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Verfahren zur Herstellung von Aryloxyestern des Testosterons Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer männlicher Hormone.
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Es ist allgemein auf dem Gebiet der Hormontherapie bekannt, daß Ester
von männlichen Hormonen eine längere Wirkungsdauer im Vergleich zu der vorübergehenden
Wirkung der ursprünglichen Hydroxysteroide zeigen. Seit Bekanntwerden der Sexualhormone
hat man nach wirksameren Estern der Sexualhormone im allgemeinen und des Testosterons
insbesondere gesucht.
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Es ist bekannt, Testosteronpropionat und Testosteroncyclopentylpropionat
zur Hormontherapie zu benutzen. Diese wurden bisher als äußerst nützliche androgene
Mittel angesehen. Biologische Versuche an kastrierten ':Mäusen und Ratten haben
gezeigt, daß Testosteronpropionat und Testosteroncyclopentylpropionat in äquivalenter
Menge 10- bis 20mal so wirksam wie das freie Hormon sein können, wie durch Gewichtszunahme
der Keimdrüsen festgestellt wurde.
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Es wurde nun gefunden, daß Ester, die pflanzliche Wuchsstoffe und
Testosteron enthalten, eine länger dauernde Wirksamkeit und verstärkte Wirkung zeigen,
die bei weitem die des freien Hormons sowie des Testosteronpropionats und Testosteroncyclopentylpropionats
übertreffen. Die neuen Verbindungen sind aus Testosteron in Verbindung mit Carbonsäureresten
von niederen Aryloxyfettsäuren zusammengesetzt.
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Insbesondere wurde gefunden, daß Testosteron-aryloxyalkanoate der
Formel
in der R ein Arylradikal, das Alkyl-, Alkoxy- und Halogensubstituenten enthalten
kann, und X ein Teil aus der Wasserstoff und niedere Alkyle enthaltenden Gruppe
ist und n = 0 oder eine positive ganze Zahl zwischen 0 und 2, eine ausgesprochene
und verstärkte androgene Wirksamkeit haben, die oberhalb der bisher verwendeten,
am stärksten wirksamen Testosteronester liegt. Beispiele solcher Testosteronester
schließen das Phenoxyacetat, p-Chlor-phenoxyacetat, p-Methoxyphenoxyacetat, a-Phenoxypropionat,
Butylphenoxyacetat u. dgl. ein.
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Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
wenigstens 2- bis 4mal so stark wirksam «Re Testosteronpropionat und etwa 11/2mal
so stark wirksam wie Testosteroncyclopentylpropionat sind, wie z. B. durch Messung
der Zunahme des Keimdrüsengewichtes von Mäusen festgestellt wurde. Außerdem zeigen
die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die 4- bis 8fache Wirkungsdauer derjenigen
von Testosteronpropionat. Zum Beispiel zeigt eine einzige Injektion von 15 mg Testosteron
bei kastrierten Mäusen ihre maximale Wirkung auf die Keimdrüsen 3 bis 5 Tage nach
Verabfolgung, und danach fällt das Drüsengewicht schnell auf den Wert der nicht
behandelten Kontrolltiere ab. Eine äquivalente Dosis von Testosteronpropionat erreicht
ihre maximale Wirkung in 7 bis 12 Tagen, wonach die androgene Wirkung in etwa 21/2
bis 3 Wochen auf einen zu vernachlässigenden Wert .abfällt. Wenn eine äquivalente
Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung verabfolgt wird, z. B. Testosteronphenoxyacetat,
steigt die androgene Wirksamkeit fortgesetzt, bis ein Maximum etwa 4 bis 5 Wochen
nach Verabfolgung erreicht ist. Außerdem kann ein erheblicher androgener Wert sogar
4 bis 8 Wochen, nachdem das Maximum erreicht wurde, beobachtet werden. Somit zeigen
die erfindungsgemäßen Produkte eine androgene- Wirkung, welche sogar noch ansteigt,
nachdem die des Testosteronpropionats auf einen zu vernachlässigenden Wert abgesunken
ist, und die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen bleibt insgesamt 10 bis
16 Wochen lang beobachtbar.
Beim Vergleich mit Testosteroncyclopentylpropionat,
dem die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auch wesentlich in ihrer Wirkungsdauer
überlegen sind, ergibt sich insbesondere, daß Testosteroncyclopentylpropionat, das
normalerweise in einem Ölmedium angewandt wird, in wäßrigen Suspensionen relativ
unwirksam und seine Wirkung auch von besonders kurzer Dauer ist. So hält die Wirksamkeit
von Aryloxyestern in wäßriger Suspension etwa 4- bis 5mal solange an wie die von
Testosteroncyclopentylpropionat. In vielen Fällen werden jedoch Testikelhormone
vorteilhaft durch subkutane Injektion in einem wäßrigen Träger gegeben. Nachteile,
die bei Injektion in einem Ölmedium auftreten können, wie zu langsame Absorption
des Ölträgers, die zu Entzündungen und manchmal zu Nekrosen Anlaß geben kann, unvollständige
Absorption des Ölträgers, die zu einer Ölembolie führen und die Aufnahme des Medikaments
verzögern oder vollständig verhindern kann, oder eine relativ schnelle Absorption
des Hormonmaterials aus dem Ölträger mit dem Ergebnis, daß die physiologische Wirkung
nur vorübergehend ist und häufige Injektionen erforderlich werden, sind bekannt.
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Die Kombination einer stark vergrößerten Wirksamkeit und einer verlängerten
Wirkungsdauer bedeutet eine größere Wirkung bei der Verwendung von Aryloxyestern
des Testosterons. Es kann sein, daß diese Ester die richtige Löslichkeit bewirken,
während eine Hydrolyse verhindert wird, so daß der Ester in dem Enzymsystem des
Körpers nur langsam verbraucht wird, wodurch die Hormonmenge kontinuierlich, ohne
daß überschüssige Beträge verlorengehen, ergänzt wird.
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Erfindungsgemäß können die Aryloxyester des Testosterons dadurch hergestellt
werden, daß man Testosteron oder ein 17-Halogen-4-androsten-3-on in an sich bekannter
Weise mit Aryloxyfettsäuren, deren Halogeniden, Anhydriden, ein- oder mehrbasischen
Salzen der allgemeinen Formel
(z = Wertigkeit des Metalls), R einen gegebenenfalls durch einen niedermolekularen
Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenrest substituierten Arylrest, X H oder einen niedermolekularen
Alkylrest und n. eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 einschließlich bedeuten, verestert.
Die erhaltenen Ester können gegebenenfalls in bekannter Weise in therapeutisch wirksame
Zubereitungen übergeführt w=erden. Die Veresterung von Testosteron kann direkt mit
einem Säurehalogenid oder Anhydrid, wie Phenoxyacetylchlorid oder Phenoxyessigsäureanhydrid
erfolgen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt,
z. B. Benzol oder Tetrahvdroftiran, das eine Base, z. B. Pyridin, enthalten kann,
um den so gebildeten Chlorwasserstoff aufzunehmen. Die Veresterung kann auch in
einem basischen Medium, z. B. Pyridin, allein ausgeführt werden. Außerdem können
diese Steroidester durch Veresterung von Testosteron in Gegenwart eines sauren Katalysators
in einem inerten Medium hergestellt werden. Beispielsweise ergibt die Reaktion von
Testosteron mit p-Chlorphenoxyessigsäure in Toluol unter Rückfluß in Gegenwart von
p-Toluolsulfonsäure Testosteron-p-chlorphenoxy-acetat. Das während der Veresterung
gebildete Wasser kann in üblicher Weise durch Verwendung einer sogenannten -Dean-Stark-Falle,
als Teil der Apparatur entfernt werden. Ferner kann durch Reaktion eines halogenierten
Derivats des Hormons, z. B. 17-Brom-'4-androsten-3-on mit einem Metallsalz der aryloxyaliphatischen
Säure, z. B. Silberphenoxy acetat, in einem inerten Medium, wie Toluol, unter Rückfluß
Testosteronphenoxyacetat erhalten werden.
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Es können auch andere Verfahren zur Herstellung von Testosteronaryloxyfettsäureestern
verwendet werden, wobei jedoch im allgemeinen die oben angegebenen Verfahren bevorzugt
«erden. Es handelt sich beispielsweise um folgende Verfahren: Dehydroepiandrosteronacetat
wird selektiv entweder katalytisch oder mit Natriumborhydrid zu 5 Androsten-3, 17-diol-3-acetat
reduziert, das acyliert wird, wobei 5 Androsten-3, 17-diol-3-acetat-17-aryioxyalkanoat
erhalten wird. Die letzte Verbindung wird selektiv verestert, wobei 5-Androsten-3,
17-diol-17-aryioxyalkanoat erhalten wird, das direkt nach dem Verfahren von O p
p e n a u e r oder durch mikrobiologische Verfahren zu dem gewünschten Testosteronester
oxydiert werden kann, oder aber in das 5, 6-Dibromid übergeführt, mit Chromsäure
zu dem 5, 6-Dibromtestosteronester oxydiert und beispielsweise mit Zink zu dem entsprechenden
Testosteronester entbromiert werden kann. Ein anderes Verfahren schließt die Herstellung
von Androstendioldiaryioxyalkanoat und die Verwendung selektiver Hydrolyse, z. B.
Natriummethylat in Methanol ein, wobei 5 Androsten-3, 17-diol-17-ary loxyalkanoat
erhalten wird, das, wie oben angegeben, in den Testosteronester übergeführt wird.
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Als therapeutisch besonders wirksame Präparate haben sich Testosteronphenoxyacetat,
Testosteron-p-chlorphenoxyacetat, Testosteron-2, 4-dichlorphenoxyacetat, Testosteron-4-phenoxybutyrat
und Testosteron-3-phenoxypropionat erwiesen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird
durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 Testosteronphenoxyacetat
Eine Lösung von 5 g Testosteron und 7,5 g Phenoxyessigsäureanhydrid in 20 ccm trockenem
Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. lach Abkühlen wird die Lösung mit
einem gleichen Volumen Äther verdünnt, mit 109jger Natriumbicarbonatlösung und dann
mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des Restes
aus :Methanol ergibt Testosteronphenoxyacetat, F. = 1.73 bis 175°; [a]p
= 82° (Dioxan).
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Beispiel 2 Testosteron-p-chlorphenoxyacetat Zu einer kräftig gerührten
Lösung von 5 g Testosteron in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuranswerden tropfenweise
5 g p-Chlorphenoxvacetylchlorid hinzugefügt. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt, bis die Chlorwasserstoffentwicklung aufgehört, und dann
in
kaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther ausgezogen, mit verdünnter N
atriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Entsprechend dem Verfahren
von Beispiel 1 wird Testosteron-p-chlorphenoxyacetat erhalten; F. = 178 bis 180°;
[a]D = 75° (Dioxan). Beispiel 3 Testosteron-2, 4-dichlorphenoxyacetat Zu
einer gekühlten Lösung von 5 g Testosteron in 50 ccm trockenem Pyridin werden tropfenweise
4,6 g 2, 4-Dichlorphenoxyacetylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur
über Nacht gerührt und dann in verdünnte Schwefelsäure gegossen. Die abgesetzten
festen Substanzen werden durch Filtrieren entfernt, in Äther gelöst, mit verdünntem
Natriumbocarbonat und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Die ätherische Lösung wird filtriert und bis zu einem Rest eingedampft,
der chromatografiert ---erden kann. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird Testosteron-2,
4-dichlorphenoxyacetat erhalten; F. = 117 bis 120`; Fa]D = 75° (Dioxan).
Beispiel 4 Testosteron-4-phenoxybutyrat 5 g Testosteron werden wie im Beispiel 3
mit 5 g 4-Phenoxybutyrylchlorid (Kp. = 115 bis 120°/20 mm) behandelt. Das Rohprodukt,
das nach Extraktion, Neutralisation und Eindampfen erhalten -wird, wird bei 220
und 10 Mikron Druck sublimiert und daraus reines Testosteron-4-phenoxybutyrat erhalten.
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Beispiel 5 Testosteron-3-phenoxypropionat Testosteron-3-phenoxypropionat
wird aus 3-Phenoxypropionylchlorid (Kp. = 110 bis 115°/10 mm) und Testosteron entsprechend
dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt. Das Produkt wird durch Sublimation bei
200° und 20 Mikron Druck gereinigt.
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In einer der hier beschriebenen entsprechenden Weise sind die folgenden
Testosteronester hergestellt -worden:
| X D |
| Ester F. = ° C (Dioxan) |
| Testosteron-p-methylphenoxy- |
| acetat.................... 184 bis 187 73 |
| Testosteron-p-bromphenoxy- |
| acetat.................... 171 bis 173 67 |
| Testosteron-p-methoxyphenoxy- |
| acetat.................... 176 bis 178 72 |
| Testosteron-p-tert.-butylphen- |
| oxyacetat ................ 157 bis 158 69 |
| Testosteron-o-chlorphenoxy- |
| acetat .................... 165 bis 166 79 |
| Testosteron-(-)-a-phenoxy- |
| propionat ................ 164 bis 166 49 |
| Testosteron-(-#-)-a-phenoxy- |
| propionat ................ 127 bis 130 91 |
Beispiel 6 Testosteron-17-phenoxyacetat A. 5-Androsten-3ß, 17ß-diol-3-acetat 10
g 5-Dehydroepiandrosteronacetat werden in 200 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst
und mit 1,5 g Natriumborhydrid behandelt. Das erhaltene Gemisch iizrd :2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung wird verdünnte Salzsäure hinzugefügt,
und das Gemisch wird dann in 2 1 Wasser gegossen. Das ausgefällte 5-Androsten-3ß,
17ß-diol-3-acetat -wird gesammelt und aus Methanol kristallisiert.
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B. 5 Androsten-3ß,17ß-diol-3-acetat-17-phenoxyacetat Das Produkt aus
dem Prozeß A (10 g) wird in 50 ccm trockenem Pyridin gelöst und mit 6,0 g Phenoxyacetylchlorid
behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 0° gerührt und in 500 ccm Wasser gegossen.
Der Niederschlag, 5-Androsten-3ß, 17ß-diol-3-acetat-17-phenoxyacetat wird filtriert
und aus Methanol kristallisiert.
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C. 5-Androsten-3ß, 17ß-diol-17-phenoxyacetat 10 g des Produktes aus
Prozeß B werden in 200 ccm Benzol gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise
mit einer Lösung von 1,3 g Kaliumhydroxid in 50 ccm Methanol behandelt. Das Gemisch
wird 2 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Der getrocknete Benzolextrakt
-wird zu einem kristallinen Rückstand eingedampft, der aus Methanol umkristallisiert
wird, um das 5-Androsten-3ß, 17ß-diol-17-phenoxyacetat zu erhalten.
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D. Testosteron-17-phenoxyacetat 5 g des Produktes aus dem obigen Prozeß
C werden in 25 ccm Äthylen-dichlorid und 50 ccm Essigsäure gelöst. Dazu werden unter
Rühren und Kühlen 1,9 g Brom in 10 ccm Essigsäure gegeben. Daran anschließend werden
0,8 g Chromtrioxid in 20 ccm 90°jger Essigsäure hinzugefügt, wobei das Hinzufügen
tropfenweise unter Rühren und Kühlen während einer Zeit von 30 Minuten erfolgt.
Nach -weiteren 15 Minuten unter gutem Umrühren und Abkühlen auf 10° in einem Eisbad
wird das Gemisch mit 10,5 g-Portionen Zinkstaub behandelt. Das Gemisch wird dann
20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, in Wasser gegossen und mit Äthylchlorid
extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft
und ergeben dann das Testosteron-17-phenoxyacetat, das aus Methanol kristallisiert
wird.
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Das gleiche Produkt wird aus 5 g des Produktes aus dem Prozeß C durch
Lösen in 100 ccm Benzol und 10 g Cyclohexanon erhalten. Diese Lösung wird mit 1
g Aluminium-tert-butylat behandelt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei 10
ccm des Gemisches je Stunde abdestilliert werden. Das abgekühlte Gemisch wird in
10°/oige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Die getrocknete
Benzollösung wird auf 20 ccm eingeengt, zu denen 20 ccm Methanol hinzugefügt -werden.
Nach starkem Kühlen kristallisiert das Testosteron-17-phenoxyacetat, das dann filtriert
wird.
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Dieses Produkt ist die gleiche Verbindung, mit einem Schmelzpunkt
von 173 bis 175°, die auch durch die direkte Veresterung des Testosterons unter
Verwendung von Phenoxyacetylchlorid in Pyridin erhalten wird.
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Man kann das nach diesem Beispiel hergestellte Produkt auch durch
Umlagerung des 5-Androsten-3ß, 17ß-diols zu Bisphenoxyacetat und selektive Hydrolyse
der Estergruppe in 3-Stellung zum 5 Androsten-3ß, 17ß-diol-17-phenoxyacetat erhalten,
das dann entsprechend dem oben beschriebenen Prozeß D in das Testosteron-17-phenoxyacetat
überführt wird. Bei diesem Prozeß treten die folgenden Zwischenstufen auf E. 5-Androsten-3ß,
17ß-diol-bisphenoxyacetat 5 g 5-Androsten-3ß, 17ß-diol werden in 50 ccm trockenem
Pyridin gelöst, und zu dieser Lösung werden 14 g Phenoxyacetvlchlorid zugefügt.
Nach 6stündigem Stehenlassen bei 15' wird das Gemisch in Wasser gegossen und
der
Niederschlag aus einem Aceton/Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei das 5-Androsten-3ß,
17ß-diol-bisphenoxyacetat erhalten wird.
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F. 5-Androsten-3ß, 17ß-diol-17-phenoxyacetat 10 g des Produktes aus
Prozeß E werden in 250 ccm Benzol gelöst und mit 1,1 g Kaliumhydroxid in 50 ccm
Methanol in der oben in Prozeß C beschriebenen Weise behandelt, wobei das 5-Androsten-3ß,
17ß-diol-17-phenoxyacetat erhalten wird.