DE2263861C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido- A3 -cephem-4carbonsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido- A3 -cephem-4carbonsäuren

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DE2263861C3
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Description

H2N
(III)
N J-CH2R1
COOH
mit mehr als einem Mol eines Säurehalogenids oder eines gemischten Säureanhydrids einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Rs
R2—C —COOH
H
wobei R5 für R1, ausgenommen NH2, oder für eine durch eine Enamin-Gruppe geschützte Aminogruppe steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls durch nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe des Restes R5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Methanol oder Äthylenglykol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von - 700C bis 0°C durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von - 50 bis O0C durchführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-zli-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel
R3
wobei R1 ein Wasserstoifatom, eine Acetoxy-. Methoxy-, Azido- oder eine (2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-Gruppe ist, R2 ein Wasserstoifatom, eine Alkyl-,
is Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cyclohexadienyl-, Thienyl-, 1-Tetrazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, 4-Pyridylthio-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl-, 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl- oder eine 4-Acetamidophenyl-Gruppe bedeutet und wobei R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Phenoxy- oder Azido-Gruppe bedeutet, durch Umsetzung eines Mols eines tert.-Aminsalzes oder eines Alkalisalzes einer 7-Amino-43-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
H2N
CH2R1
(III)
COOH
mit mehr als einem Mol eines Säurehaiogenids oder eines gemischten Säureanhydrids einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel
R5
R2—C —COOH
(II)
wobei R5 für R3, ausgenommen NH2, oder für eine durch eine Enamin-Gruppe geschützte Aminogruppe steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls durch nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe des Restes R5.
Viele Versuche wurden unternommen, um ein Verfahren zu entwickeln, welches in wirtschaftlicher Weise zu Cephalosporinen führt. Bisher wurden jedoch noch keine befriedigenden Ergebnisse erzielt.
Es ist schwierig, 7-Amino-43-cephem-4-carbonsäure über das Triäthylaminsalz zu acylieren. Wenn man z. B. 7-Amino-/d3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril auflöst, die 7- bis 20fache molare Menge an Triäthylamin zusetzt und die Mischung während einer sehr langen Zeitdauer erhitzt, so löst sich die 7-Amino-43-cephem-4-carbonsäure auf. Wenn man jedoch das Lösungsmittel entfernt, so kommt es zu einer Dissoziation des Salzes in 7-Amino-zl3-cephem-4-carbonsäure und Triäthylamin, so daß das Triäthylaminsalz nicht isoliert werden kann.
Es ist bekannt (jap. Patentanmeldung Nr. 24 714/1971 und US 35 18 260), die Umsetzung in einem wäßrigen Lösungsmittel durchzuführen. Bei diesem Verfahren werden nur sehr geringe Ausbeuten, z. B. 23 bis 40%
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erzielt und die Abtrennung und Reinigung des Produktes vom nichtumgesetzten Ausgangsmaterial ist sehr schwierig.
Es ist ferner bekannt, zunächst den Silylester der 7-Amino-43-cephem-4-carbonsäure herzustellen und diesen bei der Kondensationsreaktion einzusetzen. Die Ausbeuten sind trotz des komplizierten mehrstufigen Verfahrens ungenügend.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 7-AcyIamido-2l3-cephem-4-carbonsäuren mit hohen Ausbeuten und bei einfacher Isolierung und Reinigung zu schaffen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Umsetzung in Methanol oder Äthylenglykol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von — 70° C bis 0° C durchgeführt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) seien im folgenden angegeben:
7-Amino-3-acetoxymethyM3-cephem-4-earbonsäure,
7-Amino-3-methyI-43-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-methoxymethyl-43-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-azidomethyl-43-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yI)-
thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure.
Geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind z. B.
Phenylessigsäure,
ix- Phenoxyessigsäure,
Oi- Phenoxypropionsäure,
Oi- Phenoxybuttersäure,
Naphthylessigsäure,
Thienylessigsäure,
Λ-Chlorphenylessigsäure,
«-Bromphenylessigsäure,
Λ-Aztdophenylessigsäure,
Mandelsäure,
Tetrazolylessigsäure,
Cyanoessigsäure,
4-Pyridylthioessigsäure oder
(jeweils in Form eines Enamins geschützt)
a-Aminophenylessigsäure,
<%-Amino-(4-hydroxy-phenyl)-essigsäure,
ix-Amino-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenyl)-cssigsäure,
ot-Amino-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)-essigsäure,
ot-Amino-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-essigsäure,
a-Amino-(4-nitrophenyl)-essigsäure,
a-Amino-(4-chlorphenyI)-essigsäure,
«-Amino-(4-methoxyphenyl)-essigsäure,
a-Amino-(4-methylthiophenyl)-essigsäure,
«-Amino-(4-acetamidophenyl)-essigsäure,
at-Amino-cyclohexadienyl-essigsäure,
a-Aminocydohexylessigsäure,
a-Aminothienylessigsäure,
<x-Amino-4(oder5)-thiazolyl-essigsäure.
Als Schutzgruppen für die Aminogruppen dienen Enamingruppen und zwar mit Aldehyden, mit /?-Diketonen oder mit 0-Ketosäure-Derivaten, wie
Benzaldehyd,
Salicylaldehyd,
S.S-Dichlorsalicylaldehyd,
5-Chlorsalicylaldehyd,
2-Hydroxy-1 -naphthylaldehyd,
Acetessigester,
Acetylaceton,
Benzoylaceton,
«- Formy Ipropionester,
Acetessigsäure,
N-Methylacetoacetamid,
N.N-Dimethylacetoacetamid,
N-Äthylacetoacetamid,
N.N-Diäthylacetoacetamid,
ίο N-Propylacetoacetamid,
Pyrrolidincarbonylaceton,
Piperidincarbonylaceton,
Morpholincarbonylaceton,
1,4- Bis-acetoacetylpiperazin,
Anihncarbonylaceton,
2-Methoxyanilincarbonylaceton,
4-Chloranilincarbonyiaceton oder
2,4-Dichloranilincarbonylaceton.
Der Ausdruck »gemischtes Säureanhydrid« bedeutet z. B. ein gemischtes Säureanhydrid mit einer substituierten Essigsäure, mit einer Alkylcarbonsäure, Aralkylcarbonsäure, Alkylsulfonsäure, Arylsulfonsäure oder mit einem Oxazolidin-2,5-dion.
Es wird zunächst eine alkoholische Lösung der 2") Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt. Dies kann durch Auflösung eines Salzes der Verbindung der allgemeinen Forme! (III) in dem Alkohol geschehen. Das Salz kann zuvor gesondert hergestellt werden. Tert.-Aminsalze, z. B. mit Trimethylamin, Triäthylamin, j(i Tripropylamin, Tributylamin, N-Methyl-piperidin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dimethyläthylamin oder Alkalisalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze können eingesetzt werden. Da jedoch tert.-Aminsalze der Verbindung der allgemeinen Formel (III) schwer S3 herzustellen sind, wendet man vorzugsweise die folgende Technik an: Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird in Methanol oder Äthylenglykol suspendiert und die zwei- bis siebenfache molare Menge des organischen Amins pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III) werden bei Zimmertemperatur hinzugesetzt, um die Verbindung der allgemeinen Formel (III) aufzulösen. Dabei kann der Alkohol mit einem anderen Lösungsmittel vermischt sein. Es ist bevorzugt, daß die überschüssige Menge des organisehen Amins in der Lösung 0,5 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III) beträgt. Dieser erniedrigte Wert kann durch Zusatz einer Säure, z. B. Salzsäure, Essigsäure, Propionsäure, oder p-Toluolsulfonsäure eingestellt werden.
in Sodann wird die alkoholische Lösung zu einer organischen Lösung oder Suspension des Säurechlorids oder gemischten Anhydrids der Verbindung der allgemeinen Formel (II) gegeben oder umgekehrt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Trichloräthylen, Methylchloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Es ist bevorzugt, bis 2 Mole des Säurechlorids oder gemischten Anhydrids der Verbinbo dung der allgemeinen Formel (II) auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III) einzusetzen.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Tempera tür von —50°C bis 00C und insbesondere während 0,5 bis 20 h mit höchsten Ausbeuten durchgeführt.
hi Falls R5 eine geschützte Aminogruppe ist, so kann die Schutzgruppe in herkömmlicher Weise entfernt werden. Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe kann in der Reaktionslösung selbst durchgeführt werden. Es ist
jedoch bevorzugt, das Reaktionsprodukt mit der geschützten Aminogruppe aus der Reaktionslösung zu isolieren, falls dieses in reiner kristalliner Form abgetrennt werden kann. Die Entfernung der Schutzgruppe kann durch eine saure Hydrolyse geschehen.
Im folgenden sei die Erfindung an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert
Beispiel 1
1,1 ? Natrium-N-(l-N',N'-dimeihyIaminocarbonyl-lpropen-2-yl)-D-(—)-*-zminophenyIacetat wurden in 8 ml Methylenchlorid suspendiert und 1 Tropfen N-Methylmorpbolin und 0,46 g Äthylchlorcarbonat wurden bei —45° C hinzugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt Andererseits wurden 0,75 g 7-Amino-3-methyl-43-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,45 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst und 0,2 ml Essigsäure wurden ferner hinzugegeben. Diese Lösung wurde zu der Lösung des gemischten Säureanhydrids, welche zuvor hergestellt wurde, bei —45° C gegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg auf — 15°C während einer Zeitdauer von 60 min und die Mischung reagierte bei der gleichen Temperatur während 1,5 h.
Sodann wurden 2 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und diese wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 1,5 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtral wurde mit Triäthylamin auf pH 5,2 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Aceton verdünnt und die abgeschiedenen Kristalle wurden mit wäßrigem Äthanol gewaschen. Man erhielt 1,1 g (86%) weißer Kristalle von 7-[D(-)-ä-Aminophenylacetamido]-3-methyI-3-cephem-4-carbon- säure-monohydrat.
Beispiel 2
1,1 g Natrium-N-(l-äthoxycarbonyl-l-propen-2-yl)-D(—)-«-aminophenylacetat wurden in 8 ml Methylenchlorid aufgelöst und 1 Tropfen N-Methylmorpholin und 0,46 g Äthylchlorcarbonat wurden bei -45° C hinzugegeben und die Mischung wurde während 90 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt.
Andererseits wurden 0,75 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,45 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst, worau.' 0,2 ml Essigsäure hinzugegeben wurden. Zu dieser Lösung wurde die zuvor hergestellte Lösung des gemischten Säureanhydrids bei — 500C gegeben. Danach wurde die Mischung bei -20°C±5°c während 2 h umgesetzt und 2 ml Wasser wurden hinzugegeben, worauf der pH-Wert der Mischung mi: konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt wurde. Die Hydrolyse fand während 1 h statt. Danach wurde der pH-Wert der Mischung auf 5,2 mit Triäthylamin eingestellt. Die abgeschiedenen Teilchen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Dr. ick eingeengt und danach mit 20 ml Aceton verdünnt. Man erhielt 0,99 g (77%) weißer Kristalle von 7-[D(—)-«-Aminophenylacetamido]-3-methy! ""-CL-phem^-carbonsäure-monohydrat.
Beispiel 3
1,1 g Natrium-N-(l-N',N'-dimethylaminocarbonyl-lpropen-2-yl)-D( — )-<x-aminophenylacetat wurden in 8 ml Methylenchlorid aufgelöst und 1 Tropfen N-Methylmorphoün und 0,46 g Äthylchlorcarbonat wurden bei —45 bis —40°C hinzugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Tempeiatur während 90 min umgesetzt
Andererseits wurden 0,75 g ^-Amino-S-methyl-S-cephem-4-carbonsäure in 15 ml Äthylenglykol aufgelöst und 0,97 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst Die Mischung wurde tropfenweise zu der zuvor hergestellten Lösung des gemischten Säureanhydrids bei -50° C gegeben. Die Temperatur der
ίο Reaktionsmischung wurde auf -20°C erhöht und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur umgesetzt Sodann wurden 2 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde auf einen pH von 1,0 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und danach 30 min hydrolysiert Die Mischung wurde ferner mit Triäthylamin auf pH 5,2 eingestellt, worauf die Mischung mit 40 ml Aceton verdünnt wurde. Man erhielt 1,1 g(86%) weißer Kristalle von 7-[D(-)-a-Aminophenylacetamidoj-S-methyl^-cephem^-carbonsäu- re-monohydrat.
Beispiel 4
1.1 g Natrium-N-(l-N',N'-dimethylaminocarbonyl-lpropen-2-yl)-D(—)-a-aminophenylacetat wurden in 8 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1 Tropfen N-Methylmorpholin und mit 0,46 g Äthylchlorcarbonat bei -45° C versetzt und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt
Andererseits wurden 0,95 g 7-Amino-3-acetoxyme-
Si) thyl-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,45 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst, worauf 0,2 ml Essigsäure hinzugegeben wurden. Sodann wurde diese Lösung zu der Lösung des gemischten Säureanhydrids, welche zuvor herge-
3> stellt wurde, bei -500C bis -45"C gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 1 h umgesetzt und danach bei —30°C±5°C während 1 h, worauf das Verfahren gemäß Beispiel 1 unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt wurde. Man erhielt 1,18 g (80%) 7-[D(—)-«-AminophenylacetamidoJ-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure.
Beispiel 5
1,3 g Natrium-N-(l-morpholinocarbonyl-1-propen-2-
4> yl)-D(—)-(x-amino-l,4-hexadienylacetat wurden in 8ml Methylenchlorid suspendiert und 1 Tropfen N-Methylmorpholin und 0,46 g Äthylchlorcarbonat wurden bei — 30°C hinzugegeben und die Mischung wurde während 90 min bei —45° C umgesetzt
Andererseits wurden 0,75 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,46 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufge löst, worauf 0,3 ml Essigsäure hinzugegeben wurden. Danach wurde diese Lösung zu der Lösung des gemischten Säureanhydrids, welche zuvor hergestellt wurde, bei — 200C gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 3 h umgesetzt und danach während 1 h bei — 200C, Die Reaktionsmischung wurde mit 2 ml Wasser versetzt und die
fco Mischung wurde auf pH 1,0 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und sodann 30 min hydrolysiert. Sodann wurde der pH der Mischung auf 5,2 mit Triäthylamin eingestellt und die ausgeschiedenen Teilchen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt und danach mit 20 ml Aceton versetzt. Die ausgeschiedenen
Kristalle wurden mit wäßrigem Äthanol gewaschen und man erhielt 1,2 g (87%) 7-[D(-)-a-Amino-a(1,4-cyclohexadienylJ-acetamidol-J-methyl-S-cephem^-carbon-
säure mit einem Schmelzpunkt von 1400C bis 142°C (Zersetzung).
Beispiel 6
(i) 0,59 ml Ä thylchlorcarbonat wurden zu der Suspension von ι ,8 g Natrium-N-(1-Morpholinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(—)-a-aminophenylacetat in 12 ml Chloroform bei — 500C gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt.
Andererseits wurden 0,75 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,46 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben, worauf 0,3 ml Essigsäure hinzugesetzt wurden. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung eines gemischten Säureanhydrids, welche zuvor hergestellt wurde, bei — 500C bis -45°C gegeben. Nachdem die Temperatur der Reaktionsmischung auf — 15°C während einer Zeitdauer von 30 min angestiegen war, wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur während 2 h umgesetzt, wobei sich Kristalle abschieden. Die Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt 1,9 g (90%) des Natriumsalzes der 7-[N-(I-Morpholinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(—)-
«-aminophenylacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 2500C (Zersetzung).
IRcm-':vc = o, 1760,1665
UV(H2O) :Amax : 196,266 ιτιμ
(ii) Sodann wurde das so erhaltene Produkt in 95%igem wäßrigem Äthanol suspendiert und die Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt und danach 30 min hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Triäthylamin auf pH 5,2 eingestellt und über Nacht stehengelassen. Sodann wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und man erhielt 1,06 g 7-[D(—)-«-Aminophenylacetamido]-3-methyl-S-cephem^-carbonsäure-monohydrat. 2 ml Wasser wurden zu dem Filtrat gemäß Abschnitt (i) gegeben und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt und in ähnlicher Weise hydrolysiert Die verbleibende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit 20 ml Aceton versetzt. Man erhielt 40 mg 7-[D(—)-«-AminophenylacetamidoJ-S-methyl-S-cephem^-carbonsäure-monohydrat. Die Gesamtausbeute bei dem genannten Verfahren betrug 1,1 g(86,2%).
Beispiel 7
Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde unter den
gieiCiieri ReäKÜuriSucuirigüfigcn wicucfiiöit, wüuci jcdoch Natrium-N-( 1 -pyrrolidinocarbonyl-1 -propen-2-yI)-D( —)-a-aminophenylacetat anstelle von Natrium-N-(1 -morpholinocarbonyl-1 -propen-2-yl)-D(—)-«-aminophenylacetat eingesetzt wurden. Man erhielt 7-[D(—)-a-AminophenylacetamidoJ-S-methyl-S-cephem^-carbonsäure-monohydrat in einer Ausbeute von 91,5%.
Beispiel 8
Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt wobei das Dinatriumsalz des 1,4-Bis{3-[D(—)-<x-carboxybenzylamino]-crotonyl)-piperazin anstelle des Natrium-N-(1-
morpholinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(—)-«-aminophenylacetats eingesetzt wurde. Man erhielt 7-[D(—)-a-AminophenylacetamidoJ-S-methyl-S-cephem^-carbonsäure-monohydrat in einer Ausbeute von 78,5%.
Beispiel 9
Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde unter den
gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei jedoch Natrium-N-(l-piperidinocarbonyl-l-propen-2-yl)-D(—)-(X-aminophenylacetat anstelle von Natrium-N-(1-
morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(—)-<x-aminophenylacetat eingesetzt wurde. Man erhielt 7-[D( —)-«- AminophenylacetamidoJ-S-methyl-S-cephem^-carbon-K) säure-monohydrat in einer Ausbeute von 89%.
Beispiel 10
1,15g Natrium-N-( 1 -morpholinocarbonyl· 1 -propen-2-yl)-D(—)-«-aminophenylacetat wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert. 1 Tropfen N-Methylmorpholin und 0,37 g Äthylchlorcarbonat wurden bei -450C hinzugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt.
Andererseits wurden 0,75 g 7-Amino-3-methoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methanol suspendiert und 1 g Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst. Danach wurden 0,2 ml Essigsäure zu der Mischung gegeben. Die Lösung wurde zu der zuvor hergestellten Lösung des gemischten Säureanhydrids bei —45°C gegeben. Sodann wurde die Temperatur der Mischung auf -150C während 30 bis 60 min erhöht, worauf bei der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt wurde. 2 ml Wasser wurden zu der Reaktionsmischung gegeben und diese wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt und danach während 30 min hydrolysiert. Sodann wurde die Mischung auf pH 5,2 mit Triäthylamin eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Bei
j5 Verdünnung des Rückstandes mit Aceton schieden sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit wäßrigem Äthanol gewaschen und man erhielt 1,0 g (86%) von Kristallen der 7-[D(—)-oc-Aminophenylacetamidoj-S-methoxymethyl-S-cephem-
4(i 4-carbonsäure.
Beispiel 11
1,8 g Natrium-N-(l-methoxycarbonyl-l-propen-2-yl)-D(—)-a-amino-(4-hydroxyphenyl)acetat wurden in 10 ml Aceton suspendiert und 1 Tropfen N-Methylmorpholin wurde hinzugegeben, worauf die Mischung bei -150C abgekühlt wurde. Sodann wurden 0,85 g Äthylchlorcarbonat hinzugegeben und die Mischung wurde bei -13° C bis -10° C während 30 min umgesetzt, worauf die Reaktionslösung auf — 200C äugekü'iiii wurde.
Andererseits wurden 1 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,4 g Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst.
0,4 ml Essigsäure wurden ferner hinzugegeben. Die Lösung wurde auf -200C abgekühlt und zu dem zuvor hergestellten gemischten Säureanhydrid gegeben. Diese Mischung wurde während 1 h bei -2O0C umgesetzt worauf die Temperatur der Reaktionsmischung wäh-
bo rend 1 h auf 00C erhöht wurde. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 3 h umgesetzt
Nach der Reaktion wurde 1 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung auf pH 1,0 eingestellt Sodann wurde während 30 min umgerührt Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde auf pH 5,5 mit Triäthylamin eingestellt Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck
eingeengt und der Rückstand wurde mit 20 ml Aceton verdünnt, wobei sich weiße Kristalle abschieden. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Man erhielt 1,46 g weißer Kristalle von 7-[D(—)-«-Amino-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Zersetzungspunkt von 197°C.
Beispiel 12
Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, wobei 2,0 g Natrium-N-(1-anilino-carbonyl-l-propen-2-yl)-D(—)-ccamino-(4-hydroxyphenyl)acetat anstelle von Natrium-
N-(l-methoxycarbonyl-l-propen-2-yl)-D(—)-«-amino(4-hydroxyphenyl)acetat eingesetzt wurden. Man erhielt 1,35 g weißer Kristalle der 7-[D(—)-«-Amino-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-eephem-4-carbonsäure mit einem Zersetzungspunkt von 197°C.
Beispiel 13
3,5 g Natrium-N-(l-morphoIinocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(—)-a-aminophenylacetat wurden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert und 1 Tropfen N-Methylmorpholin wurde bei —45°C bis —40°C hinzugegeben und 1,2 g Äthylchlorcarbonat wurden tropfenweise zu der Mischung gegeben, worauf die Mischung bei der gleichen Temperatur während 2 h umgesetzt wurde.
Andererseits wurden 2,55 g 7-Amino-3-azido-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Methanol suspendiert und 3 g Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst, worauf 0,9 g Essigsäure ferner hinzugegeben wurden. Die Mischung wurde auf -5O0C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die zuvor hergestellte Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde bei -350C bis -30° C und danach während 4 h bei -20° C umgesetzt.
Danach wurden 4 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde mit Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Nach dem Einstellen der Mischung auf pH 5,2 mit Triäthylamin wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Aceton wurde zu dem Rückstand gegeben und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filiration abgetrennt, wobei 4,55 g (83,7%) 7-[D(—)-«-Aminophenylacetamido]-3-azidomethyl-S-cephem^-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 240° C bis 2500C (Zersetzung) erhalten wurde.
Beispiel 14
0,75 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 20 ml Methanol suspendiert und 1,46 ml Triäthylamin wurden bis zur Auflösung hinzugegeben,
Beispiel 15
0,95 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 20 ml Methanol suspendiert und > Triäthylamin wurde hinzugegeben und aufgelöst. 0,2 ml Essigsäure wurden hinzugegeben. Sodann wurden 0,63 g Thienylacetylchlorid in Aceton bei -45° C bis -400C zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde während 2 h bei -30° C bis -20° C umgesetzt. 2 ml
κι Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Mischung wurde auf pH 1,5 eingestellt und das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt 1,33 g (96,5%) weißer Kristalle von 7-(Thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat.
Beispiel 16
1,5 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon-
2i) säure wurden in 40 ml Methanol suspendiert und 2,2 g Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst, worauf 0,4 ml Essigsäure hinzugegeben wurden. 0,9 g !-(l-H)-Tetrazolylacetyl-chlorid in 10 ml Methylenchlorid wurden zu dieser Lösung bei — 50°C bis -45°C gegeben und die Mischung wurde während 2 h bei -40°C±5°C umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die Temperatur der Mischung auf — 100C erhöht und 4 ml Wasser wurden hinzugegeben, worauf der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 1,0 eingestellt wurde. Das
so Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Man erhielt 1,95 g (92%) 7-[l-(l-H)-Tetrazoly!acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon- säure.
J5 Das Infrarot-Absorptions-Spektrum des Produkts war mit demjenigen einer Standardprobe identisch.
Beispiel 17
3 g Triäthylamin wurden zu der Suspension von 3,44 g 7-Amino-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Methanol gegeben und aufgelöst und die Mischung wurde auf —50°C abgekühlt. Sodann wurde die Lösung von 1,6 g 1-(1H)-Tetrazolylacetylchlorid in 8 ml Chloroform,
4ri welche auf — 500C abgekühlt wurde, hinzugegeben und die Mischung wurde während 1 h bei —35° C und danach während 3 h bei — 200C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser
V) und mit 10 ml Äthylacetat versetzt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt und der
wurde die Lösung von 0,71 g Phenoxypropionylchlorid in 8 ml Methylenchlorid bei — 500C bis —45°C zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wurde während 2 h bei -40° C ±5° C umgesetzt Sodann wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf —10° C erhöht und 2 ml Wasser wurden hinzugegeben und die Mischung wurde mit Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und die erhaltenen weißen Kristalle wurde gewaschen. Man erhielt 1,26 g (95,3%) weißer Kristalle von 7-(λ- Phenoxypropionamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 145° C (Zersetzung).
IRcm:vc = ο : 1770,1675
UV(C2H5OH): Amax 264,269,275 ΐημ
μι ι- γγ ei t
erhielt 3,9 g (86%) 7-{2-[l-(lH)-TetrazoIyIacetamido]f-
3-[(2-methyl-13,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cer>5 phem-4-carbonsäure. Diese wurde aus Aceton umkristallisiert und man erhielt weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198° C bis 200° C (Zersetzung).
Beispiel 18
bo 3 g Triäthylamin wurden zu der Suspension von 2,72 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml Methanol gegeben und aufgelöst Die Mischung wurde auf —45° C abgekühlt Sodann wurden 2,5 g 4-Pyridylthioacetylchloridhydrochlorid in 12 ml Chloroform hinzugegeben und die Mischung wurde bei —35° C während 1 h umgesetzt und sodann während 3 h bei — 200C. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit
11 12
10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat versetzt. Die hinzugesetzt, wobei sich Kristalle abschieden. Nach dem
Wasserschicht wurde abgetrennt und 10 ml Äthylacetat Rühren bei 00C während 3 h wurden die abgeschiede-
wurden hinzugegeben. Sodann wurde die Lösung auf nen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Man erhielt
pH 2,0 bis 1,8 mit Salzsäure eingestellt und die 3,3 g /-[«-^-PyridiylthioJacetamidoJ-S-acetoxyme-Wasserschicht wurde abgetrennt. Die Wasserschicht 5 thyl-S-cephem-^carbonsäure mit einem Schmelzpunkt
wurde auf pH 3,0 mit Triäthylamin eingestellt und mit von 147°C bis 153°C (Zersetzung).
Aktivkohle behandelt. 200 ml Aceton wurden allmählich

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-43-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel
CH2R1
COOH
wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Acetoxy-, Methoxy-, Azido- oder (2-Methyl-l,3>4-thiadiazol-5-yl)-thio-Gruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cyclohexadienyl-, Thienyl-, Tetrazolyl-, 4-ThiazolyJ-, 5-Thiazolyl- oder 4-Pyridylthio-, 4-Hydroxyphenyl-, a.S-DichloM-hydroxyphenyl-, 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl-, S-Chlor^-hydroxyphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-MethoxyphenyI-, 4-Methylthiophenyl- oder 4-Acetamidophenyl-Gruppe bedeutet und wobei R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Phenoxy- oder Azido-Gruppe bedeutet, durch Umsetzung eines Mols eines tert.-Aminsalzes oder eines Alkalisalzes einer 7-Amino-43-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
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