NO145918B - Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyrer. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyrer. Download PDF

Info

Publication number
NO145918B
NO145918B NO724771A NO477172A NO145918B NO 145918 B NO145918 B NO 145918B NO 724771 A NO724771 A NO 724771A NO 477172 A NO477172 A NO 477172A NO 145918 B NO145918 B NO 145918B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
added
amino
acid
cephem
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO724771A
Other languages
English (en)
Other versions
NO145918C (no
Inventor
Toshiyasu Ishimaru
Yutaka Kodama
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP220272A external-priority patent/JPS5414114B2/ja
Priority claimed from JP220172A external-priority patent/JPS5317598B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NO145918B publication Critical patent/NO145918B/no
Publication of NO145918C publication Critical patent/NO145918C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyrer.

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyrer med den generelle formel
hvor R"<*>" betyr et hydrogenatom, en acetoksy-, metoksy-, azido- ;eller (2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiogruppe, ;R 2 betyr et hydrogenatom, en alkyl-, aryl-, aralkyl-, cyklo- ;alkyl-, cykloalkenyl-, cykloheksadienyl-, tienyl-, tetrazolyl-, ;4-tiazolyl-, 5-tiazolyl- eller 4-pyridyltio-, 4-hydroksyfenyl-, 3,5-diklor-4-hydroksyfenyl-, 3,5-dibrom-4-hydroksyfenyl-, 3-klor-4-hydroksyfenyl-, 4-nitrofenyl-, 4-klorfenyl-, 4-metoksy- ;fenyl-, 4-metyltiofenyl- eller 4-acetamidofenylgruppe, og R 3 betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en cyano-, ;hydroksy-, amino-, fenoksy- eller azidogruppe, ved omsetning av et mol av et tert.aminsalt eller et alkalisalt av en 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med den generelle formel ;;med mer enn ett mol av et syrehalogenid eller et blandet syre- ;anhydrid av en karboksylsyre med den generelle formel ;;hvor R 5 betyr R 3, bortsett fra NH2, eller en med en enamingruppe beskyttet aminogruppe, i nærvær av et oppløsningsmiddel og eventuelt ved påfølgende fjernelse av beskyttelsesgruppen ;5 ;i resten R . ;Mange forsøk er gjort på å utvikle en fremgangsmåte som ;på økonomisk måte fører til cefalosporiner. Hittil er det imidlertid ikke oppnådd tilfredsstillende resultater. ;Det er vanskelig å acylere 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre over trietylaminsaltet. Når man f.eks. oppløser 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre i acetonitril, tilsetter den 7- til 20-dobbelte molare mengde av trietylamin og oppvarmer blandingen i meget lang tid, oppløses 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyren. Når man imidlertid fjerner oppløsningsmidlet, skjer det en dissosiasjon av saltet i 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre og trietylamin, ;slik at trietylaminsaltet ikke kan isoleres. ;Det er kjent (japansk patentansøkning nr. 24714/1971 og ;...US-patent 3 518 260) å utføre omsetningen i et vandig opp-.løsningsmiddel. Ved denne fremgangsmåte oppnås bare meget lave utbytter, f.eks. 23 til 40%, og fraskillelse og rensning av produktet fra uomsatt utgangsmateriale er meget vanskelig. Det er videre kjent å først fremstille silylesteren av ...--.7_ramino-3-cefem-4-karboksylsyre og å- anvende denne ved kondensasjonsreaksjonen. Til tross for den kompliserte flertrinns-prosess er utbyttene utilstrekkelige. ;Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe ;en fremgangsmåte for fremstilling av 7-acylamino-3-cefem-4-kårboksylsyrer med høyt utbytte og under anvendelse av enkel isolering og rensning. ;Denne oppgave ifølge oppfinnelsen løses ved at omsetningen utføres i metanol eller etylenglykol som oppløsningsmiddel ved en temperatur på -70 til 0°C. ;Forbindelser med den generelle formel (III) er angitt i ;det følgende: ;7-amino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre, ;7-amino-3-mety1-3-cefem-4-karboksylsyre, ;7-amino-3-metoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre, ;7-amino-3-azidometyl-3-cefem-4-karboksylsyre, ;7-amino-3-[(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre. ;Egnede forbindelser med den generelle formel (II) er ;f.eks. ;fenyleddiksyre, ;a-fenoksyeddiksyre, ;a-fenoksypropionsyre, ;a-fenoksysmørsyre, ;naftyleddiksyre, ;tienyleddiksyre, ;a-klorfenyleddiksyre, ;a-bromfenyleddiksyre, ;a-azidofenyleddiksyre, ;mandelsyre, ;tetrazoleddiksyre, ;cyanoeddiksyre, ;4- pyridyltioeddiksyre eller ;(beskyttet i form av et enamin) ;a-aminofenyleddiksyre, ;a-amino-(4-hydroksyfenyl)-eddiksyre, a-amino-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-eddiksyre, a-amino-(3,5-dibrom-4-hydroksyfenyl)-eddiksyre, a-amino-(3-klor-4-hydroksyfenyl)-eddiksyre, a-amino-(4-nitrofenyl)-eddiksyre, a-amino-(4-klorfenyl)-eddiksyre, a-amino-(4-metoksyfeny1)-eddiksyre, a-amino-(4-metyltiofenyl)-eddiksyre, a-amino-(4-acetamidofenyl)-eddiksyre, a-amino-cykloheksadienyl-eddiksyre, a-aminocykloheksyleddiksyre, ;a-aminotienyleddiksyre ,- ;a-amino-4(eller 5)-tiazolyl-eddiksyre. ;Som beskyttelsesgrupper for aminogruppen tjener enamin-grupper, nemlig med aldehyder, med Ø-diketoner og med Ø-ketosyre-derivater så som ;benzaldehyd, ;salicylaldehyd,' ;3,5-diklorsalicylaldehyd, ;5- klorsalicylaldehyd, ;2-hydroksy-l-naftylaldehyd, ;aceteddikester, ;acetylaceton, ;benzoylaceton, ;a-formylpropionester, ;aceteddiksyre, ;N-metylacetoacetamid, ;N,N-dimetylacetoacetamid, ;N-etylacetoacetamid, ;N,N-dietylacetoacetamid, ;N-propylacetoacetamid, ;pyrrolidinkarbonylaceton, ;piperidinkarbonylaceton, ;morfolinkarbonylaceton, ;1,4-bis-acetoacetylpiperazin, ;anilinkarbonylaceton, ;2-metoksyanilinkarbonylaceton, ;4-kloranilinkarbonylaceton eller ;2,4-dikloranilinkarbonylaceton. ;Uttrykket "blandet syreanhydrid" betyr f.eks. et blandet syreanhydrid med en substituert eddiksyre, med en alkyl- ;karbon - syre, aralkylkarbon - syre, alkylsulfonsyre, aryl-sulfonsyre eller med et oksazolidin-2,5-dion. ;Først fremstilles en alkoholisk oppløsning av forbindelsen med den generelle formel (III). Dette kan skje ved oppløsning av et salt av.forbindelsen med den generelle formel (III) i alkoholen. Saltet kan fremstilles separat på forhånd. Tert.aminsalter, f.eks. med trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, tributylamin, N-metyl-piperidin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin eller dimetyletylamin, eller alkalisalter så som natxium-"érier kaliumsalter, kan anvendes. Da imidlertid tertiære aminsalter av forbindelsen med den generelle formel (III) er vanskelige å fremstille, anvender man fortrinnsvis følgende teknikk: Forbindelsen med den generelle formel (III) suspen-deres i metanol eller etylenglykol, og to til syv ganger den molare mengde av det organiske amin pr. mol av forbindelsen med den generelle formel (III) tilsettes ved romtemperatur, ;for å oppløse forbindelsen med den generelle formel (III) . Alkoholen kan da være blandet med et annet oppløsningsmiddel. Det foretrekkes at overskuddsmengden av det organiske amin i oppløsningen er 0,5 til 3 mol pr. mol av forbindelsen med den generelle formel (III). Denne reduserte mengde kan innstilles ved tilsetning av en syre, f.eks. saltsyre, eddiksyre, propionsyre eller p-toluensulfonsyre. ;Den alkoholiske oppløsning settes derefter til en organisk oppløsning eller suspensjon av syrekloridet eller det blandede anhydrid av forbindelsen med den generelle formel (II), eller omvendt. Egnede organiske oppløsningsmidler er f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, etylenklorid, triklor-etylen, metylkloroform, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylacetamid. Det foretrekkes å ;anvende inntil 2 mol av syrekloridet eller det blandede anhydrid av forbindelsen med den generelle formel (II) pr. ;1 mol av forbindelsen med den generelle formel (III) . ;Omsetningen utføres fortrinnsvis ved en temperatur fra ;-50 til 0°C, og særlig i løpet av 0,5 til 20 timer med de høyeste utbytter. ;Hvis R 5 betyr en beskyttet aminogruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes på vanlig måte. Omsetningen for å fjerne beskyttelsesgruppen.kan foretas i selve reaksjonsoppløsningen. ;Det foretrekkes imidlertid at reaksjonsproduktet med den beskyttede aminogruppe isoleres fra reaksjonsoppløsningen, ;hvis dette kan fraskilles i ren, krystallinsk form. Fjernelse av beskyttelsesgruppen kan så foretas ved hjelp av en sur hydrolyse. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere. ;Eksempel 1 ;1,1 g natrium-N-(1-N',N'-dimetylaminokarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminofenylacetat ble suspendert i 8 ml. metylenklorid, ;og dertil ble det satt en dråpe N-metylmorfolin og 0,46 g etylklorkarbonat ved -45°C, og blandingen ble omsatt ved den samme temperatur i 90 minutter. ;På den annen side ble 0,75 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre suspendert i 20 ml metanol, og dertil ble det satt 1,45 ml trietylamin, for å oppnå oppløsning, og det ble dertil ytterligere tilsatt 0,2 ml eddiksyre. Denne oppløsning ble satt til oppløsningen av blandet syreanhydrid,fremstilt tidligere, ved -45°C. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble hevet til -15°C i løpet av en periode på 60 minutter, og blandingen ble omsatt ved den samme temperatur i 1 1/2 time. ;Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 2 ml vann, og blandingen ble justert til en pH på 1,5 med kons. saltsyre. Det uoppløselige stoff ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med 20 ml aceton, og når de utfelte krystaller ble vasket med vandig etanol, ble det oppnådd 1,1 g (86%) med hvite krystaller av 7-[D(-)-a-aminofenylacetamidd-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-monohydrat. ;1,1 g natrium-N-(l-etoksykarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-fenylacetat ble suspendert i 8 ml metylenklorid, og dertil ble det satt en dråpe N-metylmorfolin og 0,46 g etylklorkarbonat ved -45°C, og blandingen ble omsatt ved den samme temperatur i 90 minutter. ;På den annen side ble 0,75 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre suspendert i 20 ml metanol, og dertil ble det satt 1,45 ml trietylamin, for å oppnå oppløsning, og det ble dertil satt 0,2 ml eddiksyre. Denne oppløsning ble tilsatt det blandede syreanhydrid, som var fremstilt tidligere, ved -50°C. Efter at blandingen var omsatt ved - 2ot 5°C i 2 timer, ble det dertil satt 2 ml vann, ;og blandingen ble justert til en pH på 1,0 med kons. saltsyre, og hydrolysert i 1 time. Så ble blandingen justert til en pH på 5,2 ;med trietylamin. Det utfelte stoff ble frafiltrert, og når ;filtratet ble konsentrert under redusert trykk og fortynnet med ;20 ml aceton, ble det oppnådd 0,99,g (77%) med hvite krystaller av 7-[D(-)-a-aminofenylacetamidj-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-monohydrat. ;Eksempel 3 ;1,1 g natrium-N-(1-N',N'-dimetylaminokarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminofenylacetat ble suspendert i 8 ml metylenklorid, ;og dertil ble det satt en dråpe N-metylmorfolin og 0,46 g etyl-—klorkarbonat-ved -45 til -40°C, og_,blanding.en_ble omsatt ved den ;samme temperatur i 90 minutter. ;På den annen side ble 0,75 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-• ;. karboksyl syre suspendert i 15 ml etylenglykol, og dertil ble det ;satt 0,97 ml trietylamin, for å oppnå oppløsning. Til blandingen ble oppløsningen av blandet syreanhydrid, som tidligere var fremstilt, ved -50°C, tilsatt dråpevis. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble hevet til -20°C og blandingen ble omsatt ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 2 ml vann, og blandingen ble justert til en pH på 1,0 med kons. saltsyre, og hydrolysert i 30 minutter. Blandingen ble ytterligere justert til en pH på 5,2 med trietylamin, og når blandingen ble fortynnet med 40 ml aceton, ble det oppnådd 1,1 g (86%) hvite krystaller av ;7_ [d(-) - a-aminof enylacetamid«J -3-metyl-3-cef em-4-karboksylsyre-monohydrat. ;Eksempel 4 ;1,1 g natrium-N-(1-N',N'-dimetylaminokarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminofenylacetat ble suspendert i 8 ml metylenklorid, og dertil ble det satt en dråpe N-metylmorfolin og 0,46 g etylklorkarbonat ved -45°C, og blandingen ble omsatt ved den samme temperatur i 90 minutter. ;På den annen side ble det suspendert 0,95 g 7-amino-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre i 20 ml metanol, og dertil ble det satt 1,45 ml trietylamin, for å oppnå oppløsning, og det ble tilsatt 0,2 ml eddiksyre. Så ble denne oppløsning tilsatt oppløsningen med blandet syreanhydrid, som tidligere var fremstilt, ved -50 til -45°C. Blandingen ble omsatt ved samme temperatur i 1 time, og så ved -30± 5°C i 1 time, og fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt under samme reaksjonsforhold, og det ble oppnådd 1,18 g (80%) 7-[D(-)-a-aminofenylacetamidd-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre. ;Eksempel 5 ;1,3 g natrium-N-(l-morfolinkarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-1,4-heksadienylacetat ble suspendert i 8 ml metylenklorid, og dertil ble det satt en dråpe N-metylmorfolin og 0,46 g etylklorkarbonat ved -30°C, og blandingen ble omsatt ved -45°C i ;90 minutter. ;På den annen side ble 0,75 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-.karboksylsyre suspendert i 20_ml metanolog det ble dertil satt 1,46 ml trietylamin, for å oppnå oppløsning, og 0,3 ml eddiksyre ble tilsatt. Så ble denne oppløsning tilsatt oppløsningen med blandet syreanhydrid,som på forhånd var fremstilt, ved -20°C, og blandingen ble omsatt ved den samme temperatur i 3 timer, og så ved -20°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 ml vann, og blandingen ble justert til en pH på 1,0 med kons. saltsyre, og hydrolysert i 30 minutter. Blandingen ble så justert til en pH på 5,2 med trietylamin, og det utfelte stoff ble filtrert, og efter at filtratet var konsentrert ble resten fortynnet med 20 ml aceton. De utfelte krystaller ble vasket med vandig etanol, og det ble så oppnådd 1,2 g (87%) med 7-[D(-)-a-amino-a-(1,4-cykloheksadienyl)-acetamiad-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre med et smeltepunkt på 140 til 142°C (spaltning). ;. Eksempel 6 ;(i) 0,59 ml etylklorkarbonat ble tilsatt suspensjonen av 1,8 g natrium-N-(l-morfolinkarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminofenyl-acetat i 12 ml kloroform ved -50°C, og blandingen ble omsatt ved den samme temperatur i 90 minutter. ;På den annen side ble 0,75 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre suspendert i 20 ml metanol, og dertil ble det satt 1,46 ml trietylamin, og så ble 0,3 ml eddiksyre tilsatt. Denne oppløsning ble tilsatt oppløsningen av blandet syreanhydrid, som på forhånd var fremstilt, ved -50 til -45°C. Når temperaturen i reaksjonsblandingen ble hevet til -15°C i løpet av en periode på 30 minutter, og omsatt ved samme temperatur i 2 timer, ble det utfelt krystaller. Krystallene ble filtrert slik at det ble oppnådd 1,9 g (90%) av trietylamin-saltet av 7-[n-(1-morfolino-karbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminofenylacetamidd-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre med et smeltepunkt på 250°C (spalting). ;IRcnTSvc = o, 1760, 1665 ;UV(H20) :Xmaks. : 296, 266 m|X ;(ii) Så ble det således oppnådde produkt suspendert i 95%-våndig etanol, og suspensjonen ble justert til en pH på 1,5 med ;•kons. saltsyre, og hydrolysert i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så justert til en pH på 5,2 med trietylamin, og man lot den stå ;natten over. Når så de utfelte krystaller ble filtrert, ble det oppnådd 1,06 g 7-[D(-)-a-aminofenylacetamid]-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-monohydrat. Og det ble satt 2 ml vann til filtratet som ble oppnådd i avsnittet (i), og filtratet ble hydrolysert på samme måte som tidligere. Rest-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det ble dertil satt 20 ml aceton, og det ble så oppnådd 40 mg 7-[D(-)-a-aminofenylacetamid^-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-monohydrat. Det samlede utbytte som ble oppnådd ved de ovennevnte to fremgangsmåter var 1,1 g (86,2%). ;Eksempel 7 ;Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt under samme reaksjonsforhold, bortsett fra at natrium-N-(1-pyrrolidinkarbonyl-l-propen-3-yl)-D(-)-a-amino-fenylacetat ble anvendt i stedet for natrium-N-(l-morfolinkarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminofenyl-acetat, og det ble oppnådd 7-[D(-)-a-aminofenylacetamidd-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-monohydrat, med et utbytte på 91,5%. ;Eksempel 8 ;Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt under de samme reaksjonsforhold, bortsett fra at dinatrium-saltet av l,4-bis{3- ;[D(-)-a-karboksybenzylamino]-krotonyl}-piperazin ble anvendt i stedet for natrium-N-(1-morfolinkarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)- a-aminofenylacetat, og det ble oppnådd 7-[D(-)-a-aminofenylacetamid^-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-monohydrat, med et utbytte på 78,5%. ;Eksempel 9 ;Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt under de samme reaksjonsforhold, bortsett fra at natrium-N-(1-piperidinkarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminofenylacetat ble anvendt i stedet for natrium-N-(1-morfolinkarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminofenyl-acetat, og det ble oppnådd 7-[D(-)-a-aminofenylacetamid«I-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-monohydrat, med et utbytte på 89%. ;Eksempel 10 ;1,15 g natrium-N-(1-morfolinkarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminofenylacetat ble suspendert i 10 ml metylenklorid, og dertil ble det satt en dråpe N-metylmorfolin og 0,37 g etylklorkarbonat ved ;-45°C, og blandingen ble omsatt ved samme temperatur i 90 minutter. På den annen side ble 0,75 g 7-amino-3-metoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre suspendert i 20 ml metanol, og dertil ble det satt 1 g trietylamin, for å oppnå oppløsning, og så ble det tilsatt 0,2 ml eddiksyre. Denne oppløsning ble tilsatt oppløsningen av blandet syreanhydrid, som var fremstilt på forhånd,ved -45°C. Temperaturen i blandingen ble øket til -15°C i løpet av 30 til 60 minutter, og-ytterligere.-omsatt, ved samme temperatur, i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 2 ml vann, og justert til en ;pH på 1,5 med kons. saltsyre, og hydrolysert i 30 minutter. Blandingen ble så justert til en pH på 5,2 med trietylamin. Det uoppløselige stoff ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Da resten ble fortynnet med aceton, ble det utfelt krystaller. De utfelte krystaller ble filtrert og vasket med vandig etanol, og det ble oppnådd 1,0 g (86%) med krystaller av 7-1 D(-)-a-aminofenylacetamid^-3-metoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre. ;Eksempel 11 ;1,8 g natrium-N-(l-metoksykarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-(4-hydroksyfenyl)acetat ble suspendert i 10 ml aceton, ;og dertil ble det satt en dråpe N-metylmorfolin, og blandingen ble avkjølt til -15°C. Dertil ble det tilsatt 0,85 g etylklorkarbonat, og blandingen ble omsatt ved -13 til -10°c i 30 minutter, og reaksjons-oppløsningen ble så avkjølt til -20°C. ;På den annen side ble 1 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre suspendert i 20 ml metanol, og dertil ble det satt 1,4 g trietylamin, for å oppnå oppløsning, og det ble ytterligere tilsatt 0,4 ml eddiksyre. Denne oppløsning ble avkjølt til -20°C og det blandede syreanhydrid, som var fremstilt på forhånd, ble tilsatt. Efter at blandingen var omsatt ved -20°C i 1 time, ble temperaturen i reaksjonsblandingen hevet til 0°C i løpet av en periode på 1 time, og blandingen ble omsatt i 3 timer ved samme temperatur. ;Efter omsetningen ble 1 ml vann tilsatt reaksjonsblandingen, og blandingen ble justert til en pH på 1,0 med kons. saltsyre mens den ble avkjølt, og så rørt i 30 minutter. Det uoppløselige stoff ble frafiltrert, og filtratet ble justert til en pH på 5,5 med trietylamin. Denne oppløsning ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble fortynnet med 20 ml aceton for å utfelle hvite krystaller. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etanol, for å oppnå 1,46 g med hvite krystaller av 7-[D(-)-a-amino- (4-hydroksyf enyl) acetamido] -3-metyl-3-cef em-4-karboksylsyre, med et spaltningspunkt på 197°C. ;Eksempel 12 ;Fremgangsmåten fra eksempel 11 ble gjentatt under de samme reaksjonsforhold, bortsett fra at det ble anvendt 2,0 g natrium-N-(l-anilinkarboiryl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-(4-hydroksyfenyl)-acetat i.stedet for natrium-N-(l-metoksykarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-(4-hydroksyfenyl)acetat, og det ble oppnådd 1,35 g hvite krystaller av 7-[D(-)-a-amino-(4-hydroksyfenyl)acetamidd-3- metyl-3-cefem-4-karboksylsyre med et spaltningspunkt på 197°C. ;Eksempel 13 ;3,5 g natrium-N-(l-morfolinkarbonyl-l-propen-2-yl)-D(-)-a-aminofenylacetat ble suspendert i 15 ml metylenklorid, og dertil ble det satt en dråpe N-metylmorfolin ved -45 til -40 C, og blandingen ble tilsatt 1,2 g etylklorformiat dråpevis, og blandingen ble så omsatt ved samme temperatur i 2 timer. ;På den annen side ble 2,55 g 7-amino-3-azido-metyl-3-cefem-4- karboksylsyre suspendert i 40 ml metanol, og dertil ble det satt 3 g trietylamin, for å oppnå oppløsning, og det ble ytterligere tilsatt 0,9 g eddiksyre, og blandingen ble så avkjølt til -50°C. Denne oppløsning ble tilsatt den reaksjonsblanding som tidligere var fremstilt, og blandingen ble omsatt ved -35 til -30°C i 1 time, og så ved -20°C i 4 timer. Blandingen ble så tilsatt 4 ml vann, og den ble justert til en pH på 1,0 med saltsyre. Efter at blandingen var justert til en pH på 5,2 med trietylamin og uoppløselig stoff ;i ;var frafUtrert, ble filtratet inndampet under redusert trykk. Aceton ble satt til resten, og utfelte krystaller ble oppsamlet ;ved filtrering, for å oppnå 4,55 g (83,7%) med 7-[D(-)-a-amino-fenylacetamidd-3-azidometyl-3-cefem-4-karboksylsyre med et smeltepunkt på 240 til 250°C (spaltning). ;Eksempel 14 ;0,75 g 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble suspendert i 20 ml metanol, og dertil ble det satt 1,46 ml trietylamin, for å oppnå oppløsning, og så ble det tilsatt 0,2 ml eddiksyre. Til denne -oppløsning ble det så satt oppløsningen av 0,71 g fenoksypropionylklorid i 8 ml metylenklorid ved -50 til -45°C, og oppløsningen ble omsatt ved -40 ± 5°C i 2 timer. Så ble temperaturen 1 reaksjonsblandingen hevet til -10°c, og den ble tilsatt 2 ml vann, og blandingen ble så justert til en pH på 1,0 med saltsyre. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og de ;hvite krystaller som således ble oppnådd, ble vasket, og da ble det oppnådd 1,2 6 g (95,3%) med hvite krystaller av 7-(a-fenoksy-propionamino)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-monohydrat, med et smeltepunkt på 145°C (spaltning). ;IRcm:(/c = o: 1770, 1675 ;UV(C2H2OH) :Xmaks 264, 269, 275 rn/*
Eksempel 15
0,95 g 7-amino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble suspendert i 20 ml metanol, og dertil ble det tilsatt trietylamin, for å oppnå oppløsning, og så ble det tilsatt 0,2 ml eddiksyre. Denne oppløsning ble så tilsatt 0,36 g tienylacetylklorid i aceton ved -45 til -40°C, og blandingen ble omsatt ved -30 til -20°C i 2 timer. 2 ml vann ble tilsatt reaksjonsblandingen, og blandingen ble justert til en pH på 1,5, og metanol ble fordampet under redusert trykk. Når utfelte krystaller ble filtrert, ble det oppnådd 1,33 g (96,5%) hvite krystaller av 7-(tienylacetamido)-3-ac etoksymetyl-3-c e fem-4-karboksy1syre-monohydrat.
Eksempel 16
1,5 g 7-amino-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble suspendert i 40 ml metanol, og dertil ble det satt 2,2 g trietylamin, for å oppnå oppløsning, og så ble det tilsatt 0,4 ml eddiksyre. Denne oppløsning ble tilsatt 0,9 g 1-(1-H)-tetrazolylacetyl-klorid
i 10 ml metylenklorid ved -50 til -45°C, og blandingen ble omsatt
ved 40 + 5°C i 2 timer. Efter omsetningen ble temperaturen i blandingen hevet til -10°C, og det ble dertil satt 4 ml vann, og blandingen ble så justert til en pH på 1,0 med fortynnet saltsyre, og oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og når resten ble vasket med vann, ble det oppnådd 1,95 g (92%) med
7-[ 1- (l-H) -tetrazolylacetoamidal -3-acetoksymetyl-3-cef em-4-karboksylsyre.
Det infrarøde absorbsjons-spektrum til produktet var identisk med det til standard-prøven.
Eksempel 17
3 g trietylamin ble tilsatt suspensjonen av 3,44 g 7-amino-3-[(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre i 40 ml metanol, for å oppnå oppløsning, og blandingen ble avkjølt til -50°C. Denne ble så tilsatt oppløsningen av 1,6 g 1-(1H)-tetrazolylacetylklorid i 8 ml kloroform, hvilken var blitt avkjølt til -50°C, og blandingen ble omsatt ved -35°C i 1 time, og så ved
-20°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og til resten ble det satt 10 ml vann og 10 ml etylacetat. Vann-skiktet ble oppsamlet og behandlet med aktivt karbon, og
justert til en pH på 2,0 med .saltsyre, for å oppnå 3,9 g £36%) med 7-{2-[l-(1H)-tetrazolylacetamidd}-3-[(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre. Denne ble rekrystallisert fra aceton for å oppnå hvite krystaller med et smeltepunkt på 198 til
200°C (spaltning).
Eksempel 18
3 g trietylamin ble satt til suspensjonen av 2,72 g 7-amino-3- acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre i 30 ml metanol, for å oppnå oppløsning, og blandingen ble avkjølt til -45°C. Så ble det dertil satt 2,5 g 4-pyridyl-tioacetylklorid-hydroklorid i 12 ml kloroform, og blandingen ble omsatt ved -35°C i 1 time, og så ved -20°c i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og til resten ble det satt 10 ml vann og 10 ml etylacetat. Vann-skiktet ble oppsamlet, og det ble tilsatt 10 ml etylacetat, og oppløsningen ble justert til en pH på 2,0 til 1,8 med saltsyre, og så ble vann-skiktet oppsamlet. Vann-skiktet ble justert til en pH på 3,0 med trietylamin, og behandlet med aktivt karbon,
og når det så gradvis ble tilsatt 200 ml aceton, ble det utfelt krystaller. Efter omrøring ved 0°C i 3 timer, ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 3,3 g (80%) med 7-[ a-(4-pyridyltio)acetamidd-3-acetoksymetyl-3-cefem-4- karboksylsyre, med et smeltepunkt på 147 til 153°C (spaltning).

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyrer med den generelle formel
hvor R"*" betyr et hydrogenatom, en acetoksy-, metoksy-, azido-eller (2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiogruppe,
R betyr et hydrogenatom, en alkyl-, aryl-, aralkyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl-, cykloheksadienyl-, tienyl-, tetrazolyl-, 4-tiazolyl-, 5-tiazolyl- eller 4-pyridyltio-, 4-hydroksyfenyl-, 3,5-diklor-4-hydroksyfenyl-, 3,5-dibrom-4-hydroksyfenyl-,;3- klor-4-hydroksyfenyl-, 4-nitrofenyl-, 4-klorfenyl-, 4-metoksy-fenyl-, 4-metyltiofenyl- eller 4-acetamidofenylgruppe, og 3
R betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en cyano-, hydroksy-, amino-, fenoksy- eller azidogruppe, ved omsetning av et mol av et tert.-aminsalt eller et alkalisalt av en 7-amino-3-cefem-;4- karboksylsyre med den generelle formel
med mer enn ett mol av et syrehalogenid eller et blandet syreanhydrid av en karboksylsyre med den generelle formel
hvor R 5 betyr R 3, bortsett fra NH,, , eller en med en enamingruppe beskyttet aminogruppe, i nærvær av et oppløsningsmiddel og eventuelt ved påfølgende fjernelse av beskyttelsesgruppen i resten R~*, karakterisert ved at omsetningen
utføres i metanol eller etylenglykol som oppløsningsmiddel ved en temperatur fra -70 til 0°C.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at omsetningen utføres ved en temperatur fra -50 til 0°C.
NO724771A 1971-12-28 1972-12-27 Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyrer NO145918C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP220272A JPS5414114B2 (no) 1971-12-28 1971-12-28
JP220172A JPS5317598B2 (no) 1971-12-28 1971-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO145918B true NO145918B (no) 1982-03-15
NO145918C NO145918C (no) 1982-06-23

Family

ID=26335536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO724771A NO145918C (no) 1971-12-28 1972-12-27 Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyrer

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3864340A (no)
AR (1) AR207429A1 (no)
AT (1) AT330346B (no)
BE (1) BE793191A (no)
BR (1) BR7209167D0 (no)
CA (1) CA998387A (no)
CH (1) CH566342A5 (no)
DE (1) DE2263861C3 (no)
FR (1) FR2165993B1 (no)
GB (1) GB1379790A (no)
IE (1) IE37195B1 (no)
IL (1) IL40913A (no)
NL (1) NL164038C (no)
NO (1) NO145918C (no)
PH (1) PH10311A (no)
SE (1) SE415978B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1450043A (en) * 1972-09-08 1976-09-22 Beecham Group Ltd Penicillins
JPS5725557B2 (no) * 1972-11-17 1982-05-29
JPS5653557B2 (no) * 1973-10-15 1981-12-19
US3988326A (en) * 1974-02-22 1976-10-26 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for N-acylation of 7 amino cephem compounds
DE2512284A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
GB1457238A (en) * 1974-05-28 1976-12-01 Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai Cephalosporin derivatives
US3954745A (en) * 1974-09-12 1976-05-04 Eli Lilly And Company Process for preparing cefazolin
US4033956A (en) * 1975-07-22 1977-07-05 Richardson-Merrell Inc. 7[α-Amino-ω-(2,3-methylenedioxy-phenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives
US4020060A (en) * 1975-07-22 1977-04-26 Richardson-Merrell Inc. 7-[α-Amino-ω-(3,4-methylenedioxyphenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives
YU37171B (en) * 1975-12-05 1984-08-31 Krka Novo Mesto Process for preparing 7-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
JPS52142089A (en) * 1976-05-19 1977-11-26 Meiji Seika Kaisha Ltd Preparation of cephalosporanic acid derivatives
IT1193478B (it) * 1979-06-14 1988-07-08 Ausonia Farma Srl Procedimento per la preparazione del 7-(l-amino-l-fenilacetamido)-3-metil-3-cefem-4-carbossilato di pivaloilossimetile
IT1126544B (it) * 1979-12-07 1986-05-21 Dobfar Spa Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico
YU44832B (en) * 1981-08-03 1991-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing semisynthetic cephalosporins
GB8714180D0 (en) * 1987-06-17 1987-07-22 Rifar Srl Anhydrous crystalline cefadroxil
GB9115203D0 (en) * 1991-07-15 1991-08-28 Biochemie Gmbh Improvements in or relating to beta lactam production
US5908929A (en) * 1996-12-05 1999-06-01 Vitara Chemicals Limited Process for the manufacture of the antibiotic 7-(D-α-amino-α-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (cephalexin) and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6475522B1 (en) * 2000-08-30 2002-11-05 Hammond Group, Inc. Synthetic polymer compositions containing antibiotics as antidegradants

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3503967A (en) * 1968-08-26 1970-03-31 Bristol Myers Co Process for the preparation of 7 - (alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acid
US3769281A (en) * 1970-07-09 1973-10-30 Lilly Co Eli Deblocking process for cephalosporin antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
IE37195L (en) 1973-06-28
AT330346B (de) 1976-06-25
US3864340A (en) 1975-02-04
DE2263861C3 (de) 1980-10-23
NL7217650A (no) 1973-07-02
ATA1095672A (de) 1975-09-15
NL164038B (nl) 1980-06-16
BR7209167D0 (pt) 1973-09-20
BE793191A (fr) 1973-06-22
PH10311A (en) 1976-11-25
NO145918C (no) 1982-06-23
IL40913A0 (en) 1973-01-30
CA998387A (en) 1976-10-12
AR207429A1 (es) 1976-10-08
SE415978B (sv) 1980-11-17
FR2165993B1 (no) 1976-12-03
IE37195B1 (en) 1977-05-25
CH566342A5 (no) 1975-09-15
DE2263861B2 (de) 1980-03-06
NL164038C (nl) 1980-11-17
DE2263861A1 (de) 1973-07-05
IL40913A (en) 1975-07-28
GB1379790A (en) 1975-01-08
FR2165993A1 (no) 1973-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO145918B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyrer.
NO157933B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefemforbindelser.
US20080242858A1 (en) Process For the Preparation of Cefixime
US3985741A (en) Production of p-hydroxycephalexin
JPH05247013A (ja) アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体及びその製造法
HU187812B (en) Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives
CS270435B2 (en) Method of 7-amino-3-propenylcephalosporanoic acid and its esters production
EP1228074B1 (en) Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil
US4935508A (en) Process for cephem prodrug esters
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
EP1220859B1 (en) Process for preparing 7-amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
IL43560A (en) Isolation process of cephalosporin C and intermediate compounds for it
HU213267B (en) Process for producing stereospecific cefepime-dihydrochloride-hydrate at ph 5-7,5
US4193918A (en) Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin
JP2003525932A (ja) 新規チアゾール化合物およびその製造方法
US3641018A (en) Process for preparing 7-amino cephalosporanic acid
US5206361A (en) Thiazolinoazetidinone derivative
FI58133B (fi) Foerfarande foer framstaellning av hetacefalexin
US4182863A (en) 7-Amino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
KR830001969B1 (ko) 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법
US4123611A (en) N-protected amino compounds
US3840532A (en) Process for cleaving cephalosporin compounds
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
JPS5946236B2 (ja) 化学的方法
US4179557A (en) Acylation of 7-aminocephalosporanic acids