DE2851312A1 - Verfahren zur herstellung von 3-jod- und 3-bromrifamycin s - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-jod- und 3-bromrifamycin s

Info

Publication number
DE2851312A1
DE2851312A1 DE19782851312 DE2851312A DE2851312A1 DE 2851312 A1 DE2851312 A1 DE 2851312A1 DE 19782851312 DE19782851312 DE 19782851312 DE 2851312 A DE2851312 A DE 2851312A DE 2851312 A1 DE2851312 A1 DE 2851312A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
iodine
bromine
pyridine
rifamycin
bromrifamycin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782851312
Other languages
English (en)
Inventor
Egidio Marchi
Lauretta Montecchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alfa Farmaceutici SpA
Original Assignee
Alfa Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alfa Farmaceutici SpA filed Critical Alfa Farmaceutici SpA
Publication of DE2851312A1 publication Critical patent/DE2851312A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

DR. STEPHAN G. BESZSDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
DACHAU BEI MÖNCHEN
POSTFACH 1168
MDNCHENER STRASSE 8OA
Bundesrepublik Deutschland
TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BtZ 700100 80)
Konto-Nr. 1 368 71
Bankkonto-Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf IBLZ 700 515 40) (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, München)
P 1 168
Beschreibung
zur Patentanmeldung
I1AIiPlACEUTICI S.p.A,
Bologna, Italien
betreffend
Verfahren zur Herstellung von Ji-Joa- und 5-Bromrifamycin S
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenderivaten von Rifamycin S und betrifft im besonderen ein besseres Verfahren zur Herstellung von 3-Jod- und 3-Bromrifaniycin S.
Die 3-Halogenrifamycine S und 3-Halogenrifamycine SV sind bekannt (Yl. F. Dampier, C. W. Chen, H. W. Whitlock Jr.:
2 -
909828/0612
COPY
Journ. of Am. Chem. Soc..^8, 22 [Oktober "1976J, Seiten 7 065 bis 7 066).
Das in dieser Veröffentlichung "beschriebene Verfahren zur Herstellung von 3-Jodrifamycin S "besteht darin, daß 1 Mol Eifamycin BV mit 1 Mol elementarem Jod im festen Zustand in Gegenwart von Pyridin bei einer Temperatur von 25°C umgesetzt wird, worauf das -Reaktionsprodukt mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumf erricyanid behandelt und durch Durchleiten durch eine Silicagel enthaltende Chromatographiersäule gereinigt wird. Die Ausbeute am gereinigten 3-Jodrif amycin S beträgt nur 37%-
In derselben Veröffentlichung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Bromrifamycin S, welches darin besteht, daß 1 Mol Eifamycin SV mit 1,8 Mol Pyridiniumhydrobromidperbromid in Äthanol bei niedriger Temperatur umgesetzt wird, beschrieben. Das Eeaktionsprodukt wird durch Chromatographieren durch eine Silicagelsäule gereinigt. Die Ausbeute am gereinigten 3-Bromrifamycin S ist mn- 30%.
Nach dem bekannten Verfahren werden das 3-Jod- und 3-Bromrifamycin S durch Behandlung mit Ascorbinsäure in 60%-igem wäßrigem Methanol zu 3-Jod- beziehungsweise 3-Bromrifamycin SV umgewandelt.
Die 3-Halogenderivate von fiif amycin S und Eif amycin SV sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Derivaten von Eifamycin S und Eif amycin SV mit mikrobiologischer Wirks amkeit.
Die bekannten Verfahren haben jedoch den großen Ifachteil, daß durch sie die 3-Salogenderivate von Eifamycin S und Eifamycin SV nur in geringen Ausbeuten erhalten werden können, so daß sie keine praktische technische beziehungsweise industrielle Verwertung gestatten.
- - 3 909828/0612
-rs
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein besseres Verfahren zur Herstellung von 3-Jod- und 3-Bromrifamycin S, durch welches diese in viel höherer Ausbeute und sehr hoher Reinheit erhalten werden können, zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Jod- und 3-Bromrifamycin S, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Rifamycin S mit mindestens 2 Äquivalenten Jod oder Brom je Mol Rifamycin S in Gegenwart von mindestens 1 Mol Pyridin je Äquivalent Jod beziehungsweise Brom in einem inerten, polaren und hydrophilen Lösungsmittel bei einer Temperatur nicht über etwa Raumtemperatur umgesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt gegenüber dem Stand der Technik den sehr großen technischen Fortschritt mit sich, daß es die Herstellung von 3-Jod- und 3-Bromrifamycin S in sehr hohen Ausbeuten in der Größenordnung von 85 bis 96% und sogar höher und mit einem so hohen" Reinheitsgrad, daß sie unmittelbar ohne das Erfordernis einer weiteren Reinigung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Derivaten verwendet werden können, gestattet.
Es ist jedoch auch möglich, die erfindungsgemäß erhaltenen 3-Jod- und 3-Bromrifamycin S einer Reinigung, beispielsweise einer Chromatographie an einer Silicagelsäule, wie sie im Stand der Technik beschrieben ist, oder einer Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel zu unterwerfen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
- 4 - / 90982 8/06 12
kann die Menge des Halogenes je nach der Art des Halogenes (Jod oder Brom) , der Temperatur land dem Lösungsmittel variiert werden.
Die bevorzugte Heaktionstemperatur steht mit der Art des verwendeten Halogenes (Jod oder Brom), den Gewichtsverhältnissen der Reaktionsteilnehmer und der Art und Menge des verwendeten Lösungsmittels in Beziehung.
Vorzugsweise wird das Jod in einer Menge Ton 2 bis 6 Äquivalenten je Mol Rifamycin S verwendet, da damit im Falle der Verwendung von Jod als Ausgangssubstanz die besten Ergebnisse erhalten werden. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von 4- Äquivalenten Jod je Mol Rifamycin S, da damit die allerbesten Ergebnisse erzielt werden.
Vorzugsweise wird das Brom in einer Menge von 2 bis 4- Äquivalenten je Mol Rifamycin S verwendet, da damit im Falle der Verwendung von Brom als Ausgangssubstanz die besten Ergebnisse erzielt werden. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von 3 Äquivalenten Brom je Mol Rifamycin S, da damit die allerbesten Ergebnisse erzielt werden.
Im Falle der Verwendung von Jod als Ausgangssubstanz ist es bevorzugt, das Pyridin in einer Menge von 1 bis ΊΟ Mol je Äquivalent Jod zu verwenden. Es wurde nämlich festgestellt, daß ein solcher Pyridinüberschuß im Falle von Jod den guten Verlauf der Reaktion nicht beeinträchtigt.
Im Falle der Verwendung von Brom als Ausgangs substanz ist es bevorzugt, das Pyridin in einer Menge von 1 Mol je Äquivalent Brom oder einem geringen Überschuß darüber zu verwenden. In einigen Fällen wird aber vorteilhaft mit einem Unterschuß des Pyridines gegenüber der Brommenge, wie 0,5 bis 1 Mol Pyridin je Äquivalent Brom, gearbeitet.
- 5 909828/061 2
Im Falle der Verwendung von Jod als Ausgangssubstanz ist es bevorzugt, bei einer Temperatur um Raumtemperatur zu arbeiten.
Im Falle der Verwendung von Brom als Aus gangs substanz ist es bevorzugt, bei einer Temperatur von .-10 bis +150Cj insbesondere um 0 C, zu arbeiten.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens . werden als inerte, polare und hydrophile Lösungsmittel vorzugsweise Methanol, Äthanol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dimethyl sulfoxyd oder Mischungen derselben mit Wasser oder nur im Falle der Verwendung von Jod als Ausgangs substanz Pyridin oder wäßriges Pyridin verwendet. Im Falle der Verwendung von Pyridin oder wäßrigem Pyridin als Lösungsmittel werden im allgemeinen insgesamt höhere Pyridinmengen als die oben als bevorzugt angegebenen} beispielsweise 20 bis 30 Mol Pyridin" je Äquivalent Jod, verwendet.
Besonders bevorzugt werden als Lösungsmittel im Falle der Verwendung von Jod als Ausgangssubstanz Methanol und Äthanol und Mischungen derselben mit Wasser verwendet·. Im Falle der Verwendung von Brom als Ausgangs substanz ist die Verwendung von Dioxan, Methanol, Äthanol und Acetonitril als Lösungsmittel besonders bevorzugt.
Am Ende der Reaktion ist es notwendig, das freie Jod beziehungsweise Brom zu entfernen. Im Falle von Jod ist es ausreichend, die Reaktionsmischung mehrere Male zur Trockne einzudampfen, wodurch das Jod sublimiert. Im Falle von Brom ist es bevorzugt, die Reaktionsmischung mit Reduktionsmitteln zu behandeln, um das elementare Brom zu Bromionen umzuwandeln, welche mittels Wascharbeitsgänge leicht entfernt werden können» TJnter den für diesen Zweck geeigneten
■ . ■ - 6 -
889828/0612
Reduktionsmitteln gibt es einige (beispielsweise Alkalimetallthiosulfate in verdünnten wäßrigen Lösungen), welche nur das Brom reduzieren und das gebildete 3-Bromrifamycin S unverändert lassen. Andere Reduktionsmittel (beispielsweise Ascorbinsäure und Schwefeldioxyd) reduzieren dagegen auch das 3-Bromrifamycin S zu 3-Bromrif amycin SV. Im letzteren Falle ist es notwendig, das 3-Bromrifamycin S mittels geeigneter Oxydationsbehandlungen ["beispielsweise mit Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Eisen(III)-chlorid beziehungsweise SilberoxydQ wiederherzustellen. Entsprechend kann auch im Falle der Herstellung des 3-Jodrifamycines S zur Entfernung des Jodes eine Reduktionsbehandlung und, falls diese zu 3-Jodrifamycin SV führt, zur Wiederherstellung des 3-Jodrifamycines S eine Oxydationsbehandlung durchgeführt werden.
Die Erfindung iirird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die in diesen durchgeführten Dünnsichtchromatographien erfolgten an 0,2 mm dicken Schichten von Silicagel 60 ^254 auf Aluminiumplatten (Merck). Die für die Produkte angegebenen R-D-Werte sind die auf den R^-Wert des
XIi X
Rifamycines S bezogenen R~-Werte der Produkte.
Beispiel 1 Herstellung von J-Jo^ifamycin S
Es wurden in 8 cm^ (99 Millimol) Pyridin 508 mg (4 Milliäquivalente) Jod unter Kühlen und Rühren beziehungsweise Schütteln gelöst. Nach 5 Minuten wurden 696 mg (1 Millimol) Rifamycin S zugesetzt. Nach 40 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei einer Temperatur unter 15°C wurden 200 cur Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen 0,1 η Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wurde Chloroform zugesetzt und die Lösung wurde erneut zur Trockne eingedampft. Dieser Arbeits-
— 7 —
90 9828/0612
gang wurde mehrmals wiederholt, um das Jod zu entfernen. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit n-Hexan behandelt, wodurch ein Niederschlag von 840 mg Rohprodukt mit einem Gehalt an 7OO mg 3-Jodrifamycin S (Ausbeute: 85% der Theorie) erhalten wurde. Das Rohprodukt konnte unmittelbar als Zwischenprodukt für weitere Umsetzungen verwendet werden.
7. Das Produkt wurde durch Lösen in 3 cnr einer Mischung
aus Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 40 : mit einem Gehalt an 0,1 Gew.-% Oxalsäure in Volumkonzentration ausgedrückt und Durchleiten durch eine Silicagelchromatographiersäule (Durchmesser = 2,5 cm und Höhe ·= 20 cm) gereinigt. Als Eluiermittel wurde dieselbe Lösungsmittelmischung verwendet. Die ein orangebraunes Produkt mit einem 3-Jodrifamycin S entsprechenden dünnschicht chromatographischen Rf„-Wert von 0,6 (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 40 : 1) enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zunächst mit einer sauren Lösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet und zur Trockne eingedampft.
So wurden 67O mg reines 3-Jodrifamycin S in einer Ausbeute von 81,5% der Theorie erhalten.
Beispiel 2 Herstellung von 3-Jodrifamycin S
Es wurden 5O8 mg (4 Milliäquivalente) Jod unter Rühren
beziehungsweise Schütteln zu 2 cnr (25 Millimol) Pyridin
7. .. zugegeben. Nach 5 Minuten wurden 8 cnr Äthanol, 696 mg (1 Millimol) Rifamycin S und 3 cur Wasser zugegeben. Nach 40 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur wurden 3OO cvP Chloroform zugegeben.
Die chloroformische Lösung wurde wie im Beispiel 1
- 8 9β9828/0612
beschrieben aufgearbeitet.
So wurden 825 mg Rohprodukt mit einem Gehalt an 757 3-Jodrifamycin S (Ausbeute: 92% der Theorie) erhalten.
Beispiel 3
Herstellung von J-Jodrifamycin S
Die Verfahrensweise des Beispieles 2 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des Chloroformes Äthyl acetat verwendet wurde. So wurde praktisch das gleiche Ergebnis (hinsichtlich der Ausbeute und des Reinheitsgrades) wie im Beispiel 2 erhalten.
Beispiel 4-Herstellung von 3-Jodrifamycin S
Es wurde zunächst wie im Beispiel 2 beschrieben gearbeitet. Am Ende der Reaktion wurden jedoch an Stelle des Chloroformes 10 cnr einer Mischung aus Methanol und Wasser im Volumverhältnis von 70 : 30 mi"t einem Gehalt an 0,700 g Ascorbinsäure zugesetzt. Nach I5 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde die Lösung unter Vakuum auf etwa -^ des ursprünglichen Volumens eingeengt. Es wurden 100 cnr Athylacetat zugesetzt und die Lösung wurde zur Entfernung des Pyridines wiederholt gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem iiatriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
So wurden 840 mg Produkt mit einem Gehalt an 7^-0 mg 3-Jodrifamycin SV (Ausbeute: 90% der Theorie) erhalten.
_ 9 _ 909828AO612
Das Produkt konnte für weitere Umsetzungen verwendet werden. Zur Umwandlung in das entsprechende 3-Jodrifamycin S wurde das Produkt in einem organischen Lösungsmittel gelöst, mit Mangandioxyd oxydiert und wie in den vorherigen Beispielen beschrieben gereinigt.
Beispiel 5
Herstellung von 3-Bromrifamycin S
Es wurden 2,39 S (30 Milliäquivalente) Brom bei -5°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln zu 2,37 g (30 Millimol) Pyridin zugegeben. Each 5 Minuten wurden I50 cm^ Äthanol und 6,96 g (10 Millimol) Rifamycin S zugesetzt. Nach 15 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei einer Temperatur von -10 bis O0C wurde die Reaktion durch Zugabe von 3OO cnr Äthylacetat und wiederholtes Waschen der organischen Schicht mit einer 0,1 η Natriumthiosulfatlösung" bis zur vollständigen Reduktion des Bromes zum Stillstand gebracht, worauf ein wiederholtes Waschen mit einer verdünnten sauren wäßrigen Lösung zur Entfernung des Pyridines und schließlich mit Wasser folgten. Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne, eingedampft.
Das 3-Bromrifamycin S wurde in Chloroform gelöst und mit η-Hexan gefällt.
So wurden 7i82 g Rohprodukt mit einem Gehalt an 7,410 g 3-Bromrif amycin S (Ausbeute: 95% &er Theorie) erhalten. "..-■"."
Das Rohprodukt konnte unmittelbar als Zwischenprodukt für weitere Umsetzungen verwendet werden.
- 10 ΘΘ9828/06 12
Es konnte durch. Säulenchromatograpliie an Silicagel gereinigt werden.
Beispiel 6 Herstellung von 3-Bromrifamycin S
Die Verfahrensweise des Beispieles 5 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des Äthylacetates Chloroform verwendet wurde. Es wurden analoge Ergebnisse wie im Beispiel 5> erhalten.
Beispiel 7
Herstellung von 3-£*>o:mrii'am;y'cin β
Es wurde zunächst wie im Beispiel 5 beschrieben gearbeitet. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5?28 g (30 Millimol) Ascorbinsäure in Lösung in 100 cnr Methanol mit einem Gehalt an 30 Vol.-% Wasser in Volumkonzentration ausgedrückt zum Stillstand gebracht. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und unter Vakuum auf -^ ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat verdünnt und die organische Phase wurde mit einer wäßrigen 0,1 η Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur.Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und es wurden 3,5 g (40 Millimol) Mangandioxyd (ist nach der Verfahrensweise von Rosenkrantz erhalten worden) zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde das Mangandioxyd abfiltriert und die organische Phase wurde mit einer wäßrigen 0,1 η Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und das
- 11 98 9828/0612
Produkt wurde mit η-Hexan gefällt. Die Ausbeute an J-rifamycin S und sein Reinheitsgrad waren den im Beispiel 5 erhaltenen ähnlich.
Beispiel 8 Herstellung von 3-Bromrifamycin S
Es wurde wie im Beispiel 7 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des Äthanoles Methanol als Eeaktionslösungsmittel verwendet wurde.
So wurde das 3-Bromrifamycin S in einer Ausbeute von 95% der Theorie erhalten.
Beispiel 9 Herstellung von 3-Bromrifamycin S
Es wurde wie im Beispiel 7 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des Äthanoles Dioxan als ßeaktionslösungsmittel verwendet wurde.
So wurde das 3-Bromrifamycin S in einer Ausbeute von 85 bis 90% der Theorie erhalten.
Beispiel 10 Herstellung von 3-Bromrifamycin S
Zunächst wurde wie im Beispiel 7 beschrieben gearbeitet. Die .Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Schwefeldioxyd in Methanol in einer Menge, die
- 12 -
ΘΘ98 28/0612
ausreichte, um das noch vorhandene Brom zu reduzieren und gleichzeitig das 3-Bromrifamycin S zu 3-Bromrifamycin SV zu reduzieren, zum Stillstand gebracht. Das Rühren beziehungsweise Schütteln wurde 10 Minuten lang durchgeführt. Dann wurde im wesentlichen wie im Beispiel 7 beschrieben gearbeitet.
So wurden im wesentlichen dieselben Ergebnisse wie im Beispiel 7 erhalten.
Beispiel 11 Herstellung von 3-Bromrifamycin S
Es wurden zu 27,8 g (4ü Millimol) in 6Ü0 cm5 Äthanol suspendiertem .Rifamycin ΰ unter Kühren beziehungsweise Schütteln 9,6 g (60 Millimol = 120 Milliäquivalente) Brom und 4,9 g (60 Millimol) Pyridin zugegeben.
Die .Reaktionstemperatur wurde auf ~10°C gehalten. Allmählich lösten sich die Reaktionsteilnehmer und aus der Suspension wurde eine klare Lösung. Nach 30 Minuten wurden 20 g Ascorbinsäure zugegeben. Als die Reduktion des 3-Bromrifamycines S und des Bromes im Überschuß beendet waren, wurden 2 500 cnr Äthylacetat zugesetzt und die Lösung wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen. Dann wurde die organische Phase mit 300 cnr einer wäßrigen 20 gew.-%-igen Eisen(lll)-chloridlösung in Gewichtskonzentration ausgedrückt behandelt. Nachdem die Oxydation des 3-Bromrif amycines SV zu 3-fri?omrifamycin S beendet war, wurden die Phasen getrennt und die Äthylacetatlösung wurde wiederholt bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde
- 13 909828/061 2
7.
aus 60 cm einer Mischung aus Glykolmonomethyläther und Wasser im Volumverhältnis von 4 : 1 kristallisiert.
So wurden 26,5 g reines kristallisiertes Produkt 3-Bromrifamycin ö (Ausbeute: 85,5% der Theorie) erhalten.
Das Kristallisieren konnte auch aus Äthylacetat durchgeführt werden.
Patentansprüche 9Θ982870612

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von 3-Jod- und 3-Bromrifamycin Ö, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin S mit mindestens 2 Äquivalenten Jod oder Brom je Mol Rifamycin £3 in Gegenwart von mindestens 1 Mol Pyridin je Äquivalent Jod beziehungsweise Brom in einem inerten, polaren und hydrophilen Lösungsmittel bei einer Temperatur nicht über etwa .Raumtemperatur umsetzt.
  2. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Jod in einer Menge von 2 bis 6 Äquivalenten je Mol Kifamycin fc3 verwendet.
  3. 3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Jod in einer Menge von 4 Äquivalenten je Mol Rifamycin S verwendet.
  4. 4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3? dadurch gekennzeichnet, daß man das Pyridin in einer Menge von 1 bis 10 Mol je Äquivalent Jod verwendet.
  5. 5.) Verfahren nach Anspruch Λ bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man im J?alle der Verwendung von Jod als Ausgangssubstanz bei einer Temperatur um Raumtemperatur arbeitet.
  6. 6.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Brom in einer Menge von 2 bis 4 Äquivalenten je Mol Rifamycin £3 verwendet.
  7. 7·) Verfahren nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Brom in einer Menge von 3 Äquivalenten je Mol Rifamycin S verwendet.
    - 15 -
    3 Ί". ν Sr
    COPY
  8. 8.) Verfahren nach Anspruch 1, 6 oder 75 dadurch gekennzeichnet, daß man das Pyridin in einer Menge von 1 Mol je Äquivalent Brom oder einem geringen Überschuß darüber verwendet.
  9. 9.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man im I1 alle der Verwendung von Brom als Ausgangssubstanz bei einer Temperatur von -10 bis +1^0Ci insbesondere um O0C, arbeitet.
  10. 10.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte, polare und hydrophile Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd oder Mischungen derselben mit Wasser oder nur im Falle der Verwendung von Jod als Ausgangssubstanz Pyridin oder wäßriges Pyridin verwendet.
    09:-
DE19782851312 1977-11-29 1978-11-27 Verfahren zur herstellung von 3-jod- und 3-bromrifamycin s Withdrawn DE2851312A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT03620/77A IT1090759B (it) 1977-11-29 1977-11-29 Procedimento per la preparazione di 3 iodio e 3 bromo rifamicina s

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2851312A1 true DE2851312A1 (de) 1979-07-12

Family

ID=11110742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782851312 Withdrawn DE2851312A1 (de) 1977-11-29 1978-11-27 Verfahren zur herstellung von 3-jod- und 3-bromrifamycin s

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4179438A (de)
JP (1) JPS5495599A (de)
AR (1) AR219775A1 (de)
AT (1) AT360652B (de)
AU (1) AU519242B2 (de)
BE (1) BE872294A (de)
CA (1) CA1099265A (de)
CH (1) CH636619A5 (de)
DE (1) DE2851312A1 (de)
DK (1) DK155797C (de)
ES (1) ES475471A1 (de)
FI (1) FI65254C (de)
FR (1) FR2410000A1 (de)
GB (1) GB2009744B (de)
GR (1) GR71727B (de)
IT (1) IT1090759B (de)
LU (1) LU80567A1 (de)
NL (1) NL7811558A (de)
NO (1) NO784005L (de)
PT (1) PT68840A (de)
SE (1) SE439168B (de)
YU (1) YU279178A (de)
ZA (1) ZA786299B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL100642A (en) * 1991-01-28 1995-11-27 Lepetit Spa Process for the preparation of (2-) diethylamino (rifmacin P) AED / P (and its new intermediate
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7247634B2 (en) * 2004-01-13 2007-07-24 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Rifamycin derivatives effective against drug-resistant microbes
US9415112B2 (en) 2011-06-20 2016-08-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Bipartite inhibitors of bacterial RNA polymerase
US9108968B2 (en) 2012-04-25 2015-08-18 Ppg Industries Ohio, Inc. Methods for producing 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene by reaction of a disubstituted carbodiimide and dipropylene triamine
EP3134415A4 (de) * 2014-04-19 2017-10-25 Granules India Limited Verbessertes verfahren zur herstellung von rifamyciderivaten
DK3645539T3 (da) 2017-06-26 2021-05-10 Biofer Spa Pyrido-imidazo-rifamycin-derivater som antibakterielt middel
CN109400628A (zh) * 2018-12-26 2019-03-01 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种利福布汀中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2548128A1 (de) * 1974-10-29 1976-05-13 Archifar Ind Chim Trentino Neue derivate des s-rifamycins und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1591696A (en) * 1978-03-09 1981-06-24 Archifar Lab Chim Farm 3-nitro-rifamycins s and sv

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2548128A1 (de) * 1974-10-29 1976-05-13 Archifar Ind Chim Trentino Neue derivate des s-rifamycins und verfahren zu ihrer herstellung

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOUBEN-WEYL: Bd. V/4, Halverb., 1960, S. 210, 4. Aufl., Bd. V/4, S.260, 353, 535, 536, 593-594, Bd. VII, 3a, Chinone. Teil I, 4. Aufl., 1977, S.148-149, 170-171, 348-351, 668 *
J.Am.Chem.Soc., Bd. 98, 1976, S. 7064-7069 *
WEYGAND-HILGETAG: Organisch-chemische Experimentierkunst, 3. Aufl., 1964, S. 243 u. 256 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2410000A1 (fr) 1979-06-22
GB2009744B (en) 1982-05-26
CA1099265A (en) 1981-04-14
ES475471A1 (es) 1979-06-01
US4179438A (en) 1979-12-18
CH636619A5 (it) 1983-06-15
ZA786299B (en) 1979-10-31
AT360652B (de) 1981-01-26
DK155797B (da) 1989-05-16
GB2009744A (en) 1979-06-20
LU80567A1 (fr) 1979-03-22
GR71727B (de) 1983-06-22
FI65254C (fi) 1984-04-10
DK155797C (da) 1989-10-02
BE872294A (fr) 1979-03-16
ATA837078A (de) 1980-06-15
JPS625159B2 (de) 1987-02-03
AR219775A1 (es) 1980-09-15
SE7812231L (sv) 1979-05-30
PT68840A (en) 1978-12-01
JPS5495599A (en) 1979-07-28
NL7811558A (nl) 1979-05-31
SE439168B (sv) 1985-06-03
AU519242B2 (en) 1981-11-19
FI65254B (fi) 1983-12-30
NO784005L (no) 1979-05-30
FI783639A (fi) 1979-05-30
YU279178A (en) 1982-10-31
IT1090759B (it) 1985-06-26
AU4186778A (en) 1979-06-07
DK530978A (da) 1979-05-30
FR2410000B1 (de) 1983-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD264430A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-brom-2-ergokryptin
DE2851312A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-jod- und 3-bromrifamycin s
EP0020959B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Riboflavin
DE2149750A1 (de) Erythromycin-Derivate
DE2920562C2 (de)
DE2151036C2 (de) 6-Azido- und 6-Amino-penicillansäureester und Verfahren zu deren Herstellung
DE1670641B2 (de) Verfahren zur herstellung des natriumsalzes von 7-(2'-thienylacetamido) -cephalosporansaeure
DE2552159C3 (de) Verfahren zur Herstellung von PeniciUinestersulfoxiden
DE3214942C2 (de)
DE3026602A1 (de) 14-oxo-15-halogen-e-homoeburnanderivate, verfahren zur herstellung derselben und von 14-oxo-15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivaten und die ersteren enthaltende arzneimittel
DE1768044C3 (de) S-Amino-5-desoxy-D-glucose-i-sulfonsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1803911C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4benzodiazepin-4-oxid
DE2148631B2 (de) Verfahren zur herstellung von in der 9(11)- und/oder 16-stellung ungesaettigten steroiden
DE1196650B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-6-desoxy-6-desmethyl-5-oxytetracyclin
DE2220830C3 (de) Verfahren zum selektiven Oxydieren von Carbalkoxy-1,3-lndandion-Salzen
DE1933419B2 (de) Verfahren zur Herstellung eines l,r-Dimethyl-4,4'-bipyridyliumsalzes
EP0039895B1 (de) Neue Pregnan-20-Carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3431009A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin und dessen 11a-chlorderivat
DE2355685A1 (de) Verfahren zur herstellung von herzglykosid-derivaten
AT233174B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-Δ4, 6-10(α)-methylsteroiden
DE1163318B (de) Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Verbindungen
DE1937016C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporjnsulfoxiden
EP0226866B1 (de) Verfahren zur Isomerisierung von Asocainol
DE2164840A1 (de) Verfahren zum Herstellen eines 6-Methylentetracyclins
DE3018847A1 (de) 6- alpha - und 6- beta -substituierte penicillansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal