DE2263861A1 - Verfahren zur herstellung von 7acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7acylamido-3-cephem-4-carbonsaeureInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
FP-TC-8
1A-429 28. Dezember 1972
TOYAMA CHEMICAL CO., LTD., Tokyo , Japan
Verfahren zur Herstellung von T-
säure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Acylämido-3~cephem-4-carbonsäure der folgenden Formel
- GONH
wobei Il ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, oder eine
Azido-, Acyloxy-, Alkyloxy-, Aryloxy- oder -S-R1-Gruppe
bedeutet, wobei R1 eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder hetero-
2
zyklische Gruppe bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder heterozyklische Gruppe bedeutet und wobei R die gleiche Bedeutung wie R hat oder eine Halogenatom oder eine Cyano-, Hydroxy-, Azido- oder -Y-R11-Gruppe bedeutet, wobei Y 0, S, NH oder COO und R11 eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterozyklische Gruppe bedeutet oder
zyklische Gruppe bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder heterozyklische Gruppe bedeutet und wobei R die gleiche Bedeutung wie R hat oder eine Halogenatom oder eine Cyano-, Hydroxy-, Azido- oder -Y-R11-Gruppe bedeutet, wobei Y 0, S, NH oder COO und R11 eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterozyklische Gruppe bedeutet oder
2 3
wobei R und R geraeinsam einen Ring bilden können und wobei
4
R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeutet, durch Umsetzung eines Salzes einer 7-Araino-3-cephem-4-carbonsäure der folgenden Formel
R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeutet, durch Umsetzung eines Salzes einer 7-Araino-3-cephem-4-carbonsäure der folgenden Formel
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0 COOH
wobei R die oben angegebene Bedeutung hat mit einem reakti
ven Derivat einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel
R2 - C - COOH
wobei R ein Wasserstoff atom oder eine Aminogruppe, welche
als Salz oder durch eine Schutzgruppe in N-Position geschützt
2 3
ist, bedeutet, und wobei R und R die oben angegebene Bedeu
tung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Die Cephalosporinverbindungen der Formel (I) sind als wertvolle Medikamente mit stark antibakteriellen Eigenschaften
gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien bekannt. Cephalosporine zeigen keine Kreuzallergie
mit Penicillinen und sie können in der Humanmedizin im Falle einer Hyperergie gegenüber Penicillin oder im Fall einer
Kreuzresistenz gegenüber Penicillin eingesetzt werden. Die Cephalosporine sind ferner vorteilhaft, da sie unter Bauren
Bedingungen ein größeres Maß an Stabilität besitzen als Penicilline.
Viele Versuche wurden unternommen, um ein Verfahren zu ent
wickeln, welches in wirtschaftlicher Weise zu Cephalospori- nen führt. Mäher wurden jedoch noch keine befriedigenden
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Ergebnisse erzielt. In einer Veröffentlichung wird über die
Herstellung von Cephalosporinen berichtet, wobei ein reaktives
Derivat der Carbonsäure (II) mit 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure(III)
unter Ausbildung von 7-(substituiertes Amino)-acylamido-3-cephem-4-carbonsäuren
(IV) umgesetzt wird, worauf die Schutzgruppe der Aminogruppe entfernt wird, falls R eine substituierte
Aminogruppe ist. Diese Reaktion kann durch nachfolgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:
2
R-G- COOH +
R-G- COOH +
(II)
COOH
(III)
R -
COOH
In diesem Reaktionsschema steht R für ein Wasserstoffatom
oder für eine Aminogruppe, welche in Form eines Salzes oder
1 durch eine Schutzgruppe in IT-Position geschützt ist. R , R
und B/ haben die oben angegebene Bedeutung.
6-Aminopenicillansäure, welche ein Ausgangematerial für synthetische
Penicilline ist, kann in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel unter Ausbildung des iriäthylaminsalzes aufgelöst
werden, wenn die zweifache molare Menge an Triäthylamin der 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart eines nicht-wässrigen
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Lösungsmittels zugesetzt wird und wenn das Lösungsmittel entfernt wird, so kann das Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure,
welches in dem nicht-wässrigen Lösungsmittel löslich ist, isoliert werden. Im Gegensatz dazu ist es sehr schwierig,
7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure (III) in einem nicht-wässrigen
Lösungsmittel zum Triäthylaminsalz umzusetzen. Wenn man z. B. 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Formel (III),
wobei R ein Wasserstoffatom ist, in Acetonitril auflöst, und die 7-bis 20-fache molare Menge an Triäthylamin zusetzt und
die Mischung während einer sehr langen Zeitdauer erhitzt, so ist es möglich, die 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
darin aufzulösen. Wenn man jedoch das Lösungsmittel entfernt, so kommt es zu einer Dissoziation der 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
und des Triäthylamins, so daß das Triäthylaminsalz nicht isoliert werden kann.
Es wurde vorgeschlagen (japanische Patentanmeldung Nr. 24714/ 1971 und U.S.-Patent Nr. 3.518.260) das Salz der Verbindung der
Formel (III) in einem wässrigen Lösungsmittel aufzulösen ;.nd
sodann die Reaktion mit einem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel (III) durchzuführen.
Es wurde ferner vorgeschlagen, Cephalosphorine (I) durch Reaktion
eines Esters der Verbindung der Formel (III) mit einem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel (II) herzustellen.
Bei ersterem Verfahren werden nur sehr geringe Ausbeuten, z.B. 23 bis 40 ^, erzielt, und die Abtrennung und Reinigung des Produktes
vom nicht-umgesetzten Ausgangsmaterial ist sehr schwierig. Bei dem letzteren Verfahren führt die Konzentrationsreaktion zu hohen Ausbeuten, da die Reaktion in einem nichtwässrigen Lösungsmittel durchgeführt v/erden kann. Die Ausbeute
an dem Endprodukt, nach Durchführung der Hydrolyse zur Entfernung der Estergruppe ist jedoch sehr gering. Ferner erfordert
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dieses Verfahren komplizierte Prozeduren zur Isolierung
und Reinigung des Endproduktes.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäure
im industriellen Maßstab mit hohen Ausbeuten und bei einfacher Isolierung und Reinigung herzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Reaktion in einem Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt wird,
worauf man vorzugswe.
benenfalls entfernt.
benenfalls entfernt.
5 worauf man vorzugsweise die Schutzgruppe des Restes R gege-
Es wurde gefunden, daß die Verbindung der formel (III) in
einem Alkohol ein Salz bildet und sich darin auflöst. Die. reaktiven Derivate der Verbindungen der Formeln (II) und (III)
reagieren vorteilhaft in Alkoholen zu Verbindungen der Formel (IV) in hohen Ausbeuten. Keine nicht-umgesetzten Ausgangsmaterialien
vflcden beobachtet und die R.eaktionsmischung enthält
die reine Verbindung der Formel (IV).
Im Gegensatz zu allgemeinen chemischen Theorien werden bei vorliegendem Verfahren Alkohole als Lösungsmittel verwendet.
Nach herkömmlicher Kenntnis der organischen Chemie sollte man dabei eine Reaktion zwischen dem reaktiven Derivat der Carbonsäure
und dem Alkohol erwarten. Bei der erfindungsgemäßen Reaktion zwischen dem primären Amin und dem reaktiven Derivat der'
Carbonsäure tritt eine solche Reaktion jedoch überraschenderweise nicht auf. Es konnte somit nicht erwartet werden, daß
das erfindungsgemäße Verfahren in hohen Ausbeuten zu einem hochreinen Produkt führt.
Die als Reaktant bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte
Verbindung der Formel (III) kann leicht durch Hydrolyse der Acylgruppe in 7-Position der entsprechenden 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäuren
hergestellt werden. Geeignete
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Verbindungen der Formel (III) seien im folgenden angegeben: 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7~Amino-3-benzoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-methyl-3-c ephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-brommethyl-3-c ephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-ethoxymethyl-3-c ephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-phenoxymethyl-3-c ephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-phenylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3- f( 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethylj-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3- [(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethylj-3-cephem-4-carbonsäure
oder dergleichen.
Geeignete Verbindungen der formel (II) umfassen Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom ist, wie
Phenylessigsäure, α-Phenoxyessigsäure, α-Phenoxypropionsäure,
α-Phenoxybuttersäure, Diphenylmethoxyessigsäure, Diphenylessigsäure,
Naphthylessigsäure, Naphthoxyessigsäure,
Thienylessigsäure, a-Chlorphenylessigsäure, a-Bromphenylessigsäure,
a-Azidophenylessigsäure, Mandelsäure, a-Methylthiophenylessigsäure,
Tetrazolylessigsäure, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxyzolylcarbonsäure,
Cyanoessigsäure, Phenylmalonsäure-
5 haibester, 4-Pyridylthioessigsäure oder, falls R eine Aminogruppe
ist, v/elche in Form eines Salzes oder mit einer Schutzgruppe in N-Position geschützt ist, u-Aminophenylessigsäure,
a-Amino-(4-hydroxy-phenyl)-essigsäure, a-Amino-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenyl)-essigsäure,
a-Amino-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)-essigsäure, a-Amino-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-essigsäure,
a-Amino-(4-nitroph.enyl)-essigsäure, a-Amino-(4-chlorphenyl)-essigsäure,
α-Amino-(4-methoxyphenyl)-essigsäure,
a-Amir.o-(4-:.ic. ohylthi ο phenyl) -essigsäure, a-Amino-(4-acetamidophenyl)-essigsäure,
a-Araino-cyclohexadieny!essigsäure,
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a-Aminoeyclohexylessigsäure, α-Aminothienylessigsäure, \-
oc-Aminocyclohexylcarbonsäure, a-Amino-4(oder 5)-thiazolylessigsäure
oder dergleichen.
Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommen alle bekannten
Schutzgruppen in Frage, z. B. substituierte Oxyearbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonylgruppe, t-Pentyloxycarbonylgruppe, ß-Chloräthoxycarbonylgruppe,
ß-Bromäthoxycarbonylgruppe, ß-Jodäthoxycarbonylgruppe,
β,ß-Dichloräthoxyearbonylgruppe, β,ß-Dibromäthoxycarbonylgruppe,
β,β,ß-Trichloräthoxycarbonylgruppe,
β,β,ß-Tribromäthoxyearbonylgruppe, 2,4-Dinitrbphenoxycarbonylgruppe,
Benzyloxycarbonylgruppe, welche durch ein Halogenatom oder durch eineFitro-, Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert
sein kann, Benzhydryloxycarbonylgruppe, Cyclopentyloxycarbonylgruppe,
Furfuryloxycarbonylgruppe oder dergleichen. Ferner kommen Acylgruppen in Frage, wie die Formylgruppe, die
Trifluoracetylgruppe, die Phthaloy!gruppe, die Succinoylgruppe,
oder dergleichen. Ferner kommen Aralkylgruppeii in Frage, wie z.B.
die Tritylgruppe, die Bis(p-methoxyphenyl)methylgruppe, die
Bis(p-methoxyphenyl)-phenylmethylgruppe oder dergleichen.
Ferner kommen Sulfenyl gruppen in Frage, wie die o-lTitrolphenylsulfenylgruppe,
die 2,4-Dinitrophenylsulfenylgruppe oder
dergleichen. Ferner kommen Enamingruppierungen in Frage, und zwar mit Aldehyden, mit ß-Diketonen oder mit ß-Ketosäure-Derivaten,
wie Benzaldehyd, Salicyladehyd, 3,5-Dichlorsalicylaldehyd,
5-Chlorsalieyladehyd, 2-Hydroxy-1-naphthyladehyd,
A'cetessigester, Acetylaceton, Benzoylaceton, a-Formylpropionester>
Acetessigsäure, N-Methylacetoacetamid, Η,ΙΤ-Dimethylacetoacetamid,
N-Äthylacetoacetamid, Ν,Ν-Diäthylacetoacetamid,
N-Propylacetoacetamid, Pyrrolidincarbonylaceton, Piperidincarbonylaceton,
Morpholincarbonylaceton, 1,4-Bis-acetöacetylpiperazin,
Anilinoearbonylaceton, 2-Methoxyanilincarbonylaceton,
4-Chloranilincarbonylaceton, 2,4-Dichloranilincarbonylaceton
oder dergleichen.
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Als Salze der Aminogruppe kommen Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen in
Frage.
Geeignete reaktive Derivate der Carbonsäuregruppe der Verbindung
der Formel (II) umfassen Säurehalogenide, Säure,-anhydride,
gemischte Säureanhydride mit organischen oder anorganischen Säuren, aktive Ester, Säureazide, Säurecyanide
und aktive Säureamide. Insbesondere geeignet sind Säurehalogenide wenn die Aminogruppe der Verbindung der Formel (II)
in Form eines Salzes geschützt ist. Bevorzugt sind ferner gemischte Säureanhydride, aktive Ester und Säureanhydride wenn
die Aminogruppe in N-Position geschützt ist. Der Ausdruck "gemischtes Säureanhydrid" bedeutet z. B. ein gemischtes Säureanhydrid
mit einer substituierten Essigsäure, mit einer Alkylcarbonsäure,
mit einer Aralkylcarbonsäure, mit einer Alkylsulfonsäure,
mit einer Arylsulfonsäure, mit einem Oxyzolidin-2,5-dion oder dergleichen. Der Ausdruck "aktiver Ester" bedeutet
z. B. einen Cyanomethylester, einen p-Ritrophenylester,
einen Propargylester, einen N-Hydroxysuccinimidoester.
Als Lösungsmittel wird ein Alkohol verwendet. Als Alkohol kommt ein beliebiger ein-, zwei- oder drei-wertiger Alkohol
in Frage, wie z. B. ein niederer einwertiger Alkohol, Allylalkohol,
Äthylenglycöl, Propylenglycol, Athylenglycolmonomethyläther,
Glycerin oder dergleichen. Insbesondere niedere Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, /ithylenglycol,
Athylenglycolmonomethyläther oder Propylenglycol sind bevorzugt.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst eine alkoholische
Lösung der Verbindung der Formel (III) hergestellt. Dies kann durch Auflösung eines Salzes der Verbindung der Formel
(III) in dem Alkohol geschehen. Daa SaIs kann zuvor separat
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in einem anderen System hergestellt werden. Verschiedene Salze wie organische Aminsalze, z. B. mit Trimethylamin, Triäthylamin,
Tripropylamin, Tributylamin, N-Methyl-piperidin, N-lthylpiperidin,
M-Methylmorpholin, Dimethyläthylamin, Pyrrolidin,
Piperidin, Diäthylamin oder dergleichen oder Alkalisalze, wie Natrium, Kalium oder dergleichen, können eingesetzt werden.
Da jedoch organische Aminsalze der Verbindung der Formel (III) schwer herzustellen sind, verwendet man bevorzugterweise die
folgende Technik: Die Verbindung der Formel (III) wird in dem
alkoholischen Lösungsmittel suspendiert und die zwei- bis siebenfache molare Menge des organischen Amins pro Mol der
Verbindung der Formel (III) wird bei Zimmertemperatur hinzugesetzt, um die Verbindung der Formel (III) aufzulösen. In diesem
Fall kann ein Alkohol-Lösungsmittel eingesetzt werden, welches mit einem anderen Lösungsmittel vermischt ist. Es ist bevorzugt,
daß die überschüssige Menge des organischen Amins in der Lösung 0,5 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (III) beträgt.
Dies kann durch Zusatz einer Säure, wie z. B. Salzsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen geschehen.
Sodann \fird die alkoholische Lösung zu einer organischen Lösung
oder Suspension eines reaktiven Derivats der Verbindung der Formel (II) gegeben. Alternativ kann die organische Lösung
oder Suspension des reaktiven Derivats der Verbindung der Formel (II) zu der Alkohol-Lösung gegeben werden. Geeignete organische
Lösungsmittel sind z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Trichlen (Trilen),
Methylchloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dirnethylacetamid oder dergleichen. Es ist bevorzugt,
mehr als 1 Mol, insbesondere 1 bis 2 Mole des reaktiven Derivats der Verbindung der Formel (II) auf 1 Mol der Verbindung
der Formel (III) einzusetzen. '
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Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -70 0C bis 25 0C,
vorzugsweise bei -50 0C bis O 0G und insbesondere während
0,5 "bis 20 h mit höchsten Ausbeuten durchgeführt werden. Die Reaktion ist jedoch nicht hinsichtlich dieser Temperaturen
und dieser Reaktionszeiten begrenzt. Die jeweilig gewählten Bedingungen hängen von den speziellen Verbindungen der Formeln
(II) und (III) ab.
Falls R in der Formel (IV) eine geschützte Aminogruppe ist,
so kann die Schutzgruppe in herkömmlicher Weise entfernt werden.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe kann in der Reaktionslösung
selbst ohne Isolierung der Verbindung der Formel (IV) durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, diese Verbindung
der Formel (IV) aus der Reaktionslösung zu isolieren, falls diese in reiner kristalliner Form abgetrennt werden kann.
Die Schutzgruppe der Aminogruppe kann nach verschiedenen Methoden je nach der speziellen Schutzgruppe entfernt werden. Folgende
Methoden kommen z. B. in Frage:
1. Falls die Aminogruppe in Form eines Salzes geschützt
ist, so kann die Reaktionslösung mit einer geringen Menge Wasser verdünnt werden und sodann bis zum isoelektrischen Punkt des
angestrebten Produkts neutralisiert v/erden. Die abgeschiedene Materie wird sodann durch Filtration entfern··- und das Filtrat
wird direkt mit einem geeigneten Lösungsmittel verdünnt oder alternativ eingeengt und danach mit dem geeigneten Lösungsmittel
verdünnt. Die abgeschiedene Verbindung der Formel (I) wird abgetrennt.
2. Wenn die Schutzgruppe der Aminogruppe eine JJnamingruppierung,
z. B. mit einem Aldehyd, einem μ-Diketon oder einem Ketoe" _o-Derivat, ist oder eine t-Butoxycarbonylgruppe,
eine Benzhydryloxycarbonylgruppe oder eine Bis(p-methoxy
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phenyl)-methylgruppe oder eine Bis(p-methoxyphenyl)phenylmethylgruppe
oder eine Tritylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe
oder dergleichen ist, so kann die Entfernung der Schutzgruppe durch eine säure Hydrolyse geschehen.
3. Wenn die Schutzgruppe für die Aminogruppe eine
Mono-, Di- oder Trihalogenäthyloxycarbonjrlgruppe, eine
Benzyloxycarbonylgruppe oder dergleichen ist, so kann die Entfernung der Schutzgruppe durch chemische Reduktion mit
Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure oder durch katalytisch^ Reduktion erfolgen.
Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) hat eine große biologische Aktivität.
Es findet keine Isomerisierung oder Razemisierung der Strukturen
statt. Die Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel führt daher zu Verbindungen der iOrmel (i) in hohen Ausbeuten
und in großer Reinheit.
Im folgenden sei die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
1,1 g-Hatrium-W-O-H' ,N1-dimethylaminocarbonyl-1-propen—2-yl)-D(-)-ct-aminophenylaeetat
wurden in 8 ml Methylenchlorid suspendiert und 1 Tropfen IT-Methylmorpholin und 0,46 g üthylchlorcarbonat
wurden bei -45 0C hinzugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt.
Andererseits wurden 0,75 g 7-Amino-3-methyl—3-cephem-4-ear—
bonsäure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,45 ml Triäthylamin wirden hinzugegeben und aufgelöst und 0,2 ml Essigsäure wurden
ferner hinzugegeben. Diese Lösung wurde zu der Lösung des geminehten
Säureanhydrids, welche zuvor hergestellt wurde, bei
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-45 G gegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg auf -15 0G während einer Zeitdauer von 60 min und die Mischung reagierte bei der gleichen Temperatur während 1,5 h.
Sodann wurden 2 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und diese wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH
von 1,5 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck
eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Aceton verdünnt und die abgeschiedenen Kristalle wurden mit wässrigen Äthanol gewaschen.
Man erhielt 1,1g (86 '/O) weißer Kristalle von
7-jD(-)-a-Aminophenylacetamido^-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat.
1,1 g Natrium-N-(1-äthoxycarbonyl-1-propen-2-yl)-D (-)-aaminophenylacetat
wurden in 8 ml Methylenchlorid aufgelöst und 1 Tropfen N-Methylmorpholin und 0,46 g Äthylchlorcr \ onat
wurden bei -45 0C hinzugegeben und die Mischung wurde während
90 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt.
Andererseits wurden 0,75 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 20 ml Methanol suspendiert und 1,45 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst, worauf 0,2 ml Essigsäure
hinzugegeben wurden. Zu dieser Lösung wurde die zuvor hergestellte Lösung des gemischten Säureanhydrids bei -50 0C
gegeben. Danach wurde die Mischung bei -20 0C -5 0C während
2 h umgesetzt und 2 ml V/asser wurden hinzugegeben, worauf der pH-Wert der Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf
1,0 eingestellt wurde. Die Hydrolyse fand während 1 h statt. Danach wurde der pH-Wert der Mischung auf 5,2 mit Triäthylamin
eingestellt. Die abgeschiedenen Teilchen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeen
und danach mit 20 ml Aceton verdünnt. Man erhielt (.VJ1.? [:
(77 λ) weißer Kristalle von 7-pJ(-)-ii-n]ninüphcnylacctamido3-7
methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat.
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- 13 - 226386Ί
1,1 g Natrium-N-(1-N! ,N'-dimethylaminocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)'-a-amin,ophenylacetat
wurden in 8 ml Methylenchlorid aufgelöst und 1 Tropfen li-Methylmorpholin und 0,46 g ithylchlorcarbonat
\irurden bei r45 bis -40 0G hinzugegeben und die Mischung
wurde bei der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt.
Andererseits wurden 0,75 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 15 ml Ithylenglycol aufgelöst und 0,97 ml Triäthylamin
wurden hinzugegeben und aufgelöst. Die Mischung wurde tropfenweise zu der zuvor hergestellten Lösung des gemischten Säureanhydrids
bei -50 0G gegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf -20 0G erhöht und die Mischung wurde bei
der gleichen Temperatur umgesetzt. Sodann wurden 2 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde auf
einen pH von 1,0 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und danach 30 min hydrolysiert. Die Mischung wurde ferner mit Triäthylamin
auf pH 5,2 eingestellt, worauf die Mischung aiit 40 ml Aceton verdünnt wurde. Man erhielt 1,1 g (86 fo) weißer
Kristalle von 7-p)(-)-a-aminophenylacetamido^-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat.
0,74 g D(-)-a-Aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid wurden in
10 ml Methylenchlorid suspendiert. Andererseits wurde 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 20 ml Methanol suspendiert und 1,46 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst.
0,2 ml Essigsäure wurden sodann zugesetzt. Danach wurde diese Lösung tropfenweise zu der zuvor hergestellten Suspension bei
-50 0G gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur
während 1 h und danach bei -20 G während einer Stunde umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf pH 5,2 eingestellt
und nach Konzentrierung unter vermindertem Druck mit 20 ml
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Aceton verdünnt. Es wurden 0,85 g (66,5 %) weißer Kristalle
von 7-[D(-)-^-Aminophenylacetamido] ^-methyl^-cephem^-
carbonsäure-monohydrat erhalten.
1,1 g Natrium-N-(1-N',N'-dimethylaminocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-a-aminophenylacetat
wurden in 8 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1 Tropfen N-Methylmorpholin und mit 0,46 g
Äthylchlorcarbonat bei -45 0C versetzt und die Mischung wurde
bei der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt.
Andererseits wurden 0,95 g T-Amino^-acetoxymethyl-^-cephem-4-carbonsäure
in 20 ml Methanol suspendiert und 1,45 ml Triäthylamin
wurden hinzugegeben und aufgelöst, worauf 0,2 ml Essigsäure hinzugegeben wurden. Sodann wurde diese lösung
zu der Lösung des. gemischten Säureanhydrids, welche zuvor hergestellt wurde,' bei -50 0G bis -45 0C gegeben. Die Mischung
wurde bei der gleichen Temperatur während 1 h umgesetzt und danach bei -30 0C - 5 °C v/ährend 1 h, worauf das Verfahren
gemäß Beispiel 1 unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt wurde. Man erhielt 1,18 g (80 %) 7-[p(-)-a-AminophenylacetamidoJ-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
(i) 2,3 g Natrium-N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-D(-)-aaminophenylacetat
wurden in 15 ml Aceton suspendiert und 1 Tropfen N-Methylmorpholin und 0,92 g Äthylchlorcarbonat
wurden hinzugegeben und die Mischung wurde während 1,5 h bei -45 0G bis -40 0G umgesetzt. Andererseits wurden 1,5 g
7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Methanol suspendiert und 2,94 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben
und aufgelöst und 0,2 ml Essigsäure wurden zugesetzt. Sodann wurde diese Lösung zu der zuvor hergestellten Lösung des gemischten
Säureanhydrids bei -50 0C gegeben. Die Mischung
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wurde bei der gleichen Temperatur während 1 h umgesetzt
und sodann während 2 h bei -20 0C - 5 0O. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben um den pH-Wert der Mischung auf
4 einzustellen. Die unlöslichen Bestandteile wurden entfernt und die Mischung wurde auf pH 2 mit Salzsäure eingestellt, und
man erhielt 3 g (85 $>) 7-[H-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-D(-)-a-aminophenylacetamidoj
-3-methyl-3-c ephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 161 ° bis 168 0C (Zersetzung).
(ii) 1,94 g Zink wurden zu 1,94 g 7-[fr-(ß,ß,ß-TrichloräthOxycarbonyl)-D(—)-a-aminophenylacetamidoJ-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 130.ml 90$iger Ameisensäure bei 0 0G gegeben
und die Mischung wurde während 1 h umgesetzt. Das überschüssige Zink wurde abfiltriert und das Eiltrat wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Nach der Entfernung des Zinks mit Schwefelwasserstoff
wurde Acetonitril zu dem Piltrat gegeben und die Mischung wurde mit Triäthylamin auf pH 9 eingestellt,
worauf eine geringe Menge unlöslicher Bestandteile abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde auf pH 5,2 eingestellt. Man erhielt
880 mg (65 a/o) 7-[p(-)-a-Aminophenylacetamido]-3-methyl-3-c
ephem-4-carbonsäure-monohydrat.
1,3 g Natrium-N-(i-Morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-aamino-1,4-hexadienylacetat
wurden in 8 ml Methylenchlorid suspendiert und 1 Tropfen K-Methylmorpholin und 0,46 g
Äthylchlorcarbonat wurden bei -30 0C hinzugegeben und die Mischung
wurde während 90 min bei -45 °C umgesetzt.
Andererseits wurden 0,75 g ^-
säure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,46 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst, worauf 0,3 ml Essigsäure hinzugegeben wurden. Danach wurde diese Lösung zu der Lösung des gemischten Säureanhydrids, welche zuvor hergestellt wurde, bei -20 0G gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen
säure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,46 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst, worauf 0,3 ml Essigsäure hinzugegeben wurden. Danach wurde diese Lösung zu der Lösung des gemischten Säureanhydrids, welche zuvor hergestellt wurde, bei -20 0G gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen
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Temperatur während 3 h umgesetzt und danach während 1 h bei -20 0C. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 ml V/asser versetzt
und die Mischung wurde auf pH 1,0 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und sodann 30 min hydrolysiert. Sodann
wurde der pH der Mischung auf 5,2 mit Triäthylamin eingestellt
und die ausgeschiedenen Teilchen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt und danach mit 20 ml Aceton
versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden mit wässrigem Äthanol gewaschen und man erhielt 1,2 g (87 /ο) 7-(*D(-)-a-Amino-(X-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamidoj
-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 140 0C bis 142 0C (Zersetzung)
.
(i) 0,59 ml Athylchlorcarbonat wurden zu der Suspension von
1,8 g Natrium-N-ii-Morpholinocarbonyl-i-propen^-ylJ-Di-)-a-aminophenylacetat
in 12 ml Chloroform bei -50 0G gegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während
min umgesetzt.
Andererseits wurden 0,75 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbon-
säure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,46 ml Triäthylamin wurden hinzugegeben, worauf 0,3 ml Essigsäure hinzugesetzt
wurden. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung eines gemischten Säureanhydrids, welche zuvor hergestellt wurde, bei -50 0O
bis -45 0C gegeben. Nachdem die Temperatur der Reaktionsmischung
auf -15 °C während einer Zeitdauer von 30 min angestiegen
war, wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur während 2 h umgesetzt, wobei sich Kristalle abschieden. Die
Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt 1,9 g (90 ,'·) dec Triäthylaminsalzes der 7-(N-(1-Morpholinocarbonyl-i-propen-2-yl)-D(-)-a-aminophenyIacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 250 0C (Zersetzung).
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2263B61
Iilcm"*1: yc = ο, 1760, 1665
UV(II2O) rtunax: 196, 266 mti
UV(II2O) rtunax: 196, 266 mti
(ii) Godann wurde das so erhaltene Produkt in 95^igem
wässrigem Äthanol suspendiert und die Suspension vairde mit
konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt und danach 30 rnin hydrolysiert. Die Reaktionsmischung· wurde mit Triethylamin
auf pH 5,2 eingestellt und über Hacht stehengelassen.
Sodann wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und man erhielt 1,06 g 7-£D(-)-a-Aminophenylacetamido]|-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat.
2 ml V/asser wurden zu dem Piltrat gemäß Abschnitt (i) gegeben und das Filtrat wurde .
in ähnlicher V/eise hydrolysiert. Die verbleibende Lösitng wurde
unter vermindertem Druck eingeengt und mit 20 ml Aceton versetzt. Man erhielt 40 mg 7- [D(-)-a-Aminophenylacetamido^J-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat.
Die Gesamtausbeute bei dem genannten Verfahren betrug 1,1 g (86,2 5«).
Das Verfahren gemäß Beispiel 8 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, wobei jedoch Katrium-]!T-(1-pyrrolidinocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-a-aminophenylacetat
anstelle von Natrium-N-(1-morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-ix-aminophenylacetat
eingesetzt wurden. Man erhielt 7-(p(-)-a-AminophenylacetamidoJ^Hnethyl^-cephem^^arbon—
säure-monohydrat in einer Ausbeute von 91,5 /».
Das Verfahren gemäß Beispiel S wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, wobei das Dinatriumsalz des 1,4-B1S-J3- {l)(-)-a-carboxybenzylaminoJ -crotonyll-piperazin
anstelle des Natrium-IT-(1-morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl)-
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D(-)-a-aminophenylacetats eingesetzt wurde. Man erhielt
7- |p(-)-a-aminophenylacetamido3-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat
in einer Ausbeute von 78,5 fi.
Das Verfahren gemäi3 Beispiel 8 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, wobei jedoch Natrium-N-(1-piperidinocarbonyl-1-prο
pen-2-y1)-D(-)-α-aminophenylac e tat
anstelle von Natrium-N-(1-morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-a-aminophenylacetat
eingesetzt wurde. Man erhielt 7-[d(-)-a-Aminophenylacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat
in einer Ausbeute von 8S >>.
1,15 g Natrium-N-(1-morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-a-aminophenylacetat
wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert. 1 Tropfen N-Methylmorpholin und 0,37 g iithylchlorcarbonat
wurden bei -45 0C hinzugegeben und die Mischung wurde bei
der gleichen Temperatur während 90 min umgesetzt.
Andererseits wurden 0,75 g 7-Amino-3-methoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 20 ml Methanol suspendiert und 1 g Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst. Danach wurden 0,2 ml Essigsäure
zu der Mischung gegeben. Die Lösung wurde zu der zuvor hergestellten Lösung des gemischten Säureanhydrids bei -45 °C gegeben.
Sodann wurde die Temperatur der Mischung auf -15 0 während 30 bis 60 min erhöht, worauf bei der gleichen Temperatur
während 90 min umgesetzt wurde. 2 ml V/asser wurden zu der Reaktionsmischung gegeben und diese wurde mit konzentrierter
Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt und danach während 30 min hydrolysiert. Sodann wurde die Mischung auf pH 5,2 mit Triäthylamin
eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck
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eingeengt. Bei Verdünnung des Rückiandes mit Aceton schieden
sich Kristalle ab. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit wässrigem Äthanol gewaschen und man erhielt
1,0 g (86 ia) von Kristallen der 7-£D(-)-a-Aminophenylaeetamidoj-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
1,8 g lTatrium-N-(1-methoxycarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-aamino-(4-hydroxyphenyl)acetat
wurden in 10 ml Aceton suspendiert und 1 Tropfen N-Methylmorpholin wurde hinzugegeben,
worauf die Mischung bei -15 0G abgekühlt wurde. Sodann wurden
0,85 g A'thylchlorcarbonat hinzugegeben und die Mischung wurde bei -13 0G bis -10 0G während 30 min umgesetzt, worauf die
Ileaktionslösung auf -20 0G abgekühlt wurde.
Andererseits wurden 1 g T-säure in 20 ml Methanol suspendiert und 1,4 g Triäthylamin
wurden hinzugegeben und aufgelöst. 0,4 ml Essigsäure wurden ferner hinzugegeben. Die Lösung wurde auf -20 0C abgekühlt
und zu dem zuvor hergestellten gemischten Säureanhydrid gegeben. Diese Mischung wurde während 1 h bei -20 0G umgesetzt,
worauf die Temperatur der .Reaktionsmischung während 1 h auf 0 0G erhöht wurde. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur
während 3 h umgesetzt.
Nach der Reaktion wurde 1 ml v/asser zu der Reaktionsmischung
gegeben und die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung auf pH 1,0 eingestellt. Sodann wurde während
30 min umgerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und das Piltrat wurde auf pH 5,5 mit Triäthylamin
eingestellt. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 20 ml Aceton verdünnt, wobei
sich weiße Kristalle abschieden. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Man erhielt 1,46 g
weißer Kristalle von 7-D)(-)-a-Amino-(4-hydroxyphenyl)-acetami-
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do2-3-methyl-3-cephcm-4-carbonsäure mit einem Zersetzungc-
punkt von 197 0C
Das Verfahren gemäß Beispiel 13 wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen
wiederholt, wobei 2,0 g Ilatrium-N-(1-aniline—
carbonyl-1-propen-2-yl)-!)(-) -α -araino-( 4-hydroxyphenyl )aceto.t
anstelle von Hatrium-N-( 1-methoxycarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-α-amino(4-hydroxyphenyl)acetat
eingesetzt wurden. Man erhielt 1,35 g weißer Kristalle der 7-{D(-)-u-Amino-(4-hydroxyphenyl)-acetamidoj-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
mit einem Zersetzungspunkt von 197 0C.
(i) 4,1 g Natrium-N-Cp.p^-TrichloräthoxycarbonylJ-lK-J-uamino-(4-hydroxyphenyl)acetat
wurden in 30 ml Aceton suspendiert und 1 Tropfen N-Methylmorpholin wurde hinzugegeben und
die Mischung wurde auf -45 bis -40 0C abgekühlt. Sodann
wurden 1,2 g Äthylchlorcarbonat hinzugegeben und die Mischung wurde während 1,5 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt.
Andererseits wurden 2 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 40 ml Methanol suspendiert und 2,8 g Triäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst. Danach wurden 0,8 ml Essigsäure
allmählich hinzugegeben. Die Lösung wurde auf -45 0O abgekühlt und die zuvor hergestellte Lösung des gemischten
Säureanhydrids wurde hinzugegeben. Nach der Umsetzung während
2 h bei der gleichen Temperatur wurde die Temperatur der lleaktionsmischung
auf 0 0O während etwa 2 h erhöht und die Mischung
wurde während 3 h bei 0 0C umgesetzt. Die Heaktionslösung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, worauf die Mischung auf einen pH von
2,0 mit Salzsäure eingestellt wurde. Man erhielt ?,β2 f (7*1 ,)
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weißer Kristalle von 7-[ir-(ß,ßrß-trichloräthcxy.carbonyl)-D(-)-α-amino-(4-hydroxyphenyl)acetamidoj
-3-methyl~3-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 186 0C.
(ii) 3,82 g Zink wurden zu 3,82 g 7-[N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-D(-)-a-amino-(4-hydroxyphenyl)ac
etamidoj -3-methyl-3-eephem-4-carbonsäure in 150 ml 9O;oiger Ameisensäure
bei 0 C gegeben und die Mischung wurde während 1 h umgesetzt. Das überschüssige Zink wurde abfiltriert und die
Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Wasser aufgelöst und das
Zink wurde mit Schwefelwasserstoff entfernt. Die Mutterlauge
wurde mit Triäthylamin auf pH 5,5 eingestellt und mit Aceton verdünnt, wobei 2,4 g weißer Kristalle von 7-(D(~)-oc-arnino-(4-hydroxyphenyl)acetamidoj
-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Zersetzungspunkt von 197 0C erhalten wurden.
3,5 g Natrium-N-(1-morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-Ci-aminophenylacetat
wurden in 15 ml Methylenchlorid suspendiert und 1 Tropfen N-Methylmorpholin wurde bei -45 0C bis
-4ü 0U hinzugegeben und 1,2 g Äthylchloroform wurden tropfenweise
zu der Mischung gegeben, worauf die Mischung bei der gleichen Temperatur während 2 h umgesetzt wurde.
Andex'erseits wurden 2,55 g 7-Amino-3-azido-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 40 ml Methanol suspendiert und 3 g Iriäthylamin wurden hinzugegeben und aufgelöst, v/o rauf 0,9 g Essigsäure
ferner hinzugegeben wurden. Die Mischung wurde auf -50 0O abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die zuvor hergestellte
lieaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde bei
-35 0O -bis -30 0G und danach itfährend 4 h bei -20 0O umgesetzt.
309827/ 1187
Danach wurden 4 ml l/asser zu der Reaktionsmischung gegeben und
die Mischung wurde mit Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Nach dem Einstellen der Mischung auf pH 5,2 mit Triäthylaniin wurden
unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Eiltrat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Aceton wurde zu dem Rückstand
gegeben und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wobei 4,55 g (^3,7 ',/) 7-[p(-)-<*■-aminophenylacetamido]
-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 240 0U bis 250 0C (Zersetzung) erhalten
wurde.
O»75 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in
20 ml Methanol suspendiert und 1,46 ml Triäthylamin wurden bis zur Auflösung hinzugegeben, worauf 0,2 ml Essigsäure hinzugegeben
wurden. Sodann wurde die Lösung von 0,7$ g Phenoxypropionylchlorid
in 0 ml Methylenchlorid bei -50 0G bis -45 0C zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wurde während
2 h bei -40 0C - 5 0C umgesetzt. Sodann wurde die Temperatur
der Reaktionsmischung auf -10 0C erhöht und 2 ml Wasser wurden
hinzugegeben und die Mischung wurde mit Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abgedampft und die erhaltenen weißen Kristalle wurde gewaschen. Man erhielt 1,26 g (95,3 ^) weißer Kristalle von 7-(oc-phcnoxypropionamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-monohydrat
mit einem Schmelzpunkt von 145 G (Zersetzung).
IRcm : V c = o: 1770, 1675
UV(C2H5OH):TV max 264, 269, 275 mu
UV(C2H5OH):TV max 264, 269, 275 mu
0,95 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-'!-carbonsäure wurden
in 20 ml Methanol suspendiert und Triäthylamin wurde hinzuge-
309827/ 1 187
geben und aufgelöst. 0,2 ml Essigsäure wirden hinzugegeben.
Sodann wurden 0,36 g Thienylacetylchlorid in Aceton bei
-45 0C bis -40 0G zu der Lösung gegeben und die Mischung
wurde während 2 h bei -50 0G bis -20 0C umgesetzt. 2 ml
V/asser wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Mischung
wurde auf pH 1,5 eingestellt und das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Die abgeschiedenen Kristalle
wurden abfiltriert und man erhielt 1,33 g (96,5 'P) weißer Kristalle von 7-(Thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-c
ephem-4-carbonsäur e-monohydreit.
1,5 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden
in 40 ml Methanol suspendiert und 2,2g Triäthylamin wurden
hinzugegeben und aufgelöst, woraiif 0,4 ml Essigsäure hinzugegeben
wurden. 0,9 g 1-(i-H)-Tetrazolylacetyl-chlorid in 10 ml
Methylenchlorid wurden zu dieser Lösung bei -50 0G bis -45 0C
gegeben und die Mischung wurde während 2 h bei -40 0C - 5 0G
umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die Temperatur der Mischung auf -10 0G erhöht und 4 ml Wass-er wurden hinzugegeben, worauf
der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 1,0 eingestellt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft
und der Rückstand wurde mit V/asser gewaschen. Man erhielt 1,95 g (92 c/o) 7-[i-(1-H)-Tetrazolylacetamido]-S-acetoxymethyl^-
cephem-4-carbonsäure.
Das Infrarot-Absorptions-Spektrum des Produkts war mit demjenigen einer Standardprobe identisch.
:Beispiel 20
3 g Triäthylamin wurden zu der Suspension von 3,44 g 7-Amino-3-[(2-methyl-1,3,4-thadiazol-5-yl)thiomethyl^^-cephem^-carbonsäure
in 40 ml Methanol gegeben und aufgelöst und die Mischung
309827/1187
v/urde auf -50 0 abgekühlt. Sodann wurde die Lösung von
1>6 g 1-(1H)-Tetrazolylacetylchlorid in 8 ml Chloroform, welche auf -50 0C abgekühlt wurde, hinzugegeben und die Mischung
wurde während 1 h bei -35 0C und danach während 3 h bei -20 C umgesetzt. Die Reaktionsmischung v/urde unter vermindertem
Druck verdampft und der Rückstand v/urde mit 10 ml
Wasser und mit 10 ml Äthylacetat versetzt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt und der pH-Wert
wurde mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Man erhielt 3,9 g (86 ?i) 7-[2-[i-(iH)-Tetrazolylacetamido]}-3- [(2-methyl-1,3,4-'Ehiadiazol-5-yl)-thioinethylJ-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese wurde aus Aceton umkristallisiert und man erhielt v/eiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 0C bis 200 0C
(Zersetzung).
3 g Triäthylamin wurden zu der Suspension von 2,72 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml·
Methanol gegeben und aufgelöst. Die Mischung wurde auf -45 0C
abgekühlt. Sodann wurden 2,5 g 4-Pyridylthioacetylchloridhydrochlorid
in 12 ml Chloroform hinzugegeben und die Mischung
wurde bei -35 0C während 1 h umgesetzt und sodann während 3 h
bei -20 0C. Die Reaktionsmischung v/urde unter vermindertem
Druck verdampft und der Rückstand wurde mit 10 ml V/asser und 10 ml Äthylacetat versetzt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt
und 10 ml Äthylacetat wurden hinzugegeben. Sodann wurde die Lösung auf pH 2,0 bis 1,8 mit Salzsäure eingestellt und die
Wasserschicht wurde abgetrennt. Die Wasserschicht wurde auf pH 3,0 mit Triäthylamin eingestellt und mit Aktivkohle behandelt.
200 ml Aceton wurden allmählich hinzugesetzt, wobei sich Kristalle abschieden. Nach dem Rühren bei 0 0C \*ährend 3 h
wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Man erhielt 3,3 g (80 '/·>) 7-[a-(4-pyridiylthio)acetaniidq]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 147 0C bis 153 0C (Zersetzung).
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Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Aeylamido-3-
cephem-4-carbonsäure der nachstehenden Formel
R2 * C - CONH
COOH
wobei R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine
Azido, Acyloxy-, Alkyloxy-, Aryloxy- oder -S-R1-Gruppe und
R' eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterozyklische Gruppe
ρ
und R ein V/asserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cyclo-.alkenyl- oder heterozyklische Gruppe bedeutet und wobei
und R ein V/asserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cyclo-.alkenyl- oder heterozyklische Gruppe bedeutet und wobei
3 2
R die gleiche Bedeutung wie R hat oder ein Halogenatom,
eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Azidogruppe oder eine Gruppe der Formel X-R1' bedeutet, wobei Y 0, S, NH
oder COO und R1' eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder hetero-
2 3 zyklische Gruppe bedeutet oder wobei R und R gemeinsam
einen Ring bilden können und wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeutet, durch Umsetzung eines Salzes
einer 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel
H2N
/r
.N
COOH
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1
wobei R die oben angegebene Bedeutung hat mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel
wobei R die oben angegebene Bedeutung hat mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel
R3
R2 - C - COOH
5
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine in Form eines Salzes oder mit einer Schutzgruppe in N-Position geschützte Amino-
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine in Form eines Salzes oder mit einer Schutzgruppe in N-Position geschützte Amino-
2 3
gruppe bedeutet und wobei R und R die oben angegebene
gruppe bedeutet und wobei R und R die oben angegebene
Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Alkohol als Lösungsmittel
durchgeführt wird, worauf man vorzugsweise die Schutzes
gruppe des Restes Rv gegebenenfalls entfernt.
gruppe des Restes Rv gegebenenfalls entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß eine der folgenden Carbonsäuren eingesetzt wird:
N-(I-N',N'-dimethylaminocarbonyl-1-propen-2-yl)-I)(-)-aaminophenylessigsäure,
N-(i-methoxycarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-(4-hydroxyphenyl)essigsäure,
N-(1-äthoxycarbonyl-1-propen-2-yl)-I)(-)-tt-amino phenylessigsäure,
D(-)-a-aminoessigsäure,
N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-I)(-)-a-amino phenylessigsäure,
N-(ß,β,ß-trichloräthoxycarbonyl)-D(-)-a-amino~(4-hydroxyphenyl)essigsäure,
N-(1 -morpholinocarbonyl-1 -propen-2-yl )-£)(-) -α-amino-1,4-hexadienylessigsüure,
N-(1-morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl)-!)(-)-a-aminophenylessigsäure,
N-(1-pyrollidinocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-u-aminophenylessigsäure,
1,4-BisJ3-£D(-)-a-carboxy-benzylamino3crotonylV-piperadin,
309827/ 1187
Ii~(1-piperizino-carTDonyl-1-propen-2-yl)-I)(-)-a-arainophenylessigsäure,
"
N-(1-anilinocarbonyl-propen-2-yl)-D(-)-a-amino-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure,
Phenoxypropionsäure,
Thienylessigsäure,
1-(1-H)-Tetrazolylessigsäure oder
4-Pyridylthioessigsäure.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure
in.Gegenwart eines Alkohols aus 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure und einem organischen Amin oder einem
Alkali hergestellt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohol ein einwertiger, ein
zweiwertiger oder ein dreiwertiger Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß als einwertiger Alkohol Methanol eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als zweiwertiger Alkohol Äthylenglycol eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure ein tertiäres
Amin ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz der 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure ein Triäthylaminsalz
eingesetzt wird.
309827/1187
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen dem Salz der 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure
und dem reaktiven Derivat der Carbonsäure bei einer Temperatur von -50 0C bis O 0C durchgeführt
wird.
10. 7-[N-(ß,ß,|3-trichloräthoxycarbonyl)-D(-)-a-aminophenylacetamidoj
-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
11. 7-[N-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-D(-)-a-amino-(4-hydroxyphenyl)acetamidoj
-3-methyl-3-cephem-4-carbonaäure.
12. 7-[n-(1-morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl)-D(-)-a-aminophenylacetamidoj
^-methyl^-cephem^-carbonsäure.
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2540374A1 (de) * | 1974-09-12 | 1976-03-25 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von cefazolin |
| DE2620959A1 (de) * | 1975-12-05 | 1977-06-08 | Krka Farmacevtika Kemija | Verfahren zur herstellung von 7-(d-2-amino-3-phenylacetmido)-3- methyl-3-cephem-4-carbonsaeure |
| DE2721731A1 (de) * | 1976-05-19 | 1977-12-08 | Meiji Seika Kaisha | Verfahren zur herstellung von cephalosporinsaeurederivaten |
| DE2946479A1 (de) * | 1979-06-14 | 1981-01-15 | Ausonia Farma Srl | Verfahren zur gewinnung von pivaloyloxymethyl 7-( alpha -amino- alpha -phenylacetamido)-3-methyl- delta hoch 3 -cephem4-carboxylat |
| DE3012669A1 (de) * | 1979-12-07 | 1981-06-11 | Dobfar S.p.A., Vimercate, Milano | Verfahren zur herstellung von derivaten von 7-aminodesacetoxycephalosporansaeure |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1450043A (en) * | 1972-09-08 | 1976-09-22 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| JPS5725557B2 (de) * | 1972-11-17 | 1982-05-29 | ||
| JPS5653557B2 (de) * | 1973-10-15 | 1981-12-19 | ||
| US3988326A (en) * | 1974-02-22 | 1976-10-26 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for N-acylation of 7 amino cephem compounds |
| DE2512284A1 (de) * | 1974-03-28 | 1975-10-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| GB1457238A (en) * | 1974-05-28 | 1976-12-01 | Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai | Cephalosporin derivatives |
| US4033956A (en) * | 1975-07-22 | 1977-07-05 | Richardson-Merrell Inc. | 7[α-Amino-ω-(2,3-methylenedioxy-phenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives |
| US4020060A (en) * | 1975-07-22 | 1977-04-26 | Richardson-Merrell Inc. | 7-[α-Amino-ω-(3,4-methylenedioxyphenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives |
| YU44832B (en) * | 1981-08-03 | 1991-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing semisynthetic cephalosporins |
| GB8714180D0 (en) * | 1987-06-17 | 1987-07-22 | Rifar Srl | Anhydrous crystalline cefadroxil |
| GB9115203D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
| US5908929A (en) * | 1996-12-05 | 1999-06-01 | Vitara Chemicals Limited | Process for the manufacture of the antibiotic 7-(D-α-amino-α-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (cephalexin) and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US6475522B1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-11-05 | Hammond Group, Inc. | Synthetic polymer compositions containing antibiotics as antidegradants |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3503967A (en) * | 1968-08-26 | 1970-03-31 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 7 - (alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acid |
| US3769281A (en) * | 1970-07-09 | 1973-10-30 | Lilly Co Eli | Deblocking process for cephalosporin antibiotics |
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-
1972
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2540374A1 (de) * | 1974-09-12 | 1976-03-25 | Lilly Co Eli | Verfahren zur herstellung von cefazolin |
| DE2620959A1 (de) * | 1975-12-05 | 1977-06-08 | Krka Farmacevtika Kemija | Verfahren zur herstellung von 7-(d-2-amino-3-phenylacetmido)-3- methyl-3-cephem-4-carbonsaeure |
| DE2721731A1 (de) * | 1976-05-19 | 1977-12-08 | Meiji Seika Kaisha | Verfahren zur herstellung von cephalosporinsaeurederivaten |
| DE2946479A1 (de) * | 1979-06-14 | 1981-01-15 | Ausonia Farma Srl | Verfahren zur gewinnung von pivaloyloxymethyl 7-( alpha -amino- alpha -phenylacetamido)-3-methyl- delta hoch 3 -cephem4-carboxylat |
| DE3012669A1 (de) * | 1979-12-07 | 1981-06-11 | Dobfar S.p.A., Vimercate, Milano | Verfahren zur herstellung von derivaten von 7-aminodesacetoxycephalosporansaeure |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE37195L (en) | 1973-06-28 |
| AT330346B (de) | 1976-06-25 |
| US3864340A (en) | 1975-02-04 |
| DE2263861C3 (de) | 1980-10-23 |
| NL7217650A (de) | 1973-07-02 |
| ATA1095672A (de) | 1975-09-15 |
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| BR7209167D0 (pt) | 1973-09-20 |
| BE793191A (fr) | 1973-06-22 |
| PH10311A (en) | 1976-11-25 |
| NO145918C (no) | 1982-06-23 |
| NO145918B (no) | 1982-03-15 |
| IL40913A0 (en) | 1973-01-30 |
| CA998387A (en) | 1976-10-12 |
| AR207429A1 (es) | 1976-10-08 |
| SE415978B (sv) | 1980-11-17 |
| FR2165993B1 (de) | 1976-12-03 |
| IE37195B1 (en) | 1977-05-25 |
| CH566342A5 (de) | 1975-09-15 |
| DE2263861B2 (de) | 1980-03-06 |
| NL164038C (nl) | 1980-11-17 |
| IL40913A (en) | 1975-07-28 |
| GB1379790A (en) | 1975-01-08 |
| FR2165993A1 (de) | 1973-08-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |