DE2355685A1

DE2355685A1 - Verfahren zur herstellung von herzglykosid-derivaten

Info

Publication number: DE2355685A1
Application number: DE19732355685
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Busch; Ljerka Dipl Ing Jozic; Mahmood Anwer Khan; Manfred Dipl Chem Dr Tauscher; Eberhard Tschapke
Original assignee: WUELFING J A FA
Current assignee: WUELFING J A FA
Priority date: 1973-11-07
Filing date: 1973-11-07
Publication date: 1975-05-15
Also published as: DE2355685B2; BE821958A; FR2249896B3; FR2249896A1; NL7414541A

Description

"Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaten" Herzglykosid-Derivate, die sich vom Helveticosid ableiten, wie z.B. Cyclopentanon-Helveticosid sind wegen ihrer hohen Resorptionsquoten bei enteraler Applikation von hohem therapeutischem Interesse (siehe Patent Nr. 1 768 054).'

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung an sich bekannter Herzglykosid-Derivate der allgemeinen Formel I

'=0

(D

OH

CH,

in der R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatische]! Rest .mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bildet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

Herzglykosid-Derivate der Formel I sind cyclische Acetale oder Ketale, in denen sich der Rest

.i -9=

von einem Keton der allgemeinen Formel III

R₁ C=O

(IH)

ableitet.

509820/0916

Ein Verfahren zur Darstellung von Herzglykosid-Derivaten der allgemeinen Formel I, welches im Patent Nr. 1 768 054 beschrieben ist, ist in der präparativen organischen Chemie als Urnketalisierung bekannt. Diese Methode arbeitet mit milden sauren Katalysatoren - vorzugsweise mit sauren Kationenaustauschern - im Temperaturbereich zwischen 15 und 90 C., vorzugsweise bei 40 bis 75 C.

Bei diesem Verfahren werden im Beispiel des Cyclohexanon-Helveticosids vor der sich anschließenden säulenchromatographischen Reinigung mit einem Belastungsverhältnis von 1": 100 aus 1,5 g Helveticosid 0,85 g Cyclohexanon-Helveticosid erhalten, entsprechend 49,4 Prozent der Theorie..

Von besonderem Interesse für eine wirtschaftliche Darstellung der Herzglykosid-Derivate der allgemeinen Formel I ist die direkte Ketalisierung, weil sie die Synthese des Diäthylketals als Zwischenprodukt und außerdem zusätzliche nennenswerte Aufwendungen an Chemikalien, Apparaturen und Arbeitszeit vermeidet.

Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren der direkten Ketalisierung von Helveticosid (auch minderen Reinheitsgrades) zu den Herzglykosid-Derivaten der Formel I zu schaffen, welches ohne Nebenreaktionen in hoher Ausbeute zu einem einheitlichen Produkt der Formel I führt.

509820/0916

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Herzglykoside Derivaten der allgemeinen Formel I

^!= 0

(D

in der R₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis J Kohlenstoffatomen bildet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ist dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid der Formel II ,

ClL

OCH

.CH,

HO--CH

HO —CH

"CH-O-

J=O

OH

(II)

OH

in einem' Überschuß eines Ketons der allgemeinen Formel III

R, C = 0

(III)

in der R^ die obige Bedeutung hat, löst und in Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure als Monohydrat und eines wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen unterhalb von O⁰C zur Reaktion bringt.

50 9820/0916

Es ist zweckmäßig, in dem Reaktionsansatz ein polares inertes Lösungsmittel als Lösungsvermittler mit zu verwenden.

Als wasserentziehendes Mittel eignen sich insbesondere Stoffe, die im Reaktionsansatz unlöslich sind, wie Natriumsulfat (wasserfrei) und Calciumsulfat (wasserfrei). Diese bevorzugten Stoffe werden irn Reaktionsansatz suspendiert.

Das als Ausgangsmaterial benötigte Helveticosid kann nach Verfahren gewonnen werden, die beispielsweise in der DT-PS 1 082 und in der DT-AS 1 221 764 beschrieben werden.

Der vorbereitete Reaktionsansatz wird in einem Kältebad auf eine Temperatur zwischen 0 und -15°C, vorzugsweise auf -j5°C, temperiert und dann mit einer .aromatischen Sulfonsäure versetzt, die im Reaktionsansatz vorzugsweise löslich ist. Bevorzugt werden p-Toluolsulfonsäure- und Naphthalin-1,5-disulfonsäuremonohydrat verwendet.

Der Reaktionsansatz wird nun in einer Inertgasatmosphäre (z.B. unter Stickstoff) häufig intensiv durchmischt und der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Die Reaktion ist nach spätestens 24 Stunden beendet und zeigt erstaunlicherweise keine Nebenreaktionen, wie z.B. hydrolytische Abspaltung des Zuckerrestes (z.B. Hydrolyse nach G. Mannich und G. Siewert, Ber. dtsch. Chem. Ges. 75 (1942), S. 737).

509820/0916

Reaktionsprodukte, die nicht schon durch Verunreinigungen des eingesetzten Helveticosids vorgegeben sind, können dünnschichtchromatographisch nicht nachgewiesen werden. Ketalisierbare Verunreinigungen des Helveticosids, wie beispielsweise 10-ß-Hydroxy-19-nor-periplogenindigitoxosid, können ebenfalls in ihre entsprechenden Ketale überführt werden.

Besonders hervorzuheben ist, daß im Dünnschichtchromatograinm kein Reaktionsprodukt gefunden wird, welches weniger polar als das angestrebte Produkt der allgemeinen Formel I ist, wie das bei dem in der Patentschrift 1 768 O5²!- beschriebenen Verfahren der Umketalisierung häufig der Fall ist (siehe Chromatogramme der genannten Patentschrift). ■ ·

Dieser Umstand wirkt sich besonders günstig aus, weil er die-Reinigung erleichtert, wenn als Ausgangsprodukt ein weniger als 95 Prozent reines Helveticosid eingesetzt wird. Man kann dann durch einfache chromatographische Filtration, die . für-jede Ansatzgröße leicht standardisierbar ist und keinerlei aufivendige Fraktionensammler erfordert,, selbst bei erheblich schlechteren Helveticosidqualitäteri zu einem hochreinen Produkt der allgemeinen Formel I gelangen, ohne daß wesentliche Ausbeuteverluste auftreten. · ■

Liegt der Reinheitsgrad des Helveticosids wesentlich unter 95 Prozent, wird der Reaktionsansatz mit dem gleichen Volumen eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise mit Chloroform, verdünnt, durch Filtration vom Trockenmittel befrei₍t und mit-Natriumbicarbonat

509820/0916

neutralisiert. Die organische Phase wird im Vakuum bis zum erstarrten Schaum eingeengt. Dieser erstarrte Schaum wird in einem möglichst geringen Volumen des Lösungsmittelgemisches Chloroform + Methanol = 100 + 1 gelöst und auf einen Kieselgelfilter aufgebracht, der mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eingeschlämmt wurde. Das Verhältnis Reaktionsprodukt : Kieselgel soll 1 : 10 betragen, und der Pilterdurchmesser muß so bemessen se'in, daß eine Schichthöhe von 30 bis 35 cm erreicht wird. Der Filter wird mit einer Laufgeschwindigkeit von 1,5 bis 2,0 Liter/Std. eluiert. Das Filtrat, das das Reaktionsprodükt der allgemeinen Formel I enthält, wird im Vakuum bis zum erstarrten Schaum eingeengt. Der erstarrte Schaum wird in Chloroform gelöst und' zur Fällung des Reaktionsproduktes unter intensivem Rühren in die 1Ofache Menge eines bei Raumtemperatur flüssigen aliphatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes, vorzugsweise in η-Hexan oder n-Heptan, gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und sofort einer Trocknung im Hochvakuum bei Raumtemperatur unterworfen.

Ist ein Helveticosid von mindestens 95 Prozent Reinheitsgrad zur Reaktion eingesetzt worden, so entfallen die chromatographische Filtration und die Fällung. Filtration und Trocknung können direkt mit dem nach dem Einengen erhaltenen erstarrten Schaum des wie oben aufgearbeiteten Reaktionsansatzes erfolgen.

Folgende Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne diese in ihrem Umfang zu beschränken.

509820/0916

Beispiel- 1

Cyclopentanon-helveticosid

4θ g Helveticosid (ca. 90prozentig) werden bei Raumtemperatur in 400 ml Cyclopentanon gelöst und mit l60 g Calciumsulfat (wasserfrei, gekörnt) versetzt. Der Reaktionsansatz wird in einem Kältebad auf -3°C temperiert, und. nach erfolgtem Temperaturangleich werden 0,8 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, gelöst in wenig Cyclopentanon, hinzugefügt. Wegen der leichten Oxydierbarkeit der .C-rl9-Carbonylgruppe wird die Reaktion in einer Stickstoff atmosphäre ausgeführt. .

In den ersten 6 Stunden der Reaktionszeit wird der Ansatz in Abständen von 10 bis 15 Minuten intensiv durchmischt. Die Reaktion ist nach 21 Stunden beendet, wie sich dünnschichtchromatographisch nachweisen läßt. ■

Der Ansatz wird nun mit dem gleichen Volumen Chloroform verdünnt, vom Trockenmittel abfiltriert und durch Ausschütteln mit etwa einem Drittel seines Volumens einer 1-n-NaHCO^-Lösung neutralisiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit Na_?S0h (wasserfrei) getrocknet- und im Vakuum vom Lösungsmittel und vom überschüssigen Keton befreit, bis ein erstarrter Schaum entsteht.

Dieser Schaum wird in einer möglichst geringen Menge eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform und Methanol =100 + 1 gelöst · und auf einen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eingeschlämmten Kieselgelfilter (400 g Kieselgel mit einer Schichthöhe von ca. 55 cm) aufgegeben. Der Filter-wird mit einer Laufgeschwindig-

509820/0916

keit von 1,5 bis 2,0 Liter/Std. gefahren.

Die ersten 3 Liter Durchlauf sind frei von Cyclopentanon-helveticosid.

Die weiteren 6,5 Liter Lösung enthalten den Kauptanteil an Cyclopentanon-helveticosid. Die Lösung wird zum erstarrten Schaum eingeengt« Anschließend wird in wenig Chloroform gelöst und die Lösung in die lOfache Menge n-Heptan zur Fällung des Cyclopentanon-helveticosids - langsam unter intensivem Rühren - einfließen gelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und sofort einer Trocknung im Hochvakuum bei Raumtemperatur unterworfen.

Ausbeute: 3^,1 g Cyclopentänon-helveticosid in einem Reinheitsgrad von mindestens.99 Prozent, das sind 76»1 Prozent der Theorie;

Pp. 190-192^oC ^7p° = +28°

(Mögliche Verunreinigungen des eingesetzten Helveticosids sind nicht berücksichtigt).

Beispiel 2 Cyclohexanon-helveticosid

0,02 g Naphthalindisulfonsaurehydrat werden in 40 ml Cyclohexanon gelöst und 7 g wasserfreies Calciumsulfat hinzugefügt. Nach Begasen mit Stickstoff (Ölfrei) werden 5,34 g (0,01 Mol) Helveticosid portionsweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben, nachdem die Suspension auf -j5°C abgekühlt worden war.

509820/0916

Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtehromatographisch verfolgt. Die Umsetzung ist nach ca. 20 Stunden beendet. Die Aufarbeitung geschieht in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben.

B e· 1 s ρ i e 1 J

^Methylcyclohexanon-helveticosid :

5 g Helveticosid werden in 50 nil 4—M ethyl cyclohexanon bei Raumtemperatur gelöst und mit 20 g Calciumsulfat (wasserfrei, gekörnt) versetzt. Der Reaktionsansatz wird in einem Kältebad auf -j5°C temperiert und mit 0,1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Unter intensiver Durchmischung in Abständen von 10 bis. 15 Minuten wird der Reaktionsverlauf. dünrischichtchromatographisch verfolgt. Die Reaktion ist nach 21 Stunden beendet. Nebenprodukte, die nicht schon durch Verunreinigungen des Helveticosids vorgegeben waren, konnten im Dünnschicht tchromatogramm nicht nachgewiesen werden.

Der Reaktionsansatz wird mit dem gleichen Volumen Chloroform verdünnt, durch Filtration vom Trockenmittel befreit, mit 1-n-NaHCO^ neutralisiert und die organische Phase mit NapSOh (wasserfrei) getrocknet.

Anschließend wird die organische Phase im Vakuum bis zum erstarrten Schaum eingeengt, in möglichst wenig Chloroform aufgenommen und in das 1Ofache Volumen von n-Heptan unter intensivem Rühren zur Fällung des Reaktionsproduktes langsam eingetropft.

Der Niederschlag wird abgesaugt und sofort einer Trocknung im

509820/0916

Hochvakuum bei Raumtemperatur unterworfen.

Ausbeute: ^,9 g 4-Methylcyclohexanon-helveticosid, das sind 83,1 Prozent der Theorie.
Pp. 128-135°C £oLj^° J +29°.

Auf eine chromatographische Filtration konnte in diesem Falle verzichtet werden, da das Ausgangshelveticosid über 95 Prozent rein war.

509820/0916

Claims

Patentansprüche

ψ. Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaten der allgemeinen Formel I

in der R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis ψ Kohlenstoffatomen bildet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis β Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, dadurch g e k e η η ζ e i ohne t, daß man Helveticosid der Formel II

CH₃.

I=O

OH

in einem Überschuß eines Ketons der allgemeinen Formel III

R₁ C = O

5098 20/09 16

in der R^ die obige Bedeutung hat, löst und in Gegenwart einer

(III)

aromatischen Sulfonsäure als Monohydrat und eines wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen unterhalb von 0°C zur Reaktion bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet;, daß man eine im Reaktionsansatz ib'Frliche aromatische Sulfonsäure verwendet, vorzugsweise p-Toluolsulfon.säure- oder Naphthaii.n-1,5-d:i.8Ul» fonsäure-monohydrat.

j5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man.als wasserentziehendes Mittel einen Stoff verwendet, der im Reaktionsansatz unlöslich ist, vorzugsweise Natriumsulfat (wasserfrei) oder Calciumsulfat (wasserfrei).

¹I. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man im Reaktionsansatz ein polares inertes Lösungsmittel als Lösungsvermittler mitverwendet.

509820/0916

BAD ORIGINAL