JPS5946953B2 - β−ラクタム化合物及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム系抗生物質、特に７αに置換基を
有するセフアロスポリン誘導体及びこれを化学的に製造
する新規な方法に関するものである。

従来セフアロスポリン及びペニシリン誘導体について多
くの研究が行われ、多種の化合物が合成され、そのうち
いくつかのものは抗菌剤として使用されている。

特にセフアロスポリン化合物については、近時セフエム
核の７α位にメトキシ基を有する化合物がストレプトマ
イセス属の菌よシ単離されるに及び（ザ・ジヤーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ ９３
巻２３０８頁、アンチマイクロバイアル・エイジエンツ
・アンド・ケモテラピイ一２巻 １２２頁、特開昭４９
−２６４８８，特開昭４９−３０５９３，特開昭４９−
４２８９３）セフエム核の７位にアルコキシ基を導人す
る方法が種々開発された。これらの方法は以下の如くに
分類される。（ａ） ７ーアミノセフエム化合物のシツ
フ塩基を強塩基で処理し７位にカルバニオンを生成せし
め、これを直接アルコキシ化するか６又は一旦６−・ロ
ゲン化あるいはアルキルテオ化してついでこれらの親電
子基をアルコキシ基に変換する方法（特開昭４７−４２
６９１，テトラヘドロン・レターズ、２７３頁及び３５
０５頁，．１９７３年ジヤーナル・オブ・ジ・オーガニ
ツク・ケミストリ一、３８巻９４３頁及び２８５７頁．
．１９７３年、ジヤーナル・オブ・ジ・オーガニツク・
ケミストリ一、３９巻、２７９４頁、１９７４年）゜（
ｂ） ７ーアミノセフエム化合物をジアゾ化した後アル
コキシ基を導人する方法（ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ．．９４巻、１４
０８頁．．１９７２年 （ｃ） ７ーアシルアミノセフ
エム化合物をＮ−クロル化した後、アシルイミノ基に変
換しアルコールを付加する方法（ザ・ジヤーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ、９５巻、
２４０３頁．．１９７３年、テトラヘドロン●レターズ
．．１３１１頁、１９７４年、ジヤーナル・オブ・ジ・
オーガニ．ツク・ケミストリ一，．３８巻、１４３６頁
、１９７３年）。しかしながら上記公知法は夫々いくつ
かの難点を有している。例えば（ａ）法に於てはセフエ
ム７位のカルバニオンの直接のアルコキシ化は収率が悪
く、また一旦親電子基を導入し、ついでこれをアルコキ
シ基に変換する間接的方法でぱ工程数が増加する、（ｂ
）法は反応工程が多く操作も煩雑で収率もよくなく、（
ｃ）法に於ては７位或いは３位の側鎖にアニオン形成部
位が存在した）すると所期の目的を達成出米ない様な欠
点があつた。本発明者等はセフアロスポリンの７位に効
率よく置換基を導人する新法について研究を重ねた結果
広い範囲のセフアロスポリン誘導体に対し、操作簡易に
しかも高収率でセフエム核の７位に置換基を導人する方
法を見出し本発明を完成した。

即ち、本発明は７ースルフエニルアミノセフエム誘導体
を酸化剤又は・・ロゲン化剤と塩基で処理するか、或い
は７ースルフイニルアミノセフエム誘導体をハロゲン化
チオニルで処理するかして得られる７ースルフエニルイ
ミノセフエム誘導体にアルコールを付加せしめて７ーア
ルコキシスルフエニルアミノセフエム誘導体を得る方法
である。本発明を更に説明すると、本出願製法の第１の
発明は一般式〔式中Ｒ１は置換又は非置換芳香族基、低
級アルキル基、或いはハロゲン化低級アルキル基を示し
、ｚはゝＣＨ（Ｒ４は反応に関与しな１Ｈ２ｐ４ い基を示す。

）を示ず。を有する７ースルフエニルイミノセフエム誘
導体を塩基又は酸の存在下 式 Ｒ２ＯＨＩｌ］（式中
Ｒ２は低級アルキル基或いは置換又は非置換アラルキル
基を示す。

）を有するアルコールと反応せしめて一般式ＮＲ２ （式中Ｒｌ，Ｒ２．Ｒ３，Ｚは前述と同一意義を有す。

）を有する７ーアルコキシスルフエニルアミノセフエム
誘導体を得る方法である。本方法の反応は欠式によつて
示すことができる。

（式中Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｚは前述と同一意義を有す。
）本反応は前記化合物を有機？媒に后解し、前記アルコ
ール（ｌ）を塩基又は酸の存在下作用せしめる。

本反応に用いる塩基としては有機第三級アミン例えばト
リエチルアミン、ジアザビシクロオクタン、ビリジン、
ジメチルアニリン等が使用され無機塩基例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等、アルカリ金属アルコキシド例えばナトリウムメ
トキシド、リチウムメトキシド等が使用し得るが、アル
カリ金属アルコキシドが好適である。また酸としては種
々の有機、無機酸が使用し得るがメタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、バラニトロベンゼンスルホン酸、バ
ラトルエンスルホン酸の如きスルホン酸が好適である。
本反応は５０乃至−７８ンＣで行い５分乃至２時間で終
了する。

反応混合物は反応に用いた塩基又は酸を中和した後、反
応物を水にあけ、有機癖媒で抽出し、抽出液を乾燥し容
媒を留去し得られる。更に精製するには再沈殿、再結晶
又はクロマトグラフイ一処理等の常法によつて稍製する
ことができる。本発明に使用される前記式（有）を有す
る化合物はＲ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル．．Ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキ
ル基、トリクロロメチル基等のハロゲン化アルキル基、
置換基としてニトロ基、メチル基、塩素原子等を１個乃
至５個有するフエニル基、置換基を有しないフエニル基
の如き芳香族基であり、Ｒ３はカルボキシル基又は保護
基としてメチル、ベンジル、パラメトキシベンジル、プ
ロムフエナシル、ベンズヒドリル、メトキシメチル、２
，２，２トリクロロエチル、トリメチルシリル、クロロ
ジメチルシリル、等のセフアロスポリン誘導体の製造の
時用いられるこれらの化合物のカルボキシル基を保護す
る基をアセトキシメチル基、カルバモイルオキシメチル
基、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメ
チル基等の本反応に関与しない基であるセフエム誘導体
である。

本反応に用いる前記（）を有する化合物はＲ２がメチル
、エチル、プロピル等の低級アルキル基、ベンジル等の
アラルキル基、置換基としてニトロキ、メチル基等を有
するベンジル基のアラルキル基であるアルコール類であ
る。

本発明により得られる前記一般式（１）を有する化合物
は新規なセフアロスポリン誘導体であつて、それ目体抗
菌性を有する物質もあるが、多くは抗菌性のすぐれた７
α一置換セフアロスポリン誘導体を製造する中間体とし
て極めて有用な化合物である。

本発明によ）得られた化合糠１）は有機カルボン酸一・
ラードと不活性？剤中で反応せしめることによリ容易に
７β−アシルアミドー７α−アＭコキシセフアロスポリ
ン誘導体に導き得る。そしてこれらのセフアロスポリン
誘導体は抗菌剤として優れた医薬品である。また、本発
明によつて得られる化合物はアルカリ金属ヨウ化物等で
処理すると容易に７β−アミノー７α−アルコキシセフ
アロスポリン誘導体が得られ、このものは各種の７ーア
ルコキシセフアロスポリン誘導体の中間体として有用な
物質である。

本出願製法の第２の発明は一般式 （式中Ｒｌ，Ｒ３，Ｚは前述と同一意義を有す。

を有する７ースルフエニルアミノセフエム誘導体を酸化
剤又はハロゲン化剤と塩基と反応せしめて一般式（式中
Ｒｌ，Ｒ３，Ｚは前述と同一意義を有す。

）を有する７ースルフエニルイミノセフエム誘導体とし
、この化合物を塩基又は酸の存在下 式Ｒ２ＯＨ皿）
（式中Ｒ２は前述と同一意義を有す。）と反応せしめ
一般式 （式中Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｚは前述と同一意義を有す。

》を有する７ーアルコキシスルフエニルアミノセフエム
誘導体を得る方法である。本方法の反応は欠式によつて
示すことができる。

バｒ（式中Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｚは前述と同一意義を有
す。

）本発明の第１工程は前記化合物を不活性有機容媒中に
后解し、金属酸化物によつて酸化反応を行わしめるか、
又は・・ロゲン化剤と塩基の組合せによつて醒化反応を
行わしめることによつて遂行される。

本反応に最も好適な金属酸化剤は二酸化マンガン等であ
る。又不活性有機義には特に制限はないがメチレンクロ
リド、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、アセトニ
トリル、ジオキサン等が好適に用いられる。反応は−２
０℃乃至十５０℃で３０分乃至３時間で終了する。又、
・・ロゲン化剤と塩基との組合せを用いても前記金属酸
化剤と同様に使用できる。一・ロゲン化剤としてはＮ−
クロロコハク酸イミド．．Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
トリクロロイソシアヌール酸等が使用され、塩基として
はトリエチルアミン、ビリジン、ジメチルアニリンの如
き有機第三級アミンが好適に用いられる。この場合の有
機后剤としては活性水素を有しない四塩化炭素、クロロ
ホルム、メチレンクロリド、ベンゼン等が光適である。
反応は２０℃乃至１００℃で３０分乃至３時間で終了し
、前記式８を有する７ースルフエニルイミノセフエム誘
導体が生成する。反応後、この物を採取するには金属酸
化物を使用した場合は、反応液中にあるこれらの固体を
ろ過して除き、Ｆ液を減圧濃縮する。又、・・ロゲン化
剤と塩基を用いた場合は同様に塩基の・・ロゲン化水素
酸塩を戸去し、戸液を濃縮し残留物を適当な有機？媒に
て抽出することによつて採取できる。更に稍製するには
再沈殿、再結晶又はクロマトグラフイ一処理を行う。本
工程に用いる式・で示される化合物のＲｌ，Ｒ３，Ｚは
前記製法の第１発明の式仙で示される化合物の夫々と同
じである。この式で示される化合物は 式 〜
（式中Ｒ３，Ｚは前述と同一意義を有す。

）を有する７ーアミノセフエム誘導体に 式Ｒ１−Ｓ−
Ｘ（式中Ｒ１は前述と同一意義を有し、ｘは塩素又は臭
素原子を示す。

）を有する化合物を有機？媒又は含水有機燐媒中でトリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ビリジン等の有機第
三級アミン又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重
炭酸ナトリウムの様な無機塩類の存在下一３０℃乃至３
０℃で３０分乃至２時間反応せしめると生成する。反応
液よジ化合物を採取するには、出発物質Ｍ（ｒ）Ｒ３が
保護されたカルボキシル基の場合は反応物を水にあけ有
機容媒で抽出する。又．．Ｒ３がカルボキシル基の場合
は水にあけた後、全体をＰＨ２．Ｏ乃至２．５の酸性に
してから有機醇媒で抽出する。更に稍製するには再沈殿
、再結晶又はクロマトグラフイ一処理等により行い。本
発明の出発物質を得ることかできる。本発明の第２工程
は前記製法の第１発明と同様である。

本出願製法の第３の発明は一般式 八 （式中Ｒｌ，Ｒ３，Ｚは前述と同一意義を有す。

を有する７ースルフイニルアミノセフエム誘導体をハロ
ゲン化チオニルで処理することによつて一般式（式中Ｒ
ｌ，Ｒ３，Ｚは前述と同一意義を有す。

）を有する７ースルフェニルィミノセフェム誘導体とし
、この化合物を塩基又は酸の存在下 式Ｒ２ＯＨＩ）
（式中Ｒ２は前述と同一意義を有す。）と反応せしめ一
般式（式中Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３、Ｚは前述と同一意義を有
す。

）７ーアルコキシスルフエニルアミノセフエム誘導体を
得る方法である。本方法の反応は次式によつて示すこと
ができる。

工〜（式中Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ，Ｚは前述と同一意義
を有す。

）本発明の第１工程は前記化合物−を不活性有機酪媒中
に容解しハロゲン化チオニル好適にはチオニルクロリド
と反応せしめる。

不活性有機洛媒としては活性水素を有しない有機后媒な
らばいずれも使用し得る。例えばクロロホルム、メチレ
ンクロリド、テトラヒドロフラン、エーテル、酢酸エチ
ル等が好適である。又、本反応には有機第三級アミン、
例えはトリエチルアミン６キノリン、ジメチルアニリン
等、及び無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナト
リウム等を使用すると反応は円滑に進行する。反応は−
７８℃乃勇室温で５分乃至１２時間で終了し、前記式８
を有する７ースルフエニルイミノセフエム誘導体が生成
する。反応液より化合物８を採取するには出発物質倒）
のＲ３が保護されたカルボキシル基の場合は反応物を水
にあけ有機酪媒で抽出する。又、Ｒ３がカルボキシル基
の場合は水にあけた後、全体をＰＨ２．Ｏ乃至２．５の
酸性にしてから有機？媒で抽出する．更に精製するには
再沈殿．再結晶又はクロマトグラフイ一処理等により行
う。本工程に用いる式？示される化合物のＲｌ，Ｒ３，
Ｚは前記製法第１発明の式（有）で示される化合物の夫
々と同じである。

この式（６）で示される化合物は 式（式中Ｒ３，Ｚは
前述と同一意義を有す。

）を有する７ーアミノセフエム誘導体に 式Ｒ１一孟−
ＸＣＶｌ（式中Ｘは一・ロゲン原子を示し、Ｒ１は前述
と同一意義を有す。

）を有するスルフイニル・・ラードを活性水素を有しな
い后媒例えば・クロロホルム、メチレンクロリド、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エーテル等の中で脱酸剤
としてエチルアミン２キノリン、ジメチルアニリン、ビ
リジンの如き有機第三級アミに重炭酸ナトリウム、炭酸
ナトリウム等の無機塩基の存在下作用せしめて得ること
が出来る。本反応は−７８℃乃至３０℃で５分乃至１２
時間で終了する。反応液よジ化合物（自）を採取するに
は、出発物質ＭのＲ３が保護されたカルボキシル基の場
合は反応物を水にあけ有機洛媒で抽出する。又６Ｒ３が
カルボキシル基の場合は水にあけた後、全体をＰＨ２．
Ｏ乃至２．５の酸性にしてから有機？媒で抽出する。更
に精製するには再沈殿、再結晶又はクロマトグラフイ一
処理等によジ行い本発明の出発物質を得ることができる
。本発明の第２工程は前記製法の第１発明と同様である
。

次に本発明の実施例及び参考例をあげて更に本発明を説
明するが、本発明はこれによジ何ら限定されるものでは
ない。

実施例 １ ７α−メトキシ−３−メチルー７β−オルトニトロフエ
ニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カルボン
酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステルつ３−メチルーJメ[オルト
ニトロフエニルスルフエニルイミノ一３−セフエム一４
−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７２ｇを無
水メタノール６０ｍｔに懸濁させ、−７８℃撹拌下、リ
チウム１７０ｍ９（２４．５ｍｍ０１）と無水メタノー
ル２．４ｍｔよ勺調整したリチウムメトキサイドのメタ
ノール酪液を加える。

−７８℃にて３０分間攪拌した後、無水テトラヒドロフ
ラン７０ｍｔを徐々に加え、反応液を更に−７８℃にて
３．５時間撹拌して透明酪液とする。酢酸２．０ｍｔを
加えて反応を終結させ、反応混合物に水５０ｍｔを加え
た後、酢酸エチル１００ｍｔにて３回抽出する。水洗乾
燥後、？剤を減圧で留去すると粗生成物が得られる。こ
れを乾燥シリカゲルを用いてベンゼン一酢酸エチル（１
０：１）混液を？出夜とするカラムクロマトで単離精製
すると．７α−メトキシ−３−メテルー７β−オルトニ
トロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１７ｇが得ら
れる。融点１４９−１５０スＣ赤外線吸収スペクトル（
ＮｕｊＯｌ）：３３００，１７６５（１７７！−１核磁
気共鳴スペクトル（重クロロホルム）δＰｐｍ：１．５
０（９Ｈ，一重線）、２．１２（３Ｈ，一重線），３．
１８および３．３９（２Ｈ，ＡＢ型四重線，．Ｊ＝（１
８Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，一重線），４．３０（１Ｈ
，一重線）， ４．９０（１Ｈ，一重線），７。

１２〜８．３５（４Ｈ，多重線）、 実施例 ２ ７α−メトキシ−３−メチルー７β−（２１４１−ジニ
トロフエニノ（ハ）スルフエニルアミノ一３−セフエム
一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチル
ーJヨ黶i２１，４１−ジニトロフエニル）スルフエニル
イミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル１．３５ｇを無水メタノール３０ｍｔに懸濁
させ、−７８℃で攪拌下、リチウム１０２ｍｇと無水メ
タノール１２ｍｔよジ調整したリチウムメトキサイドの
メタノール醇液を加える。

−７８メＣにて３０分間撹拌した後、無水テトラヒドロ
フラン３５ｍｔを徐々に加えて反応液を更に−７８℃に
て．３．５時間攪拌して透明癖液を得る。酢酸１．０ｍ
ｔを加えて反応を終結させ、反応混合物に水２５ｍｔを
加えた後、酢酸エチル５０ｍｔにて３回抽出する。水洗
乾燥後、尋剤を減圧で留去すると粗生成物が得られる。
これを乾燥シリカゲルを用いベンゼン一酢酸エチル（１
０：１）混液を醇出液とするカラムクロマトで単離精製
すると７α−メトキシ−３−メチルー７β−（２１，４
１−ジニトロフエニノ（へ）スルフエニルアミノ一３−
セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル１
．２０ｇが得られる。赤外線吸収スペクトル（ＮｕｊＯ
ｌ）：３３００，１７８０ｃｍ−１核磁気共鳴スペクト
ル（重クロロホルム）δＰｐｍ：１．４９（９−Ｈ，一
重線），２．１２（３Ｈ，一重線）３．２０および３．
４０（２Ｈ，ＡＢ型四重線、Ｊ二１８Ｈｚ），３．５８
（３Ｈ，一重線），４．５８（１Ｈ，一重線），４．９
３（１Ｈ，一重線），８．３５〜９．０８（３Ｈ，多重
線）実施例 ３ ７α−メトキシ−３−アセトキシメチルー７β−オルト
ニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３−アセトキシメ
チルーJメ[オルトニトロフエニルスル７，＄ニルイミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル５１５ｍｇをメタノール６０ｍｔとベンゼン４０ｍｔ
の混液に后解し、室温撹拌下パラトルエンスルホン酸一
水和物１５５ｍ９を加え、反応を行う。

３０分後飽和重炭酸ナトリウム水を加えて反応を停止し
、反応液を酢酸エチルにて３回抽出する。

水洗乾喋後、？剤を減圧で留去すると粗生成が得られる
。これを乾燥シリカゲルを用い、ベンゼン一酢酸エチル
（１０：１）混液を醇出液とするカラムクロマトで単離
精製すると７α−メトキシ−３−アセトキシメチルー７
β−オルトニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セ
フエム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３８８
ｍ９が得られる。実施例 ４７α−メトキシ−３−メチ
ルー７β−パラニトロフエニルスルフエニルアミノ〜３
−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチルー７β−パラニトロフエニルスルフエニルア
ミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
エステル２０ｇをベンゼン１００ｍｔ１１Ｃ容解し、室
温で撹拌下活性二酸化マンガン６０．０ｇを加え２反応
混合物を室温で１０時間撹拌する。

反応終了後、不癖部を済去し、尋剤を減圧で留去すると
、３−メチルーJメ[パラニトロフエニルスルフエニルイ
ミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
エステル１．６５ｇが得られる。融点１６９−１７０エ
Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＮｕｊＯｌ）：１７９００１
ｎ−１核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム》Ｐｐｍ
：１．５８（９Ｈ，一重線）， ２．１５（３Ｈ，一重
線），３．２３および３．５３（２Ｈ，ＡＢ型四重線、
Ｊ二１８Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，一重線），７．５５
−８．４０（４Ｈ，多重線）かくして得られた３−メチ
ルーJメ[パラニトロフエニルスルフエニルイミノ一３−
セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル２
．７０ｇを無水メタノール５０ｍｔに懸濁させ、−７８
℃で撹拌下６リチウム２３１９と無水メタノール２０ｍ
ｔより調整したリチウムメトキサイドのメタノール酪液
を加える。

−７８℃にて３０分間攪拌した後、無水テトラヒドロフ
ラン７０ｍｔを徐々に加えて、反応液を更に−７８℃に
て３．５時間撹拌して透明后液とする。酢酸２．４０ｍ
ｔを加えて反応を終結させ、反応混合物に水７０ｍｔを
加えた後酢酸エチル１５０ｍｔにて３回抽出する。水洗
乾燥後、？剤を減圧で留去すると粗生成物が得られる。
これを乾燥シリカゲルを用いベンゼン一酢酸エチル（１
０：ｌ）混液を浩出液とするカラムクロマトで単離稍製
すると、７α−メトキシ−３一メチルー７β−パラニト
ロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カ
ルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル１，４５ｇが得られ
る。融点１２０−１２１，Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＮｕｊＯｌ）：３３００，１７
６５ｃｍ−１核磁気共鳴スペクリル（重クロロホルム）
δＰｐｍ：１．５２（９Ｈ，一重線），２．１２（３Ｈ
，一重線），３．１５および３．３８（２Ｈ，ＡＢ型四
重線、Ｊ二１８Ｈｚ）， ３．５３（３Ｈ，一重線），
４．４８（１Ｈ，一重線），４．８８（１Ｈ，一重線）
，７．２７−８．２８（４Ｈ，多重線）実施例 ５ ７α−メトキシ−３−メチルー７β−パラニトロフエニ
ルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸
Ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルー７β−パラニト
ロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カ
ルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０５ｍ９を四塩化
炭素３ｍｔに懸濁させ、撹拌下トリエチルアミン０．０
８ｍｔ続いてＮ−クロロコハク酸イミド７３．８ｍｇを
加え反応酪液を４０℃で一時間撹拌する。

更にトリエチルアミン０．０４ｍｔ及びＮ−クロロコハ
ク酸イミド４２．５ｍ９を加え４０℃で３０分間撹拌す
る。反応終了後不？部を戸去し、？剤を減圧で留去する
と粗生成物が得られる。これを分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイ一（厚さ０．２ｃｍ．，２０ｘ２０Ｃ！
！Ｌ，展開系 ベンゼン一酢エチ１０：１にて単離精製
することによジ３ーメチルーJメ[パラニトロフエニルス
ルフエニルイミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル１３４ｍ９が得られる。かくして
得られた物質を実施例１と同様にリチウムメトキサイド
と反応せしめると７α−メトキシ−３−メチルー７β＝
パラニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム
一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる
。

実施例 ６ ７α−メトキシ−３−メチルー７β−オルトニトロフエ
ニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カルボン
酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルー７β−オルト
フエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カル
ボン酸Ｔｅｒｔ一ブチルエステル２．０９をベンゼン１
００ｍｔに溶解し、室温撹拌下活性二酸化マンガン６０
．０ｇを加え、反応混合物を室温で１．０時間攪拌する
。

反応終了後、不嬉部をＦ去し、爵剤を減圧で留去すると
き３−メチルーJメ[オルトニトロフエニルスルフエニル
イミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル１．７２ｇが得られる。融点１８３−１８４
ルＣ赤外線吸収スペクトル（ＮｕｊＯｌ）：１７８０ｃ
１１Ｌ−１核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）δ
Ｐｐｍｌ．６Ｏ（９Ｈ，一重線），２．１６（３Ｈ，―
重線）３．２７および３．５８（２Ｈ，ＡＢ型四重線、
Ｊ＝１９Ｈｚ）， ５．４７（１Ｈ，一重線）， ７．
３３一８．６２（４Ｈ，多重線）かくして得られた３−
メチルーJメ[オルトニトロフエニルスルフエニルイミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルを実施例１と同様に処理すると７α−メトキシ−３
−メチルー７β−オルトニトロフエニルスルフエニルア
ミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
エステルが得られる。

実施例 ７ ７α−メトキシ−３−メチルー７β−オルトニトロフエ
ニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カルボン
酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルー７β−オルト
ニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４
−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル６５６ｍ９を四
塩化炭素１５ｍｔに懸濁させ、氷冷撹拌しつ＼、トリエ
チルアミン０．３５ｍｔ，続いてトリクロロイソシアヌ
ール酸５４５ｍ９を加え、反応醇液を０℃で１．５時間
撹拌する。

反応終了後不茗部を済去し、溶媒を減圧で留去すると粗
生成物が得られる。これを分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフイ一（厚さ０．２ｃ７ｎ，２０Ｘ２０ＣＴＬ，
展開系ベンゼン一酢酸エチル１０：１）で単離精製する
と３−メチルー７βオルトニトロフエニルスルフエニル
イミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル１４５ｍ９が得られる。これを実施例１と同
様に処理すると７α−メトキシ−３−メチルー７β−オ
ルトニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム
一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる
。実施例 ８ ３−アセトキシメチルー７α−メトキシー７βーオルト
ニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステノレ３−アセトキシ
メチルー７β−オルトニトロフエニルスルフエニルアミ
ノ一３−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル２．０ｇをベンゼン１００ｍｔｖｃ后解し、室温で
撹拌し活性二酸化マンガン７０ｇを加え、反応混合物を
室温で１．０時間撹拌する。

反応終了後、不后部を戸去し、専剤を減圧で留去すると
３−アセトキシメチルーJメ[オルトニトロフエニルスル
フエニルイミノ一３−セフエム一４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル１．４０ｇが得られる。融点１３４−
１３５℃赤外線吸収スペクトル（ＮｕｊＯｌ）：１７８
０ｃｒ１Ｌ−１核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム
》Ｐｐｍ：２．０１（３Ｈ，一重線），３．３９および
３．６５（２Ｈ，ＡＢ型四重線、Ｊ二１９Ｈｚ）．４．
８５および５．０８（２Ｈ，ＡＢ型四重線．．Ｊ二１４
Ｈｚ）．．５．４７（１Ｈ，一重線）、７．０８（１Ｈ
，一重線）， ７２５−８．６０（１４Ｈ，多重線）。

かくして得られた３−アセトキシメチルーJメ[オルトニ
トロフエニルスルフエニルイミノ一３ーセフエム一４−
カルボン酸ペンズヒドリルエステルを実施例３と同様に
処理すると３−アセトキシメチルー７α−メトキシー７
β−オルトニトロフ １エニルスルフエニルアミノ一３
−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルが
得られる。実施例 ９７α−メトキシ−３−メチルー７
β−（２１４１−ジニトロフエニノ（ハ）スルフエニル
アミノ １一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−
ブチノレエステノレ３−メチルー７β−（２１，４１−
ジニトロフエニルスルフエニルアミン一３−セフエム一
４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０９を
闘ベンゼン１００ｍｔＶＣ各解し、室温で撹拌下、活性
二酸化マンガン６０．０ｇを加え、反応混合物を室温で
１．０時間撹拌する。

反応終了後、不？部を炉去し、酪剤を減圧で留去すると
３−メチルーJヨ黶i２１，４１−ジニトロフエニルスル
フエニ 二ルイミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル１．３５ｇが得られる。融点１
８７一１８８℃赤外線吸収スペクトル（ＮｕｊＯｌ）：
１７９０−１
・０ｍＬ核
磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）δＰｐｍ：１．
５８（９Ｈ，一重線），２．１８（３Ｈ，一重線３．２
５および３、６０（２Ｈ，ＡＢ型四重線６Ｊ＝１８．５
Ｈｚ）， ５．４５（１Ｈ，一重線），８．３８一９．
２３（３Ｈ，多重線） ．１かく
して得られた３−メチルー７β−（２１４１−ジニトロ
フエニルスルフエニルイミノ一３−セフエム一４−カル
ボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例２と同様に処
理すると７α−メトキシ−３−メチルー７β−（２１，
４１−ジニトロフエニル）スルフエニルアミノ一３−セ
フエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得
られる。

実施例 １０ ７α−メトキシ−３−メチルー７β−フエニルスルフエ
ニルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−
ブチルエステル３−メチルー７β−フエニルスルフエニ
ルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル１９０ｍｆ！を四塩化炭素５ｍｔに懸濁さ
せ、撹拌トトリエチルアミノ０．１０ｍｔ，続いてＮ−
クロロコハク酸イミド８４．０ｍ９を加え、反応？液を
４０℃で１時間撹拌する。

反応終了後不爵部を済去し、容剤を減圧で留去すると粗
生成物が得られる。これを分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフイ一（厚さ０．２０！ＴＬ，２ＯＸ２Ｏｃｒｆ
Ｌ，展開系ベンゼン）にて単離精製することによジ３ー
メチルーJメ[フエニルスルフエニルイミノ一３−セフエ
ム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル９０ｍ９
が得られる。融点１７０−１７１℃赤外線吸収スペクト
ル（ＮｕｊＯｌ）：１７５０？一核磁気共鳴スペクトル
（重クロロホルムわＰｍ：１．５５（９Ｈ，一重線），
２．０８（３Ｈ，一重線），３．１２および３．４８（
２Ｈ，ＡＢ型四重線，Ｊ＝５．２７（１Ｈ，一重線）、
７．１６−７．７０（５Ｈ，多重線）かくして得られた
３−メチルーJメ[フエニルスルフエニルイミノ一３−セ
フエム一４，一カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステルを
実施例１と同様に処理すると７α−メトキシ−３−メチ
ルー７β−フエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム
４−カルボン酸Ｔｅｒｔブチルエステルが得られる。

実施例 １１７α−メトキシ−３−メチル７β−パラニ
トロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルー７β
−パラニトロフエニルスルフイニルアミノ一３−セフエ
ム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍ
９をメチレンクロリド５ｍｔ１１Ｃ？解し、−７８℃撹
拌下、トリエチルアミン０．２０ｍｔ続いてチオニルク
ロリド０．１０ｍｔを加える。

反応液を−７８℃にて１．５時間撹拌した後、メチレン
クロリド２０ｍｔを加ぇる。メチレンクロリド？液を飽
和重炭酸ナトリウム水並びに水にて，洗浄、乾燥後、爵
剤を減圧で留去すると粗生成物が得られる。これを分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフイ一（厚さ０．２（１
７７！２０Ｘ２０媚開系ベンゼン一酢エチ１０：ｌ）に
て単離精製することにより３−メチルーJメ[パラニトロ
フエニルスルフエニルイミノ一３−セフエム一４−カル
ボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステルJモVＭ９が得られる。
かくして得られた化合物を実施例４と同様に処理すると
７α−メトキシ−３−メチルー７β−ハラニトロフエニ
ルスルフエニルアミノ一５−セフエム一４−カルボン酸
Ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。

実施例 １２ ７α−メトキシ−３−メチルー７β−オルトニトロフエ
ニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カルボン
酸Ｔｅｒｔブチルエステル３−メチルー７β−オルトニ
トロフエニルスルフイニルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸Ｔｅｒｔブチルエステル７０ｍ９をテトラヒ
ドロフラン１ｍｔおよびクロロホルム２．５ｍｔＶＣ洛
解し、この？液に０．４５ｍｔのクロロホルムに后解し
たキノリン９３ｍｇと０．２ｍｔのクロロホルムに醇解
したチオニルクロリド２９ｍｇを−３０℃で加え５反応
混合物を−３０℃で１時間、０℃で１時間撹拌する。

ついで更に０．４５ｍｔのクロロホルムに醇解した９３
ｍｆ１のキノリンと０．２ｍｔのクロロホルムに爵解し
た２９ｍ９のチオニルクロリドを加え、Ｏ℃で一夜攪拌
を続ける。５ｍｔの飽和重炭酸ナトリウム水と５０ｍｔ
の酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を分離する。

水層は１５ｍｔの酢酸エチルで抽出する。あわせた有機
后媒は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一にて稍製す
ると３６ｍ９の３−メチルーJメ[オルトニトロフエニル
スルフエニルイミノ一３−セフェム一４−カルボン酸Ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。このものは実施例
６の最初の部分で得られたサンプルと全く一致した。か
くして得られた３−メチルーJメ[オルトニトロフエニル
スルフエニルイミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔ
ｅｒｔブチルエステルを実施例１と同様に処理すると７
α−メトキシ−３−メチルー７β−オルトニトロフエニ
ルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸
Ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。

実施例 １３ ３−アセトキシメチルー７α−メトキシー７β−オルト
ニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３−アセトキシメ
チルー７β−オルトニトロフエニルスルフイニルアミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル１２２ｍ９を３ｍｔのクロロホルムに容解した洛液に
０．５ｍｔのクロロホルムに専解したキノリン２３３ｍ
ｇと１ｍｔのクロロホルムに容解した７２ｍ９のチオニ
ルクロリドを氷冷下加え６０℃にて１．５時間撹拌する
。

次いでこの反応混合物に１０ｍｔの飽和重炭酸ナトリウ
ム水と７０ｍｔの酢酸エチルを加え、混合物をよく攪拌
する。有機容媒層を分離し、飽和食塩水にて洗う。硫酸
ナトリウムで乾燥後、有機酵媒を減圧下留去し、残留物
を４ｇのシリカゲルを使用してクロマトグラフを行なう
。ベンゼン醇出部分より３７ｍ９の３−アセトキシメチ
ルーJメ[オルトニトロフエニルスルフエニルイミノ一３
−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを
得る。このものは実施例８の最初の部分で得られたサン
プルと全く一致した。かくして得られた３−アセトキシ
メチルーJメ[オルトニトロフエニルスルフエニルイミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルを実施例３と同様に処理すると３−アセトキシメチル
ー７α−メトキシー７β−オルトニトロフエニノレスノ
レフエニノレアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸ベ
ンズピドリルエステルが得られる。

核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）δＰｐｍ：１
．９９（３Ｈ，一重線），３．３２と３．４７（２Ｈ，
ＡＢ−四重線、Ｊ二１８．５Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，
一重線），４．３１（１Ｈ，一重線）、４．８６と５．
０３（２Ｈ，ＡＢ−四重線、Ｊ＝１４Ｈ２），４．９３
（１Ｈ，＝重線），６．９８（１Ｈ，一重線）６７２５
−８．４５（１４Ｈ，多重線），赤外線吸収スペクトル
（クロロホルム）：３３４０，１７８８，１７４７Ｃ７
！Ｌ−１実施例 １４ ７α−メトキシ−３−メチル−β−ペンタクロローフェ
ニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カルボン
酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルー７β−ペンタ
クロロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４
−カルボン酸Ｔｅｒｔブチルエステル５００ｍ９を２５
ｍｔのべンゼンに洛解し、この容液に１５ｇの活性二酸
化マンガンを加える。

反応混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、更に１０
ｆ１の活性二酸化マンガンを加えて撹拌を１時間絖ける
。固型物をＦ過して除き、ベンゼンでよく洗う。あわせ
た済液は減圧にて燐媒を留去し、残留物を薄層クロマト
グラフイ一で精製すると、融点１９５層〜１９７℃の３
−メチルーJメ[ベンタクロロフエニル．スルフイニルイ
ミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル
エステル８８ηが得られる。赤外線吸収スペクトル（Ｎ
ＵｊＯｔ）：１７６０，１７０５？−１核磁気共鳴スペ
クトル（重クロロホルム）δＰｐｍ：１．５６（９Ｈ，
一重線），２．１０（３Ｈ，一重線），３．２２および
３．４５（２Ｈ，ＡＢ−四重線、Ｊｌ８Ｈｚ）５．２８
（１Ｈ，一重線）上に得られた３−メチルーJメ[ペンタ
クロロフエニルスルフエニルイミノ一３−セフエム一４
−カルボン酸Ｔｅｒｔブチルエステル５５ｍ９を３ｍｔ
のクロロホルムと２ｍｔのメタノールに？解しこの酪液
に０．７６ｍ９のリチウムを１ｍｔのメタノールに后解
した牌液を−７８℃で加える。

反応浩液は、−４５℃で４５分間、−２０℃で１．５時
間撹拌する。次に、反応液に１．５ｍｔのクロロホルム
に浩解した８ｍ９の酢酸と５０ｍｔの酢酸エチルを加え
る。ここに得られた洛液は重炭酸ナトリウム水、ついで
飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で洛
媒を留去する。残留物を薄層クロマトグラフイ一にて精
製すると２９ｍｆ！の７α−メトキシ−３−メチルー７
β−ペンタクロロフエニルスルフエニルアミノ一３−セ
フエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステルが泡
状物として得られる。核磁気共鳴スペクトル（重クロロ
ホルム）δＰｐｍ：１．４９（９Ｈ，一重線），２．０
８（３Ｈ，一重線），３．２３（３Ｈ，一重線），３．
２１および３．３１（２Ｈ，ＡＢ−四重線，．Ｊ＝１８
ＨｚＬ４．７９（１Ｈ，一重線），４．８９（１Ｈ，一
重線）実施例 １５７α−メトキシ−３−（１−メチル
−１Ｈーテトラゾール−５−イノ（ハ）チオメチルー７
β−オルトニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セ
フエムニ４−カルボン酸３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５一イノ（ハ）チオメチルー７β−オルトニ
トロフエニルスルフイニルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸２００ｍ９を５ｍｔのクロロホルムに懸濁さ
せ、４４ｍ９のトリエチルアミンを加え、ついで、５２
ｍ９のトリメチルクロロシランを氷冷下加えた後、３０
分、室温で撹拌する。

ここに得られた溶液を−４０℃に冷却し１ｍｔのクロロ
ホルムに容解した３１０ｍ９のキノリンを加え、ついで
、チオニルクロリド１１９ｍ９を加える。反応混合物を
−３０℃で２時間撹拌し、ついで．．２ｍｔのメタノー
ルに３６ｍ９のリチウムを浩解した藩液を加え−３０℃
での撹拌を２時間続ける。０．３ｍｔの酢酸を加えて反
応を終結せしめる。

ＰＨ７．８のリ７酸緩衝液５０ｍｔを加えてよく撹拌し
た後、水層を分離し一回、エーテルで洗う。この水層の
ＰＨを希塩酸で３．０に調整して酢酸エチルで抽出する
。あわせた抽出液は飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥する。有機爵媒を減圧で留去すると７α−メトキ
シ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチルー７β−オルトニトロフエニルスルフエニ
ルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸２００ｍ９が
粗生成物として得られる。この目的化合物を同定する為
、このカルボン酸は次の様に操作してベンズヒドリルエ
ステルに導いた。即ち上に得られた２００ｍ９のカルボ
ン酸を５０ｍｔの酢酸エチルＶｃ容解し１９４ｍ９のジ
フエニルジアゾメタンを加え室温で１夜撹拌する。有機
酪媒を減圧で留去し、残留物をシリカゲル薄層クロマト
グラフイ一で精製し７α−メトキシ−３−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾーノ（ハ）チオメチルー７β−オルト
ニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５８ｍ９を泡状物
として得る。赤外線吸収スペクトル（ＮｕｊＯｌ）：３
３００，１７８５，１７２０？−１核磁気共鳴スペクト
ル（重クロロホルム）δＰｐｍ：３．５０（３Ｈ，一重
線），３．６０（２Ｈ，一重線），３．７６（３Ｈ，一
重線），４．２０および４．４６（２Ｈ，ＡＢ−四重Ｍ
．．Ｊ＝１４Ｈｚ），４，４０（１Ｈ，一重線），４．
９２（１Ｈ，一重線），６．９０（１Ｈ，一重線），７
．０５−８．３６（１４Ｈ，多重線）参考例 １ ３−メチルー７β−オルトニトロフエニルスルフエニル
アミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル７β−アミノ−３−メチル−３−セフエム一
４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエーテル５．４０ｇを
無水テトラヒドロフラン１００ｍｔＶＣ容解し、氷冷攪
拌下トリエチルアミン２．８０ｍｔ，次ＶＣ３Ｏ分後オ
ルトニトロフエニルスルフエニルクロリド３．７９ｇの
無水テトラヒドロフラン寺液４０ｍｔを加え、氷冷下２
時間、更に室温にて３時間撹拌する。

反応終了後、生成したトリエチルアミン塩酸塩を戸去し
、反応液を濃縮する。残留物を乾燥シリカゲルを用い、
ベンゼン一酢酸エチル（１０：１）混液を酪出液とする
カラムクロマトで単離精製すると３−メチルー７β−オ
ルトニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム
一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．２０ｇ
が得られる。融点１７１−１７２エＣ赤外線吸収スペク
トル（ＮｕｊＯｌ）：３２７５，１７７５ｃ！ＲＬ−１
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）δＰｐｍ：１
．５０（９Ｈ，一重線），２．０８（３Ｈ，一重線λ３
．２２および３．６０（２Ｈ，ＡＢ型四重線、Ｊ＝１８
Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，二重線．Ｊ＝９Ｈｚ）．４．
７３（１Ｈ，四重線．．Ｊ＝５および９Ｈｚ），４．９
９（１Ｈ，二重線、Ｊ＝５Ｈｚ），７，１７−８．３７
（４Ｈ，多重線）参考例 ２ ７β−アミノー７α−メトキシ−３−メチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチノレエステノレヨ
ウ化ナトリウム３９９ｍ９をメタノール２ｍｔと酢酸０
．４ｍｔの混液にとかし、氷冷撹拌下７α−メトキシー
７β−パラニトロフエニルスルフエニルアミノ一３−セ
フエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０
２．４ｍ９メチレンクロリド浩液２ｍｔを加える。

氷冷下２０分間撹拌すると白色結晶力斯出し褐色？液に
変９薄層クロマトグラフイ一（展開系ベンゼン一酢酸エ
チル３：ｌ）にて原料はほとんど見当らなくなる。すぐ
に−７８℃浴につけて反応を停止し酢酸エテル２０ｍｔ
を加える。この反応液を手早く重炭酸ナトリウム水、チ
オ疏酸ソーダ水、水で洗浄、乾燥し、后媒を減圧にて留
去する。得られたものを分取用シリカゲル薄層クロマト
（２０Ｘ２０（１７７！厚さ０．２Ｃ：ＴＬ，展開系ベ
ンゼン一酢酸エチル３：１）でＲｆＯ．７Ｏ付近に存在
する化合物を単離精製すると７β−アミノー７α−メト
キシ−３−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルが３６ｍｆ！得られる。核磁気共
鳴スペクトル（重クロロホルム）δＰｐｍ：１．５２（
９Ｈ．一重線）， ２．１３（３Ｈ，一重線Ｌｌ．９６
−２．４０（２Ｈ，巾広い一重線）， ３．１９（２Ｈ
，一重線），３．４８（３Ｈ，一重線），４．７９（１
Ｈ，一重線）参考例 ３ ７α−メトキシ−３−メチルー７β−フエノキシアセト
アミド一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル７α−メトキシ−３−メチルー７β−パラニ
トロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３，１ｍ９をメ
チレンクロリド１ｍｔとメタノール１（゛Ｍｔの混液に
？解し、フエニルメルカブタン０．１ｍｔとトリエチル
アミン０．０４ｍｔを加え、室温にて１５時間攪拌する
。

反応終了後、反応液に酢酸エチルを加えて濃縮し、残渣
をメチレンクロリド２ｍｔにとかし、−４０℃にてジエ
チルアニリン０．２ｍｔ続いてフエノキシアセチルクロ
リド０．２ｍｔを加えて−２０℃にてｌ時間攪拌する。
反応終了後、酢酸エチルを加え硫酸水素カリ水、重炭酸
ナトリウム水、水で洗浄乾燥し、后媒を減圧にて留去す
る。得られたものを分取用シリカゲル薄層クロマト（厚
さ０．２ＣＴ１，７Ｘ１０ＣＴ１展開系ベンゼン一酢酸
エチル５：１）にて単離稍製すると７α−メトキシ−３
−メチルー７β−フエノキシアセトアミド一３−セフエ
ム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７ｍ９
が得られる。このものはいくらかの△２一異性体を含む
。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）δＰｐｍ：
１．５３（９Ｈ，一重線），２．１２（３Ｈ，一重線足
３．０８および３．５３（２Ｈ，ＡＢ型四重線、Ｊ二１
８Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，一重線），４．６０（２Ｈ
，一重線），５．０７（１Ｈ，一重線），６．００−７
．５５（６Ｈ，多重線）参考例 ４ ７α−メトキシ−３−メチルー７β−フエノキシアセト
アミド一３−セフエム一４−カルボ酸Ｔｅｒｔ−ブチル
エステル７ａ−メトキシ−３−メチルー７β・−バラニ
トロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０ｍ９をメチレ
ンクロリド１ｍｔとメタノール１ｍｔの混液に専解し、
ヘキサメチルホスホラストリアミド０．１ｍｔとトリエ
チルアミン０．０４ｍｔを加え、室温にて１５時間撹拌
する。

反応終了後、反応液に酢酸エチルを加えて濃縮し、残渣
をメチレンクロリド２ｍｔにとかし、−４０℃にてジエ
チルアニリン０．２ｍｔ絖いてフエノキシアセチルクロ
リド２ｍｔを加えて、−２０℃にて１時間撹拌する。反
応終了後、酢酸エチルを加え硫酸水素カリ水、重炭酸ナ
トリウム水、水で洗浄乾燥し、后媒を減圧にて留去する
。得られたものを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ
イ一（厚さ０．２０ｆ１ｉ７Ｘ１０ＣＴｎ展開系ベンゼ
ン一酢酸エチル５：１）にて単離精製すると７α−メト
キシ−３−メチルー７β−フエノキシアセトアミド一３
−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２６ｍ９が得られる。このものはいくらかの△２一異性
体を含む。参考例 ５ ７α−メトキシ−３−メチルー７β−フエノキシアセト
アミド一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル７α−メトキシ−３−メチルー７β−パラニ
トロフエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０１ｍ９をアセ
トニトリル５ｍｔＶＣ后解し、氷冷下フエノキシアセチ
ルクロリド０．１０ｍｔを加え３０分間反応する。

反応終了後酢酸エチル１０ｍｔを加え、重炭酸ナトリウ
ム水、水で洗浄乾燥し、？媒を減圧にて留去する。得ら
れたものを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフイ一（
厚さ０．２ｃｍ，１０Ｘ２０ＣＩ！ｌ展開系ベンゼン一
酢酸エチル５：ｌ）にて単離稍製すると７α−メトキシ
−３−メチルー７β−フエノキシアセトアミド一３−セ
フエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｍ
９が得られる。参考例 ６ ３−メチルー７β−オルトニトロフエニルスルフイニル
アミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルオルトニトロフエニルスルフイニルクロライ
ド５９０ｍ９を３ｍｔのテトラヒドロフランに藩解した
？液を，．７ーアミノ一３−メチル−３−セフエム一４
−カルボン酸Ｔｅｒｔブチルエステル５４０ｍ９とトリ
エチルアミン２５３ｍ９を７ｍｔのテトラヒドロフラン
に醇解した醇液に０７で加え、そのま＼２時間攪拌する
。

ついで反応？液を１００ｍｔの酢酸エチルでうすめ、水
、重そう水、飽和食塩水の順に洗う。硫酸ナトリウムで
乾燥後、有機？媒を減圧で留去し残留物をシリカゲルク
ロマトグラフイ一にて稍製すると３−メチルー７β−オ
ルトニトロフエニルスルフイニルアミノ゛−３ーセフエ
ム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステルが油状物
として得られる。このものは７β一側鎖のスルホキシド
基に関するジアステレオマ一の混合物である。核磁気共
鳴スペクトル（重クロロホルム＋重水）〜Ｐｍ： １．
４６および１．５６（９Ｈ，二種類の一重線），２．０
１および２．０６（３Ｈ，二種類の一重線），３．０７
と３．２５および３．１６と３．４３（２Ｈ，二種類の
ＡＢ−四重線、Ｊ＝１８Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，二重
線，．Ｊ＝４．５Ｈｚ）．．５．２７（１Ｈ，二重線、
Ｊ＝４．５Ｈｚ），７，５５一８．４２（４Ｈ，多重線
）参考例 ７ ３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５一イル）チ
オメチルー７β−オルトニトロフエニルスルフイニルア
ミノ一３−セフエム一４−カルボン酸１５ｍｔのメチレ
ンクロライドに９８６ｍ９の７β−アミノ−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
４−カルボン酸を懸濁させこれに０．５ｍｔのトリエチ
ルアミンを加える。

５分間の撹拌の後に０．５ｍｔのクロロトリメチルシラ
ンを氷冷下加え、ついで室温で１時間撹拌する。

次に上に得られた溶液を−４０℃に冷却し．．０．５７
ｍｔのジメチルアニリンおよび４．５ｍｔのメチレンク
ロリドに爵解した９２０ｍ９のオルトニトロベンゼンス
ルフイニルクロリドを加える。反応混合物は−４０℃で
３０分、０ドで２時間撹拌する。次に５０ｍｔのリン酸
緩衝液（ＰＨ７．８）を加えて撹拌ｔ一水層を分離する
。この水層を一回エーテルで洗つた後、希塩酸にてＰＨ
を２．７に調整し，．３回酢酸エチルで抽出する。あわ
せた抽出液は飽和食塩水にて洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥後６減圧で溶媒を留去する。残留物を少緻のエーテ
ルで洗うと５３１ｍ９の３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イノ（ハ）チオメチルー７β−オルトニ
トロフエニルスルフイニルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸が粉末として得られる。この化合物は７β一
側鎖のスルホキシド基に関するジアステレオマ一の混合
物である。赤外線吸収スペクトル（ＮｕｌｊＯｌ）：３
２００，１７９５，１７２０ＣＴｆＬ−１各々のジアス
テレオマ一を確認する為、上に得られたカルボン酸は常
法によりベンズピドリルェステルに導き、シリカゲル薄
層クロマトグラフイーにて精製し二種類のジアステレオ
マ一を分離した。

一方のジアステレオマ一の核磁気共鳴スペクトル（重ジ
メチルホルムアミド）δＰｐｍ：３．６６（２Ｈ，一重
線）、３．９２（３Ｈ．一重線）、４．２５と４．４１
（２Ｈ，ＡＢ−四重線、Ｊ＝１４Ｈｚ》，４．５３（１
Ｈ，二重線，．Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，四
重線、Ｊ二４．５および９．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ
，一重線），１２５−８．５０（１４Ｈ，多重線）赤外
線吸収スペクトル（ＮｕｊＯｌ）：３２００．１７８５
．１７３０ＣＴＬ−１他方のジアステレオマ一の核共鳴
スペクトル（重ジメチルホルムアミド）δＰｐｍ：３．
８０（２Ｈ，一重線》，３．９５（３Ｈ，一重線），４
．３１と４．４２（２Ｈ，ＡＢ−四重線．．１４Ｈｚ）
，． ５．１６（１Ｈ．二重線、Ｊ二４，５０Ｈｚ）．
５．３５（１Ｈ，四重線、Ｊ二４．５０および９．０Ｈ
ｚ）．．６．９５（１Ｈ，一重線），．７２５−８．５
１（１４Ｈ，多重線）赤外線吸収スペクトル（ＮｕｊＯ
ｌ）：３２００，１７８５，１７３０礪−１参考例 ８ ３−メチルー７β−ペンタクロロフエニルスルフエニル
アミノ一３−セフエム一４−カルボン酸Ｔｅｒｔブチル
エステル２０ｍｔのメチレンクロライドに１．３５ｆ１
の７β−アミノ−３−メチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸と８７０ｍｆ１のプロピレンオキシドを容解した
各液に１０ｍｔのメチレンクロライドに？解した１．５
８ｇのベンタクロロフエニルスルフエニルクロライドの
后液をＯ℃で加える。

次に反応混合物を室温でｌ時間攪拌し、５０ｍｔのメチ
レンクロライドで希釈し３回水で洗ク。硫酸ナトリウム
で乾燥後、有機容媒を留去し、残留物を３３ｇのシリカ
ゲルを用いてカラムクロマトグラフイを行ない稍製する
と，．１．１１５ｇの３−メチルー７β−ペンタクロロ
フエニルスルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カル
ボン酸Ｔｅｒｔ−ブチルエステルが泡状物として得られ
る。少黴のイソプロピルエーテルを加えてこすると結晶
化し、融点１５６−１５８℃を示す。核磁気共鳴スペク
トル（重クロロホルム＋重水）δＰｐｍ：１．４９（
９Ｈ，一重線），２．０３（３Ｈ，一重線），３．１３
と３．３６（２Ｈ，ＡＢ−四重線、Ｊ＝１８Ｈｚ），４
．７９（１Ｈ，二重線、Ｊ＝４，５Ｈｚ）４．８９（１
Ｈ，二重線６Ｊ二４．５Ｈｚ）赤外線吸収スペクトル（
ＮｕＪＯｌ）：３２００，１７９０，１７２０Ｃ：Ｒｆ
Ｌ−１参考例 ９ ３−アセトキシメチル〜７β−オルトニトロフエニルス
ルフエニルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸ペン
ズヒドリルエステル３，４１ｇの７βアミノセフアロス
ポラン酸を乾燥メチレンクロライド５０ｍｔに懸濁させ
７０ｍｔのトリエチルアミンを加える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は置換又は非置換芳香族基、低級アルキル
   基、或いはハロゲン化低級アルキル基を示し、Ｒ＾２は
   低級アルキル基或いは置換又は非置換アラルキル基を示
   し、Ｒ＾３はカルボキシル基又は保護されたカルボキシ
   ル基を示し、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＾４は反応に関与しない基を示す。 ）を示す。〕を有するβ−ラクタム系化合物。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は置換又は非置換芳香族基、低級アルキル
   基、或いはハロゲン化低級アルキル基を示し、Ｒ＾３は
   カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基を示し、
   Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾４は反応
   に関与しない基を示す。 ）を示す。〕を有する化合物を塩基又は酸の存在下 式 Ｒ＾２ＯＨ （式中Ｒ＾２は低級アルキル基或いは置換又は非置換ア
   ラルキル基を示す。 ）を有するアルコールと反応せしめることを特徴とする
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｚは前述と同一意義を
   有す。 ）を有するβ−ラクタム系化合物の製法。３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は置換又は非置換芳香族基、低級アルキル
   基、或いはハロゲン化低級アルキル基を示し、Ｒ＾３は
   カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基を示し、
   Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾４は反応
   に関与しない基を示す。 ）を示す。〕を有する化合物を酸化剤又はハロゲン化剤
   と塩基を反応せしめ一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｚは前述と同一意義を有す。 ）を有する化合物を得、この化合物を塩基又は酸の存在
   下式Ｒ＾２ＯＨ （式中Ｒ＾２は低級アルキル基或いは置換又は非置換ア
   ラルキル基を示す。 ）を有するアルコールと反応せしめることを特徴とする
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｚは前述と同一意義を
   有す。 ）を有するβ−ラクタム系化合物の製法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は置換又は非置換芳香族基、低級アルキル
   基、或いはハロゲン化低級アルキル基を示し、Ｒ＾３は
   カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基を示し、
   Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾４は反応
   に関与しない基を示す。 ）を示す。〕を有する化合物をハロゲン化チオニルと反
   応せしめて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｚは前述と同一意義を有す。 ）を有する化合物を得、この化合物を塩基又は酸の存在
   下式Ｒ＾２ＯＨ （式中Ｒ＾２は低級アルキル基或いは置換又は非置換ア
   ラルキル基を示す。 ）を有するアルコールと反応せしめることを特徴とする
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｚは前述と同一意義を
   有す。 ）を有するβ−ラクタム系化合物の製法。