JPS60199894A - セファロスポリン類の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セファロスポリン類の製造法、すなわち、１
冗菌剤として有用な 一般式 で表わされるセファロスポリン（シン異性体）またはそ
の鳩の製造法に関するものである。

さらに、詳しくは。

一般式 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩を脱水
反応させ、必要により、カルボキシル保護基を脱離また
は導入もしくは居に変換させ、一般式〔Ｄ〕で表わされ
るセファロスポリン（シン異性体）またはその塩を製造
する方法、および、　一般式 塩と、一般式 で表わされる化合物またはその塩とを反応させ、得られ
る一般式〔１〕でｈされる化合物（シン異性体）または
その煤を、脱水反応させ、必要により、カルボキシル保
４基を脱離または導入もしくは堪に変換させ、−Ｉｔ５
式〔１１〕で表わされるセファロスポリン（シン異性体
）またはその塩を製造する方法に関するものである。

本発明省らは、先に一般式〔Ｂ〕のセファロスポリンま
たはその塩が抗菌剤として極めて有用な化合物であるこ
とを見出し、特許出願した（特開昭５７−９９５９２号
、特願昭５７−２００３８２号、ｌＩ＋願昭５８−６７
８７１号、特願昭５８−１１３５６５号および特願昭５
８−１１４３１３号）。

その後、上記一般式（１）の化合物またはその増の新規
な製造法について、鋭意研究を恵ねた結果、上記の方法
によって、容易に有用な一般式（Ｉｔ）の化合物が得ら
れることを知得し１本発明を完成した。

なお、本発明において使用される一般式〔１〕と〔腸〕
の各化合物ならびに後述する一般式［Ｖ］の化合物およ
びそれらの塩の構造上の特徴はっぎの一般式 〔式中、Ｂ”は前記と同じ意味を有する。〕で表わされ
る基を有するところにあり、これらの化合物は新規化合
物である。

しかして、本発明の目的は、工業的に高収累かつ容易に
一般式Ｅｌｌ）の化合物またはその塩を得るための新規
な製造法を提供することにある。

以下、さらに本発明の詳細な説明する。

なお、本明細書において特にことわらない限り、アルキ
ルとは、直鎖または分枝鎖状ｃ２．。

アルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
インプロピル、ｎ−ブチル、インブチル、５ｅａ−ブチ
ル、ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
、オクチル、ドデシルなど：アルケニルとは、　Ｃ１〜
、０アルグニル、たとえハ、ビニル、アリル、インプロ
ペニル、２−ペンテニル、ブテニルなど；アリールとは
、タトえば、フェニル、トリル、ナフチル、インダニル
など；アルアルキルとは、たとえば、ベンジル、フェネ
チル、４−メチルベンジル、ナフチルメチルなど；アシ
ルとは、Ｃ，〜３．アシル、たとえば、アセチル、プロ
ピオニル、フチリル、ピバロイル、ペンタンカルボニル
、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル
、フロイル、テノイルなど；ハロゲン原子とは、たとえ
ば、フッ素、模索、臭素、ヨウ素原子などをそれぞれ意
味するものである。また低級とは炭素原子数１〜５を意
味する。

さらに、本発明で使用されている種々の用語中、たとえ
ば、アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、
アシルなどの用語がある場仕も、特にことわらない限り
上述した意味を示すものである。

各式中−Ｒ’ハカカルキシル基または保護されたカルボ
キシル基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｐ
は水素原子またはカルボキシル保護基を示す。カルボキ
シル基の保護基としては、従来ペニシリンおよびセファ
ロスポリン糸化合物の分野で通常使用されているものが
挙げられ、具体的には、特開昭５７−９９５９２号、％
開昭５８−７７８８６号、特願昭５７−２００３８２号
、特願昭５８−６７８７１号、特願昭５８−１１３５６
５号および％願昭５８−１１４３１３号などに記載され
たカルボキシル基の保護基が挙げられる。また、各式中
Ｒ８は３位主キンメチレン基と炭素−窒素結合する置換
されていてもよい複素環式基を示すが、その複素環式基
としては、たとえば、テトラゾリル、トリアゾリル、お
よびスルホニル基と一緒になって、５員環または６員環
を形成する二価の基を示す。）で表わされる基、たとえ
ば、１，２．．６−テアジアシンー１，１−ジオキシド
、インチアゾリジン−１，１−ジオキシド基などの言鼠
巣５員または６員抜素環式基が挙げられる。

さらに具体的には、１−（１，２，３，４−テトラゾリ
ル）、２−（１，２，３，４−テトラゾリル）、１−（
１，２，６−トリアゾリル）、２−（１，２，３−トリ
アゾリル）、１−（１，２，４−）リアゾリル）、４−
（１゜２．４−）リアゾリル）、２．５−ジオキソ−１
、２，３，４−テトラヒドロビラジニブレ、６゜６−シ
オキシー１．２．３．６−チトラヒドロピリダジニル、
６−オキソ−１，６−シヒドロピリダジニル、２−オキ
シー１，２−ジヒドロピラジニル、６−オキソ−１，６
−シヒドロビリミジニル、２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリミジニル、１．　２．　６−チアジアジン−１１
１−ジオキシド−２−イル、インチアゾリジン−１，１
−ジオキシド−２〜イル基などが準げられる。

七〇複素環式基における置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、二１０基、アルキル基、アルアルキル基、
アリール基、アルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキ
シ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アシルオキ
シ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カル
バモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノア
ル−キル基、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基、ヒドロキシイミノアルキル基、ア
ルコキシアルキル基、カルボキンアルキル泰、スルホア
ルキル基、スルホ基、スルファモイルアルキル基、スル
ファモイル基、刀ルバモ・イルアルキル基、カルバモイ
ルアルケニル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルアルキル
基などが挙げられ、前記した複素環式基はこれら一種以
上の置換基で置侠されていてもよい。これらの置換基の
うち、ヒドロキシル基およびアミノ基は、特開昭５７−
９９５９２号、特開昭５８−７７８８６号、特願昭５７
−２００３８２号、特願昭５８−６７８７１号、特願昭
５８−１１３５６５号および特願昭５８−１１４５１号
などｖｃｇ己赦されたヒドロキシル基およびアミン基の
保護基で保画されていてもよく、同様にカルボキシル基
もまた前述したＢ１におけるカルボキシル基の保護基で
保饅されていてもよい。

一般式〔１〕、〔１１〕、〔酊〕または〔バ〕の化合物
の塩としては、従来ペニシリンおよびセファロスポリン
糸化合物の分野で周知の塩基性基または酸性基における
塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酔、硝酸、硫酸など
の鉱酸との塩；シュウ酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
メタンヌルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−ヌル
ホン酸、メシチレンスルホン酸（２，４，６−ト’）メ
チルベンゼンスルホン酸）などのスルホン酸との塩が挙
げられ、また酸性基における塩としては、たとえば、ナ
トリーウム、カリウム１ｃどのアルカリ金属との塩；カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩
；アンモニウム塩；トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、アニリン、へ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、
ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有磯塩基との塩が
拳げられる。

また、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉｎ）お
よび後述の一般式ＩＪ）の化合物（シン異性体）並びに
それらの塩のすべての光学異性体（たとえば、チアゾリ
ン環の４位炭素原子が不斉炭素であるために生じてくる
光学異性体など）、結晶形および水和物に及ぶものであ
る。

つぎに、本発明方法の笑施態様について説明する。この
発明の製造法を図で示せば、つぎの通りである。

（以下余白） 、７７Ａ性体）　１口　またはその坦 なお、一般式〔１〕および〔１〕の各化合物は新規化合
物で、中間体として有用な化合物である。

（１）一般式〔１〕の化合物またはその塩の製法（アシ
ル化反応） 一般式〔１〕の化合物またはその塩は、通常適当な溶媒
中、塩基の存在下または不存在下。

一般式〔画〕の化合物またはその堪に、一般式〔１ｖ〕
の化合物またはその塩を反応させることによって得るこ
とができる。溶媒としては、本反応に悪影響を与えない
限りいかなるものでもよく、たとえば、水、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル
、酪酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド、エチレンクリコールジメチル
エーテル、ジメチルセロンルブ、ジメチルスルホキシド
、スルホランなどの醒媒およびこれらの溶媒を二種以上
混合したものが挙げられる。ここで用いられる塩基とし
ては、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカ
リ、＊ｐ酸アルカリなどの無機塩基またはトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
、〜−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチ
ジン、コリジンなどの第三級アミンあるいはジシクロヘ
キシルアミン、ジエチルアミンなどの第二級アミンが挙
けられる。

また、一般式〔１ｖ〕の化合物またはその塩（ま、たと
えば、７−アミツセフアロスボラン酸を酸の存在下に、
通常の三位俊換反応（特開昭５７−９９５９２号、特願
昭５７−２００３８２号、同５７−２０６８７５号、同
５８−６７８７１号、１百１５Ｂ−１１６５６５号、同
５Ｂ−１１４３１５号など）を行い、その後４位のカル
ボキシル基に保誰基を４人すれば容易に得ることができ
る。

なお、一般式〔１ｖ〕の化合物またはその塩は、そのア
ミン基における反応性誘導体として使用することもでき
、その反応性誘導体としては、たとえば、一般式〔１ｖ
〕の化合物またはその塩とビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリノチ
ルシリルクロライドなどのシリル化合物、三塩化リン、
［：〉ｐｃｌ−ｃ肩：＞ｃ　ｌ　、　Ｃ：、ｐｃ　１　
。

（Ｃ＆　ＣＨＩ　ｏ）、　ｐＱｌ−（ＣＩ（ａ　ｃＨ，
）、　ＰＣＩなどのリン化合物、または（Ｃ４Ｈｅ　）
、ｌＳ　ｎｉｌなどのスズ化合物との反応により生成す
るシリル訪導体、リン誘導体またはスズ誘導体などのア
シル化反応において繁用されるものが挙げられる。

一般式口〕の化合物またはその堪の使用量は、特に限定
されないが、通常一般式〔１ν〕の化合物またはその堝
に対して約０２〜２．０倍モル、好ましくは、約１０〜
１５倍モルである。

この反応は、通常−５０〜５０℃、好ましくは一５５〜
２５℃で行われ、反応時間は通常数分〜数時間である。

（２）一般式［４］の化合物またはその壇の製法（脱水
反応） 一般式〔１〕の化合物またはその堪を脱水反応に付すこ
とにより、一般式〔ｌ〕の化合物またはその塩が得られ
る。

この反応は、好ましくは、溶媒中で竹われ、溶媒として
は、本反応に悪影響を与えない限りいかなるものでもよ
く、たとえば、水、メタノール、エタノール、アセトン
、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸メチル、酢酸エ
チル、クロロホルム、［化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどの溶媒またはこれらの浴謀を二種以上
混会したものが挙げられる。また、本反応は酸の存在下
に行うのが好ましい。酸としては、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、キ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ　
−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸などのプ
ロトン酸；三弗化硼素・塩化アルミニウム、塩化亜鉛な
どのルイス酸；三弗化硼素・ジエチルエーテルなどのル
イス酸の錯化合物などが挙げられる。また、酸の使用量
は特に限定され７Ａいが、一般式〔１〕の化合物または
その堪に対して０．００１〜１．５倍モルが好ましい。

さらに使用する溶媒が非水溶媒である場合には、反応系
内に適当な脱水剤、たとえば、無水硫酸マグネシウムま
たはモレキーラシーブなどを添加してもよい。

この反応は通常室温〜冷却下で行われ、反応時間は通常
数分〜数十時間である。

このようにして得られる一般式〔１〕および〔ｕ〕の化
合物またはそれらの塩は、通常の方法で単離および分離
することができるし、また、一般式〔１〕の化奮物また
はその場は、単離および分離することなく、つぎの反応
に使用することもできる。

また、常法によってＨ′がカルボキシル保護基である一
般式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、Ｒ′が水素原子
である一般式［１１〕の化合物またはその塩に容易に変
換することができる。

さらに、常法によって、Ｒ８が水素原子である一般式〔
１１〕の化合物またはその塩を、Ｒ′がカルボキシル保
−基である一般式（ｎ）の化合物またはその塩に容易に
置換することができる。

つぎに、一般式〔膨〕の原料化合物またはその塩の製造
法について説明する。なお、図式中の一般式〔ｖ〕のチ
オロエステル体は新規化合物で有用な中間体である。

これらの化＠物は、たとえば、つぎに示す製造法によっ
て容易に製造することができる。

Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル、アルアルキル
またはアリール基を示すが、その置換基としては、Ｂ゛
の複累環式基の置換基として例示したものが挙げられる
。さらにこれらの置換基のうち、ヒドロキシル基および
アミノ基は、Ｒ１で例示したヒドロキシルおよびアミノ
基の保護基によって、カルボキシル基は犀で例示したカ
ルボキシル基の保護基によって、それぞれ保護されてい
てもよい。

一般式〔ｖ〕の化合物の堪としては、一般式〔１〕〜〔
１ｖ〕の化合物の場として例示したものが挙げられる。

一般式［ＶＩ）の化合物は、特願昭５８−１７２２５４
号に記載の方法（チオールとの反ＵＥ、、ニトロソ化、
エーテル化、ホスホリル化、ハロゲン化など）または自
体公知の方法で製造することができる。

（イ）　一般式（Ｖ）のチアゾリン化合物またはその塩
の製法（閉環反応） 一般式（Ｖ）のチアゾリン化合物またはその塩は、一般
式（Ｍ）の化合物にチオ尿素を反応させることによって
得られる。特願昭５８−１７２２５４号には、一般式〔
■〕の化合物にチオ尿素を反応させて、チアゾール化合
物を得る方法か記載されているが、つきに述べる溶媒中
および反応条件下で反応させ、反応系内からり］出する
結晶を採取すれは、一般式（Ｖ）のチアゾリン化合物（
シン異性体）またはその塩を選択的に侮ることができる
。

溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｏ’ｖｒ＊、塩化
メチレン、クロロホルム、ベンゼン１ジメチルセロソル
ブか挙けられる。

またこの反応は、通常０〜６０°Ｃ１好ましくは１５〜
２０′Ｃで行われ、反応時間は、通常６０分〜５時間好
ましくは５０分〜１時間である。一般式〔■〕の化合物
のシン異性体を反応に用いる場合、チオ尿素の使用量は
そのシン異性体１モルに対して１モル以上であればよい
。一般式〔ｖ１〕の化合物がシン異性体とアンチ異性体
の混合物である場合、チオ尿素の使用量は、一般式ＩＪ
Ｊ〕の化合物のシン異性体とアンチ異性体の構成比率に
応じて適宜調整される。その場合、生成した一般式α〕
の化合物（シン異性体）が選択的に反応系内から結晶と
して析出し、未反応物である一般式〔竹〕の化合物のア
ンチ異性体を系内に残すことができる。ついで、この残
存するアンチ異性体に乾燥臭化水素、乾燥臭化水素など
の酸を添加して、シン異性体へ異性化させた後、再び本
閉環反応を行えば、シン異性体のみを単離することかで
きる。このようにして、シン異性体のみを容易に製造す
ることができる。本。

反応の終点はＴＬＣなどの通常繁用される方法゛によっ
て容易にＲ誌することができる。

そして、目的化合物は、ＵＶ　、　ＮＭＩ＋　、”Ｃ−
ＮＭＲなどにより、チアゾリン化合物であると一般式〔
―〕の化合物またはその塩は、一般式〔ｖ〕の化合物ま
たはその塩に、通常チオロエステルを酸ハロゲン化物Ｖ
Ｃ置換しうるノ・ロゲン北側、好ましくは、たとえば、
塩素または臭素などを反応させることによって容易に得
ることができる。この反応は通常溶媒中で行われ、使用
される溶媒としては、本反応に悪影響を与えない限りい
かなるものでもよく、たとえば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、塩化エチレン、ｌ′イ［＠エチルなどの靜媒お
よびこれらの浴ｕを二４！ＩＬ以上混合したものが挙げ
られる。また、ハロゲン化剤の使用量は、一般式ＩＪ’
ｌの化合物また（゛よその寝に対して１〜数当量である
。反応は、通常−３０℃〜室温の１氾囲で行われ、反応
時間は数分〜数時間、好ましくは１５分〜２時間である
。

以上説明した各々の反応によって得られる化合物は、常
法によって単離および分離することができるし、また、
単離および分離をすることなく、つぎの反応に使用する
こともできる。

つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明は、これに限定されるものではないθ 参考例１ （１１２−ヒドロキシイミノ−３−オキシチオ酪酸−８
−メチルエステル２０．０９をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１００就に浴解させ、０〜５°Ｃで炭酸カリウム
１Ｚ１７およびクロロ酢酸ｔａｒｔ−ブチルエステル２
２．４９を順次加えた後、室温で３時間反らさせる。反
応液全酢酸エチル４０眸１よび水２００１の混合浴媒中
へ導入する。ついで、有機層を分取し、水２００戯、１
Ｎ−塩酸２００゛−および飽和曳塩水２００紅で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
鹸媒を留去し、得られた残留物にジインプロビルエーテ
ルｉｏｏａｇを加え℃結晶をｆ取すれば、融点７５−７
７０を示す２−　ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−３−オキシチオ５ａ＝−Ｓ−メチルエステル
１４．４＆（収率４２２％）を得る。

−１、ν ＩＲ（Ｋ、Ｂｒ）　／ｆｌ、Ｃ＝０１７３２．１７００
．１６６４ＮＭＢ　（ｃｏｃｌｇ）δ値； １．５０（９Ｈ，ａ、　−Ｃ（ＣＨＩ　）１１　）。

２．３９　（３）１．　ｓ、ＣＨｓ　）。

２．４６（６Ｈ，ｓ、−ＣＨ□）。

４．６５　＜　２Ｈ，ｓ、０ＣＨＩ　Ｃｏ　）（２ｉ　
２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
３−オキシテオ酪酸−８−メチルエステル１０．　ＯＷ
を０〜５℃に冷却したトリフルオロ酢酸５ＱＬＲＬ中へ
１０分を要して加える。

０〜５℃で１時間反応させた抜、減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物にジインプロピイミノ−６−オキシチ
オ陥酸−８−メチルエステル７、２　Ｌｉ（収率９０．
５％）を得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ　、Ｃ＝０　１７３４．１７００
．１６６ＯＮＭＲ（ｄｏ　ＤＭＳ　Ｏ）δ値； ２．５６（３）Ｉ、　ｓ、　−ＣＨ，）。

２．４５　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｘ　）。

４．８５（２Ｈ，ｓ、０ＣＨｔ　Ｃｏ−’）参考例２ （１）水３３３ｍｊに亜硝酸ナトリウム３８．０　ｇお
よび６−オキシチオ醋酸−８−メチルエステル６６１９
を加え、５〜８℃で攪拌下に４Ｎ−１ｆｔ酸２１０１１
ｊを３０分を要して滴下する。

滴下終了後、同温度で３０分間反５させた後、反応液を
酢酸エチル５００ｔｅｌ中に導入する。

有機層を分取し、水５００　＃Ｉ５で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する
。得らした残留物を炭酸ナトリウム１０６９を言む水浴
Ｆ（６５０Ｌｎｌ　ｉｃ　ｍ解させた後、メタノール１
５ＯＮを加える。

この浴ｇにジメチル硫酸７５．７　ｇを１５〜２０℃で
滴下した後、同温度で２時間反応させる。

ついで、反応液を酢酸エチル１）中に導入した後、有機
層を分取し、水３．００１’で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を減圧蒸留すれ
ば、沸点８０〜８６℃７’２ｍ１ＨＦを示す２−メトキ
シイミノ−６−オキシチオｆｉＪ６酸−８−メｆルエス
テル（シンおよびアンチ体の混合物）　６０．４　ｙ　
（収率６８．９％）を得る。

この混合物をブＪラムクロマトグラフィー（和光シリカ
ゲル（ニー２ｏｏ、浴出溶媒；ｎ−ヘキサンーペンセン
）により分離精製すれｉｆ、各々油状物の２−（シン）
−メトキシイミノ−６−オキシチオ酪酸−８−メチルエ
ステルおよび２−（アンチ）−メトキシイミノ−６−オ
ギソチオば６酸−８−メチルエステＪレカく得られる。

ｏ　２−−　（シン）−メトキシイミノ−ろ−オキソチ
オ酪酸−８−メチルエステル Ｉｎに−ト）ｃｍｌ　；”Ｃ”０１７２０，１６９０．
１６７ＯＮＭＩＩ　（ＣＤＣｌ、＋　’ｊδ値；２．４
２　（３Ｈ，ｓ　）。

２．４８　（３Ｈ，ｓ　）。

４．１８（３Ｈ，ｓ） ｏ　２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキシチオ
酪酸−８−メチルエステル ＩＲに−ト）Ｃ；’　；　’Ｃ＝０　１７５０．　１６
８ＯＮＭＢ　（ＣＤＣ１ｍ　）　δ値； ２．４１　（６Ｈ，８）。

２．４２　（５Ｈ，ｓ　）。

４．１６（５Ｈ，５） （２）２−メトキシイミノ−３−オキシチオＥｊ６酸−
Ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）　
１ｏ、　ｏ　ｙを１，４−ジオキサン１５０μに溶解さ
せ、ピリジニウムハイドロブロマイド・パーブロマイド
２０．１９を加えて、室温で４時間反応させる。ついで
、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル
１００ｄおよび水１００μを加える。■Ｂｊ１１−を分
取し、５％亜濾酸水素ナトリウム水浴液１００μ、水ｉ
ｏｏ＊および飽和食塩水１０Ｑｉ（で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去すれば、４−ブロモ−２−メトキシイミノ−６−オキ
ソチオ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ体
の混合物）　１１．６９　（収率８０．０％）を得る。

この混合物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−２００．浴出浴媒；ｎ−ヘキサン−ベンゼン）に
より分離精製すれば、各々油状物の４−ブロモ−２−（
シン）−メトキシイミノ−６−オキソチオ酪酸−８−メ
チルエステルおヨヒａ−−ｙａモー　２−（アンチ）−
メトキンイミノ−６−オキシチオｍｅｌ−ｓ−メチルエ
ステルか得られる。

０４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−６−オ
キソチオ酪酸−８−メチルエステル− Ｉ　ｌ（　にート）　（１）　、Ｃ＝０　１７０５，１
６６５ＮＭＩＩ　（　ＣＤＣ　ｌ１１）δ値；２、’５
２（　５Ｈ，　ａ，　−ＳＣＨｓ　）。

４’．２　１　（　３Ｈ，　ｓ，　−ＯＣＨｓ　）。

４、４２（２Ｈ，ａ，ＢｒＣＨ，−） ”ＣＮＭＲ　（　ＣＤＣ　Ｉｇ　）δ値；１１、３０（
−ＳＣＨｓ）。

２　９、　７　６　（　ＢｒＣＨｍ　）。

６４、９７（−００Ｌ　）。

１　５０、５（Ｓ（−Ｃ−）。

＼。− １８５、＜Ｓｏ（〜ｃ−） δ　。

１８６、９６（−Ｃ−） ；１ ｏ　４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミノ−６
−オキシチオ陥酸−Ｓ−メチルエステル ＩＲにート）ａｎ　、Ｃ＝０　１７２０，１６５５ＮＭ
Ｂ　（　ＣＤＣ　ＩＩ　）　δ値；２、４　１　（　３
Ｈ，　ｓ，　ＳＣＨ＋＋　）。

４、２　１　（　５Ｈ，　ｓ，　ＯＣＨｓ　）。

４、２　３（　２Ｈ，　ｓ，　ＢｒＣＨｔ　）同様にし
て、つぎの化合物を得た。

Ｑ　４−ブロモ−２−カルボキシメトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびアン
チ体の混合物）融点　：　１１０〜１１４℃ ＩＲ（Ｋ．Ｂｒ）　ｃｍ　’　；’ｃ＝ｏ１７２４，　
１６５２ＮＭＩＩ　（　ｃｌａ　−ＤＭＳＯ　）δ値；
２、５　０　（　５　Ｈ，　ｓ，　−Ｓ　ＣＨａ　）。

４、６　１　（　２Ｈ，　ｓ，　ＢｒＣＨＩ　Ｃｏ−）
。

４刃３（２Ｈ，　Ｓ，　−ｏｃｍｃｏ−、）、　（３）
９、２７（　ＩＨ，　ｂｓ，　−ＣＯＯＨ）サラニ、上
記の４−ブロモ−２−カルボキシメトキシイミノ−６−
オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルを常法によつ又ジ
フェニルジアゾメタンと反応させ、ついで、カラム分離
を行うことによつ又、つぎの化合物を得た。

Ｑ　４−ブロモ−６−オキソ−２−（シン）−ジフェニ
ルメトキシカルボニルメトキシイミノチ第１拍酸−Ｓ−
メチルエステル 融点３　８７〜８９℃ Ｉｎ（ＫＢｒ）ａｎ　、Ｃ＝０　１７５０，１７１４。

１６８０、１６６Ｏ ＮＭＲ（　ＣＤＣ１．　）δ値； ２、４　６　（　３Ｈ，　ｓ，　Ｓ　ＣＨｓ　）。

４、０８（２Ｈ，ｓ，ＢｒＣＨｍ　Ｇｏ　）。

４、８　７　（　２Ｈ，　ｓ，　−ＯＣＨｓ　Ｃｏ　）
。

／゛ ６９５（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ８）。

７、２９　（　１　０Ｈ，　ａ，　ス抄Ｘ２）（１）４
−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−６−オキソ
チオ酪％Ｓーメチ ルエステル２　５．　４　ｇ全酢酸エチル２００μに溶
解させ、１５〜２０℃でチオ尿素７、　６　９を１０分
を要して加える。ついで、同温度で１時間反応させた後
、析出晶をρ収すれば、２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−チアゾリン−４ーイル）−２−（シン）−メ
トキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの果化水素
酸塩５　０、　２　９　（収率９１．５％）を得る。

ｘｎ（ＫＢｒ）ｃｍ　ｙ　νＣ＝０　１（Ｓ７０．１／
＋４０（１１）　上の（１）の酢酸エチルの代わりに、
溶媒としてアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム
、ベンゼンまたはジメチルセロソルブを用いて、それぞ
れ上記反応を行えば、同様の結果を得る。

ｆＩＩＩ　上の（１）と同様にして、つぎの化合物を得
た。

０　２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２− （シン）−ジフェニルメトキシカルボ ニルメトキシイミノチオ酢酸−８−メ チルエステルの臭化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　−ｖ　、Ｃ＝０　１７６０．１７４０
゜　６５０ （４）２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ
「「酸−８−メチルエステルの臭化水素酸塩８．０ｇを
水冷下に「「酸エチル２００　ｍｌおよび水１００ｍの
混合す媒に金満させ、炭酸水素ナトリウム４．０ｇを塀
えて５分間攪拌する。ついで有機層を分取し、水１００
Ｒｔで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にベンゼン３０
ＩＬｔを加えて結晶を沢取すれば、融点１２７〜１３０
℃を示す２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チア
ゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチ
オ酢酸−８−メチルエステル５．２７（収率８６．７％
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｔｎ’　；　′Ｃ＝０　１６４ＯＮ
ＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）　δ値； ６．１６ＣＩＨ，ｂｓ、　−０Ｈ）。

６．８２Ｃ２Ｈ，ｂ＋＋、　−Ｎ）ｉｔ　）１参〇ＮＭ
Ｒ（ｄａ　−０Ｍ８Ｕ　）　δ値；１ｔ１ｏ　（−８Ｃ
Ｈｓ　）。

４３．５１（Ｃ−５）。

６２．１　ｑ　＜　−ｏａＩｈ　）。

１０２．４３（Ｃ−４）。

１６１．８５（Ｃ−２）・　（５） １９０．２６　（−Ｃ−８→ δ ＭＳ（ｍ／ｅ）； ２５０（Ｍ＋−＋１） ＵＶ　（Ｃ＊　Ｈａ　ＯＨ）　； λｍａｘ　２３２　（８）（ε＝８１６７）同様にして
、つぎの化合物を得た。

０２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン
−４−イル）−２−（シン）−ジフェニルメトキシカル
ボニルメトキシイミノチオη１ｍ−５−メチルエステル
融点；　１４０〜１４２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃ１ｎ　、Ｃ＝０　１７２８．１６５
２ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ値； ２．５６　（５Ｈ，ｓ、　−８ＣＨｓ　）。

４．７９　（２Ｈ，ｓ、　−ＯＣ馬ｃｏ−）。

６．１７　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　ＯＨ）。

６．８４（３Ｈ，ｂｓ、−ＮＨ，、−ＣＨく　）。

７．３２（１０Ｈ，ｍ、（戸２） （１）４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキシチ
オ酪ｅ−ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混
合物）　５０．８７を酢酸エチル４００ａｔＶｒ−俗解
させ、１５〜２０℃でチオ尿素７．６９を３０分ヲ要し
て８口よる。ついで、同温度で１時間反しδさせた後、
析出晶を酢酸エチル５０μで洗浄すれば、２−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−
２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−メチルエ
ステルの臭化水素酸塩３１．４９　（収率４７．５％）
を得る。

この化合物のＩｆｌは参考例２（３）（＋１で得られた
ものと一致した。

（１１）上の（１１で得られたＰ液を水３００ＩＬｔで
２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ついで
、水冷下に乾燥塩化水素５．０）を導入し、室温で５時
間放置した後、反応液を再び水３００ａで２回洗浄する
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、１５〜
２０℃でチオ尿素 ６．９グを６０分を要して加える。同温度で１時間誠心
させた後、析出晶をＰ取し、酢酸エチル２０ａで洗浄す
れば、２− （２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−
メチルエステルの臭化水素酸塩１０１７（収量１５．６
％）を得る。

この化合物のＩＲは参考例２　（３Ｈ１＋で得られたも
のと一致した。

ｆ６１２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ
酢酸−８−メチルエステルの臭化水素酸塩２００ノを無
水塩化メチレン１００＃ｌｌＣ懸濁させ、０〜５℃で塩
素８．６ｙを含む無水塩化メチレン爵！１ｏｏａｚを１
０分を要して滴下する。ついで、同温度で５０分間反応
させた後、析出晶をｆ取し、無水塩化メチレン２Ｑａ＋
７で２回洗浄すれば、融点１２０〜１２２℃（分解）を
示す２７（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸ク
ロリドの臭化水素酸塩１４．６５１（収累７５．７％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　、Ｃ＝０　１７８０また、無水
塩化メチレンの代わりに、Ｈ「酸エチルを溶媒として用
い、上記と同様に反応させて、つぎの化合物を得た。

０２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン
−４−イル）−２−（シン）−ジフェニルメトキシカル
ボニルメトキシイミノ酢酸クロリドの臭化水素酸塩 融点；　１１８〜１２０℃　（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　、Ｃ＝０　１７６４，１７４０，
１（Ｓ４２（７）２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノチオな「酸−８−メチルエステルの臭化水素＠場
２０．０　＆を無水塩化メチレン２００ａに懸濁させ、
０〜５℃で臭素１０．６ノを２０分を委して滴下する。

ついで、同温度で３０分間反応させた後、析出晶を１取
し、無水塩化メチレン２０ｍ＋−６で２回洗浄すれば、
（財）点８８℃（分解）を示す２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン
）−メトキシイミノ酢酸プロミドの臭化水素酸ｇ１ｙ、
ｏｙｃ収軍７７．４％）を得る。

ＩＲ（ＫＨｒ）　Ｊ’　；　’Ｃ＝０　１８１’８（以
下余白） 実施例１ （１）　ピバロイルオキシメチル＝７−７ミ／−３−（
５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール＝２−イル
）メチル　−が−セフエムー４−カルボキシレー）　４
．１　ｇを酢酸エチル３２ｓ＋ｊｔ、５，１：びＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド８ｖの混合溶媒に溶解させ、−
３０℃に冷却する。ついで、２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）
−メトキシイミノ酢酸クロリドの臭化水素酸塩６５０ｇ
を９口え、−３０〜−２０℃で２時間反応させる。反応
液を酢酸エチル５０μおよび両相炭酸水素ナトリウム水
浴ｇ１ａｙの混合浴媒中へ導入する。

ついで、有機層を分取し、水５０ｇで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に浴媒を留去し、
得られた残留物にジエチルエーテル５０μを加えて結晶
゛を１収すれば、融点へ　。

８５〜８７℃（分解）を示すヒノ（ロイルオキシメチル
＝７−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チア
ゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノア
セトアミド）−１−（５−メチル−１，２，５，４−テ
トラゾール−２−イル）メチル　−△３−セフェムー４
−カルボキシレー）　４．８９　（収率７８４％）を得
る。

ｌ１ｌ（ＫＢｒ）　ｔｓ　、Ｃ＝０　１７９０．１７５
０．１６７ＯＮＭＢ（ＣＤＣ１ｇ　）δ値； １、１’９　（９Ｈ，ｓ、　−Ｃ（ＣＨｓ　）−）。

２５０（６Ｈ−９Ｎン処−）。

３．２９（２Ｈ，ｓ、　Ｃｔ　Ｈ）。

３、Ｌ５（３Ｉ（、８，−０（Ｊｉ、　）。

５．００（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＣＩＩ）Ｉ）。

５．５３．５．６７　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１５Ｉ（
ｚ、　”’Ｑ。均一）。

５．７３〜６．０３（３１（、ｍ、Ｃｔ　Ｈ，０ＣＨｓ
ＣＯ）Ｕ　Ｖ　（Ｃ，ＨＩＯＨ）　； λｍａＸ　２６０　（ε−９１７５） 牢１．　ピバロイルオキシメチル−７−アミノ−３−（
５−クロロ−１，２，４−１−リアゾール−１−イル）
メチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートのシュ
ウ酸塩を原料として用いた。

＊２．酢酸エチルおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
の混合溶媒の代わりに、無水塩化メチレンを用い、さら
に脱酸剤としてトリエチルアミンを用いた。

２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−
４−イル）−２−（シン）−２−メトキシイミノ印酸ク
ロリドの臭化水素酸塩の代わりに、２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イ）ｖ　）　−
２−（シン）−２−メトキシイミノ酢酸プロミドの臭化
水素酸塩な用い、上記と同様に反Ｌ６を行えば、融点８
５〜８７℃（分解）を示すピバロイルオキシメチル＝７
−４２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセト
アミド：］−３−（ｓ−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−２−イル）メチル−Δ１−セフェムー４−カ
ルボキンレートを得る。

（２）　ピバロイルオキシメチル−７−Ｃ２−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−
２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
５−メチル−１，２，５，４−テトラゾール−２−イル
）メチル−Δ８−セフェムー４−カルボキシレート６、
１２９を濃塩酸Ｑ、　Ｉ　Ｒ１を含むアセトニトリル爵
′ｒＬ６０ａに溶解させ、室温で５時間反応させる。減
圧下Ｖｃ爵浴媒留去し、得られた残留物に酢酸エチル１
００ｇおよび水１００ａｕを順次７Ｊ［］えた後、炭酸
水素ナトリウムを用いてｐＨ６，０に調整する。ついで
、有機層を分取し、水１００Ｍで洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物にジエチルエーテル３０Ｍを２）［１えて結
晶を？取すれば、融点１２７〜１２８℃（分解）を示す
ピバロイルオキシメチル−７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノア
セトアミド）−３−（５−メチル−１，２，３１４−テ
トラゾ−＃−２−イル）メチル　−△３−セフェムー４
−カルボキシレート５６６シ（収率９４．８％）を央る
。

１ １　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）ｃｍ　；　’Ｃ冒ｏ　１７８０
　＋　１　／　４５　＋　１６７５ＨＭＲ（ｄａ−ＤＭ
ＳＯ）δ値； １１５（９）］、］Ｓ、−ＣＯＨ１）ｓ）＋２．４３（
３Ｈ，ｓ、　”：、’）−詭）。

５、４７　（２Ｈ＋　ｂｓ　ｌ　ｃ、　−Ｈ）　＋ｓ、
　ｇ　ｏ　（ｓ　Ｈ，ｓ、　−ＯＣＨ，）。

５、１５　（Ｉ　Ｈ，ｃｌ、　Ｊ＝５Ｈ２，ｃ、Ｈ）１
５、６５〜５．９８　（５Ｈ，ｍ、　Ｃｉ、−Ｈ，−Ｏ
ＣＨ，Ｏ−）＋６．６９　（＋　ＨＩ　Ｓｊ大）。

７、１’　４　（２Ｈ，ｂｓ、　ＮＨ，−）。

９、　ｓ　８　（Ｉ　Ｈ，（１，Ｊ＝８　Ｒ２，−ＣＯ
ＮＨ−）Ｕ　Ｖ　（Ｃ，Ｈ，ＯＨ）　； λｍ＆ｘ　２　Ｓ　５　（ε＝−１９３９４）２ｍ１Ｌ
Ｘ　２６０　（ε−１６０６１）＊１．酢酸エチル中で
ｐ−）ルエンスルホン酸ヲ等モル用いて、脱水反応を行
った。

なお上記反応を濃塩酸を加えることなく、同温度で２４
時間反応させれば、上記と同様に融点１２７〜１２８℃
（分解）−ヲ示すピバロイルオキシメチル−７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノアセトアミド：］−３−（５−メチル−
１ｔ　２＃　６゜４−テトラゾール−２−イル）メチル
−Δ８−セフェムー４−カルボキシレートをｉる。

（３）　ジフェニルメチル＝７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−（５−メチル−１，２，３，４−
テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフェムー４
−カルボキシレート１、４　ｓ　９ｔ、（トリフルオロ
酊＠７１およびアニソール６５ｄの混合溶媒に溶解させ
、室温で２時間反し６させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にジエチルエーテル１０１を那えて結晶
をＰ取する。ジエチルエーテルで十分洗浄すれば、融点
１２３〜１２５℃（分解）を示す７−（２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイ
ミノアセトアミドク−３−（５−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフェム
ー４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩１．１７　ｙ　
（収率９１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃａｌ　、Ｃ＝０　１９７０．１７２
０〜１６３５同様にして、表−６の化合物を得た。

（シン異性体） ゛実施例２ ビバロイルオキシメチル＝７−［：２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（
シン）−メトキシイミノアセトアミド〕−６−（５−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチ
ル　−Δ３−セフェムー４−カルボキシＶ−トロＡ２９
を酢酸エチル６０酩に溶解させ、メシチレンスルホン酸
・２水和物２．４２９を加えて室温で５時間反応させる
。ついで、析出晶を戸数すれば、融点２１８〜２２０℃
（分解）を示スヒハロイルオキシメチル−７−（：２−
（２−アミノチアゾ−／ｌ／　−４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノアセトアミド’］−１−（５−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチ
ル−が＝セフェムー４−７１ルポキシレートのメシチレ
ンスルホン酸ｔ３６．４２９　（収Ｈａ　０．９　％）
を得るｄ −１，ν Ｉｎ（ＫＢｒ）　ＬＭ、Ｃ＝０　１７８２．１７４５．
１６８０特許出願人 富田化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩を脱水
   反応させ、必要により、カルボキシル保護基を脱離また
   は導入もしくは堪に変換させることを特徴とする一般式 で表わされるセファロスポリン（ンン異性７体）または
   その塩の製造法。 ［２１Ｂ”がアシルオキシアルキル基である特許請求の
   範囲第（１）項記載のセファロスポリン（シン異性体）
   またはその塩の製造法。 （３）　ｎ”ｌＪ″−３位エキソメチＶン基と炭素−窒
   素結合する置換されていてもよい１．　２．　３．　４
   −テトラゾール−２−イル、１，２．４−トリアゾール
   −１−イルまたは２，６−シオキソー１．２．３．４−
   テトラヒドロピラジン−１−イル基である９な許請求の
   範囲第（１１または（２）項記載のセファロスポリン（
   シン異性体）またはその塩の製造法。 （４）一般式 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩と一般
   式 で表わされる化合物またはその塩とを反応させ、得られ
   る一般式 で我ねされる化合物（シン異性体）または七の塩を脱水
   反応させ、必要により、カルボキシル保護基を脱離また
   は導入もしくは塩に変換させることを特徴とする一般式 で表わされるセファロスポリン（シン異性体）またはそ
   の塩の製造法。 （５）　Ｒ”がアシルオキシアルキル基である特許請求
   の範囲第（４）項記載のセファロスポリン（シン異性体
   ）またはその塩の製造法。 （６）　Ｂ”が゛３位エキンメチレン基と炭素−窒素結
   合する置換されていてもよい１，２，５．４−テトラゾ
   ール−２−イル、１，２．４−トリアゾール−１−イル
   または２，３−ジオキシ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロピラジン−１−イル基である特許請求の範囲第（４）
   または（５）項記載のセファロスポリン（シン異性体）
   またはその塩の製造法。