CH514566A

CH514566A - Verfahren zur Herstellung von Diäthern des Helveticosids und Helveticosols und deren Verwendung zur Herstellung ihrer Acylderivate

Info

Publication number: CH514566A
Application number: CH1774067A
Authority: CH
Inventors: Nat Voigtlaender Wolfgang Rer; Nat Kaiser Fritz Dr Rer; Wolfgang Prof Dr Med Schaumann; Stach Kurt Ing Dr
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1966-12-22
Filing date: 1967-12-19
Publication date: 1971-10-31
Also published as: SE325567B; DE1643652B1; FR1558472A; GB1141439A; GR38287B; FI45327C; NL6717502A; DE1568222A1; US3462528A; FR7554M; NL130587C; FI45327B; AT274247B

Description

Verfahren zur Herstellung von Diäthern des Helveticosids und Heiveticosols und deren Verwendung zur Herstellung ihrer Acylderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
EMI1.1
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und R3 die Aldehyd- oder die Methylolgruppe bedeuten, sowie die Verwendung der erhaltenen Verbindungen zur Herstellung ihrer Acylderivate.

Es ist bekannt, dass Helveticosid und sein Reduktionsprodukt Helveticosol bzw. deren 3'-Monomethyl äther (Cymarin und Cymarol) bei intravenöser Applikation im Tierversuch und beim Menschen eine sehr starke, mit Strophanthin vergleichbare Herzwirkung zeigen dass er aber, genau wie Strophanthin, bei oraler Darreichung nur sehr weniger wirksam sind bzw. nur zu einem niedrigen Prozentsatz resorbiert werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Derivate der beiden Glykoside, bei denen die beiden freien Hydroxylgruppen in 3,4-Stellung der Digitoxose durch Alkylreste oderAlkoxyalkylreste verschlossen sind, ausgezeichnet resorbiert werden und enteral eine sehr gute Wirksamkeit aufweisen. Sie sind somit als orale Strophanthine für die Behandlung von Herzinsuffizienzen geeignet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Diäther der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man Substanzen der Formel II
EMI1.2
worin R4 Wasserstoff oder den Rest R5 bedeutet mit einem O-Alkylierungsmittel der Formel III Y-R1 III, worin Y einen leicht abspaltbaren, reaktiven Rest bedeutet, und, falls man vola Verbindungen mit R4 = H ausgegangen ist, ausserdem mit Y-R2 umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I, bei denen R3 eine Methylolgruppe darstellt, gewünschtenfalls nach fraglich acyliert.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I. worin R die Aldehydgruppe bedeutet, können zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wsïin R eine acylierte Methylolgruppe bedeutet, verwendet werden, indem man erstere Verbindungen reduziert und acyliert.

Als leicht abspaltbare, reaktive Reste kommen insbesondere Halogenatome, Alkylsulfat- und Diazogrup pen infrage. Bei den Substanzen der Formel III handelt es sich demnach vorzugsweise um Alkylhalogenide, Dialkylsulfate und Diazoalkane.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden z.B. die Substanzen der Formel II in Ge- gen wart einer Base, gegebenenfalls unter leichtem Erwär mein, mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten versetzt und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei Reaktionsbedingungen zu vermeiden sind, bei denen die Substanzen der Formeln I oder II mit Mineralsäuren oder anderen starken wässrigen Säuren in Berührung kommen, da hierbei die Digitoxose abgespalten wird.

Eine weitere Verfahrensvariante besteht darin, die Substanzen der Formel II in Anwesenheit eines milden addifizierenden Katalysators (wie Borsäure, Borsäuretrialkylestern, Aluminiumisopropylat, vorzugsweise Ei sen-tIII)-chlorid) mit Diazoalkanen umzusetzen. Auch hierbei ist zu beachten, dass einige der häufig verwendeten Katalysatoren, wie Bortrifluorid, zu sauer sind und in starlBem Masse zu Zersetzungsprodukten führen.

Die nachträgliche Reduktion der Aldehydgruppe zur Met.lylolgruppe wird vorzugsweise gemäss DBP 1114 1800 z.B. mit komplexen Metallhydriden wie Na triumbor;lydrid oder Aluminiumisopropylat durchgeführt.

De als Ausgangssubstanzen der Formel II venvendeten Substanzen sind bekannt, sofern R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten. Die übrigen 3'-Monoalkyläther erhält man intermediär oder ausschliesslich bei der Umsetzung von Helveticosid mit den oben ge n.tnnten Alkylierungsmitteln, wenn man möglichst schonende Bedingungen einhält. Diese Reaktion ist insbeson dere für die Herstellung gemischter Äther (R1 ist nicht gleich R..) von Bedeutung.

Die nachträgliche Acylierung der Methylolgruppe er folgt zweckmässig durch Umsetzung mit üblichen Acylierungsmitteln, wie Säureanhydriden, Säureimidazoliden, Säurechloriden in Pyridin, p-Toluolsulfochlorid in Pyridin u. der freien Säure usw. Als Acylgruppen kommen insbesondere Acylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen infrage, die gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkoxy-. Alkenoxy- oder Acyloxygruppen substituiert sind.

In den nachfolgenden Beispielen sind die neuen Substanzen und Verfahren zur Herstellung derselben näher erläutert.

Beispiel I
Hel veticosid-3',4' -d imethyläther Variante a: 2 g Helveticosid werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3,6 g Bariumoxyd + 3,6 g Bariumhydroxyd unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 8 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach Ansteigen der Innentemperatur auf 50-650 wird abgekühlt und 30 Minuten weitergerührt. Das Reak tisnsgemisch wird mit 250 ml Chloroform verdünnt, ab gesaugt und das Filtrat mit Wasser ausgewaschen. Die organische Phase wird nach Zugabe von 2 g Calciumcarbonat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst über Silicagel filtriert und mit Essigester nachgewaschen. Das Essigester-Filtrat wird im Vakuum eingeengt und aus Chloroform -Äther- Petroläther kristallisiert.

Man erhält 1,75 g Helveticosid-3',4'-dimethyläther, Fp. 113-1150.

Vaziartte b: 2 g Cumarin werden wie im Beispiel la) beschrieben, in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3,6 g Bariumoxyd + 3,6 g Bariumhydroxyd tropfenweise mit 8 ml Dimethylsulfat versetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 1,7 g Helveticosid-3',4'-dime thyläther, Fp. 113-1160.

Variante c: 1 g Helveticosid und 300 mg Eisen-(III)- -chlorid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 5.100 innerhalb einer Stunde tropfenwei mit 50 ml einer 3%igen Diazomethanlösung in Me thylenchlorid versetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und zur Abtrennung von Nebenprodukten einer multiplikativen Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform Benzol-Methanol-Wasser (1:3:2:2) unterworfen.

Die or basische Phase liefert nach dem Einengen und Kristallisation aus Chloroforin-Äther-Petroläther 350 mg Helveticosid-3'.4'-dimethyläther, Fp. 112-1140.

Beispiel 2
Helveticosol-3 ,4' -diinethyläther
2 g Helveticosid-3',4'-dimethyläther (vgl. Beispiel 1) werden in 90 ml Dioxan (+20% Wasser) gelöst, mit n50 mg Natriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschliessend wird 2n-Schwefdsäure bis pH 6 zugegeben, mit 400 ml Wasser verdünnt. mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung von Nebenprodukten wird eine multiplikative Verteilung mit dem Phasengemisch Chloroform-Benzol Methanol-Wasser (1:3:2:2) durchgeführt.

Die organische Phase liefert nach Einengen und Kristallisation aus Chlo roform-Äther-Petroläther 1.72 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther, Fp. 164-1680.

Be.ispiel 3
Jlelveticosid-3' 4, -diätiiyläther
2 g Helveticosid werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. wie im Beispiel la) beschrieben, mit 8 ml Diäthylsulfat umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 1,68 g Helveticosid-3',4'-diäthyläther, Fp. 138.1420.

Beispiel 4 llelveticosid-3',4'-d -düiethoxynzethyläther
2 g Helveticosid werden in 20 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, mit 5 g Chlormethyl -methyläther versetzt und N Stunden auf 400 erwärmt.

Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Petroläther und anschliessend mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Benzol-Essigester (9:1) gelöst über Silicagel fraktioniert. Die Benzol-Essigester (7:3)-Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 1,47 g Helveticosid-3',4'-dimethoxymethyläther, Fp. 91-930.

Beispiel 5 Zlelveticosol-3',4'-diäthoJcymethyläther
2 g Helveticosid und 5 g Chlormethyl-äthyläther werden in 20 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, wie im Beispiel 4 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt (1,8 g Helveticosid -3,4'-diäthoxymethyläther) wird in Dioxan (+20% Wasser) gelöst und wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Natriumborhydrid reduziert. Man kristallisiert aus Chloroform-Äther-Petroläther um und erhält 1,46 g Helveti cosol-3',4' -diäthoxymethyläther, Fp. 83-850.

Beispiel 6 Hei veticosol-3',4'-dimethoxymethyläther
1 g Helveticosid-3'.4'-dimethoxymethyläther (vgl. Beispiel 4) werden in 40 ml Dioxan (+20% Wasser) gelöst, mit 225 mg Natriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird 2n-Schwefelsäure bis pH 6 zugegeben, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man kristallisiert aus Chloroform-Äther-Petroläther um und erhält 770 mg Helveticosol-3',4'-dimethoxymethyläther, Fp. 97-990.

Beispiel 7 19-0 -Acetyl-helveticosol-3' ,4'-dimethyläther
1 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther (vgl. Beispiel 2 der Stammanmeldung) wird in 10 ml Pyridin gelöst, mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit der zehnfachen Menge Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttel, die Chloroformphase mit ln- Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Chloroform-Äther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält 730 mg 19-O-Acetyl-helveticosol-3',4'- -dimethyläther vom Fp. 159-1630.

Beispiel 8 19-0 -Äthoxy-acetyl-helveticosol-3',4' -dimethyläther
1 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther wird in 10 ml eisgekühltem Pyridin gelöst und zu einer eisgekühlten Mischung von 900 mg Äthoxyessigsäure, 20 ml Pyridin und 3 g p-Toluolsulfochlorid gegeben. Man lässt 60 Minuten unter Eiskühlung stehen, verdünnt mit 400 ml Wasser, schüttelt mit Chloroform aus, engt ein und fraktioniert das in Benzol-Essigester (10%) gelöste Rohprodukt über Silicagel mit Benzol-Essigester (10-50%). Aus den Benzol-Essigester (4040)-Fraktionen erhält man nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 640 mg 1 9-O-Äthoxy-acetyl-helveticosol-3',4'-dimethyl- äther vom Fp. 79-820.

Beispiel 9 19-0 -Propionyl-helveticosol-3' ,4'-dimethyläther
1 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther wird in 10 ml Pyridin gelöst, mit 5 ml Propionsäure-anhydrid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 7 erhält man 760 mg l9.O.Propionyl.helveticosol-3',4'-dimethyläther vom Fp.

148.1520.

Beispiel 10 19-O-Chloracetyl-helveticosol-3 ',4'-dimethyläther
1 g Helveticosol-3',4'-dimethyläther wird in 10 ml Pyridin gelöst, wie in Beispiel 8 beschrieben mit 1,8 g Monochloressigsäure und 6 g p.Toluolsulfochlorid in 40 ml Pyridin umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther erhält man 580 mg 1 9.O.Chloracetyl-helveticosol-3',4'-dimethyläther vom Fp. 114-1170.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI3.1 worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-. Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. die gegebenenfalls durch niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und R3 die Aldehyd- oder die Methylolgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Substanzen der Formel II EMI3.2 worin R4 Wasserstoff oder den Rest R3 bedeutet, mit einem O-Alkylierungsmittel der Formel III Y-R1 (III), worin Y einen leicht abspaltbaren, reaktiven Rest bedeutet, und, falls man von Verbindungen mit R4 = H ausgegangen ist, ausserdem mit Y-R2 umsetzt.

II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R3 die Aldehydgruppe bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 eine acylierte Methylolgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man erstere Verbindungen reduziert und acyliert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R3 die Methylolgruppe bedeutet, acyliert.