DE3027230C2

DE3027230C2 -

Info

Publication number: DE3027230C2
Application number: DE3027230A
Authority: DE
Inventors: Derek Jamesville N.Y. Us Walker; Chester East Syracuse N.Y. Us Sapino; Herbert H. Dewitt N.Y. Us Silvestri; David A. Fayetteville N.Y. Us Johnson
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-12-18
Filing date: 1980-07-18
Publication date: 1987-06-25
Also published as: DE3027230A1; DE2921422C2; DE2921422A1

Description

Die Erfindung betrifft eine Abänderung des Verfahrens zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel von Penicillinen gemäß Patent 29 21 422.

Gegenstand des Hauptpatentes 29 21 422 sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel in der B Trimethylsilyl, Benzhyxdryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Trichloräthyl, Phenacyl, Acetonyl, Methoxymethyl, 5-Indanyl, 3-Phthalidyl, 1-(Äthoxycarbonyl)-oxy-äthyl, Pivaloyloxymethyl oder Acetoxymethyl ist.

Gegenstand des Hauptpatentes ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte, bei dem man eine Verbindung der Formel in der B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur mit trockenem Kohlendioxid umsetzt.

Die erfindungsgemäße Abänderung dieses Verfahrens besteht darin, daß man vor der Umsetzung in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur mit trockenem Kohlendioxid eine Menge an Harnstoff zusetzt, die gerade ausreichend ist, um die gesamte verbleibende freie organische Base in ihr Hydrochlorid zu überführen.

Es wird also z. B. das gesamte freie Triäthylamin in Triäthylamin-Hydrochlorid überführt. Mit anderen Worten heißt dies, daß eine Harnstoffmenge zugegeben wird, die im wesentlichen dem stöchiometrischen Überschuß der starken organischen Base über die zu silylierende 6-Aminopenicillansäure bzw. deren Derivat in der Reaktionsmischung nach der Silylierung entspricht.

Der Mechanismus, nach dem dies abläuft ist mehr theoretisch und soll für die Erfindung nicht bindend sein. Es wird jedoch angenommen, daß als erster die spontane Reaktion des gesamten Harnstoffes mit dem unverbrauchten Trimethylsilylierungsmittel, z. B. Trimethylchlorsilan, stattfindet, wobei HCl gebildet wird und als Nebenprodukt unschädlicher Bistrimethylsilylharnstoff entsteht. Es verbleibt deshalb kein Harnstoff, der danach irgendwelche Trimethylsilyl-Gruppen vom silylierten Kern, z. B. Trimethylsilyl-6-trimethylsilyloxycarbonylaminopenicillanat, entfernen könnte.

Beispielsweise verbraucht in einem tatsächlich wasserfreien System die Silylierung von einem Mol der 6-Aminopenicillansäure 2 Mol Triäthylamin. Danach werden vorzugsweise 0,5 Mol Harnstoff für jedes Mol Triäthylamin zugegeben, das anfänglich über die ersten beiden Mol hinaus eingesetzt wurde.

Die Beispiele des Hauptpatentes 29 21 422 zeigen die Silylierung der 6-Aminopenicillinsäure und die nachfolgende CO₂-Behandlung. Diese Beispiele können leicht modifiziert werden, indem zwischen Silylierung von CO₂-Behandlung die Harnstoffzugabe der Entfernung von überschüssigem Silylierungsmittel und Base erfolgt.

Das nachfolgende Beispiel für diese Modifizierung zeigt eine bevorzugte Ausführungsform anhand der Herstellung von Amoxycillin.

Beispiel

BSU ist Bis-trimethylsilylharnstoff.

Materialien
bezogen auf 1,0 kg eingesetzte umkristallisierte 6-Aminopenicillansäure (6-APA), 100%ige Reinheit der 6-Aminopenicillansäure unterstellt.

Sicherheit

6-APA- Toxizität unbekannt. Allergen-Eigenschaften. Handhabung mit Vorsichtsmaßnahmen wie in Industriebetrieben. Berührungen mit Haut u. Augen und Einatmen von Staub sind zu vermeiden. Trimethylchlorsilan (TMCS)- Toxisch, entflammbar. Reagiert mit Feuchtigkeit unter Freisetzen von HCl. D-(-)-p-Hydroxyphenylglycylchlorid.
HCl-hemidioxan-Solvat (X-18-17)- Toxisch. Bei der Handhabung gleiche Vorsichtsmaßnahmen zu beachten wie bei D-(-)-phenylglycylchlorid. HCl (P-50-17). Triäthylamin (TEA)- Toxisch. Die bereits vorhandenen Vorsichtsregeln sind zu beachten. Propylenoxyd- Toxisch. Vorsichtsmaßnahmen sind zu treffen. Methylenchlorid- Die vorhandenen betrieblichen Vorsichtsregeln sind zu beachten.

Verfahrensweise

Es wird unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet.

1. 1,0 kg 6-Aminopenicillansäure (6-APA, 4,63 Mol) werden zu 10,0 l trockenem Methylenchlorid gegeben (K. F. H₂O<0,02%). Es wird mäßig gerührt. Die Wandungen des Gefäßes werden mit 1,0 l trockenem Methylenchlorid gespült, um etwa anhaftendes 6-APA wegzuspülen. 1,371 l (10,80 Mol) Trimethylchlorsilan (TMCS) werden zugegeben. Zur quantitativen Überführung des TMCS wird das Meßgefäß mit 0,5 l trockenem Methylen nachgespült. Es wird 5 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsmedium wird mit trockenem Stickstoff geschützt. Die Temperatur wird auf ca. 25°C gehalten.
2. 1,482 l (10,63 Mol) trockenes Triäthylamin (TEA) werden über einen Zeitraum von 20 bis 30 Minuten zugegeben. Die Temperatur wird bei 25 bis 30°C gehalten. Das Meßgefäß und der Zugabetrichter werden zur quantitativen Überführung des TEA zweimal mit trockenem Methylenchlorid nachgewaschen, wozu ca. 1,0 l verwendet werden.
3. Nach Beendigung der Zugabe des TEA wird das Rühren während einer Stunde fortgesetzt, um die Silylierung zu vervollständigen. Eine Probe sollte für das Absetzenlassen entnommen werden. Wenn etwas unlösliche 6-APA vorhanden ist, dann setzt sie sich ab. TEA · HCl steigt an die Oberfläche.
4. 38,9 g (0,65 Mol) gemahlener (pulverisierter) Harnstoff werden zugegeben. Die Aufschlämmung wird mäßig gerührt und unter einem Stickstoffkissen gehalten. Es wird 1,5 Stunden lang gerührt. Am Ende dieser Zeit wird kein fester Harnstoff im Reaktionsgefäß festgestellt. Die Temperatur beträgt 25°C.
5. Die Aufschlämmung wird gerührt, und es wird mit der Zugabe von trockenem CO₂-Gas begonnen. Das CO₂ wird während einer Zeitdauer von drei Stunden in das Reaktionsgefäß geleitet. Dabei wird ein Kühler verwendet, um den Verlust an Methylenchlorid durch Verdampfung zu vermeiden. NMR zeigte 100%ige Carboxylierung. In der Pilotanlage kann dieser Schritt unter Druck durchgeführt werden.
6. 0,389 l (5,56 Mol) Propylenoxyd werden der Aufschlämmung zugegeben. Für eine quantitative Überführung wird das Meßgefäß mit 100 ml Methylenchlorid nachgespült. Das Reaktionsgefäß wird mit einem Stickstoffpolster geschützt. Es wird auf 0°C gekühlt.
7. 4,63 Mol*) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycylchlorid-HCl-hemidioxansolvat (auch X-18-17 genannt) wird in ca. fünf gleichen Anteilen zugegeben. Die Zugaben sollten alle 25 bis 30 Minuten erfolgen. Die Temperatur wird auf 0 bis 3°C gehalten. Die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei ca. 0 bis 3°C gerührt. Eine Probe kann für die Dünnschichtchromatographie (TLC) entnommen werden. Während der Reaktion entwickelt sich CO₂-Gas, das abgelassen werden soll. Es wird mäßig gerührt.
*) Das Gewicht von X-18-17 variiert in Abhängigkeit von der Reinheit; bei 79%iger Reinheit beträgt das Gewicht von 4,63 Mol 1306 g.
8. Die Mischintensität wird erhöht, und es werden 5,6 l entionisiertes und entgastes Wasser bei 5°C zugegeben. Es wird gerührt, und die Temperatur der Mischung auf 7 bis 8°C gebracht. Es wird 10 Minuten lang gerührt. Nach der anfänglichen Zugabe des Wassers und Erreichen der Auflösung, sollte die Mischwirkung gemäßigt werden. Dies vermindert eine Emulsionsbildung. Im Laboratoriumsgefäß trennen sich die beiden Phasen ohne Schwierigkeiten. Wenn die Kühlungsstufe bei ca. 0 bis 5°C gehalten wird, dann kann das Hydrochlorid des Produktes manchmal kristallisieren. Dies kann Emulsionsprobleme verursachen.
An dieser Stelle kann das Verfahren wahlweise variiert werden. Die wäßrige Phase kann abgetrennt über eine gewünschte Polish-Filtration u. dgl. auf Amoxycillin verarbeitet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren benötigt keine Polish-Filtration oder Abtrennung der Phasen an dieser Stelle. Eine direkte Kristallisation wird über die Zugabe von LA-1-Harz, wie nachfolgend angegeben, durchgeführt.
9. 1,0 l LA-1 (100%) werden der gekühlten Mischung während 5 Minuten zugegeben. Es wird gerührt und angekeimt. Es wird weiterhin gerührt und die Temperatur auf ca. 12°C angehoben. Bei weiterem Rühren wird mit der Zugabe von ca. 0,5 l LA-1-Harz fortgefahren. Zu diesem Zeitpunkt sollte die Kristallisation erreicht werden. Die Zugabezeit liegt bei ca. fünf Minuten. Es wird weiterhin gerührt und fortgefahren mit der Zugabe von ca. 1,0 l LA-1 während 10 Minuten. Die Temperatur wird während dieser Zugabe schnell auf ca. 18°C erhöht. Der pH erreicht einen Wert von ca. 4,0. Es werden 0,092 l (92 ml) 50%iges wäßriges Tetranatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure zugegeben, und es wird gerührt. Die Zugabe von LA-1 wird langsam während 30 Minuten fortgesetzt. Nachdem eine Gesamtmenge von 2700 ml LA-1 zugegeben ist, erfolgt die weitere Zugabe in Anteilen von 50 ml. Die erforderliche Gesamtmenge von LA-1 bei der Durchführung des Verfahrens im Laboratoriumsmaßstab liegt bei ca. 3,0 bis 3,05 l. Der pH beträgt 5,4 bei 18°C.
10. 11,5 g Natriumbisulfit (NaHSO₃) werden in ca. 200 ml entionisiertem und entgastem Wasser aufgelöst und der Aufschlämmung zugegeben (diese Zugabe ist für eine gute Produktfarbe nicht notwendig).
11. Die Zweiphasenaufschlämmung wird gerührt, und es werden 8,0 l Methylenchlorid zugegeben. Es wird eine Stunde lang bei 18 bis 20°C gerührt.
12. Die Aufschlämmung wird auf 0 bis 5°C gekühlt und während zwei Stunden gehalten.
13. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt. Der Kuchen wird mit 10,0 l Methylenchlorid gewaschen, um das LA-1-Methylenchlorid zu entfernen.
14. Der Kuchen wird mit 4,0 l kaltem (0 bis 5°C) entgastem und entionisiertem Wasser (DDI-H₂O) gewaschen. Die Mutterlauge und die kombinierten Waschlösungen werden aufbewahrt. Die nachfolgenden Waschlösungen werden damit nicht vermischt.
15. Der Kuchen wird mit 6,5 l einer kalten Mischung aus 80%igem Isopropanol und 20% Wasser (DDI-H₂O) gewaschen (5,2 l IPA und 1,3 l DDI-H₂O).
16. Der Kuchen wird mit 4,0 l Isopropanol gewaschen.
17. Der Kuchen wird mit 5,0 l Methylenchlorid gewaschen.
18. Der Kuchen wird bei 40 bis 45°C getrocknet.
19. Die Ausbeute beträgt ca. 1,65 kg, was einer stöchiometrischen Ausbeute von 85% entspricht. Die Verwendung von 1,5 Mol X-18-17 pro Mol 6-APA ergab eine Ausbeute von 86,5%. Das Produkt hat eine Klett-Farbe von <50. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) einer 10%igen Lösung zeigte nur die Amoxycillin-Zone. Das Produkt ist, so wie es anfällt, für eine Formulierung geeignet.

Die Erfindung eignet sich für den industriellen Einsatz.

Claims

1. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel von Penicillinen gemäß Patent 29 21 422, dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Umsetzung in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur mit trockenem Kohlendioxid eine Menge an Harnstoff zusetzt, die gerade ausreichend ist, um die gesamte verbleibende freie organische Base in ihr Hydrochlorid zu überführen.