DE2715316A1

DE2715316A1 - Alkoxylierte beta-lactam-verbingungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2715316A1
Application number: DE19772715316
Authority: DE
Inventors: Tetsuo Hiraoka; Takeo Kobayashi
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1976-04-05
Filing date: 1977-04-05
Publication date: 1977-10-27
Also published as: SE7703908L; DK157339C; NL7703745A; NL188220B; IE45411L; CH629811A5; HU178092B; FR2347371B1; US4438265A; DK149177A; JPS52122390A; IE45411B1; ES457577A1; GB1530554A; NL188220C; SE440357B; FR2347371A1; JPS5946953B2; CA1113454A; DE2715316C2

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingsei«en - Dr. F Zurrste!n jun.

TELEFON: SAMMEL-NR. 328341

TELEX 839079 TELEGRAMME: ZUMPAT

POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 91139-809. BLZ 70010080 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER

KTO-NR. 307907. BLZ 7O030800

β MÖNCHEN 2,

BRAUHAUSSTRASSE 4

12/n

Case FP-7702-2

SANKYO COMPANY LIMITED, Tokyo/Japan

Alkoxylierte ß-Lactam-Verbindungen

SSSBSS=S==SSSSS=SS=SS=S=S=S=S=S=S=:

und Verfahren zu deren Herstellung

:=ssss=s===s==s=sss=======:

Die.Erfindung betrifft neue alkoxylierte ß-Lactam-Verbindungen sowie ein neues Verfahren zu deren Herstellung.

Insbesondere betrifft die Erfindung neue alkoxylierte ß-Lactam-Verbindungen der Formel

R'-S-NH-

(D

worin

R eine Trihalogenmethylgruppe oder eine aromatische Kohlenwasser stoff gruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Glieder der Gruppe Nitro, Cyano, Halogen oder Alkoxycarbonyl, bedeutet,

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R eine Alkylgruppe darstellt, " . . ·

3
R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet und

\ /3 CHp

Z ein Fragment der Formel C. oder | _Δ bedeutet,

4
worin R Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carbaraoyloxymethyl, Acyloxymethyl, 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Thioraethyl, gegebenenfalls mit substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, darstellt,

sowie ein pharmazeutisch brauchbares bzw. verträgliches Salz davon bzw. deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

In der vorstehenden Formel (I) kann R eine Trihalogenmethylgruppe sein, beispielsweise Trichlor-, Tribrom- oder Trifluormethyl; oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Gliedern der Gruppe Nitro, Cyano, Halogen oder Alkoxycarbonyl, beispielsweise Phenyl, ο- (m- oder p-)Nitrophenyl, o-(n>- oder p-) Chlor phenyl, o-(m- oder_p-)Broraphenyl, o-(m- oder p-)Cyanophenyl, o-(m- oder p-) Methoxycarbonylphenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, Pentachlorphenyl und Naphthyl, vorzugsweise Pentachlorphenyl, Pentabromphenyl und Mono- oder Dinitrophenyl, z.B. o- oder p-Nitrophenyl, und 2,4-Dinitrophenyl.

R stellt vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und n-Butyl. R ist eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, eine Halogenalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Dichloräthoxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonyl, eine Benzyloxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Methoxy oder Nitro, z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxy-

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carbonyl, eine Diphenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Trialkylsilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, z.B. Trimethylsilyloxycarbonyl oder TriäthylsiIyI-oxycarbonyl, eine Dialkylhalogensilyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, z.B. Dimethylchlorsilyloxycarbonyl oder Dimethylbromsilyloxycarbonyl, eine Phenacyloxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Methoxy, z.B. p-Chlorphenacyloxycarbonyl, p-Brotnphenacyloxycarbonyl, p-Methoxyphenacyloxycarbony1,oder eine Acyloxycarbonylgruppe, z.B. Acetoxycarbonyl oder Benzoyloxycarbonyl, eine Halogenacylcarbonylgruppe, z.B. Chloracetoxycarbonyl oder Bromacetoxycarbonyl, eine Dihalogenphosphinoxycarbonylgruppe, z.B. Dichlorphosphinoxycarbonyl oder Dibromphosphinoxycarbonyl, eine Dialkylphosphinoxycarbonylgruppe, z.B. Dimethylphosphinoxycarbonyl, oder eine Iminocarbonylgruppe, z.B. 3-OXO-2,3-dihydro-s-triazolo[4.3-a]pyridon-3-ylcarbonyl oder Saccharylcarbonyl.

R stellt vorzugsweise tert.-Butoxycarbonyl, DiphenyImethyloxycarbonyl und eine Phenacyloxycarbonylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Chlor oder Brom, dar.

R ist vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Carbamoyloxymethyl, Alkanoyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Benzoyloxymethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, ausgewählt aus der Gruppe von Tetrazolyl, 1-Alkyltetrazolyl-, 1-CarboxyalkyltetrazoIyI-, 1-AlkoxycarbonylalkyltetrazoIyI-, 1-Sulfoalkyltetrazolyl-, 1-Aminosulfonylalkyl-, 1-Mono- oder -Dialkylaminosulfonylalkyltetrazolyl-, 1-AminoalkyltetrazoIyI-, 1-Mono- oder Dialkylaminoalkyltetrazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Thienyl-, ThiadiazoIyI-, Methylthiadiazolyl-, Pyrimidinyl- und Pyridylthiomethyl. Als pharmazeutisch verträgliche bzw. brauchbare Salze können Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen genannt werden, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze oder Salze organischer Basen, z.B. von Triethylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Dimethylbenzylamin, Piperidin oder

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Γ*

N-Äthylpiperidin.

In der letzten Zeit wurden 7a-Methoxycephalosporine aus einer Kulturbrühe von Bakterien isoliert, die dem Genus Streptomyces angehören (The Journal of the American Chemical Society, 93, 2308; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2, 122; japanische Provisional-Patentveröffentlichungen Nr. 26488/74, 30593/74 und 42893/74), und es wurden verschiedene Methoden zur Einführung einer Alkoxygruppe in die 7-Stellung des Cephem-Kerns entwickelt. Diese Methoden können wie folgt klassiert werden:

a) Eine Methode, bei der eine Schiffsche Base einer 7-Aminocephem-Verbindung mit einer starken Base behandelt wird unter Bildung eines Carbanions in der 7-Stellung, worauf das Carbanion direkt alkoxyliert wird, oder die Schiffsche Base einmal halogeniert oder alkylthioliert wird, und anschließend wird eine dieser elektrophilen Gruppen in eine Alkoxygruppe umgewandelt (japanische Provisional-Patentveröffentlichung Nr. 42691/72, Tetrahedron Letters, 273 und 3505 (1973); Journal of the Organic Chemistry, ^£, 943 und 2857 (1973); Journal of the Organic Chemistry, 39., 2794 (1974);

b) eine Methode, bei der eine Alkoxygruppe nach Diazotisieren einer 7-Aminocephem-Verbindung (The Journal of the American Chemical Society, 94_, 1408 (1972) eingeführt wird;

c) eine Methode, bei der eine 7-Acylarainocephem-Verbindung nach deren N-Chlorierung in eine Verbindung umgewandelt wird, die eine Acyliminogruppe aufweist, und es wird ein Alkohol zugesetzt (The Journal of the American Chemical Society, 95., 2403 (1973); Tetrahedron Letters, 1311 (1974); Journal of the Organic Chemistry, 3jJ, 1436 (1973);

d) eine Methode, bei der eine 7-Benzylidenaminocephem-Verbindung oxidiert wird, worauf mit einem Alkohol umgesetzt wird (DT-OS 2 442 540) und

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~~ 271531$

e) eine Methode, bei der eine 7ß-(a'-Halogen)-cephem-Verbindung mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung eines a-Halogeniminohalogenids umgesetzt wird, das Produkt mit einem Alkalimetallalkoxid umgesetzt wird, worauf eine Hydratisierung folgt (DT-OS 2 512 670).

Jede dieser Methoden weist jedoch verschiedene Nachteile auf. So führt insbesondere beim Verfahren a) die direkte Alkoxy-Iierung des Carbanions in der 7-Stellung der Cephem-Verbindung zu geringen Ausbeuten, und die indirekte Methode, bei der eine elektrophile Gruppe zunächst eingeführt wird und dann in eine Alkoxygruppe umgewandelt wird, vermehrt die Anzahl der Verfahrensstufen. Die Verfahrensweise b) erfordert viele Verfahrensschritte, die Verfahrensweisen sind kompliziert, und die Ausbeute ist schlecht. Die Verfahrensweise c) kann nicht durchgeführt werden, wenn eine Anion-bildende Gruppe an einer Seitenkette in der 7- oder 3-Stellung vorliegt. Bei der Methode d) kann die erhaltene 7-alkoxylierte 7-Benzylidenaminocephera-Verbindung nicht direkt in die 7-alkoxylierte 7-Acylaminocephem-Verbindung umgewandelt werden. Bei der Methode e) ist eine bestimmte Art der Ausgangs-7ß-(α-Halogen)-cephem-Verbindung schwierig herzustellen.

Bei der Untersuchung der Alkoxylierung eines Cephem-Kerns in der 7-Stellung oder eines Penam-Kerns in der 6-Stellung wurde nunmehr ein verbessertes Verfahren gefunden, das sich völlig von den bisherigen Verfahren unterscheidet und auf verschiedene ß-Lactam-Verbindungen angewendet werden kann.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung einer alkoxylierten ß-Lactam-Verbindung, die als ein Zwischenprodukt zur Synthese verschiedener 7-alkoxylierter Cephalosporin- oder 6-alkoxylierter Penicillin-Derivate verwendet werden kann, die jeweils ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer derartigen alkoxylierten

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ß-Lactam-Verbindung. Weitere Gegenstände und Vorteile der Erfindung sind aus der folgenden Beschreibung, ersichtlich.

Erfindungsgemäß kann die alkoxylierte ß-Lactam-Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer SuIfenylamino-ß-lactam-Verbindung der Formel

R '-S-HH-

Z (II)

-N

1 3
worin R , R und Z wie vorstehend definiert sind, mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden; oder durch Umsetzung einer Sulfinylaraino-ß-lactam-Verbindung der Formel

E^-S-NH

(II)

1 3
worin R , R und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Dehydratisierungsmittel unter Bildung einer Sulfenylimino-ß-lactam-Verbindung der Formel

(III)

1 3

worin R , R und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und Umsetzung der Verbindung (III) mit einem Alkohol der Formel

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R^OH (IV)

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, in Anwesenheit einer Base, einer organischen Säure oder einer Lewis-Säure hergestellt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung (III) durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einem Oxidationsmittel hergestellt. Das Oxidationsmittel umfaßt bei dieser Reaktion ein Metalloxid, wie Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Chromsäureanhydrid, Kaliumdichromat; Bleitetraacetat; Kaliumnitrosodisulfonat, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon; Tetrachlor-l,4-benzochinon; N-Chlorsuccinimid; Trichlorisocyanursäure und Sulfurylchlorid. Besonders bevorzugt kann Mangandioxid verwendet werden. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Rühren bei einer Temperatur von -loo bis 100⁰C während 30 Minuten bis 3 Stunden, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel ist ein aprotisches Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Dioxan, Äthylacetat, geeignet. Bei der Verwendung von N-Chlorsuccinimid, Trichlorisocyanursäure oder Sulfurylchlorid als Oxidationsmittel ist es günstig, die Umsetzung in Anwesenheit eines tertiären Amins, beispielsweise Chinolin, Diäthylanilin, Dimethylanilin, Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin und Diazabicyclooctan, durchzuführen. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Alternativ kann die Verbindung (III) durch Umsetzen der Verbindung (II)' mit einem Dehydratisierungsmittel in Anwesenheit einer Base hergestellt werden. Als Dehydratisierungsmittel sind für diese Reaktion beispielsweise Thionylhalogenide, z.B. Thionylchlorid und Thionylbromid; Carbonsäureanhydride oder -halogenide, z.B. Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Acetylchlorid und Trifluoracetylchlorid; organische Sulfonsäureanhydride oder -halogenide, z.B. Benzolsulfonsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid, Benzolsulfonylchlorid,

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p-Toluolsulfonylchlorid; Phosgen und Phosphoroxychlorid, geeignet. Besonders bevorzugt kann die Thionylchlorid verwendet werden. Vorzugsweise führt man die Umsetzung in einem aprotischen organischen Lösungsmittel unter Rühren bei einer Temperatur von -100°C bis zu Raumtemperatur während 5 Minuten bis 12 Stunden durch. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther und Äthylacetat. Die Base umfaßt ein tertiäres Amin, beispielsweise Chinolin, Diäthylanilin, Dimethylanilin, Pyridin, Triethylamin, Trimethylamin und Diazabicyclooctan, und ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat. Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Reaktionsmischung, die die Verbindung (III) enthält, kann ohne Isolieren als Ausgangsraaterial für die nächste Stufe verwendet werden.

Die Verbindung (I) stellt man durch Umsetzen der Verbindung (III) mit dem Alkohol (IV) in Anwesenheit einer Base, einer organischen Säure oder eines Lewis-Säure her. Die bei dieser Reaktion verwendete Base umfaßt beispielsweise eine organische Base, wie ein tertiäres Amin, beispielsweise Chinolin, Diäthylanilin, Dimethylanilin, Pyridin, Triethylamin, Trimethylamin und Diazabicyclooctan, sowie eine anorganische Base, wie ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid; ein Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und ein Alkalimetallalkoxid, beispielsweise Natriummethoxid, Lithiummethoxid, Kaliummethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natrium- tert.-butoxid. Besonders bevorzugt kann man ein Alkalime-

2 2

tallalkoxid der Formel R OM verwenden, worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist und M ein Alkalimetall ist. Die organische Säure umfaßt Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, und die Lewis-Säure umfaßt Zinkchlorid, Bortrifluoridätherat.

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Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -100 bis 50 C, vorzugsweise -40 bis -20°C, während 5 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen (II) und (II)¹, die als Ausgangsmaterialien erfindungsgemäß verwendet werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

ζ (ν)

worin R und Z wie vorstehend definiert sind, mit einem SuI-fenylhalogenid der Formel

worin R die vorstehende Bedeutung aufweist und X ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, darstellt,

oder einem Sulfinylhalogenid der Formel

0
1 ♦ 2

1 2

worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, bedeutet,

in Anwesenheit eines Halogenwasserstoff-Akzeptors, wie einer Base oder eines Oxirans, hergestellt werden. Die Base umfaßt ein tertiäres Amin, z.B. Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin; ein Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; und ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, z.B. Natriumcarbonat, Na triumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat, Das Oxiran umfaßt Äthylenoxid und Propylenoxid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,

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Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, bei einer '

führt.

einer Temperatur von -100⁰C bis zu Raumtemperatur durchge-

Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung (I) kann in verschiedene bekannte Vß-Acylamino-Va-alkoxycephalosporine oder Gß-Acylamino-Ga-alkoxypenicilline, die ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten aufweisen, durch Umsetzung mit organischen Carbonsäurehalogeniden in einem inerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel (I) in 7ß-Amino-Va-alkoxycephalosporine oder 6ß-Amino-6a-alkoxypenicilline, die als Zwischenprodukte für ß-Lactam-Antibiotika wertvoll sind, durch Umsetzen mit einem Nucleophil, wie Natriumiodid, Thioharnstoff, Thiophenol, Natriumazid, Thioglykolsäure, Kaliumthiocyanat und Natriumthiosulfat, Hexamethylphosphortriamid, umgewandelt werden.

Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele dienen zur Erläuterung -der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Die Beispiele 1 bis 4 veranschaulichen die Herstellung der Verbindung (I) aus der Verbindung (III).

Die Beispiele 5 bis 14 veranschaulichen die Herstellung der Verbindung (I) aus den Verbindungen (II) oder (II)¹ über die Verbindung (III).

Die Bezugsbeispiele 1 bis 5 veranschaulichen die Herstellung der Verbindung (II) und (II)· aus der Verbindung (V).

Die Bezugsbeispiele 6 bis 9 veranschaulichen die Herstellung der Verbindung (VI) aus der Verbindung (I).

Die Bezugsbeispiele 4 bis 6 veranschaulichen die Herstellung der Verbindung (VII) aus der Verbindung (I).

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Die Reaktxonsfolge gemäß der Erfindung kann schetnatisch wie folgt dargestellt werden:

R-

R¹-S-X¹

(V) " O

?¹-s-x?

TJ

T~* (ID

9 *

R¹-S-NH -4

(II)'

r3

(III)

7098A3/0^;

R²OH

OR²

R -S-NH

(D

OR*

H2N-

QR²

R-NH—i f ^S\

(VI)

*x

(VII)

wobei R¹, R², R³,

Z, X und X die vorstehende Bedeutung haben und R eine Acylgruppe darstellt.

Zusammenfassend kann gesagt werden, daß eine alkoxylierte ß-Lactam-Verbindung, die als Zwischenprodukt für verschiedene Cephalosporin- (oder Penicillin-)Derivate geeignet ist, durch Umsetzung einer 7-Sulfenylaminocephem-Verbindung (oder einer 6-Sulfenylaminopenam-Verbindung) mit einem Oxidationsmittel oder durch Umsetzung einer Sulfinylaminocephem-Verbindung (oder einer 6-Sulfinylaminopenam-Verbindung) mit einem Dehydratisierungsmittel unter Bildung einer Sulfenyliminocephem—Verbindung (oder einer 6-Sulfenyliminopenara-Verbindung) und Umsetzen dieser letzteren Verbindung mit einem Alkohol in Anwesenheit einer Base, einer organischen Säure oder einer Lewis-Säure hergestellt werden kann.

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Beispiel 1

7a-Methoxy-3-inethyl--7ß-o-nitrophenylsulf enylamino-3-cephem-4-cärbonsäure-tert.-buty!ester

In 60 ml wasserfreiem Methanol wurden 1,72 g 3-Methyl-7-o-nitrophenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester suspendiert. Zu der Suspension wurde unter Rühren bei -78°C eine Lösung von Lithiummethoxid gefügt, die aus 170 mg (24,5 mMol) metallischem Lithium und 24 ml wasserfreiem Methanol hergestellt worden war. Nach 30-minütigem Rühren bei -78°C wurden allmählich 70 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zu der Mischung gefügt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 3,5 Stunden bei -78°C unter Bildung einer durchsichtigen Lösung gerührt. Anschließend wurden 2,0 ml Essigsäure zugesetzt, um die Reaktions zu vervollständigen, worauf 50 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gefügt wurden und die so erhaltene Mischung dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein rohes Produkt erhielt. Das Rohprodukt wurde einer Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxidgel als Füllmaterial und einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (10:1) als Eluierungsmittel unterzogen, wobei man 1,17 g 7oc-Methoxy-3-methyl-7ßo-nitrophenylsuIfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester vom F = 149 bis 150°C isolierte.

IR-Spektrum (Nujol): 3300, 1765 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCIo) 6 ppm:

1,50 (9 H, Singulett), 2,12 (3 H, Singulett) 3,18 und 3,39 (2 H, AB-Quartett, J - 18 Hz) 3,57 (3 H, Singulett), 4,30 (1 H, Singulett) 4,90 (1 H, Singulett), 7,12 - 8,35 (4 H, Multiplett)

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Beispiel 2

7g-Methoxy-3-methyl-7ß-(2 ' ,4'-dinitrophenyl )-s.ulf enylamino-S-cephem^-carbonsäure-tert.-butylester

In 30 ml wasserfreiem Methanol wurden 1,35 g 3-Methyl-7-(2',4'-dinitrophenyl)-sulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäuretert.-butylester suspendiert. Zu der Suspension wurde unter Rühren bei -78 C eine Lösung von Lithiummethoxid gefügt, die aus 102 mg metallischem Lithium und 12 ml wasserfreiem Methanol hergestellt worden war. Nach 30-minütigem Rühren bei —78 C wurden 35 ml wasserfreies Tetrahydrofuran allmählich zu der Mischung gefügt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 3,5 Stunden bei -78 C gerührt, wobei sich eine durchsichtige Lösung bildete. Anschließend wurden 1,0 ml Essigsäure zugesetzt, um die Umsetzung zu vervollständigen, worauf 25 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gefügt wurden und die so erhaltene Mischung dreimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Anschließend wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, und man erhielt ein Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde einer Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxidgel als Füllmaterial und einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (10:1) als Eluierungsmittel unterzogen, wobei man 1,20 g 7oc-Methoxy-3-methyl-7ß-(2',4'-dinitrophenyl)-sulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäuretert.-butylester isolierte.

IR-Spektrum (Nujol); 3300, 1780 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6 ppm:

1,49 (9 H, Singulett), 2,12 (3 H, Singulett) 3,20 und 3,40 (2 H, AB-Quartett, J = 18 Hz) 3,58 (3 H, Singulett), 4,58 (1 H, Singulett) 4,93 (1 H, Singulett), 8,35 - 9,08 (3 H, Multiplett)

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Beispiel 3

7tt-Methoxy-3-acetoxymethyl-7ß-o-nitrophenylsulf enylamino-S-cephem-A-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung von 60 ml Methanol und 40 ml Benzol wurden 515 mg S-Acetoxymethyl-T-o-nitrophenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester gelöst. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 155 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat zur Bewirkung der Umsetzung zugefügt. Nach 30 Minuten wurde eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat zur Unterbrechnung der Reaktion zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein Rohprodukt erhielt. Das Rohprodukt wurde einer Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (10:1) als Eluiermittel und von Siliciumdioxidgel als Füllmaterial unterzogen, wobei man 388 mg 7a-Methoxy-S-acetoxymethyl-Vß-o-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem—4-carbonsäurebenzhydrylester isolierte.

Beispiel 4

6a-Methoxy-6ß-o-nitrophenylsulfenylaminopenicillansäurep-bromphenacylester

In 15 ml wasserfreiem Methanol wurden 558 mg 6-o-Nitrophenylsulfenylirainopenicillansäure-p-bromphenacylester suspendiert. Zu der Suspension wurde unter Rühren bei -78°C eine Lösung von Lithiummethoxid gefügt, die aus 36,2 mg metallischem Lithium und 6 ml wasserfreiem Methanol hergestellt worden war. Nach 30-minütigem Rühren bei -78°C wurden 18 ml wasserfreies Tetrahydrofuran allmählich zu der Mischung gefügt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 3,5 Stunden bei -78°C gerührt, wobei man eine durchsichtige Lösung erhielt. Nach Zugabe von 0,5 ml Essigsäure zur Beendigung der Reaktion wurden 12 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dreimal mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungs-

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mittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein Rohprodukt erhielt. Anschließend wurde das Rohprodukt einer Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel [Dicke: 0,2 cm, 20x40 cm, Entwicklungssystem: Benzol-Äthylacetat (10:1)] unterzogen-, und es wurde eine Komponente mit einem Rf-Wert von 0,4 isoliert, wobei man 182 mg ea-Methoxy-eß-o-nitrophenylsulfenylaminopenicill,
erhielt.

penicillansäure-p-bromphenacylester vom F = 148 bis 150 C

IR-Spektrum (Nujöl): 3300,1790 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6 ppm:

1,68 (6 H, Singulett), 3,53 (3 H, Singulett)

4,30 (1 H, Singulett), 4,80 (1 H, Singulett)

5,38 (2 H, Singulett), 5,45 (1 H, Singulett) 7,23 - 8,83 (8 H, Multiplett)

Beispiel 5

ea-Methoxy-eß-o-nitrophenylsulfenylaminopenicillansäurep-bromphenacylester

In 100 ml Benzol wurden 2,0 g 6ß-o-Nitrophenylsulfenylaminopenicillansäure-p-bromphenylacylester gelöst. Zu der Lösung wurden 60,0 g aktives Mangandioxid unter Rühren bei Raumtemperatur gefügt, und die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die unlösliche Substanz durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man 1,38 g 6-o-Nitrophenylsulfenyliminopenicillansäure-p-bromphenacylester erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 1780 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃) <5 ppm:

1,65 (3 H, Singulett), 1,72 (3 H, Singulett) 4,80 (1 H, Singulett), 5,43 (2 H, Singulett) 5,97 (1 H, Singulett), 7,22 - 8,53 (8 H, Multiplett)

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Der so erhaltene 6-o-Nitrophenylsulfenyliminopenicillansäurep-bromphenacylester wurde wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man ea-Methoxy-Gß-o-nitrophenylsulfenylatninopenicillansäurep-bromphenacylester erhielt.

Beispiel 6

7g-Methoxy-3-methyl-7ß-p-nitrophenylsulf enylamino-3-cephem-4-carbon säur e-tert.-butylester

In 100 ml Benzol wurden 2,0 g 3-Methyl-7ß-p-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester gelöst. Zu der Lösung wurden 60,0 g aktives Mangandioxid unter Rühren bei Raumtemperatur gefügt, und die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde von der unlöslichen Substanz abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man 1,65 g 3-Methyl-7-p-nitrophenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester vom F = 169 bis 17O°C erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 1790 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃)6 ppm:

1,58 (9 H, Singulett), 2,15 (3 H, Singulett) 3,23 und 3,53 (2 H, AB-Quartett, J > 18 Hz) 5,37 (1 H, Singulett), 7,55 - 8,40 (4 H, Multiplett)

In 50 ml wasserfreiem Methanol wurden 2,70 g des so erhaltenen S-Methyl^-p-nitrophenylsulfenylirnino-S-cephem^-carbonsäure-tert.-butylesterssuspendiert. Zu der Suspension wurde unter Rühren bei -78 C eine Lösung von Lithiummethoxid gefügt, die aus 231 mg metallischem Lithium und 20 ml wasserfreiem Methanol hergestellt worden war. Nach 30-minütigem Rühren bei -78°C wurden 70 ml wasserfreies Tetrahydrofuran allmählich zu der Mischung gefügt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 3,5 Stunden bei -78°C gerührt, wobei man eine durchsichtige Lösung erhielt. Es wurden 2,40 ml Essigsäure

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zur Beendigung der Reaktion zugefügt, worauf 70 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt wurden und die so erhaltene Mischung dreimal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Nach dem Waschen mit.Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein Rohprodukt erhielt. Das Rohprodukt wurde einer Reinigung durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel als Füllmaterial und mit einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (10:1) als Eluiermittel unterzogen, wobei man 1,45 g 7oc-Me thoxy-3-methyl-7ß-p-ni trophenylsu If eny lamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester vom F = 120 bis 121 C erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3300, 1765 cm"¹

-Spektrum (CDCl₃) S ppm:

1.52 (9 H, Singulett), 2,12 (3 H, Singulett) 3,15 und 3,38 (2 H, AB-Quartett, J= 18Hz)

3.53 (3 H, Singulett), 4,48 (1 H, Singulett)

4,88 (1 H, Singulett), 7,27 - 8,28 (4 H, Multiplett)

Beispiel 7

7a- Me thoxy-3-methyl-7ß-p-nitrophenylsuIfenylamino-3-cephem- 4-carbonsäure-tert.-butylester

In 3 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 205 mg 3-Methyl-7ßp-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Rühren 0,08 ml Triäthylamin und anschließend 73,8 mg N-Chlorsuccinimid gefügt, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 40°C gerührt. Nach Zusatz von weitere 0,04 ml Triäthylamin und 42,5 mg N-Chlorsuccinimid wurde die Mischung 30 Minuten bei 40 C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die unlösliche Substanz durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein rohes Produkt erhielt. Das Rohprodukt wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel [Dicke: 0,2 cm, 20 χ 20 cm, Entwicklungssystem: Benzol-Äthylacetat (10:1)] unterzogen, wobei man 134 mg

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S-Methyl^-p-nitrophenylsulfenylimino-S-cephem^-carbonsäuretert.-butylester isolierte.

Die so erhaltene Verbindung wurde wie in Beispiel 5 mit Lithiummethoxyd umgesetzt, wobei man 7a-Methoxy-3-methyl-7ß-p-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester erhielt.

Beispiel 8

7g-Methoxy-3-methyl-7ß-o-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester

(a) In 100 ml Benzol wurden 2,0 g 3-Methyl-7ß-o-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-buty lest er gelöst·. Zu der Lösung wurden 60,0 g aktives Mangandioxid unter Rühren bei Raumtemperatur gefügt, und die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die unlösliche Substanz abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man 1,72 g 3-Methyl-7-o-nitrophenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester vom F = 183 bis 184 C erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 1780 cm"¹

NMR

-Spektrum (CDCl₃) & ppm:

1,60 (9 H, Singulett), 2,16 (3 H, Singulett) 3,27 und 3,58 (2 H, AB-Quartett, J = 19 Hz) 5,47 (1 H, Singulett), 7,33 - 8,62 (4 H, Multiplett)

(b) Zu einer Lösung von 70 mg 3-Methyl-7ß-o-nitrophenylsulfinylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 1 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Chloroform wurden nacheinander 93 mg Chinolin in 0,45 ml Chloroform und 29 mg Thionylchlorid in 0,2 ml Chloroform gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei -30°C und 1 Stunde bei 0°C gerührt.

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Weitere 93 mg Chinolin in 0,45 ml Chloroform und 29 mg Thionylchlorid in 0,2 ml Chloroform wurden zu der Lösung gefügt, und es wurde weiter über Nacht bei 0 C gerührt. Zu der resultierenden Reaktionsmischung wurden 5 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Äthylacetat gefügt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 15 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls, das Chinolin enthielt, verdampft. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man 36 mg reinen 3-Methyl-7-o-nitrophenylsulfenylimino-3-cephem—4-carbonsäure-tert.-butylester erhielt, der identisch mit der vorstehend unter (a) erhaltenen authentischen Probe war.

Der so erhaltene 3-Methyl-7-o-nitrophenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester wurde wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 7a-Methoxy-3-methyl-7ß-o-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester erhielt.

Beispiel 9

In 15 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 656 mg 3-Methyl-7ß-o-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbobsäure-tert.-butylester suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Rühren unter Eiskühlung 0,35 ml Triäthylamir und anschließend 585 mg Trichlorisocyanursäure gefügt, und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei 0 C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde von der unlöslichen Substanz abfiltriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein rohes Produkt erhielt. Das Rohprodukt wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen [Dicke: 0,2 cm, 20 χ 20 cm, Entwicklungssystem: Benzol-Äthylacetat (10:1)], wobei man 145 mg 3-Methyl-7ß-o-nitrophenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester

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isolierte. Das so isolierte Produkt wurde wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 7a-Methoxy-3-methyl-7ß-o-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester erhielt.

Beispiel 10

3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-o-nitrophenylsuIfenylamino-3-ceph em-4-carbonsäure-benzhydry!ester

(a) In 100 ml Benzol wurden 2,0 g 3-Acetoxymethyl-7ß-o-nitrophenyl sulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester gelöst. Zu der Lösung wurden 70 g aktives Mangandioxid unter Rühren bei Raumtemperatur gefügt, und die Reaktionsmischung wurde 1,0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die unlösliche Substanz abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man 1,40 g 3-Acetoxymethyl-7-o-nitrophenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsaure-benzhydrylester vom P = 134 bis 135 C erhielt.

IR-Spektrum (Nu i ο1): 1780 an"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6 ppm:

2,01 (3 H, Singulett)

3,39 und 3,6i (2 H, AB-Quartett, J = 19 Hz) 4,85 und 5,08 (2 H, AB-Quartett, J = 14 Hz) 5,47 (1 H, Singulett), 7,08 (1 H, Singulett) 7,25 - 8,60 (14 H, Multiplett)

(b) Zu einer Lösung von 122 mg 3-Acetoxymethyl-7ß-o-nitrophenylsulfinylamino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in 3 ml Chloroform wurden nacheinander 233 mg Chinolin in 0,5 ml Chloroform und 72 mg Thionylchlorid in 1 ml Chloroform unter Eis-Wasser-Kühlung gefügt· Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei O⁰C gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurden 10 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 70 ml Äthylacetat gefügt, und die Mischung wurde gut gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt

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und mit gesättigter Natriumchloridlösung zweimal gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein Öl erhielt, das an 4 g Siliciumdioxidgel chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit Benzol und Verdampfen erhielt man 37 mg S-Acetoxymethyl^-o-nitrophenylsulfenylimino-S-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester, der mit der vorstehend unter (a) erhaltenen authentischen Probe identisch war.

Der so erhaltene 3-Acetoxymethyl-o-nitrophenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester wurde wie in Beispiel 3 behandelt, wobei man 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-o-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester erhielt.

Beispiel 11

7a-Methoxy-3-methyl-7ß-(2',4'-dinitrophenyl)-sulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-buty!ester

In 100 ml Benzol wurden 2,0 g 3-Methyl-7ß-(2',4'-dinitrophenyl)-sulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester gelöst. Zu der Lösung wurden 60,0 g aktives Mangandioxid unter Rühren bei Raumtemperatur gefügt, und die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die unlösliche Substanz abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man 1,35 g 3-Methyl-7-(2',4'-dinitrophenyl)-sulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester vom F = 187 bis 188°C erhielt.

IR-Spektrum (Nujol); 1790 an"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃) S ppm:

1,58 (9 H, Singulett), 2,18 (3 H, Singulett) 3,25 und 3,60 (2 H, AB-Quartett, J = 18,5 Hz) 5,45 (1 H, Singulett), 8,38 - 9,23 (3 H, Multiplett)

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Der so erhaltene 3-Methyl-7ß-(2',4'-dinitrophenyl)-sulfenylimino—3—cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester wurde wie in Beispiel 2 behandelt, wobei man 7a-Methoxy-3-methyl-7ß-(2',4'-dinitrophenyl ).-sulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester erhielt.

Beispiel 12

7g-Methoxy-3-methyl--7ß-pentachlorphenylainino - 3-cephem-4-carbonsäur e-tert.-butyl ester

Zu einer Lösung von 500 mg 3-Methyl-7ß-pentachlorphenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 25 ml Benzol wurden portionsweise 15 g aktiviertes Mangandioxid gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden weitere 10 g Mangandioxid zugesetzt, und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und gut mit Benzol gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 88 mg 3-Methyl-7-pentachlorphenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester vom F = 195 bis 197 C erhielt.

NMR-Spektrum (CDCl₃) S ppm:

1,56 (9 H, Singulett), 2,10 (3 H, Singulett) 3,22 und 3,45 (2 H, AB-Quartett, J = 18 Hz) 5,28 (1 H, Singulett)

IR-Spektrum (Nujol): 1760, 1705 cm"¹

Zu einer Lösung von 55 mg 3-Methyl-7-pentachlorphenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 3 ml Chloroform und 2,0 ml Methanol wurde eine Lösung von 0,76 mg Lithium in 1 ml Methanol bei -78°C gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei -40⁰C und 1,5 Stunden bei -20°C gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurden 8 mg Essigsäure in 1,5 ml Chloroform und 50 ml Äthylacetat gefügt, die mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen wurde.

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Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurden die organischen Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 29 mg 7a-Methoxy-3-methyl-7ß-pentachlorphenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester als Schaum erhielt.

NMR-Spektrum (CDCIo) 6 ppm:

1,49 (9 H, Singulett), 2p8 (3 H, Singulett) 3,23 (3 H, Singulett)

3,21 und 3,31 (2 H, AB-Quartett, J= 18 Hz) 4,79 (1 H, Singulett), 4,89 (1 H, Singulett)

Beispiel 13

7a-Me thoxy-3-methyl-7ß-p-ni trophenyl sul f enyl amino-3-cephetn- 4-carbonsäure-tert.-butylester

In 5 ml Methylenchlorid wurden 200 mg 3-Methyl-7ß-p-nitrophenylsulfinylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester gelöst. Zu der Lösung wurden unter Rühren 0,20 ml Triäthylamin bei -78 C und anschließend 0,10 ml Thionylchlorid zugefügt. Nach 1,5-stündigem Rühren der Reaktionsmischung bei -78°C wurden 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach dem Waschen der Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein rohes Produkt erhielt. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an SiIiciumdioxidgel [Dicke: 0,2 cm, 20 χ 20 cm, Entwicklungssystem: Benzol-Äthylacetat (10:1)] gereinigt, wobei man 77 mg 3-Methyl-7-p-nitrophenylsulfenylimino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester erhielt. Die so erhaltene Verbindung wurde wie in Beispiel 6 behandelt, wobei man 7a-Methoxy-3-methyl-7ß-p-nitrophenylsulf enylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert. -butyles ter erhielt.

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Beispiel 14

7oc-Methoxy-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl )-thiotnethyl-7ß-o-nitrophenyl sulf enylamino-3-cepheTn-4-carbon säure

Zu einer Suspension von 200 mg 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7ß-o-nitrophenylsulfinylamino-3-cephem-4-carbonsäure in 5 ml Chloroform wurden 44 mg Triäthylamin gefügt. Nach 5-minütigem Rühren wurden 52 mg Chlortrimethylsilan unter Eis-Wasser-Kühlung zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3O Minuten gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf -40°C gekühlt, und 310 mg Chinolin in 1 ml Chloroform wurden zugesetzt, worauf 119 mg Thionylchlorid zugefügt wurden. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei -30 C gerührt, und anschließend wurde eine Lösung von 36 mg Lithium in 2 ml Methanol zugesetzt, und es wurde weitere 2 Stunden bei -30°C gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zusatz von 0,3 ml Essigsäure abgeschreckt. 50 ml Phosphatpuffer (pH: 7,8) wurden zugesetzt, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und einmal mit Äther gewaschen. Die Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf den pH-Wert 3,0 angesäuert und mit Äthylacet"extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen d°s "ösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 200 mg rohe 7<x-Methoxy-3-(l-methyllH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7ß-o-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure. Zur Identifizierung wurde diese Säure wie folgt in den entsprechenden Benzhydrylester umgewandelt. Die rohe Säure wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst und mit 194 mg Dipheny!diazomethan behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Siliciumdioxidgel-Platte gereinigt, die mit Benzol-Äthylacetat (4:1) entwickelt wurde, wobei man 58 mg reinen 7ct-Methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol)-thiomethy1-7ß-o-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester als Schaum erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3300, 1785, 1720 cm"¹

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NMR-Spektrum (CDCl₃) S ppm:

3,50 (3 H, Singulett), 3,60 (2 H, Singulett) 3,76 (3 H, Singulett)

4,20 und 4,46 (2 H, AB-Quartett, J = 14 Hz) 4,40 (1 H, Singulett), 4,92 (1 H, Singulett) 6,90 (1 H, Singulett), 7,05 - 8,36 (14 H, Multiplett)

Bezuqsbeispiel 1

3-Methyl-7ß-o-nitrophenylsuIfeny!amino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester

In 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 5,40 g 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren unter Eiskühlung mit 2,80 ml Triäthylamin und 40 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung, die 3,79 g o-NitrophenylsulfenylChlorid enthielt, nach 30 Minuten versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Eiskühlung und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das gebildete Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei Siliciumdioxidgel als Füllmaterial und eine Mischung von Benzol-Äthylacetat (10:1) als Eluiermittel verwendet wurden und man 7,20 g 3-Methyl-7ß-o-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester vom F = 171 bis 172°C isolierte.

IR-Spektrum (Nujol): 3275, 1775 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃)S ppm:

1,50 (9 H, Singulett), 2,08 (3 H, Singulett) 3,22 und 3,60 (2 H, AB-Quartett, J = 18 Hz) 4,73 (IH, Quartett, J = 5, 9 Hz)

3,67 (1 H, Dublett, J = 9 Hz), 4,99 (1 H, Dublett, J = 5 Hz) 7,17 - 8,37 (4 H, Multiplett)

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Bezuqsbeispiel 2

6ß-o-Nitrophenylsulfenylaminopenicillansäure-p-bromphenacylester

In 225 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 11,3 g 6ß-Aminopenicillansäure-p-bromphenacylester-hydrochlorid suspendiert. Zu der Lösung wurden unter Rühren unter Eiskühlung 7,0 ml Triäthylamin und 10 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung, die 4,47 g o-Nitrophenylsulfenylchlorid enthielt, nach 30 Minuten gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Eiskühlung und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das gebildete Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Siliciumdioxidgel als Füllmaterial und einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (10/l Vol./Vol.) als Eluiermittel, wobei man 17,8 g 6ß-o-Nitrophenylsulfenylaminopenicillansäure-pbromphenacylester erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3250, 1780 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃ )Sppm:

1,73 (3 H, Singulett), 1,78 (3 H, Singulett) 3,67 (1 H, Dublett, J = 10 Hz), 4,62 (1 H, Singulett) 4,67 (1 H, Quartett, J = 4 und 10 Hz) 5,30 und 5,55 (2 H, AB-Quartett, J = 16 Hz) 5,65 (1 H, Dublett, J = 4 Hz), 7,18 - 8,42 (8 H, Multiplett)

Bezuqsbeispiel 3

S-Methyl^ß-o-nitrophenylsulfinylamino-S-cephem^-carbonsäuretert.-buty!ester

Eine Lösung von 590 mg o-Nitrophenylsulfinylchlorid in 3 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 540 mg 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester und 253 mg Triäthylamin in 7 ml Tetrahydrofuran bei O⁰C gefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 0 C gerührt. Die Lösung wurde

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- 3G--

mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wobei man ein Öl erhielt. Dieses rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man 739 mg 3-Methyl-7ß-o-nitrophenylsulfinylamino-3-cephem—4-carbonsäure-tert.-butylester als Öl erhielt, der eine Mischung von zwei Diastereoisomeren auf Grund der SuIfinylgruppe in der 7ß-Seitenkette darstellt.

NMR-Spektrum (CDCl₃ + DpO) 6 ppm:

1,46 und 1,56 (9 H, zwei Singuletts)

2,01 und 2,06 (3 H, zwei Singuletts), 3,07 und 3,25; 3,16 und 3,43 (2 H, zwei Arten AB-Quartetts, J = 18 Hz), 4,34 (1 H, Dublett, J = 4,5 Hz), 5,27 (1 H, Dublett, J = 4,5 Hz), 7,55 - 8,42 (4 H, Multiplett)

Bezuqsbeispiel 4

3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7ß-o-nitrophenylsulfinylamino-3-cephem-4-carbonsäure

In 15 ml Methylenchlorid wurden 986 mg 7ß-Amino-3-(l-methyllH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-4-carbonsäure suspendiert, wozu man 0,5 ml Triäthylamin fügte. Nach 5-minütigem Rühren wurden 0,5 ml Chlortrimethylsilan unter Eis-Wasser-Kühlung zugesetzt, und es wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf -40°C abgekühlt, und 0,57 ml Dimethylanilin und 920 mg o-Nitrobenzolsulfinylchlorid in 4,5 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0°C und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 50 ml Phosphatpuffer (pH 7,8) versetzt,und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und einmal mit Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2,7 angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem

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Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge an Äther gewaschen, wobei man 531 mg 3~(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7ß-o-nitrophenylsulfinylamino-3-cephem-4-car- bonsäure als Pulver erhielt. Diese Verbindung stellt eine Mischung von zwei Diastereoisomeren dar, auf Grund des SuIfinylteils in der 7ß-Seitenkette.

IR-Spektrum (Nujol); 3200, 1795, 1720 cm"¹

Zur Identifizierung jedes Isomeren wurden die Carbonsäuren in die entsprechenden Benzhydrylester in üblicher Weise mit Diphenyldxazomethan umgewandelt, und die Isomeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Siliciumdioxidgel-Platte getrennt, die mit Benzol-Äthylacetat (1:1) entwickelt wurde.

NMR-Spektrum des einen Isomeren (DMF-dg) S ppm:

3,66 (2 H, Singulett), 3,92 (3 H, Singulett), 4,25 und 4,41 (2 H, AB-Quartett, J = 14 Hz), 4,53 (1 H, Dublett, J = 4,5 Hz), 5,50.(1 H, Dublett von Dublett, J = 4,5 und 9,0 Hz), 6,98 (1 H, Singulett), 7,25-8,50 (14 H, Multiplett)

IR-Spektrum (Nujol): 3200, ii£j, 1730 cm"¹

NMR—Spektrum des anderen Isomeren (DMP-d_?) 6 ppm:

3,80 (2 H, Singulett), 3,95 (3 H, Singulett) 4,31 und 4,42 (2 H, AB-Quartett, J = 14 Hz) 5,16 (1 H, Dublett, J = 4,50 Hz), 5,35 (1 H, Dublett von Dublett, J = 4,50 und 9,0 Hz), 6,95 (1 H, Singulett) 7,25 - 8,51 (14 H, Multiplett)

IR-Spektrum (Nujol): 3200, 1785, 1730 cm"¹

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Bezugsbeispiel 5

3-Me thyl-7ß-pentachlorphenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester

Zu einer Lösung von 1,35 g 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäuretert.-butylester und 870 mg Propylenoxid in 20 tnl Methylenchlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 1,58 g Pentachlorphenylsulfenylchlorid in 10 ml Methylenchlorid bei 0 C gefügt. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung (Na-SO.) wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei man ein Öl erhielt, das an 33 g Siliciumdioxidgel chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit Benzol und Verdampfen erhielt man 1,115 g 3-Methyl-7ß-pentachlorphenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester als Schaum. Durch Triturieren mit Isopropyläther erhielt man eine Probe vom F = 156 bis 158°C.

NMR-Spektrum (CDCl^ + D₉O) S ppm:

1,49 (9 H, Singulett, 2,03 (3 H, Singulett), 3,13 und 3,36 (2 H, AB-Quartett, J = 18 Hz), 4,79 (1 H, Dublett, J = 4,5 Hz), 4,89 (1 H, Dublett, J = 4,5 Hz)

IR-Spektrum (Nujol): 3200, 1790, 1720 cm"¹

Bezuqsbeispiel 6

7ß-Amino-7a-methoxy-3-methy1-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester

In einer Mischung aus 2 tnl Methanol und 0,4 ml Essigsäure wurden 399 mg Natriumiodid gelöst, und 2 ml einer Methylenchloridlösung, enthaltend 102,4 mg 7oc-Methoxy-7ß-p-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester wurden unter Eiskühlung zu der Lösung gefügt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 20 Minuten gerührt, es fielen weiße Kristalle aus, und die Lösung färbte sich braun. In der Lösung könne das Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromato-

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graphie nicht festgestellt werden [Entwicklungssystem: Benzol-Äthyläther (3:1)]. Unmittelbar anschließend wurde die Reaktion durch Einbringen in ein Bad von -78°C unterbrochen, und 20 ml Äthylacetat wurden zu der Lösung gefügt. Nach dem raschen Waschen der Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, einer wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat und Wasser nacheinander und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel [20 χ 20 cm, Dicke: 0,2 cm, Entwicklungssystem: Benzol-Äthylacetat (3:1)] gereinigt, wobei man eine Verbindung mit einem Rf-Wert von etwa 0,70 isolierte bzw. 36 mg 7ß-Amino-7a-methoxy-3-methyl-3-cephera-4-carbonsäure-tert .-butylester erhielt.

NMR-Spektrum (CDCl₃) & ppm:

1,52 (9 H, Singulett), 2,13 (3 H, Singulett), 1,96 - 2,40 (2 H, breit, Singulett), 3,19 (2 H, Singulett), 3,48 (3 H, Singulett), 4,79 (1 H, Singulett)

Bezuqsbeispiel 7

7a-Methoxy-3-methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure- tert.-butylester

In einer Mischung von 1 ml Methylenchlorid und 1 ml Methanol wurden 33,1 mg 7<x-Methoxy-3-methyl-7ß-p-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester gelöst. Zu der Lösung wurden 0,1 ml Phenylmercaptan und 0,04 ml Triäthylamin gefügt, und die Mischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde Äthylacetat zugesetzt, und die Mischung wurde konzentriert. Nach dem Auflösen des Rückstands in 2 ml Methylenchlorid wurden 0,2 ml Diäthylanilin bei -40°C und anschließend 0,2 ml Phenoxyacetylchlorid zu der Lösung gefügt. Anschließend wurde die Lösung 1 Stunde bei -20 C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde zu der Lösung Äthylacetat gefügt. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat,

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einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt [Dicke: 0,2 cm, 7 χ 10 cm, Entwicklungssystem: Benzol-Äthylacetat (5:1)], wobei man 27 mg 7a-Methoxy-3-methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure -tert.-butylester isolierte. Die so erhaltene Verbindung enthielt eine geringe Menge des /\ -Isomeren.

NMR-Spektrum (CDCl₃) 6 ppm:

1,53 (9 H, Singulett), 2,12 (3 H, Singulett), 3,08 und 3,33 (2 H, AB-Quartett, J = 18 Hz), 3,55 (3 H, Singulett), 4,60 (2 H, Singulett), 5,07 (IH, Singulett) 6,80 - 7,53 (6 H, Multiplett)

Bezugsbei spiel 8

7a-Methoxy-3-methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester

In einer Mischung von 1 ml Methylenchlorid und 1 ml Methanol wurden 30 mg 7a-Methoxy-3-methyl-7ß-p-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester gelöst. Nach Zusatz von 1 ml Hexamethylphosphortriamid und 0,04 ml Triäthylamin wurde die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde Äthylacetat zugesetzt, und die Lösung wurde konzentriert. Nach dem Auflösen des Rückstands in 2 ml Methylenchlorid wurden 0,2 ml Diäthylanilin bei -40 C zugefügt, worauf 2 ml Phenoxyacetylchlorid zugesetzt wurden. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde bei -20 C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Äthylacetat zugefügt. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat, einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt

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[Dicke: 0,2 cm, 7 χ 10 cm, Entwicklungssystem: Benzol-Äthylacetat (5:1)], wobei man 26 mg 7oc-Methoxy-3-methyl-7ß-phenoxyacetamido-S-cephem-A-carbonsäure-tert.-butylester erhielt. Diese Verbindung enthielt eine geringe Menge des ^ -Isomeren«

Bezugsbeispiel 9

7α-Methoxy-3-methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester

101 mg 7a-Methoxy-3-methyl-7ß-p-nitrophenylsulfenylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, worauf 0,10 ml Phenoxyacetylchlorid unter Eiskühlung zugesetzt wurden und die Reaktion 30 Minuten durchgeführt wurde. Nach beendeter Umsetzung wurde 1,O ml Äthylacetat zugefügt, und die resultierende Lösung wurde nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt [Dicke: 0,2 cm, 10 χ 20 cm, Entwicklungssytem: Benzol-Äthylacetat (5:1)], wobei man 5 mg 7<x-Methoxy-3-methyl-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester isolierte.

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel

B¹ -S-NH- '^: "^S

0R^e

Z (I)

O*

worin

R eine Trihalogenmethylgruppe oder eine aromatische Kohlenwasser stoff gruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Glieder der Gruppe Nitro, Cyano, Halogen oder Alkoxycarbonyl, bedeutet,

2
R eine Alkylgruppe darstellt,

3
R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet und

f*U CU

Z ein Bruchstück der Formel cC oder | . bedeutet,

4
worin R Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carbamoyloxymethyl, Acyloxymethyl, 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Thiomethyl, gegebenenfalls mit substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl substituiert, darstellt,

sowie deren pharmazeutisch verträgliche bzw. brauchbare Salze.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin

R die Trichlormethylgruppe, Tribrommethylgruppe oder Phenylgruppe, substituiert mit 1 bis 5 Gliedern der Gruppe Nitro, Cyano, Halogen oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, darstellt,

2
R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R die Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe,

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ORIGINAL INSPECTIO

ausgewählt aus der Gruppe der Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Halogenalkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Benzyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Nitro oder Methoxy in der Phenylgruppe, Diphenylmethoxycarbonyl, Trialkylsilyloxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Dialkylhalogensilyloxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Nitro, Acyloxycarbonyl, Halogenacyloxycarbonyl, Dialkylphosphxnoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Dihalogenphosphinoxycarbonyl und Aminocarbonyl bedeutet; .

\ /CH₃ ^CH₂ Z ein Bruchstück der Formel CC oder | . dar-

I ^CH3 ^^C-^R

4
stellt, worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Carbamoyloxymethyl, Alkanoyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Benzoyloxymethyl oder heterocyclisches - Thiomethyl, ausgewählt aus der Gruppe von Tetrazolyl, 1-Alkyltetrazolyl-, 1-Carboxyalkyltetrazolyl-, 1-Alkoxycarbonylalkyltetrazolyl-, 1-Sulfoalkyltetrazolyl-, l-Aminosulfonylalkyl-, 1-Mono- oder-Dialkylaminosulfonylalkyltetrazolyl-, 1-Aminoalkyltetrazolyl-, 1-Mono- oder -Dialkylamxnoalkyltetrazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Thienyl-, Thiadiazolyl-, Methylthiadiazolyl-, Pyrimidinyl- und Pyridylthiomethyl, bedeutet.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin

R Mono- oder Dinitrophenyl oder Pentachlorphenyl bedeutet, R² Methyl ist,

3
R die Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe von Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Diphenylmethoxycarbonyl, Trialkylsilyloxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem

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Alkylteil, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Nitro, darstellt; und

Z ein Bruchstück der Formel C^ oder I _A , worin

4
R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder 1-Methyltetrazolylthiomethyl darstellt, bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 oder von deren pharmazeutisch brauchbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

0*^

Z (HD

*5

1 3

worin R , R und Z die in den vorstehenden Ansprüchen definierten Bedeutungen aufweisen, mit einem Alkohol der Formel

R²OH (IV)

2
worin R wie in den vorstehenden Ansprüchen definiert ist, in Anwesenheit einer Base, einer organischen Säure oder einer Lewis-Säure umsetzt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine anorganische Base verwendet.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganische Base ein Alkali- bzw. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, ein Alkalimetallcarbonat oder ein Alkalimetallalkoxid verwendet.

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7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallalkoxid Lithiummethoxid, Kaliummethoxid,
Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxid verwendet.

8. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Säure Methansulfonsaure, Benzolsulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.

9. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Zinkchlorid oder Bortrifluorid-ätherat verwendet .

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder von deren pharmazeutisch brauchbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

H E¹-S-NH-4

LJ >

(II)

1 3

worin R₁ R und Z die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Oxidationsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel

H¹-S-N

(III)

1 3
umsetzt, worin R₁R und Z die in den Ansprüchen 1 bis 3

angegebenen Bedeutungen aufweisen, und die Verbindung (III) mit einem Alkohol der Formel

R²OH (IV)

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worin R wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist, in Anwesenheit einer Base, einer organischen Säure oder einer Lewis-Säure umsetzt.

■11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel ein Metalldioxid, Bleitetraacetat, Kaliumnitrosodisulfonat, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Tetrachlor-l,4-benzochinon, N-Chlorsuccinimid, Trichlorisocyanursäure oder Sulfurylchlorid verwendet.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metalloxid Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Chromsäureanhydrid, Kaliumdichromat verwendet.

13. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel N-Chlorsuccinimid oder Trichlorisocyanursäure verwendet.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 oder von deren pharmazeutisch brauchbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R^-S-HH-j f Λ

1 3

worin R , R und Z wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind, mit einem Dehydratisierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel

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13
worin R , -R und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, umsetzt und die Verbindung (III) mit einem Alkohol der Formel

R²OH (IV)

ρ
worin R wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist, in Anwesenheit einer Base, einer organischen Säure oder einer Lewis-Säure umsetzt.

15· Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel ein Thionylhalogenid,
Carbonsäureanhydrid oder -halogenid, ein organisches SuI-fonsäureanhydrid oder -halogenid, Phosgen oder Phosphoroxychlorid verwendet.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thionylhalogenid Thionylchlorid verwendet.

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