(2H, s)。

【００９６】試験例１ 試験方法：試験化合物最小阻止濃度（ＭＩＣ：minimal
inhibitory cpncentration）は寒天希釈法（agar dilut
ion method）により決定された。即ち、順次薄められた
試験化合物の水溶液１.０mlをシャーレ（petri dish）
に注ぎ、次にトリプティカーゼ ソイ アガー（Trypti
case soy agar）９.０mlを注いで混ぜた。その混合寒天
プレート上に、試験菌の懸濁液（約１０⁶ＣＦＵ／ml）
を塗抹した。３７℃で一夜培養（incubation）した後、
試験菌の増殖を完全に阻害する試験化合物の最低濃度を
ＭＩＣとした。 試験菌 スタフィロコッカス アウレウス 308 A-1 (Staphylococcus aureus 308 A-1) 結果：

【表１】

【００９７】試験例２ 試験方法：経口吸収性試験(マウスにおける血中濃度) Ｓlc：ＩＣＲ，４週齢雄性マウス(体重２０−２２g)、
１群５匹を用い、 試験化合物２０mg/kg相当をＤＭＳＯ
−ポリエチレングリコール−２００−水(１：４：５)に
溶解後、 マウス用ゾンデを用いて胃内に経口投与した。
薬物投与後、 所定時間に採血し、 血液中の化合物濃度を
Ｅ. coli ＮＩＨＪを検定菌とするアガーウェル（agarw
ell）法で測定した。 結果：

【表２】 以上の試験例１及び２の結果から、本発明のセフェム化
合物〔I〕は臨床上重要視されている菌株に対して優れ
た抗菌作用を示す（試験例１）とともに、優れた経口吸
収性を示す（試験例２）ことは明らかである。

【００９８】

【発明の効果】本発明で得られる新規なセフェム化合物
〔I〕は、優れた抗菌作用、経口吸収性等を有するの
で、本発明は臨床上有用な新しい抗菌剤を提供すること
ができる。

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は保護されていてもよいアミノ基を、Ｑは
   窒素原子又はＣＨを、Ｒ²は水素原子又は置換されてい
   てもよい炭化水素基を、Ａは置換されていてもよい複素
   環基を、ｍは２又は３を、ｎは０ないし３の整数を示
   す。〕で表される化合物又はその塩あるいはエステル。
2. 【請求項２】Ｒ¹がアミノ基である請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】ＱがＣＨである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】炭化水素基がＣ_1-6鎖状炭化水素基、Ｃ
   _3-10環状炭化水素基又はそれらの組合わせからなる炭化
   水素基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】炭化水素基がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アル
   ケニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-10アリール
   基、Ｃ_7-12アラルキル基又はＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ
   _1-6アルキル基である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】炭化水素基がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アル
   ケニル基又はＣ_3-6シクロアルキル基である請求項１記
   載の化合物。
7. 【請求項７】炭化水素基がＣ_1-6アルキル基である請求
   項１記載の化合物。
8. 【請求項８】炭化水素基の置換基が置換されていてもよ
   い水酸基、置換されていてもよいメルカプト基、アジド
   基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、エステル化さ
   れていてもよいカルボキシル基、アシル基、置換されて
   いてもよいアミノ基又は複素環基である請求項１記載の
   化合物。
9. 【請求項９】水酸基、メルカプト基又はアミノ基の置換
   基がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-10
   アリール基、Ｃ_7-12アラルキル基、アシル基又はエステ
   ル化されていてもよいカルボキシル基である請求項８記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】アシル基がＣ_1-5アルカノイル基、Ｃ_3-5
    アルケノイル基、Ｃ_6-10アリールカルボニル基、Ｃ_7-12
    アラルキルカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバ
    モイル基、チオカルバモイル基、置換チオカルバモイル
    基である請求項８又は９記載の化合物。
11. 【請求項１１】エステル化されていてもよいカルボキシ
    ル基がカルボキシル基、Ｃ_1-8アルコキシ−カルボニル
    基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6シク
    ロアルキルオキシ−カルボニル基又はＣ_7-12アラルキル
    オキシ−カルボニル基である請求項８又は９記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】炭化水素基の置換基が水酸基、Ｃ_1-6ア
    ルコキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ_6-10ア
    リールオキシ基、Ｃ_7-12アラルキルオキシ基、メルカプ
    ト基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_3-6シクロアルキルチオ
    基、Ｃ_6-10アリールチオ基、Ｃ_7-12アラルキルチオ基、
    アミノ基、モノＣ_1-4アルキルアミノ基、ジＣ_1-4アルキ
    ルアミノ基、Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ基、Ｃ_6-10ア
    リールアミノ基、Ｃ_7-12アラルキルアミノ基、環状アミ
    ノ基、アジド基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、
    カルボキシル基、Ｃ_1-8アルコキシ−カルボニル基、Ｃ
    _6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6シクロアル
    キルオキシ−カルボニル基、Ｃ_7-12アラルキルオキシ−
    カルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ_7-12
    アラルキル−カルボニル基、Ｃ_1-5アルカノイル基、Ｃ
    _3-5アルケノイル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキ
    シ基、Ｃ_2-5アルカノイルオキシ基、Ｃ_3-5アルケノイル
    オキシ基、カルバモイル基、置換カルバモイル基、チオ
    カルバモイル基、置換チオカルバモイル基、カルバモイ
    ルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基、フタルイミド
    基、Ｃ_2-5アルカノイルアミド基、Ｃ_6-10アリール−カ
    ルボニルアミド基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルアミ
    ノ基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ
    _7-12アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基又は複素環
    基である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】炭化水素基の置換基が水酸基、Ｃ_1-6ア
    ルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、カル
    ボキシル基又はＣ_1-8アルコキシ−カルボニル基である
    請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｒ²がＣ_1-6アルキル基である請求項１記
    載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｒ²が水素原子である請求項１記載の化
    合物。
16. 【請求項１６】複素環基が窒素原子、酸素原子及び硫黄
    原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は
    ６員複素環基である請求項１記載の化合物。
17. 【請求項１７】複素環基がヘテロ原子として１個の酸素
    原子又は１個の酸素原子と１又は２個の窒素原子を含む
    ５又は６員複素環基である請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】複素環基がヘテロ原子として１個の硫黄
    原子又は１個の硫黄原子と１又は２個の窒素原子を含む
    ５又は６員複素環基である請求項１記載の化合物。
19. 【請求項１９】複素環基がヘテロ原子として１ないし４
    個の窒素原子を含む５又は６員複素環基である請求項１
    記載の化合物。
20. 【請求項２０】複素環基が２−フリル、３−フリル、２
    −チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリ
    ル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５
    −イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチ
    アゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−
    ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−
    オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４
    −チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４
    −イミダゾリル、５−イミダゾリル、１,２,３−オキサ
    ジアゾール−４−イル、１,２,３−オキサジアゾール−
    ５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−イル、１,
    ２,３−チアジアゾール−５−イル、１,２,３−トリア
    ゾール−４−イル、１,２,３−トリアゾール−５−イ
    ル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４
    −オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−チアジアゾ
    ール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イ
    ル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−ト
    リアゾール−５−イル、１,２,５−オキサジアゾール−
    ３−イル、１,２,５−オキサジアゾール−４−イル、
    １,２,５−チアジアゾール−３−イル、１,２,５−チア
    ジアゾール−４−イル、１,３,４−オキサジアゾール−
    ２−イル、１,３,４−オキサジアゾール−５−イル、
    １,３,４−チアジアゾール−２−イル、１,３,４−チア
    ジアゾール−５−イル、５−テトラゾリル、２−ピリジ
    ル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピリダジニル、
    ４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニ
    ル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１,２,４−トリア
    ジン−３−イル、１,２,４−トリアジン−５−イル、
    １,２,４−トリアジン−６−イル、１,２,３−トリアジ
    ン−４−イル又は１,２,３−トリアジン−５−イルであ
    る請求項１又は１２記載の化合物。
21. 【請求項２１】複素環基が窒素原子を１ないし３個含む
    ５員複素環基である請求項１記載の化合物。
22. 【請求項２２】複素環基の置換基が置換されていてもよ
    い炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換され
    ていてもよいメルカプト基、アジド基、ニトロ基、ハロ
    ゲン原子、シアノ基、エステル化されていてもよいカル
    ボキシル基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基
    又は複素環基である請求項１記載の化合物。
23. 【請求項２３】炭化水素基がＣ_1-6鎖状炭化水素基、Ｃ
    _3-10環状炭化水素基又はそれらの組合わせからなる炭化
    水素基である請求項２２記載の化合物。
24. 【請求項２４】炭化水素基がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6ア
    ルケニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-10アリール
    基、Ｃ_7-12アラルキル基又はＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ
    _1-6アルキル基である請求項２２記載の化合物。
25. 【請求項２５】炭化水素基の置換基が置換されていても
    よい水酸基、置換されていてもよいメルカプト基、アジ
    ド基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、エステル化
    されていてもよいカルボキシル基、アシル基、置換され
    ていてもよいアミノ基又は複素環基である請求項２２記
    載の化合物。
26. 【請求項２６】水酸基、メルカプト基又はアミノ基の置
    換基がＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ
    _6-10アリール基、Ｃ_7-12アラルキル基、アシル基又はエ
    ステル化されていてもよいカルボキシル基である請求項
    ２２又は２５記載の化合物。
27. 【請求項２７】アシル基がＣ_1-5アルカノイル基、Ｃ_3-5
    アルケノイル基、Ｃ_6-10アリールカルボニル基、Ｃ_7-12
    アラルキルカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバ
    モイル基、チオカルバモイル基又は置換チオカルバモイ
    ル基である請求項２２又は２５記載の化合物。
28. 【請求項２８】エステル化されていてもよいカルボキシ
    ル基がカルボキシル基、Ｃ_1-8アルコキシ−カルボニル
    基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6シク
    ロアルキルオキシ−カルボニル基又はＣ_7-12アラルキル
    オキシ−カルボニル基である請求項２２又は２５記載の
    化合物。
29. 【請求項２９】複素環基の置換基が水酸基、Ｃ_1-4ヒド
    ロキシアルキル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル
    基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ
    _3-6シクロアルケニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6
    アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アラルキル基、
    複素環基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ−Ｃ
    _1-4アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ_6-10
    アリールオキシ基、Ｃ_7-12アラルキルオキシ基、メルカ
    プト基、Ｃ_1-4メルカプトアルキル基、スルホン基、Ｃ
    _1-4スルホアルキル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6ア
    ルキルチオ−Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルチ
    オ基、Ｃ_6-10アリールチオ基、Ｃ_7-12アラルキルチオ
    基、Ｃ_2-4シアノアルキルチオ基、アミノ基、Ｃ_1-4アミ
    ノアルキル基、モノＣ_1-4アルキルアミノ基、ジＣ_1-4ア
    ルキルアミノ基、モノＣ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アル
    キル基、ジＣ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ
    _3-6シクロアルキルアミノ基、Ｃ_6-10アリールアミノ
    基、Ｃ_7-12アラルキルアミノ基、環状アミノ基、環状ア
    ミノ−Ｃ_1-4アルキル基、アジド基、ニトロ基、ハロゲ
    ン原子、Ｃ_1-4ハロゲノアルキル基、シアノ基、シアノ
    −Ｃ_1-4アルキル基、カルボキシル基、カルボキシ−Ｃ
    _1-4アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ−カルボニル基、Ｃ
    _1-8アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_6-10
    アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル
    オキシ−カルボニル基、Ｃ_7-12アラルキルオキシ−カル
    ボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ_1-5アル
    カノイル基、Ｃ_2-5アルカノイル−Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ
    _3-5アルケノイル基、Ｃ_6-10アリール−アシルオキシ
    基、Ｃ_2-5アルカノイルオキシ基、Ｃ_2-5アルカノイルオ
    キシ−Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基、
    カルバモイル基、カルバモイル−Ｃ_1-4アルキル基、置
    換カルバモイル基、チオカルバモイル基、置換チオカル
    バモイル基、カルバモイルオキシ基、カルバモイルオキ
    シ−Ｃ_1-4アルキル基、置換カルバモイルオキシ基、フ
    タルイミド基、Ｃ_2-5アルカノイルアミド基、Ｃ_6-10ア
    リール−アシルアミド基、スルホンアミド基、２−アミ
    ノ−２−カルボキシエチル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カル
    ボニルアミノ基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニルア
    ミノ基又はＣ_7-12アラルキルオキシ−カルボニルアミノ
    基である請求項１記載の化合物。
30. 【請求項３０】Ａが１,２,３−チアジアゾリル、１,２,
    ４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,
    ３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,
    ２,４−トリアゾリル、ピリジル又はピラジニルである
    請求項１記載の化合物。
31. 【請求項３１】ｍが２である請求項１記載の化合物。
32. 【請求項３２】ｎが０又は１である請求項１記載の化合
    物。
33. 【請求項３３】式 【化２】 〔式中、Ｘ¹は水酸基を、ｍ¹は２を、その他の記号は請
    求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はそ
    の塩あるいはエステル。
34. 【請求項３４】式 【化３】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩あるいはエステルと式 【化４】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩あるいは反応性誘導体とを反応さ
    せることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方
    法。
35. 【請求項３５】式 【化５】 〔式中、Ｘは水酸基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基
    を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で
    表される化合物又はその塩あるいはエステルと式 【化６】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする
    請求項１記載の化合物の製造方法。
36. 【請求項３６】式 【化７】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩あるいはエステルと式 【化８】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする
    請求項１記載の化合物の製造方法。
37. 【請求項３７】式 【化９】 〔式中、Ｙはハロゲン原子又はＲ³−ＳＯ₂−Ｏ（Ｒ³は
    低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を
    示す）を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示
    す。〕で表される化合物又はその塩あるいはエステルと
    式 【化１０】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物とを反応させることを特徴とする請求項１記
    載の化合物の製造方法。
38. 【請求項３８】請求項１記載の化合物を含有してなる抗
    菌剤。