DE2532975C2 - Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypenam- und 7-Methoxycephem-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypenam- und 7-Methoxycephem-VerbindungenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
ausgeht, worin R1 eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgruppe, p-Biomphenacyloxycarbonylgruppe,
p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe darstellt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Niedrigalkylhypohalogenit tert.-Butylhypochlorit
ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit tert.-Butylhypochlorit
in Gegenwart von Lithiummethylat durchfuhrt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Halogenimid oder -amid einer Carbonsäure
oder das Niedrigalkylhypohalogenit in einer Menge von 1,1 bis 4 Äquivalenten pro Äquivalent der
Ausgangsverbindung verwendet werden.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallmethylat oder das 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-7-undecen
in einer Menge von 1,1 bis 2 Äquivalenten pro Äquivalent der Ausgangsverbindung verwendet werden.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypenam- und 7-Methoxycephem-Verbindüngen
geschaffen, die als Zwischenprodukte für verschiedene Cephalosporin- oder Penicillin-Derivate wertvoll
sind. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung von bestimmten 7-Benzylidenaminocrephem- oder 6-Benzylidenaminopenam-Verbindungeti
mit einer ein Halogen-Kation erzeugenden Verbindung in Gegenwart von Methanol und einer Base, die fähig ist, ein Salz mit einer phenolischen Hydroxylgruppe zu bilden oder eine phenolische
Hydroxylgruppe in ein Phenolat-Ion zu überführen.
Zur Einführung einer Alkoxygruppe in einen Cephem-Kern in 7-Stellung oder in einen Penam-Kern in 6-Stellung
wurden die folgenden Verfahren empfohlen:
a) Ein Verfahren unter Diazotierung von 7-Aminocephalosporansäure und anschließender Umwandlung in
das entsprechende Alkoxy-Derivat [japanische Offenlegungsschrift 931/1972; Journal of the American
Chemical Society, Band 94, S. 1408 (1972)].
b) Ein Verfahren unter Thioalkylierung oder Fluorierung und Acylierung einer 6- oder 7-Benzylidenamino-Verbindung
und anschließender Umwandlung in die alkoxylierte Verbindung [Journal of Organic Chemistry,
Band 38, S. 943 und 2857 (1973)].
c) Ein Verfahren unter Umsetzung einer 7-Benzylidenamino-Verbindung mit einer Djalkylperoxy-Verbindung
(japanische Offenlegungsschrift 42 691/1972).
d) Ein Verfahren, bei dem eine 7-Acylaminocephem-Verbindung oder eine 6-Acylaminopenam-Verbindung
der N-Chlorierung unterworfen wird und in die entsprechende Acylimino-Verbindung überfuhrt wird,
wonach Methanol addiert wird [Journal of the American Chemical Society, Band 95, S. 2401 und 2403
(1973)].
Jedoch besitzen die vorstehenden Verfahren des Standes der Technik einige Nachteile insofern, als viele Reaktionsstufen
und komplizierte Verfahrensweisen notwendig sind und darüber hinaus die Ausbeuten schlecht
sind.
Es wurde nunmehr überraschenderweise bezüglich der Methoxylierung eines Cephem-Kerns in 7-Stellung
oder eines Penam-Kerns in 6-Stellung ein einfaches Verfahren gefunden, welches sich gänzlich von den Verfahren
des Stands der Technik unterscheidet und sich durch die Verwendung eines bestimmten Ausgangsmaterials
vom Typ der Schiffschen Base und die Oxydation mit einer bestimmten ein Halogenid-Kation erzeugenden
Verbindung auszeichnet. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypenam-
und 7-Methoxycephem-Verbindungen der Formel
65
worin Z
-C(CHj)2
CH2 CH
oder Κ
C-A
darstellt, A Wasserstoff, Methyl, Cyanomethyl, Halegenmethyl, Azidomethyl, Acyloxymethyl, Carbamoyloxymethyl,
Alkoxymethyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomethyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder iieterocyclisches Thiomethyl, R1 eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe,
eine Benzhydryloxycarbonylgruppe, eine p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe,
eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder p-Nitrobenzyloxycaxbonylgruppe und
R2 und R3 die Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der Formel
HO— <f
(Π)
worin Z, A, R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem N-Halogenimid oder -amid einer
Carbonsäure oder einem Niedrigalkylhypohalogenit in Gegenwart von Methanol und eines Alkalimetallmethylats
oder von l,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-7-undecen bei einer Temperatur von -30 bis -7O0C umsetzt.
Gegenüber dem in dem Journal of American Chemical Society, Bd. 95, Seite 2403/4 (1973) angegebenen Verfahren,
das dem in der DE-OS 2258221 beschriebenen Verfahren ähnlich ist, zeichnet sich das erfindungsgemäße
Verfahren in der Auswahl einer ganz spezifischen Aminoschutzgruppe, nämlich der speziellen 3,5-disubstituierten-4-Hydroxybenzylidengruppe,
aus. Überraschenderweise wurde gefunden, daß gerade diese Gruppe bei dem vorliegenden Verfahren im Vergleich zu herkömmlichen Aminoschutzgruppen, wie der Benzylidengruppe,
der p-Nitrobenzylidengruppe und der p-Anisylidengruppe, eine spezielle Wirkung ausübt und dazu beiträgt,
den dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegenden Reaktionsmechanismus zu ermöglichen.
Dies wäre nicht möglich, wenn die ortho-Stellung zur phenolischen Hydroxygruppe in der 4-Hydroxybenzylidengruppe
unsubstituiert oder lediglich durch die weniger sperrige Methylgruppe substituiert wäre.
Die Verbindungen I, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind als Zwischenprodukte
für die Synthese von verschiedenen Cephalosporin- oder Penicillin-Derivaten, die jeweils ein
breites antibakterielles Spektrum aufweisen, wertvoll.
Beispielsweise können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen mit einem Acylierungsmittel
direkt umgesetzt werden oder nach bekannten Verfahrensstufen weiterverarbeitet werden, z. B.
durch die Einwirkung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin und p-Toluolsulfonsäure zur Bildung eines 7-Amino-7-methoxycephalosporin-Derivats,
welches dann mit einem Acylierungsmittel zur Bildung eines 7-Methoxy-7-acylaminocephalosporin-Derivats
umgesetzt wird, wonach die Schutzgruppe der Carboxylgruppe in 4-Stellung
in üblicher Weise entfernt wird und so eine Verbindung mit einer starken antibakteriellen Aktivität erzeugt
wird.
Die Ausgangsverbindungen (II), die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, umfassen die folgenden
zwei Gruppen von Verbindungen: die Cephem-Verbindungen der Formel
(Qa)
worin A, R1 bis R3 und η die vorstehende Bedeutung haben; und die Penam-Verbindungen der Formel
HO
CH3
CH =
(Hb)
worin R1 bis R3 und η die vorstehende Bedeutung haben.
In der vorstehenden Formel Ha ist die durch A dargestellte Gruppe der Substituent in 3-Stellung einer üblichen
natürlichen oder synthetischen Cephem-Verbindung, nämlich Wasserstoff; die Methylgruppe· die
Cyanomethylgruppe; die Azidomethylgruppe; eine Acyloxymethylgruppe, z.B. eine Alkanoyloxymethylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl oder
eine Aroyloxymethylgruppe, wie Benzoyloxymethyl; eine Carbamoyloxymethylgruppe; eine Alkoxymethylgruppe
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl oder Butyloxymethyl; eine Alkylthiomethylgruppe
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl oder Propylthiomethyl;
eine heterocyclische Thiomethylgruppe, wie 2-Pyridylthiomethyl, 2-(l,3,5-Triazolyl)-thiomethyl 2-Pyridyl-N-oxidothiomethyl,
3-Pyrazolylthiomethyl, 1-Imidazolylthiomethyl, S-Methyl-U^-thiadiazolyl-i-thiomethyl
oder (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl. Die in den vorstehenden Formeln Ha und Hb durch R1
dargestellte Gruppe nimmt an der Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht teil; sie stellt eine definitionsgemäß
geschützte Carboxylgruppe dar, die in die Carboxylgruppe überführt werden kann, ohne den
Cephem-Kern oder den Penam-Kera zu spalten.
Unter den vorstehenden Ausgangsverbindungen Ha und Hb sind folgende drei Gruppen von Verbindungen
bevorzugt:
CH =
(!Ha)
CH = N
(IHa')
CH3
CH = N
(mb)
In den vorstehenden Formeln bedeutet A eine Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, wie Brommethyl
oder Chlormethyl; eine Niedrigalkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxymethyl
oder Propionyloxymethyl; eine Azidomethylgruppe; eine heterocyclische Thiomethylgruppe, wie (1-MethyI-H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl,
5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl oderN-Oxy-2-pyridyIthiomethyl· oder
eine Carbamoyloxymethylgruppe. R1 besitzt die angegebene Bedeutung. R2 und R3, die gleiche oder verschiedene
Gruppen sein können, stellen Isopropyl oder tert.-Butyl dar.
Unter den vorstehenden Ausgangsverbindungen IHa, HIa' und IHb sind die Verbindungen der folgenden Formeln
besonders bevorzugt:
CH=N
(IVa)
CH=N-
25
30
35
40
45
55
60
(IVa')
R1
worin A eine Methylgruppe, Acetoxymethylgruppe, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethylgruppe oder 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethylgruppe
darstellt und R1 eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgruppe,
p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe
darstellt.
Ausgehend von jeglicher der besonders aufgeführten Verbindungen der vorstehenden Formeln Ha, lib, IHa,
HIa'. IHb, IVa, IVa'und IVb, kann das erfindungsgemäße Verfahren in derselben Weise wie mit den Ausgangsverbindungen
II durchgeführt werden, um die entsprechenden 7- bzw. 6-methoxylierten Derivate zu erhalten.
Die bevorzugtesten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind die der Formel
HU—^ y—CH = N—j ( ^
worin A und R1 die vorstehende Bedeutung haben.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine bevorzugte Ausfuhrungsform das Auflösen
des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel, die Zugabe von Methanol und dann die
Zugabe der genannten Base, die mit Phenol ein Salz bilden oder Phenolat-Ionen erzeugen kann, und die
anschließende Zugabe der genannten ein Halogenid-Kation bildenden Verbindung umfassen.
Geeignete Halogenid-Kation-bildende Verbindungen umfassen ein N-Halogenimid oder-amid einer Carbonsäure,
wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Chloracetamid, N-Chlorphthalimid, N-Bromphthalimid
sowie ein Niedrigalkylhypohalogenit, wie tert.-Butylhypochlorit oder tert.-Butylhypojodit. Solche Niedrigalkylhypohalogenite
werden vorzugsweise eingesetzt, und im allgemeinen wird tert.-Butylhypochlorit verwendet.
Geeignete basische Verbindungen, die in der Lage sind, ein Salz einer phenolischen Hydroxylgruppe zu bilden
oder eine phenolische Hydroxylgruppe in das Phenolat-Ion zu überführen, umfassen Alkalimetallmethylate
wie Lithiummethoxyd, Natriummethoxyd, Kaliummelhoxyd sowie l,8-Diazabicyclo|5.4.0]-7-undecen, wobei
die Alkalimetallmethylate bevorzugt eingesetzt werden.
Die bei der erfindungsgemäßen Reaktion verwendbaren Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Einschränkung,
es sei denn, sie nehmen an der Reaktion teil, und sie können verschiedenartige inerte organische
Lösungsmittel sein. Beispiele für solche Lösungsmittel umfassen einen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Äthylengiykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther; und ein Niedrig-fettsäureamid, wie Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid. Im allgemeinen wird vorzugsweise Tetrahydrofuran eingesetzt. Das
als Reagens in der Reaktion eingesetzte Methanol kann auch als Lösungsmittel dienen, wenn es im Überschuß
verwendet wird.
Die Reaktion kann unter Verwendung stöchiometrischer Mengen der an der Reaktion teilnehmenden Verbindungen
durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, für 1 Äquivalent der Ausgangsverbindung die Halogenid-Kation
erzeugende Verbindung in einem gewissen Überschuß zu verwenden, vorzugsweise in einer Menge von
etwa 1,1 bis 4 Äquivalenten. Es ist bevorzugt, die Base in der äquivalenten oder gar in einer überschüssigen
Menge, vorzugsweise etwa 1,1 bis 2 Äquivalente, bezogen auf die Menge der Halogenid-Kation erzeugenden
Verbindung, zu verwenden. Das Methanol kann im allgemeinen in einem großen Überschuß eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur ist relativ niedrig, um Nebenreaktionen zu vermeiden, und beträgt -30 bis -700C. Sie
kann z. B. mit einer Alkohol(oder AcetonJ-Trockeneis-Kühlmischung geschaffen werden. Die für die Reaktion
benötigte Zeit hängt hauptsächlich von der Art der verwendeten Ausgangsverbindungen, Reagentien und
Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur ab und liegt im allgemeinen im Bereich von einigen Minuten bis
einigen Stunden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung nach einem üblichen
Verfahren isoliert werden. Zum Beispiel kann das gewünschte reine Produkt durch Entfernung des
Lösungsmittels aus der Reaktionsmischuug und Abtrennen und Reinigen des Rückstands nach üblichen Methoden,
wie Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxydgel, erhalten werden. Das reine Produkt
kann auch durch Neutralisation der Reaktionsmischung auf ein nicht stark alkalisches Ausmaß und unmittelbar
anschließendes Gießen in Wasser, Extraktion des Produktes mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt und anschließende Reinigung des Rückstands nach üblichen
Verfahren, wie Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxydgel, erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
7jß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7i^methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-
4-carbonsäurebenzhydrylester
In einer Mischung aus 9 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol wurden 330 mg 3-Acetoxymethyl-7-(4-hydroxy-S.S-di-tert.-butylbenzylidenarninoi-S-cephenM-carbonsäurebenzhydrylester
aufgelöst. Die Lösung wurde von außen gut mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung gekühlt, und es wurde tropfenweise eine
Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, zugegeben, wonach der
Mischung eine Lösung von 65 mg tert.-Butylhypochlorit in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Es wurde 40
Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von etwa 10 g trockenem Siliciumdioxydgel
(hergestellt durch Trocknen bei etwa 120 bis 13O0C während 3 Stunden im Vakuum) und einer
Mischung aus Cyclohexan/Äthylacetat (5:1) als Entwickler unterworfen. Durch Entfernung des Lösungsmittels
aus dem Eluai unter vermindertem Druck wurden 210 mg des gewünschten Produkts als gelbes Pulver erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl3), δ ppm:
1,45 (Singulett, C(CH3)J)
1,98 (Singulett, CH2OCOCH, in 3-Stellung)
3,35
Quartett.
■X*
in 2-Stellung
25
3,55 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
4,80 (Quartett, —CH2OCOCH3 in 3-Stellung)
l
H ς
5,03
Singulett,
in 6-Stellung
5,50
— N
Singulett, HO
6,97 (Singulett, —COOCH(C6Hs)2 in 4-Stellung)
7,30 (Singulett, -COOCH(C6Hs)2 in 4-Stellung)
H\
7,63
Singulett, HO
30
35
40
45
50
55
60
8,45 (Singulett, — CH=N-) Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel):
Entwickler: n-Hexan/Äthylacetat (3/1) Rf-Wert: 0,4
Dieselbe Reaktion und Behandlung wie vorstehend wurden wiederholt, wobei jedoch die Lösung aus 76 mg
l,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), gelöst in 1 ml Tetrahydrofuran anstelle der Lithiummethylatlösung
aus 4 mg Lithiummetall, verwendet wurde, um dasselbe vorstehende Produkt zu erhalten.
Ferner wurde dieselbe P.eaktion und Behandlung wie im vorstehenden Beispiel wiederholt, wobei jedoch die
Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 3°C durchgeführt wurde und ähnliche Ergebnisse erhalten wurden.
7je-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a>methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-
4-carbonsäurebenzhydrylester
In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 330 mg 3-Acetoxymethyl-7-(4-hydroxy^S-di-tert.-butylbenzylidenaminoJ-S-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester
gelöst. Die Lösung wurde mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung von außen gekühlt, und dann wurde tropfenweise unter Rühren eine
Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, gefügt, wonach der Reaktionsmischung eine Lösung aus 90 mg N-Bromsuccinimid, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, zugegeben wurde. Es
wurde 2,5 Stunden nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Mischung
unter vermindertem Druck entfernt. Durch Behandeln des Rückstandes in derselben Weise wie in Beispiel 1
wurden 200 mg des gewünschten Produktes erhalten. Das Produkt weist dieselben physikalisch-chemischen
Konstanten wie diejenigen des Produktes von Beispiel 1 auf.
Dieselbe Reaktion und Behandlung wie vorstehend wurden wiederholt, wobei jedoch 75 mg N-Chlorsuccinimid,
70 mg N-Bromacetamid oder 80 mg Brom anstelle von N-Bromsuccinimid verwendet wurden und dasselbe
vorstehende Produkt erhalten wurde.
7j8-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-
2,2,2-trichloräthylester
In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 281 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenaminoi-S-methyl-S-cephem^-carbonsäure^^^-trichloräthylester
gelöst. Die Lösung wurde mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung von außen gekühlt, und es wurde tropfenweise unter Rühren eine
Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, zugefügt, wonach der Reaktionsmischung
eine Lösung aus 65 mg tert.-Butylhypochlorit, gelöst in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurde.
Es wurde 60 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Mischung
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von
etwa 10 g trockenem Siliciumdioxydgel und einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (8/1) als Entwickler
unterworfen. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Eluat wurden 220 mg
des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl3), δ ppm:
1,45 (Singulett, C (CHj)3)
2,21 (Singulett, —CH3 in 3-Stellung)
1,45 (Singulett, C (CHj)3)
2,21 (Singulett, —CH3 in 3-Stellung)
3,35
Quartett,
in 2-Stellung
3,60 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
4,90 (Quartett, -COOCH2CCl3 in 4-Stellung)
5,06
5,55
7,65
Η S
Singulett,
in 6-Stellung
—N
Singulett, HO
Singulett, HO
8,55 (Singulett, — CH=N-)
Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel):
Entwickler: Cyclohexan/ Äther (2/1) Rf-Wert: 0,5
7jS-(4-Hydroxy-3^-di-tert.-butylbenzylidenamhio)-7e-niethoxy-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem-^-carbonsäurebenzhydrylester
In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 356 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tertbutylbenzylidenammo)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
aufgelöst Die Lösung wurde mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung gekühlt, und es wurde tropfenweise unter
Rühren eine Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, zugefügt, wonach.
der Reaktionsmischung eine Lösung aus 65 mg tert-Butylhypochlorit, gelöst in 1 ml Dichloräthan, zugegeben
wurde. Es wurde weitere 50 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel aus
der Mischung unter vermindertem Druck entfernt Anschließend wurde der Rückstand der Säulenchromatographie
unter Verwendung von etwa 10 g trockenem Siliciumdioxydgel und einer Cyclohexsn/Äthylacetat-Mischung
(4/1) als Entwickler unterworfen. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
aus dem Eluat wurden 296 mg des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl3X δ ppm:
1,45 (Singulett, C-(CHj)3)
3,58 (Singulett, —OCH3 in 7-Stellung)
3,61
3,79
Singulett, | ι | Singulett, | S | H S in 2-Stellung Η |
-s | N-N \ Il Il |
|||
—1^ / in 3-Stellung N I |
||||
CH3 | ||||
4,31 ^Quartett, —CH2-S-(^ in 3-Stellungj
Η S
5,09
5,63
Singulett,
in 6-Stellung
-N
Singulett, HO
y ν
6,98 (Singulett, -COOCH(C6Hs)2 in 4-Stellung)
7,38 (Singulett, -COOCH(C6Hj)2 in 4-Stellung)
H \
7,72
Singulett, HO
25
40
45
50
55
60
65
!>>■'■
',Sf
Ι! I
8.6C fSineulett. -CH = N-)
Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel):
Entwickler: Benzol/Äthylacetat-Mischung (10/1)
RrWert: 0,4
RrWert: 0,4
Beispiel 5
oj^i^Hydroxyo^-di-tert-butylbenzylidenamino^a-methoxypenicillansavire^^^-trichlorathylester
oj^i^Hydroxyo^-di-tert-butylbenzylidenamino^a-methoxypenicillansavire^^^-trichlorathylester
ίο In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 282 mg 6-(4-Hydroxy-3,5-di-tertbutylbenzylidenamino^penicillansäure^^^-trichloräthylester
gelöst Die Lösung wurde in einem Äthanol/ Trockeneis-Bad gekühlt, und es wurde unter Rühren eine Lösung aus 3,5 mg Lithium in 1 ml Methanol zugegeben.
Nach dem Rühren während 10 Minuten wurde der Mischung eine Lösung aus 65 mg tert.-Butylhypochlorit
in 1 ml Dichloräthan zugegeben, wonach 1 Stunde gerührt wurde. Durch Konzentrieren der Reaktionsflüssigkeit
und Reinigung des erhaltenen Rückstands durch Chromatographie unter Verwendung von trockenem Siliciumdioxydgel
wurden 136 mg oj^jS-Di-tert-butyM-hydroxybenzylidenaminoJ-oa-methoxypenicillansaure-2,2,2-trichloräthylester
erhalten.
IR-Absorptionsspektrum in Nujol, vmax:
3650, 1770, 1690, 1635 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3X δ ppm:
NMR-Spektrum (CDCl3X δ ppm:
8,47 (IH, Singulett, CH=N in 6-SteIlung)
7,66 (2 H, Singulett, H am Benzolring)
5,99 (IH, Singulett, H. in 5-Stellung)
4,78 (2H, Singulett, CH2CCl3)
4,78 (2H, Singulett, CH2CCl3)
4,55 (IH, Singulett, H in 3-Stellung)
3,55 (3H, Singulett, OCH3 in 6-Stellung)
1,66 (3 H, Singulett, CH3 in 2-Stellung)
1.53 (3 H, Singulett, CH3 in 2-Stellung)
1,43 (18H, Singulett, tert.-Butyl)
1,43 (18H, Singulett, tert.-Butyl)
7>(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7«-methoxy-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
In einer Mischung aus 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol wurde 1 g 7jß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-2-cephem4-carbonsäurebenzhydrylester
gelöst. Die Lösung wurde in ein Äthanol/Trockeneis-Bad gelegt, und es wurde unter Rühren eine Lösung aus 14 mg Lithium in 3 ml Methanol
zugefügt und dann eine Lösung aus 216 mg tert.-Butylhypochlorit in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach
dem Rühren der Reaktionsmischung während 30 Minuten und dem Konzentrieren wurde der so erhaltene Rückstand
durch Säulenchromatographie (3 x 33 cm, Äthylacetat/Cyclohexan = 1/5) unter Verwendung von trockenem
Siliciumdioxydgel gereinigt. Es wurden so 100 mg 7jS-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7amethoxy-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
erhalten.
IR-Spektrum (CHCl3), vmax:
3650, 1765, 1745, 1690, 1660, 1630 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3), δ ppm:
NMR-Spektrum (CDCl3), δ ppm:
8,42 (IH, Singulett, CH=N)
7,60 (2 H, Singulett, H in der 7-Stellung am Benzolring)
7,24 (1OH, Singulett, COOCH(C6Hs)2)
6,83 (IH, Singulett, COOCH(C6Hs)2)
6,83 (IH, Singulett, COOCH(C6Hs)2)
5,83 (IH, breit, H in 2-Stellung)
5.54 (IH, Singulett, OH am Benzolring)
5,26 (IH, Singulett, H in 6-Stellung)
4,81 (IH, breit, H in 4-Stellung) 3,45 (3H, Singulett, OCH3 in 7-SteUung)
1,73 (3H, Singulett, CH3 in 2-Stellung) 5
1.38 (18H, Singulett, tert.-Butyl)
3-Acetcxymethyl-7jS-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-7a-methoxy-2-cephem-
4-carbonsäurebenzhydrylester
Es wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 vorgegangen unter Verwendung des 3-Acetoxymethyl-7jS-(3,5-di-tert.-butyM-hydroxybenzylidenaminoJ^-cephem^-carbonsäurebenzhydrylesters.
Es wurde so 3-Acetoxy- 15 methyl-7jS-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-7ff-methoxy-2-cephe(ii-4-carbonsäurebenzhydrylester
in einer Ausbeute von 31 % erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (CHCk), vmax:
3650, 1770, 1745, 1635 cm"1 NMR-Spektrum (CDCl3i <5ppm:
8,43 (IH, Singulett, CH = N) 25
7,62 (2 H, Singulett, Benzolring mit H in 7-Stellung)
7,24 (1OH, Singulett, COOCH(C6Hs)2)
6,83 (IH, Singulett, COOCH(C6Hs)2) 30
6,26 (IH, breit, H in 2-Stellung) 5,51 (IH, Singulett, Benzolring—OH)
5,17 (IH, Singulett, H in 6-Stellung) 5,08 (IH, breit, H in 4-Stellung)
4,47 (2 H, Singulett, —CH2O— in 3-Stellung)
3.39 (3H, Singulett, OCH3 in 7-SteUung)
1,85 (3H, Singulett, OCOCH3) 40
1,37 (18H, Singulett, tert.-Butyl)
7Je-(4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-7o'-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephern-
4-carbonsäurebenzhydrylester
In einer Mischung aus 5 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 206 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
aufgelöst. Die Lösung wurde mit 50 einem Alkohol/Trockeneis-Gemisch gekühlt, und es wurde tropfenweise unter Rühren eine Lithiummethylatlösung,
hergestellt aus 2,5 mg Lithiummetall und 0,7 ml Methanol, zugegeben, und anschließend wurde der
Reaktionsmischung eine Lösung aus 43 mg tert.-Butylhypochlorit in 0,7 ml Dichloräthan zugegeben. Es wurde
60 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
entfernt. Durch Behandeln des so erhaltenen Rückstands, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 84 mg des ge- 55
wünschten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl3), δ ppm:
60
65
11
1,30 | Oublett, | CH(CHj)2) | S H |
2,00 | Quartett, | \/ in 2-Stellung | |
3.14 | — CH2OCOCH3 in 3-Stellung) | / \ H |
|
'Multiplen, CH(CH3),) | |||
3,42 | |||
Quartett | |||
3,61 (Singulett,—OCH3 in 7-Stellung)
4,88 (Quartett, —CH2OCOCH; in 3-SteUung)
/ HS
4,88 (Quartett, —CH2OCOCH; in 3-SteUung)
/ HS
V
5,13 I Singulett, I in 6-Stellung
5,13 I Singulett, I in 6-Stellung
7,03 (Singulett, —COOCH(C6Hi)2 in 4-Stellung)
7,41 (Singulett,—COOCH(C6Hs)2 in 4-SteUung)
7,41 (Singulett,—COOCH(C6Hs)2 in 4-SteUung)
7,61
Singulett, HO
8,60 (Singulett, -CH=N-)
Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel):
Entwickler: Cyclohexan/Äthylacetat (3/1)
RrWert: 0,3
RrWert: 0,3
7>(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-methoxy-3-[2-(5-methyl-U^-thiadiazolyO-thiomethyliO-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester
Dieselbe Reaktion und dieselbe Behandlung wie im vorstehenden Beispiel 4 wurden wiederholt, wobei jedoch
mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenam.ino)-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
verwendet wurden und 75 mg des gewünschten Produktes als schwachgelbes Pulver erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl3), δ ppm:
1,44 (Singulett, C(CH3)3)
2,66 (Singulett, CH3 in 5-Stellung des 3-Thiazols)
2,66 (Singulett, CH3 in 5-Stellung des 3-Thiazols)
3,57 (Singulett, H2 in 2-Stellung, OCH3 in 7-Stellung)
4.32 (Quartett, —CH2S— in 3-Stellung)
5,06 (Singulett, H in 6-Stellung)
5,06 (Singulett, H in 6-Stellung)
5,60 (Singulett, phenolisches OH)
6,95 (Singulett, COOCH(C6Hs)2)
6,95 (Singulett, COOCH(C6Hs)2)
7.33 (Singulett, COOCH(C6Hs)2)
7,66 (Singulett, H in 2,6-Stellung am Benzolring)
8,53 (Singulett, — CH = N-)
Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel):
Entwickler: Cyclohexan/Äthylacetat (2/1)
R1-Wert: 0,4
R1-Wert: 0,4
Beispiel für die Weiterverarbeitung
In 5 ml Dichloräthan wurden 200 mg 7jß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7tf-methoxy-3-acetoxymethyl-S-cepheirM-carbonsäurebenzhydrylester,
erhalten in Beispiel 1, aufgelöst, wonach der Lösung mg Thienylacetylchlorid zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend zur Trennung der Dünnschichtchromatographie unterworfen [Siliciumdioxydgel
: 20 x 20 cm, 0,2 cm stark, Entwickler: Äthylacetat/Benzol (1/4)] mit anschließender Extraktion der in der
Nachbarschaft des RrWertes von 0,45 absorbierten Verbindung unter Verwendung von Athylacetat. Durch Entfernung
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Extrakt wurden 60 mg 7jS-(2-Thienylacetamid)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
erhalten. Die so erhaltene Verbindung
wurde in 0,6 ml Anisol gelöst, wonach der Lösung 0,3 ml Trifluoressigsäure zugegeben wurden und 30 Minuten
unter Eiskühlung gerührt wurde. Überschüssige Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wurde mit 3 ml Athylacetat versetzt, wonach mit einer 10%igen wäßrigen
Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Athylacetat gewaschen, auf einen
pH-Wert von 2 mit ChlorwasserstofTsäure eingestellt und dann mit Athylacetat extrahiert. Nach dem Waschen
mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 30 mg Tjß-^-ThienylacetamidoHa-methoxyO-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure erhalten.
unter Eiskühlung gerührt wurde. Überschüssige Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wurde mit 3 ml Athylacetat versetzt, wonach mit einer 10%igen wäßrigen
Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Athylacetat gewaschen, auf einen
pH-Wert von 2 mit ChlorwasserstofTsäure eingestellt und dann mit Athylacetat extrahiert. Nach dem Waschen
mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 30 mg Tjß-^-ThienylacetamidoHa-methoxyO-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure erhalten.
13
Claims (4)
- Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxypenam- und 7-Methoxycephem-Verbindungen der Formelworin ZCH,-C(CHj)2oderCHIlC-Adarstellt, A Wasserstoff, Methyl, Cyanomethyl, Halogenmethyl, Azidomethyl, Acyloxymethyl, Carbamoyloxymethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomethyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder heterocyclisches Thiomethyl, R1 eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgrappe, eine 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe, eine Benzhydryloxycarbonylgruppe, eine p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und R2 und R3 die Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der FormelCH = N(Π)R1worin Z, A, R1, R2 und R3 die vostehentfe Bedeutung haben, mit einem N-Halogenimid oder -amid einer Carbonsäure oder einem Niedrigalkylhypohalogenit in Gegenwart von Methanol und eines Alkalimetallmethylats oder von l,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]-7-undecen bei einer Temperatur von -30 bis -700C umsetzt. - 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der FormelCH=Nausgeht,worin A eine Methylgruppe, Acetoxymethylgruppe, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yO-thiomethyl- oder 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl-Gruppe darstellt und R1 eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgruppe, p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarlbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe darstellt.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formelauseeht.worin A eine Methylgruppe, Acetoxymethylgruppe, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- oder 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl-Gruppe darstellt und R1 eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgrappe, p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe darstellt
- 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel10
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- 1975-07-24 FR FR7523131A patent/FR2279752A1/fr active Granted
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DK157339B (da) * | 1976-04-05 | 1989-12-18 | Sankyo Co | 7-sulfenylamino-7alfa-methoxycephem- og 6-sulfenylamino-6alfa-methoxypenamderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af antibiotisk aktive cephalosporin- eller penicillinforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
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