DE2946479A1

DE2946479A1 - Verfahren zur gewinnung von pivaloyloxymethyl 7-( alpha -amino- alpha -phenylacetamido)-3-methyl- delta hoch 3 -cephem4-carboxylat

Info

Publication number: DE2946479A1
Application number: DE19792946479
Authority: DE
Inventors: Leonardo De Vincentiis
Original assignee: Ausonia Farmaceutici SRL
Current assignee: Ausonia Farmaceutici SRL
Priority date: 1979-06-14
Filing date: 1979-11-17
Publication date: 1981-01-15
Also published as: BE879832A; ES8100301A1; ES486126A0; IT7923570A0; FR2459244A1; AR220795A1; IT1193478B; DE2946479C2

Description

Verfahren zur Gewinnung von Pivaloyloxymethyl 7-( oC-Amino-c<-Phenylacetamido)-3-Methyl-Δ -Cephem-4-Carboxylat.

De verliegende Erfindung betrifft ein neues, verbessertes V« rfahren zur Gewinnung von Pivaloyloxymethyl 7-( oC-amino- otphenylacetamido)-3-methy1-.Δ -cephem-4-carboxylat, das die Strukturformel (I) besitzt:

_CH — CO —

(D

HCl

CH..

I ->

coü-cu₂-oc»-fj-cn₃

CH ,

Die ebenfalls unter dem gebräuchlichen Namen Piv-Cephalexina bekannte Verbindung (I) besitzt eine interessante Wirkung als Breitband-Antibiotikum, bei dessen Spektrum die Absorptionsmerkmale deutlich besser sind als die der entsprechenden Carbonsäure oder

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L· O H U H /

die von anderen Derivaten dieser Carbonsäure.

Nacn der DE-OS 1 951 012 erhält man die Verbindung (I) durch eine Reaktion von 7-((X -amino-phenylacetamido)-3-methyl- ^ ³-cephem-4-carbonsäure oder ei:ies ihrer Salze mit einem Pivaloyloxymethyl-(CH₃)3 C-COO-CH₂-X-Derivat, wobei X eine Restgruppe ist. Nach der genannten DE-OS ist es ausserdem möglich, die Verbindung (I) c.urch eine Reaktion zwischen einem aktivierten Derivat von Pheny lglycin und Pivaloyloxymethyl 7-amino-3-methyl- Zl -cephem-4-carboxylat zu erhalten und schließlich durch die Ringerweiterung des entsprechenden Penicillin-Derivats. Das letztgenannte Verfahren weist alle die Nachteile auf, die den Ringerweiterungs-Penicillinen-cephalosphorinen im industriellen Bereich eigen sind. Diese Nachteile führen zu Ausbeuten von wirtschaftlich nicht tragbarem Niveau. Andererseits sind auch die beiden anderen erwähnten Reaktionen nur schwer durchzuführen: vor allem sind die Ausbeuten der Veresterung, die von dem 4-Carboxyl-Derivat zu dem entsprechenden Pivalcyloxymethyl-Ester führen, absolut unbefriedigend, sowohl hinsichtlich der 7-((X-amino-C^-phenyl-acetamido)-3-methyl-z^ -cephem-4-carbonsäure als auch hinsichtlich der 7-anino-2-methyl-Δ -cephem-4-carbonsäure.

Es mußte daher überraschen, als es sich herausstellte, daß die obenerwähnten Nachteile vermieden werden können, und daß sich die Verbindung (I) mit Gesamtausbeuten und in hochreiner Form gewonnen werden kann, wenn man Pivaloyloxymethyl 7-isocyanato-3-methyl- Δ''-cephem-4-carboxylat mit Phenylglycin-chlorid-hydrochlorid (II) nach folgendem Schema reagieren läßt:

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ORIGINAL INSPECTED

H-COCl NH_n.HCl

00CH₉OCC(CH )

(ID

(III)

Die Reaktion wird in protonenfreien Lösungsmitteln ausgeführt, zweckmässigerweise in Methylendichlorid, und in Gegenwart von Säureakzeptoren. Für diesen Zweck sind tertiäre Basen und vor allem wasserfreies Natriumbikarbonat geeignet.

Das Zwischenprodukt (III) seinerseits läßt sich mit guter Ausbeute erhalten durch Reaktion von TrimethylsiIyI 7-isocyanat-3-methyl-^ -cephem-4-carboxylat mit Chlormethylpivalat in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise von wasserfreiem K2CO2 in Aceton, nach dem Schema

OCN·

CICH₂OCC(CHj i (UI)

Von Bedeutung ist, daß, nachdem die Umesterung (von Trimethylsilylcarboxylat zu Pivaloyloxymethylcarboxylat) abgelaufen ist, die Lösung des Produkts bei niedriger Temperatur mit Wasser gewaschen werden kann, ohne daß das Isocyanat dadurch beeinträchtigt wird.

Was die Verbindung (IV) betrifft, so läßt sie sich leicht aus 7-Amino-3-methyl-Δ -cephem-carbonsäure-trimethylchlorosilan und Carbonylchlorid gewinnen.

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COPY

Die Gesamtausbeuten des Verfahrens sind sehr befriedigend, weil alle drei Stufen (von 7-Amino-3-methyl-<^ cephem-carbonsäure zum Endprodukt) auch bei der Großproduktion mit Ausbeuten zwischen 85 und 90 % verlaufen.

Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

BEISPIEL:

a) Triraethylsilyl 7-isocyanat-3-methylA -cephem-4-carboxy la t (IV) .

In einen Vierhals-Kolben, der mit einem kräftigen Rührwerk, einem Rücklaufkondensator, einem Tropftrichter, einem Thermometer sowie einem Ventilrohr ausgerüstet ist, das unter die Oberfläche der Lösung reicht, werden 350 ml wasserfreies Methylenchlorid und 46,06 g 7-Amino-cephalosporansäure gegeben.

Unter heftigem Rühren werden 48,6 g Trimethylchlorsilan langsam zugefü«
gehalten wird.

langsam zugefügt, wobei die Temperatur bei etwa 25° C

Das Gemisch wird zum Kochen erhitzt, und innerhalb eines Zeitraums von fünf Stunden wird Carbonylchlorid in einer Menge von etwa 8 g/h zugegeben.

Die Salzsäure und der Überschuß von Carbonylchlorid verden über den Kondensator ausgeschieden. DasRühren wird fortgesetzt, bis keine Salzsäure mehr gebildet wird. Dann wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert.

Man erhHlt etwa 47 g des Produkts (Ausbeute etwa 90 %);

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ORIGINAL INSPECTED

die Art des Produkts wird durch die zugehörigen spektrographischen Daten festgelegt/ und es wird als solches für die folgende Reaktion verwendet.

b) Pivaloyloxymethyl 7-isocyanat-3-methyl-& -cephem-4-carboxylat (III).

In einem Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einem Rücklaufkondensator ausgestattet ist, werden 40 g des Zwischenprodukts (IV) mit 1 1 Aceton vermischt.

Dann werden 35 g I^CO^ und anschliessend unter Rühren 27 g Chlormethylpivalat zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird im Rückflußverfahren 5 h lang erhitzt und anschliessend wird die Menge mit Hilfe von Unterdruck auf 50 ml eingeengt.

2,300 1 η-Hexan, die zuvor auf -10/-15⁰ C gekühlt worden sind, werden zusammen mit 500 ml zuvor auf -15° C gekühlter, 20 %iger Natriumchlorid-Lösung zugefügt.

Die wäßrige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird filtriert und das Volumen im Vakuum auf ein Drittel eingeengt.

Sie wird auf -10° C gekühlt und drei Stunden lang gerührt. Es ergeben sich etwa 50 g Zwischenprodukt (III), das sind etwa 85 % Ausbeute.

Analytische und spektroskopische Daten bestätigen die Struktur der erhaltenen Verbindung.

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c) Pivaloyloxymethyl 7-(a-amino- c^-phenyl-acetamido-3-methyl-^\ -cephem-4-carboxylat (I).

In einen Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter, einem Rücklaufkondensator, einem Thermometer ausgerüstet ist, werden 350 ml Methylendichlorid eingebracht, ferner unter Rühren 33,4 g Df-Jphenylglycinchloridhydrochlorid sowie anschliessend 20,7 g Natriumbikarbonat. Das Genisch wird vier Stunden lang im Rücklauf gerührt. Die Temperatur wird auf -10° C gesenkt, und 50 ml, zuvor auf -50° C gekühlte 10 %ige Natriumchloridlösung schnell hinzugefügt.

Es wird 20 Min. lang bei -5° C gerührt.

Dann werden 10 1 auf -15° C vorgekühlter Isopropylalkohol zugefügt, das Gemisch gerührt und 5 Min. lang zum Absitzen stehen gelassen.

Die organische Phase wird in einen Zwei-Liter-Kolben überführt, der 430 ml auf -5/-10⁰ C gekühlten Isopropylalkohol enthält.

Die wäßrige Phase wird mit einem Gemisch von 80 ml Methylendichlorid und 3 1 Isopropylalkohol extrahiert.

Die zugehörigen organischen Schichten werden mit 10 <j Filtererde behandelt und anschliessend filtriert. Unter Vakuum (34.10 bar - 25 mm Hg) wird mittels geregelter Erhitzung destilliert, bis das meiste Methylendichlorid ausgeschieden ist. Dann werden 150 ml Isopropylalkohol zugefügt und die Destillation fortgesetzt, bis das Volumen auf etwa 400 ml eingeengt ist. Die auf diese Weise gewonnene Suspension wird in einen 1-Liter-Becher überführt, auf -10° C gekühlt und bei dieser Temperatur z*ei

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INSPECTED

Stunden lang gerührt.

Die Suspension wird druckfiltriert und der Niederschlag wird mit auf -10° C vorgekühltem Isopropylalkohol und anschliessend mit 50 ml auf -10° C vorgekühltem n-Hexan gewaschen. Es ergeben sich etwa 62,5 g des Produkte (I) (als Hydrochlorid), d.h. eine Ausbeute von 89 %, mit
einem Mindesttiter von 97 %.

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Claims

Or. Ing. E. Liebau Patentanwalt (1935-1975)

'; ρ at E u- τ κ ν w Ä' i. τ; ε
LIEBAU & LIEBAU

Birkenstrasse 39 ■ D-8900 Augsburg 22

Oipl. Ing. G. Uebau Patentanwalt

Patentanwälte Liebau t Liebau ■ Blrfcenstrasse 39 ■ D-8900 Augsburg 22

Telefon (0821) 96096 ■ cables: elpatent augsburg

Ihr Zeichen: your/votre ref.

AUSONIA FARMACEUTICI s.r.l. Via Laurentina, Km. 24,730 00040 Pomezia (Roma) Italien

Unser Zeichen: our/notre ref.

Datum: date

A 10967/B

16.11.1979

Patentansprüche ;

i 1/. Verfahren zur Gewinnung von Pivaloyloxymethyl l-(f<h -amino-OC-phenylacetamido)-3-methyl-^ -cephem-4-carboxylat der

Formel

CH — CO — NH

(D

dadurch gekennzeichnet, daß Pivaloyloxymethyl 7-isocyanato-3-methyl-A -cephem-carboxylat zur Reaktion gebracht wird mit Phenylglycinchloridhydrochlorid (II) nach dem Schema

H-COCl
H₂.HCl

(ID

COOCH^OCC(Cu )

Il

(in)

ORIGINAL INSPECTED
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in protonenfreien Lösungsmitteln abläuft.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Methylendichlorid abläuft.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Säureakzeptoren stattfindet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Natriumbicarbonat als Säureakzeptor benutzt wird.

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