DE2532975C2

DE2532975C2 - Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypenam- und 7-Methoxycephem-Verbindungen

Info

Publication number: DE2532975C2
Application number: DE2532975A
Authority: DE
Inventors: Akiko Tama Tokio / Tokyo Ando; Masami Tokio / Tokyo Fukushima; Hideo Yokohama Kanagawa Nakao; Hiroaki Yokohama Kanagawa Yanagisawa
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1974-07-24
Filing date: 1975-07-23
Publication date: 1984-11-08
Also published as: GB1482392A; JPS5113788A; FR2279752B1; DK334875A; FR2279752A1; DE2532975A1; SE7508384L; US4051320A; NL181732B; CA1059503A; NL7508868A; DK151025C; NL181732C; DK151025B; JPS5538953B2; CH616426A5

Description

ausgeht, worin R¹ eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgruppe, p-Biomphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe darstellt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Niedrigalkylhypohalogenit tert.-Butylhypochlorit ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit tert.-Butylhypochlorit in Gegenwart von Lithiummethylat durchfuhrt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Halogenimid oder -amid einer Carbonsäure oder das Niedrigalkylhypohalogenit in einer Menge von 1,1 bis 4 Äquivalenten pro Äquivalent der Ausgangsverbindung verwendet werden.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallmethylat oder das 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-7-undecen in einer Menge von 1,1 bis 2 Äquivalenten pro Äquivalent der Ausgangsverbindung verwendet werden.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypenam- und 7-Methoxycephem-Verbindüngen geschaffen, die als Zwischenprodukte für verschiedene Cephalosporin- oder Penicillin-Derivate wertvoll sind. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung von bestimmten 7-Benzylidenaminocrephem- oder 6-Benzylidenaminopenam-Verbindungeti mit einer ein Halogen-Kation erzeugenden Verbindung in Gegenwart von Methanol und einer Base, die fähig ist, ein Salz mit einer phenolischen Hydroxylgruppe zu bilden oder eine phenolische Hydroxylgruppe in ein Phenolat-Ion zu überführen.

Zur Einführung einer Alkoxygruppe in einen Cephem-Kern in 7-Stellung oder in einen Penam-Kern in 6-Stellung wurden die folgenden Verfahren empfohlen:

a) Ein Verfahren unter Diazotierung von 7-Aminocephalosporansäure und anschließender Umwandlung in

das entsprechende Alkoxy-Derivat [japanische Offenlegungsschrift 931/1972; Journal of the American Chemical Society, Band 94, S. 1408 (1972)].

b) Ein Verfahren unter Thioalkylierung oder Fluorierung und Acylierung einer 6- oder 7-Benzylidenamino-Verbindung und anschließender Umwandlung in die alkoxylierte Verbindung [Journal of Organic Chemistry, Band 38, S. 943 und 2857 (1973)].

c) Ein Verfahren unter Umsetzung einer 7-Benzylidenamino-Verbindung mit einer Djalkylperoxy-Verbindung (japanische Offenlegungsschrift 42 691/1972).

d) Ein Verfahren, bei dem eine 7-Acylaminocephem-Verbindung oder eine 6-Acylaminopenam-Verbindung der N-Chlorierung unterworfen wird und in die entsprechende Acylimino-Verbindung überfuhrt wird, wonach Methanol addiert wird [Journal of the American Chemical Society, Band 95, S. 2401 und 2403 (1973)].

Jedoch besitzen die vorstehenden Verfahren des Standes der Technik einige Nachteile insofern, als viele Reaktionsstufen und komplizierte Verfahrensweisen notwendig sind und darüber hinaus die Ausbeuten schlecht sind.

Es wurde nunmehr überraschenderweise bezüglich der Methoxylierung eines Cephem-Kerns in 7-Stellung oder eines Penam-Kerns in 6-Stellung ein einfaches Verfahren gefunden, welches sich gänzlich von den Verfahren des Stands der Technik unterscheidet und sich durch die Verwendung eines bestimmten Ausgangsmaterials vom Typ der Schiffschen Base und die Oxydation mit einer bestimmten ein Halogenid-Kation erzeugenden Verbindung auszeichnet. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypenam- und 7-Methoxycephem-Verbindungen der Formel

65

worin Z

-C(CHj)₂

CH₂ CH

oder Κ

C-A

darstellt, A Wasserstoff, Methyl, Cyanomethyl, Halegenmethyl, Azidomethyl, Acyloxymethyl, Carbamoyloxymethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomethyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder iieterocyclisches Thiomethyl, R¹ eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe, eine Benzhydryloxycarbonylgruppe, eine p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder p-Nitrobenzyloxycaxbonylgruppe und R² und R³ die Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der Formel

HO— <f

(Π)

worin Z, A, R¹, R² und R³ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem N-Halogenimid oder -amid einer Carbonsäure oder einem Niedrigalkylhypohalogenit in Gegenwart von Methanol und eines Alkalimetallmethylats oder von l,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-7-undecen bei einer Temperatur von -30 bis -7O⁰C umsetzt.

Gegenüber dem in dem Journal of American Chemical Society, Bd. 95, Seite 2403/4 (1973) angegebenen Verfahren, das dem in der DE-OS 2258221 beschriebenen Verfahren ähnlich ist, zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren in der Auswahl einer ganz spezifischen Aminoschutzgruppe, nämlich der speziellen 3,5-disubstituierten-4-Hydroxybenzylidengruppe, aus. Überraschenderweise wurde gefunden, daß gerade diese Gruppe bei dem vorliegenden Verfahren im Vergleich zu herkömmlichen Aminoschutzgruppen, wie der Benzylidengruppe, der p-Nitrobenzylidengruppe und der p-Anisylidengruppe, eine spezielle Wirkung ausübt und dazu beiträgt, den dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegenden Reaktionsmechanismus zu ermöglichen. Dies wäre nicht möglich, wenn die ortho-Stellung zur phenolischen Hydroxygruppe in der 4-Hydroxybenzylidengruppe unsubstituiert oder lediglich durch die weniger sperrige Methylgruppe substituiert wäre.

Die Verbindungen I, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind als Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Cephalosporin- oder Penicillin-Derivaten, die jeweils ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen, wertvoll.

Beispielsweise können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen mit einem Acylierungsmittel direkt umgesetzt werden oder nach bekannten Verfahrensstufen weiterverarbeitet werden, z. B. durch die Einwirkung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin und p-Toluolsulfonsäure zur Bildung eines 7-Amino-7-methoxycephalosporin-Derivats, welches dann mit einem Acylierungsmittel zur Bildung eines 7-Methoxy-7-acylaminocephalosporin-Derivats umgesetzt wird, wonach die Schutzgruppe der Carboxylgruppe in 4-Stellung in üblicher Weise entfernt wird und so eine Verbindung mit einer starken antibakteriellen Aktivität erzeugt wird.

Die Ausgangsverbindungen (II), die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, umfassen die folgenden zwei Gruppen von Verbindungen: die Cephem-Verbindungen der Formel

(Qa)

worin A, R¹ bis R³ und η die vorstehende Bedeutung haben; und die Penam-Verbindungen der Formel

HO

CH₃

CH =

(Hb)

worin R¹ bis R³ und η die vorstehende Bedeutung haben.

In der vorstehenden Formel Ha ist die durch A dargestellte Gruppe der Substituent in 3-Stellung einer üblichen natürlichen oder synthetischen Cephem-Verbindung, nämlich Wasserstoff; die Methylgruppe· die Cyanomethylgruppe; die Azidomethylgruppe; eine Acyloxymethylgruppe, z.B. eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl oder eine Aroyloxymethylgruppe, wie Benzoyloxymethyl; eine Carbamoyloxymethylgruppe; eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl oder Butyloxymethyl; eine Alkylthiomethylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl oder Propylthiomethyl; eine heterocyclische Thiomethylgruppe, wie 2-Pyridylthiomethyl, 2-(l,3,5-Triazolyl)-thiomethyl 2-Pyridyl-N-oxidothiomethyl, 3-Pyrazolylthiomethyl, 1-Imidazolylthiomethyl, S-Methyl-U^-thiadiazolyl-i-thiomethyl oder (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl. Die in den vorstehenden Formeln Ha und Hb durch R¹ dargestellte Gruppe nimmt an der Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht teil; sie stellt eine definitionsgemäß geschützte Carboxylgruppe dar, die in die Carboxylgruppe überführt werden kann, ohne den Cephem-Kern oder den Penam-Kera zu spalten.

Unter den vorstehenden Ausgangsverbindungen Ha und Hb sind folgende drei Gruppen von Verbindungen bevorzugt:

CH =

(!Ha)

CH = N

(IHa')

CH₃

CH = N

(mb)

In den vorstehenden Formeln bedeutet A eine Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, wie Brommethyl oder Chlormethyl; eine Niedrigalkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxymethyl oder Propionyloxymethyl; eine Azidomethylgruppe; eine heterocyclische Thiomethylgruppe, wie (1-MethyI-H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl oderN-Oxy-2-pyridyIthiomethyl· oder eine Carbamoyloxymethylgruppe. R¹ besitzt die angegebene Bedeutung. R² und R³, die gleiche oder verschiedene Gruppen sein können, stellen Isopropyl oder tert.-Butyl dar.

Unter den vorstehenden Ausgangsverbindungen IHa, HIa' und IHb sind die Verbindungen der folgenden Formeln besonders bevorzugt:

CH=N

(IVa)

CH=N-

25

30

35

40 45

55 60

(IVa')

R¹

worin A eine Methylgruppe, Acetoxymethylgruppe, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethylgruppe oder 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethylgruppe darstellt und R¹ eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgruppe, p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe darstellt.

Ausgehend von jeglicher der besonders aufgeführten Verbindungen der vorstehenden Formeln Ha, lib, IHa, HIa'. IHb, IVa, IVa'und IVb, kann das erfindungsgemäße Verfahren in derselben Weise wie mit den Ausgangsverbindungen II durchgeführt werden, um die entsprechenden 7- bzw. 6-methoxylierten Derivate zu erhalten. Die bevorzugtesten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind die der Formel

HU—^ y—CH = N—j ( ^

worin A und R¹ die vorstehende Bedeutung haben.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine bevorzugte Ausfuhrungsform das Auflösen des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel, die Zugabe von Methanol und dann die Zugabe der genannten Base, die mit Phenol ein Salz bilden oder Phenolat-Ionen erzeugen kann, und die anschließende Zugabe der genannten ein Halogenid-Kation bildenden Verbindung umfassen.

Geeignete Halogenid-Kation-bildende Verbindungen umfassen ein N-Halogenimid oder-amid einer Carbonsäure, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Chloracetamid, N-Chlorphthalimid, N-Bromphthalimid sowie ein Niedrigalkylhypohalogenit, wie tert.-Butylhypochlorit oder tert.-Butylhypojodit. Solche Niedrigalkylhypohalogenite werden vorzugsweise eingesetzt, und im allgemeinen wird tert.-Butylhypochlorit verwendet. Geeignete basische Verbindungen, die in der Lage sind, ein Salz einer phenolischen Hydroxylgruppe zu bilden oder eine phenolische Hydroxylgruppe in das Phenolat-Ion zu überführen, umfassen Alkalimetallmethylate wie Lithiummethoxyd, Natriummethoxyd, Kaliummelhoxyd sowie l,8-Diazabicyclo|5.4.0]-7-undecen, wobei die Alkalimetallmethylate bevorzugt eingesetzt werden.

Die bei der erfindungsgemäßen Reaktion verwendbaren Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Einschränkung, es sei denn, sie nehmen an der Reaktion teil, und sie können verschiedenartige inerte organische Lösungsmittel sein. Beispiele für solche Lösungsmittel umfassen einen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Äthylengiykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther; und ein Niedrig-fettsäureamid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Im allgemeinen wird vorzugsweise Tetrahydrofuran eingesetzt. Das

als Reagens in der Reaktion eingesetzte Methanol kann auch als Lösungsmittel dienen, wenn es im Überschuß verwendet wird.

Die Reaktion kann unter Verwendung stöchiometrischer Mengen der an der Reaktion teilnehmenden Verbindungen durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, für 1 Äquivalent der Ausgangsverbindung die Halogenid-Kation erzeugende Verbindung in einem gewissen Überschuß zu verwenden, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1,1 bis 4 Äquivalenten. Es ist bevorzugt, die Base in der äquivalenten oder gar in einer überschüssigen Menge, vorzugsweise etwa 1,1 bis 2 Äquivalente, bezogen auf die Menge der Halogenid-Kation erzeugenden Verbindung, zu verwenden. Das Methanol kann im allgemeinen in einem großen Überschuß eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur ist relativ niedrig, um Nebenreaktionen zu vermeiden, und beträgt -30 bis -70⁰C. Sie kann z. B. mit einer Alkohol(oder AcetonJ-Trockeneis-Kühlmischung geschaffen werden. Die für die Reaktion benötigte Zeit hängt hauptsächlich von der Art der verwendeten Ausgangsverbindungen, Reagentien und Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur ab und liegt im allgemeinen im Bereich von einigen Minuten bis einigen Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung nach einem üblichen Verfahren isoliert werden. Zum Beispiel kann das gewünschte reine Produkt durch Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischuug und Abtrennen und Reinigen des Rückstands nach üblichen Methoden, wie Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxydgel, erhalten werden. Das reine Produkt kann auch durch Neutralisation der Reaktionsmischung auf ein nicht stark alkalisches Ausmaß und unmittelbar anschließendes Gießen in Wasser, Extraktion des Produktes mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt und anschließende Reinigung des Rückstands nach üblichen Verfahren, wie Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxydgel, erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7jß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7i^methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-

4-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung aus 9 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol wurden 330 mg 3-Acetoxymethyl-7-(4-hydroxy-S.S-di-tert.-butylbenzylidenarninoi-S-cephenM-carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Die Lösung wurde von außen gut mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung gekühlt, und es wurde tropfenweise eine Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, zugegeben, wonach der Mischung eine Lösung von 65 mg tert.-Butylhypochlorit in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Es wurde 40 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von etwa 10 g trockenem Siliciumdioxydgel (hergestellt durch Trocknen bei etwa 120 bis 13O⁰C während 3 Stunden im Vakuum) und einer Mischung aus Cyclohexan/Äthylacetat (5:1) als Entwickler unterworfen. Durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem Eluai unter vermindertem Druck wurden 210 mg des gewünschten Produkts als gelbes Pulver erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl₃), δ ppm:

1,45 (Singulett, C(CH₃)J)

1,98 (Singulett, CH₂OCOCH, in 3-Stellung)

3,35

Quartett.

■X*

in 2-Stellung

25

3,55 (Singulett, OCH₃ in 7-Stellung)

4,80 (Quartett, —CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung)

l H ς

5,03

Singulett,

in 6-Stellung

5,50

— N

Singulett, HO

6,97 (Singulett, —COOCH(C₆Hs)₂ in 4-Stellung)

7,30 (Singulett, -COOCH(C₆Hs)₂ in 4-Stellung)

H\

7,63

Singulett, HO

30 35 40 45 50 55

60

8,45 (Singulett, — CH=N-) Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel):

Entwickler: n-Hexan/Äthylacetat (3/1) Rf-Wert: 0,4

Dieselbe Reaktion und Behandlung wie vorstehend wurden wiederholt, wobei jedoch die Lösung aus 76 mg l,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), gelöst in 1 ml Tetrahydrofuran anstelle der Lithiummethylatlösung aus 4 mg Lithiummetall, verwendet wurde, um dasselbe vorstehende Produkt zu erhalten.

Ferner wurde dieselbe P.eaktion und Behandlung wie im vorstehenden Beispiel wiederholt, wobei jedoch die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 3°C durchgeführt wurde und ähnliche Ergebnisse erhalten wurden.

Beispiel 2

7je-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a>methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-

4-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 330 mg 3-Acetoxymethyl-7-(4-hydroxy^S-di-tert.-butylbenzylidenaminoJ-S-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester gelöst. Die Lösung wurde mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung von außen gekühlt, und dann wurde tropfenweise unter Rühren eine Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, gefügt, wonach der Reaktionsmischung eine Lösung aus 90 mg N-Bromsuccinimid, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, zugegeben wurde. Es wurde 2,5 Stunden nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Mischung unter vermindertem Druck entfernt. Durch Behandeln des Rückstandes in derselben Weise wie in Beispiel 1 wurden 200 mg des gewünschten Produktes erhalten. Das Produkt weist dieselben physikalisch-chemischen Konstanten wie diejenigen des Produktes von Beispiel 1 auf.

Dieselbe Reaktion und Behandlung wie vorstehend wurden wiederholt, wobei jedoch 75 mg N-Chlorsuccinimid, 70 mg N-Bromacetamid oder 80 mg Brom anstelle von N-Bromsuccinimid verwendet wurden und dasselbe vorstehende Produkt erhalten wurde.

Beispiel 3

7j8-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-

2,2,2-trichloräthylester

In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 281 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenaminoi-S-methyl-S-cephem^-carbonsäure^^^-trichloräthylester gelöst. Die Lösung wurde mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung von außen gekühlt, und es wurde tropfenweise unter Rühren eine Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, zugefügt, wonach der Reaktionsmischung eine Lösung aus 65 mg tert.-Butylhypochlorit, gelöst in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Es wurde 60 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Mischung unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von etwa 10 g trockenem Siliciumdioxydgel und einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (8/1) als Entwickler unterworfen. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Eluat wurden 220 mg des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl₃), δ ppm:
1,45 (Singulett, C (CHj)₃)
2,21 (Singulett, —CH₃ in 3-Stellung)

3,35

Quartett,

in 2-Stellung

3,60 (Singulett, OCH₃ in 7-Stellung)

4,90 (Quartett, -COOCH₂CCl₃ in 4-Stellung)

5,06

5,55

7,65

Η S

Singulett,

in 6-Stellung

—N

Singulett, HO

8,55 (Singulett, — CH=N-)

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel):

Entwickler: Cyclohexan/ Äther (2/1) Rf-Wert: 0,5

Beispiel 4

7jS-(4-Hydroxy-3^-di-tert.-butylbenzylidenamhio)-7e-niethoxy-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem-^-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 356 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tertbutylbenzylidenammo)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst Die Lösung wurde mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung gekühlt, und es wurde tropfenweise unter Rühren eine Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, zugefügt, wonach. der Reaktionsmischung eine Lösung aus 65 mg tert-Butylhypochlorit, gelöst in 1 ml Dichloräthan, zugegeben wurde. Es wurde weitere 50 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Mischung unter vermindertem Druck entfernt Anschließend wurde der Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung von etwa 10 g trockenem Siliciumdioxydgel und einer Cyclohexsn/Äthylacetat-Mischung (4/1) als Entwickler unterworfen. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Eluat wurden 296 mg des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl₃X δ ppm: 1,45 (Singulett, C-(CHj)₃) 3,58 (Singulett, —OCH₃ in 7-Stellung)

3,61

3,79

Singulett,	ι	Singulett,	S	H S in 2-Stellung Η

-^s	N-N \ Il Il
	—1^ / in 3-Stellung N I
CH₃

4,31 ^Quartett, —CH₂-S-(^ in 3-Stellungj Η S

5,09

5,63

Singulett,

in 6-Stellung

-N

Singulett, HO

y ν

6,98 (Singulett, -COOCH(C₆Hs)₂ in 4-Stellung) 7,38 (Singulett, -COOCH(C₆Hj)₂ in 4-Stellung)

H \

7,72

Singulett, HO

25

40 45 50 55 60 65

!>>■'■

',Sf

Ι! I

8.6C fSineulett. -CH = N-)

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel):

Entwickler: Benzol/Äthylacetat-Mischung (10/1)
RrWert: 0,4

Beispiel 5
oj^i^Hydroxyo^-di-tert-butylbenzylidenamino^a-methoxypenicillansavire^^^-trichlorathylester

ίο In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 282 mg 6-(4-Hydroxy-3,5-di-tertbutylbenzylidenamino^penicillansäure^^^-trichloräthylester gelöst Die Lösung wurde in einem Äthanol/ Trockeneis-Bad gekühlt, und es wurde unter Rühren eine Lösung aus 3,5 mg Lithium in 1 ml Methanol zugegeben. Nach dem Rühren während 10 Minuten wurde der Mischung eine Lösung aus 65 mg tert.-Butylhypochlorit in 1 ml Dichloräthan zugegeben, wonach 1 Stunde gerührt wurde. Durch Konzentrieren der Reaktionsflüssigkeit und Reinigung des erhaltenen Rückstands durch Chromatographie unter Verwendung von trockenem Siliciumdioxydgel wurden 136 mg oj^jS-Di-tert-butyM-hydroxybenzylidenaminoJ-oa-methoxypenicillansaure-2,2,2-trichloräthylester erhalten.

IR-Absorptionsspektrum in Nujol, v_max:

3650, 1770, 1690, 1635 cm"¹
NMR-Spektrum (CDCl₃X δ ppm:

8,47 (IH, Singulett, CH=N in 6-SteIlung)

7,66 (2 H, Singulett, H am Benzolring)

5,99 (IH, Singulett, H. in 5-Stellung)
4,78 (2H, Singulett, CH₂CCl₃)

4,55 (IH, Singulett, H in 3-Stellung)

3,55 (3H, Singulett, OCH₃ in 6-Stellung)

1,66 (3 H, Singulett, CH₃ in 2-Stellung)

1.53 (3 H, Singulett, CH₃ in 2-Stellung)
1,43 (18H, Singulett, tert.-Butyl)

Beispiel 6

7>(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7«-methoxy-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung aus 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol wurde 1 g 7jß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-2-cephem4-carbonsäurebenzhydrylester gelöst. Die Lösung wurde in ein Äthanol/Trockeneis-Bad gelegt, und es wurde unter Rühren eine Lösung aus 14 mg Lithium in 3 ml Methanol zugefügt und dann eine Lösung aus 216 mg tert.-Butylhypochlorit in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung während 30 Minuten und dem Konzentrieren wurde der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (3 x 33 cm, Äthylacetat/Cyclohexan = 1/5) unter Verwendung von trockenem Siliciumdioxydgel gereinigt. Es wurden so 100 mg 7jS-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7amethoxy-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.

IR-Spektrum (CHCl₃), v_max:

3650, 1765, 1745, 1690, 1660, 1630 cm"¹
NMR-Spektrum (CDCl₃), δ ppm:

8,42 (IH, Singulett, CH=N)

7,60 (2 H, Singulett, H in der 7-Stellung am Benzolring)

7,24 (1OH, Singulett, COOCH(C₆Hs)₂)
6,83 (IH, Singulett, COOCH(C₆Hs)₂)

5,83 (IH, breit, H in 2-Stellung)

5.54 (IH, Singulett, OH am Benzolring)

5,26 (IH, Singulett, H in 6-Stellung) 4,81 (IH, breit, H in 4-Stellung) 3,45 (3H, Singulett, OCH₃ in 7-SteUung)

1,73 (3H, Singulett, CH₃ in 2-Stellung) ⁵

1.38 (18H, Singulett, tert.-Butyl)

Beispiel 7

3-Acetcxymethyl-7jS-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-7a-methoxy-2-cephem-

4-carbonsäurebenzhydrylester

Es wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 vorgegangen unter Verwendung des 3-Acetoxymethyl-7jS-(3,5-di-tert.-butyM-hydroxybenzylidenaminoJ^-cephem^-carbonsäurebenzhydrylesters. Es wurde so 3-Acetoxy- 15 methyl-7jS-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-7ff-methoxy-2-cephe(ii-4-carbonsäurebenzhydrylester in einer Ausbeute von 31 % erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (CHCk), v_max:

3650, 1770, 1745, 1635 cm"¹ NMR-Spektrum (CDCl₃i <5ppm:

8,43 (IH, Singulett, CH = N) 25

7,62 (2 H, Singulett, Benzolring mit H in 7-Stellung) 7,24 (1OH, Singulett, COOCH(C₆Hs)₂)

6,83 (IH, Singulett, COOCH(C₆Hs)₂) ₃₀

6,26 (IH, breit, H in 2-Stellung) 5,51 (IH, Singulett, Benzolring—OH) 5,17 (IH, Singulett, H in 6-Stellung) 5,08 (IH, breit, H in 4-Stellung) 4,47 (2 H, Singulett, —CH₂O— in 3-Stellung)

3.39 (3H, Singulett, OCH₃ in 7-SteUung)

1,85 (3H, Singulett, OCOCH₃) ⁴⁰

1,37 (18H, Singulett, tert.-Butyl)

Beispiel 8

7_Je-(4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-7o'-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephern-

4-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung aus 5 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 206 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Die Lösung wurde mit 50 einem Alkohol/Trockeneis-Gemisch gekühlt, und es wurde tropfenweise unter Rühren eine Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 2,5 mg Lithiummetall und 0,7 ml Methanol, zugegeben, und anschließend wurde der Reaktionsmischung eine Lösung aus 43 mg tert.-Butylhypochlorit in 0,7 ml Dichloräthan zugegeben. Es wurde 60 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch Behandeln des so erhaltenen Rückstands, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 84 mg des ge- 55 wünschten Produkts erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl₃), δ ppm:

60 65

11

1,30	Oublett,	CH(CHj)₂)	S H
2,00	Quartett,		\/ in 2-Stellung
3.14	— CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung)	/ \ H
	'Multiplen, CH(CH₃),)
3,42
	Quartett

3,61 (Singulett,—OCH₃ in 7-Stellung)
4,88 (Quartett, —CH₂OCOCH; in 3-SteUung)
/ HS

V
5,13 I Singulett, I in 6-Stellung

7,03 (Singulett, —COOCH(C₆Hi)₂ in 4-Stellung)
7,41 (Singulett,—COOCH(C₆Hs)₂ in 4-SteUung)

7,61

Singulett, HO

8,60 (Singulett, -CH=N-)

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel):

Entwickler: Cyclohexan/Äthylacetat (3/1)
R_rWert: 0,3

Beispiel 9

7>(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-methoxy-3-[2-(5-methyl-U^-thiadiazolyO-thiomethyliO-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester

Dieselbe Reaktion und dieselbe Behandlung wie im vorstehenden Beispiel 4 wurden wiederholt, wobei jedoch mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenam.ino)-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester verwendet wurden und 75 mg des gewünschten Produktes als schwachgelbes Pulver erhalten wurden.

NMR-Spektrum (CDCl₃), δ ppm:

1,44 (Singulett, C(CH₃)₃)
2,66 (Singulett, CH₃ in 5-Stellung des 3-Thiazols)

3,57 (Singulett, H₂ in 2-Stellung, OCH₃ in 7-Stellung)

4.32 (Quartett, —CH₂S— in 3-Stellung)
5,06 (Singulett, H in 6-Stellung)

5,60 (Singulett, phenolisches OH)
6,95 (Singulett, COOCH(C₆Hs)₂)

7.33 (Singulett, COOCH(C₆Hs)₂)

7,66 (Singulett, H in 2,6-Stellung am Benzolring)

8,53 (Singulett, — CH = N-)

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel):

Entwickler: Cyclohexan/Äthylacetat (2/1)
R₁-Wert: 0,4

Beispiel für die Weiterverarbeitung

In 5 ml Dichloräthan wurden 200 mg 7jß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7tf-methoxy-3-acetoxymethyl-S-cepheirM-carbonsäurebenzhydrylester, erhalten in Beispiel 1, aufgelöst, wonach der Lösung mg Thienylacetylchlorid zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trennung der Dünnschichtchromatographie unterworfen [Siliciumdioxydgel : 20 x 20 cm, 0,2 cm stark, Entwickler: Äthylacetat/Benzol (1/4)] mit anschließender Extraktion der in der Nachbarschaft des R_rWertes von 0,45 absorbierten Verbindung unter Verwendung von Athylacetat. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Extrakt wurden 60 mg 7jS-(2-Thienylacetamid)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten. Die so erhaltene Verbindung

wurde in 0,6 ml Anisol gelöst, wonach der Lösung 0,3 ml Trifluoressigsäure zugegeben wurden und 30 Minuten
unter Eiskühlung gerührt wurde. Überschüssige Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wurde mit 3 ml Athylacetat versetzt, wonach mit einer 10%igen wäßrigen
Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Athylacetat gewaschen, auf einen
pH-Wert von 2 mit ChlorwasserstofTsäure eingestellt und dann mit Athylacetat extrahiert. Nach dem Waschen
mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 30 mg Tjß-^-ThienylacetamidoHa-methoxyO-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure erhalten.

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Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypenam- und 7-Methoxycephem-Verbindungen der Formel

worin Z

CH,

-C(CHj)₂

oder

CH

Il

C-A

darstellt, A Wasserstoff, Methyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl, Azidomethyl, Acyloxymethyl, Carbamoyloxymethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomethyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder heterocyclisches Thiomethyl, R¹ eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgrappe, eine 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe, eine Benzhydryloxycarbonylgruppe, eine p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und R² und R³ die Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der Formel

CH = N

(Π)

R¹

worin Z, A, R¹, R² und R³ die vostehentfe Bedeutung haben, mit einem N-Halogenimid oder -amid einer Carbonsäure oder einem Niedrigalkylhypohalogenit in Gegenwart von Methanol und eines Alkalimetallmethylats oder von l,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-7-undecen bei einer Temperatur von -30 bis -70⁰C umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel

CH=N

ausgeht,

worin A eine Methylgruppe, Acetoxymethylgruppe, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yO-thiomethyl- oder 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl-Gruppe darstellt und R¹ eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgruppe, p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarlbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe darstellt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel

auseeht.

worin A eine Methylgruppe, Acetoxymethylgruppe, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- oder 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl-Gruppe darstellt und R¹ eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgrappe, p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe darstellt
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel

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