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Verfahren zur Herstellung von Progesteron Die vorliegende Erfindung
betrifft eine neue Synthese für Progesteron und die dabei anfallenden Zwischenprodukte.
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Die Erfindung bezweckt die Schaffung eines Verfahrens, nach welchem
Progesteron aus Stigmasteron über die Stufen der Ozonisierung, reduktive Zersetzung
des Ozonids zum 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al, Veresterung des erzeugten 3, 2a-Dienolalkohols,
Ozonisierung und Zersetzung des entstandenen Ozonids zu Progesteron hergestellt
werden kann.
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Der Reaktionsverlauf dieser neuen '.Methode wird durch ein Formelschema
erläutert (s. S. 2).
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Wie aus dem auf S. 2 beschriebenen Reaktionsverlauf ersichtlich ist,
kann man Progesteron in verhältnismäßig wenigen Reaktionsstufen gegenüber den bekannten
Verfahren aus Stigmasteron herstellen, bei denen von Stigmasterin ausgegangen wurde,
z. B.
nach Fieser, »Chemistry of Natural Products Related to Phenanthrenea,
3. Ausgabe, [i949], S. 386. Außerdem wird die Verwendung von schützenden Gruppen
während der Synthese vermieden, was bisher nicht der Fall war. Stigmasteron kann
aus Stigmasterin durch Oxydation gemäß der Methode von Fernholz und Stavely, J.Amer.
Chem. Soc., Bd.6z, S. 2966, [z939], erhalten werden.
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Ozonisierung und reduktive Zersetzung Die erste Stufe in der Methode
vorliegender Erfindung ist die Anlagerung von z Kol Ozon an die 22, 23-Doppelbindung
des Stigmasterons (1), ohne
| CIH3 |
| CH3 CH3 CH, CH3 |
| CH3 CH-CH CH-CH-CH-CH, CH., CH-CH-CH-CH-CH-CH, |
| CQH5 03 CZH5 |
| i |
| O-@@ I O= / II |
| Stigmasteron Stigmasteron-22, 23-ozonid (zweckmäßig nicht isoliert) |
| Ozon J L reduktive Zersetzung - |
| C H3 CH, CH, CH, |
| CH3 C CH-O-Acyl CH3 CH, |
| CH, C = CH=O-Acyl CH,; ' CH-CHO |
| 3 |
| i |
| i |
| o =I V 0= IV O @@. III |
| 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al- 3_Keto-bisnor-4-cholen- 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-a1 |
| 20, 22-ozonid-22-enolester 22-al-22-enolester |
| (vorzugsweise nicht isoliert) |
| T |
| Ozon - Veresterung - |
| reduktive C H3 |
| Zersetzung C H3 |
| I |
| CH, C = CH-O-Acyl |
| CH, |
| CH, CH3 C=O |
| I- |
| Acyl-O -IVa |
| CH, 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al-3, 22-bis-enolester |
| CH, |
| O=@ VI |
| Progesteron CH3 C CH-O-Acyl |
| / |
| 03 |
| reduktive Zersetzung Ozon |
| und Hydrolyse |
| Acyl-O Va |
| - 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al-2o, 22-ozonid-3, 22-bis-enolester
E |
| (vorzugsweise nicht isoliert) |
daß gleichzeitig Ozon an der 4,5-Doppelbindung angelagert wird.
Dies kann bequem dadurch geschehen, daß ozonisierte Luft oder Sauerstoff in eine
Lösung von Stigmasteron bei Temperaturen unterhalb etwa 30°, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen - 30° und + io-, nach bekannten Ozonisierungsmethoden so lange eingeleitet
wird, bis i Mol Ozon angelagert ist. Die Einführung von merklich mehr Ozon in das
Reaktionsgemisch als zur Bildung eines Monoozonids nötig ist, führt zu einer schlechteren
Ausbeute an dem gewünschten Ozonid (II), und zwar wegen der unerwünschten sekundären
Reaktionen, welche durch überschüssiges Ozon verursacht werden. Als geeignete Lösungsmittel
für die Ozonisierung seien genannt: Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Mischungen
aus Äther und Chloroform, Eisessig, Methylenchlorid und Methanol. Einige der für
die Ozonisierung im allgemeinen gebräuchlichen Lösungsmittel, wie Chloroform, zerstören
einen Teil des Ozons, so daß bei der Bestimmung der einzuführenden gesamten Menge
Ozon dieser durch das Lösungsmittel bedingte Verlust berücksichtigt werden muß.
Die vorzugsweise in das Reaktionsgemisch eingeführte Gesamtmenge beträgt i,o bis
1,5 Mol Ozon je 3iol Stigmasteron bzw. 1,25 bis 2,o 11fol Ozon je Mol Stigmasteron,
sofern der Verlust an Ozon durch das Lösungsmittel berücksichtigt wird, wobei allerdings
zu erwähnen ist, daß die genaue Menge, welche durch das Lösungsmittel verlorengeht,
weitgehend vom verwendeten Lösungsmittel abhängig ist. Die Ozoneinwirkung auf gewisse
Lösungsmittel, wie Chloroform, verursacht ebenfalls die Bildung von sauren Stoffen,
weshalb man in solchen Fällen vorzugsweise kleine Mengen eines tertiären Amins,
z. B. Pyridin, Triäthylamin, Picolin u. dgl., als säurebindendes Mittel dem Reaktionsgemisch
zusetzt. Die Menge des zugesetzten Amins soll o,i bis 2,0°/0 oder mehr betragen
und mindestens so hoch sein, daß nach beendeter Ozonisierung das Reaktionsgemisch
nicht sauer reagiert.
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Das Monoozonid kann gewünschtenfalls in bekannter Weise vor der reduktiven
Zersetzung abgetrennt werden, jedoch wird vorzugsweise die reduktive Zersetzung,
die nach an sich bekannten Methoden erfolgt, ohne Abtrennung des Ozonids vorgenommen.
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Unter der Bezeichnung reduktive Zersetzung wird eine solche Zersetzung
verstanden, bei welcher der bei der Zersetzung des Ozonids gebildete Sauerstoffüberschuß
daran gehindert wird, Wasserstoffperoxyd zu bilden, indem er sich mit etwa vorhandenem
Wasser vereinigt; ferner, daß 3-Ketobisnor-4-cholen-22-al zur entsprechenden Säure
oxydiert wird. Man reduziert also das Ozonid mit Zinkstaub in Eisessig. Die Zugabe
einer kleinen Menge alkoholischer Silbernitratlösung, aus welchem molekulares Silber
während der Zersetzung abgeschieden wird, fördert die rasche Zersetzung von etwa
gebildetem Wasserstoffperoxyd. Andere fein verteilte Metalle, z. B. Silber oder
Magnesium, oder bekannte, nicht oxydierende Ozonidzersetzungsmittel lassen sich
ebenfalls verwenden. Diese reduktiven Bedingungen für die Zersetzung von Ozoniden
sind bekannt; vgl. z. B. H ill und K elly »Organic Chemistry:z, [1934a S. 53; Gilman
»Organic Chemistry«, 2. Auflage, [i943], S. 636; Church und MitarbeiterJ. Amer.
Chem. Soc., Bd. 56, S. 176 bis 184, [1934#; und Long, Chem. Reviews, Bd. 27, S.
452 bis 454, [19401.
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Werden Ozonisierungen in anderen Lösungsmitteln als Eisessig durchgeführt,
so wird in üblicher Weise das verwendete Lösungsmittel nach beendeter Ozonisierung
durch Eisessig ersetzt und die Lösung unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert,
um das ursprüngliche Lösungsmittel zu entfernen, wobei man nötigenfalls zusätzlich
Essigsäure einführt. Nach der Zersetzung des Ozonids und Entfernung des Zinks wird
der Aldehyd durch Verdünnen der Essigsäure mit Wasser ausgefällt.
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Das erhaltene 3-Keto-bisnor-2-cholen-22-äl (III) ist kristallin, in
Wasser unlöslich und in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie Eisessig,
Chloroform, Alkohol, Aceton u. dgl., mäßig löslich. Es kann aus Isopropyläther und
ähnlichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden und bildet das übliche Semicarbazon,
Hydrazon, Phenylhydrazon, Dinitrophenylhydrazon. Veresterung Die nächste Stufe ist
die Herstellung eines Enolesters (IV) von 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al. Da die nächste
Stufe dieser Methode die Oxydation der durch Enolbildung des 22-Aldehyds gebildeten
20, 22-Doppelbindung ist, ist es besonders wichtig, daß der Enolester der 22-Aldehydgruppe
gebildet wird. Unter normalen Bedingungen ist die 22-Aldehydgruppe in der Enolform
nur in geringer Menge vorhanden, während die tautomere Ketoform vorherrscht. Die
Enolform kann allerdings immer durch Veresterung der Enolhydroxylgruppe an der Umwandlung
in die tautomere Ketoform verhindert werden. Die Verwendung eines Carbonsäureanhydrids
in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes der entsprechenden Carbonsäure gilt als bevorzugtes
Veresterungsmittel, obwohl man sich auch anderer Methoden zum Verestern der Enolhydroxylgruppea
bedienen kann, z. B. mittels eines Säurechlorides, wie Acetyl- oder Benzoylchlorid,
oder beispielsweise durch Erhitzen mit Eisessig in Gegenwart oder Abwesenheit eines
Katalysators, wie Schwefelsäure. Im allgemeinen erfolgt die Veresterung bei einer
Temperatur von etwa 6o bis i5o°, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches,
und stets unterhalb der Zersetzungstemperatur der Reaktionsteilnehmer.
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Die 3-Ketogruppe des 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-als vermag ebenfalls
in der gleichen Weise wie die 22-Aldehydgruppe Enolbildung einzugehen; die Veresterung
der Enol-3-hydroxylgruppe kann im wesentlichen unter den gleichen Bedingungen wie
für die 22-Hydroxylgruppe durchgeführt werden. Die Bildung des Bisenolesters wird
selbstverständlich durch Verwendung eines molaren Überschusses an Veresterungsmittel,
bezogen auf die für die Veresterung der 22-Enolhydroxylgruppe erforderliche Menge,
beschleunigt. Es ist wahrscheinlich, daß ein Gemisch des 3-Keto-22-enolesters und
des 3, 22-Bis-enolesters von 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al unter normalen Umständen
gebildet wird.
Zur Veresterung der 22-Hydroxylgruppe und auch der
3-Hydroxylgruppe sind z. B. Ameisensäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure,
Isovaleriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Caprylsäure, Cyclocapronsäure, Benzoesäure,
Toluolsäure und Naphthoesäure geeignet; zur Herstellung der Halbester Malonsäure,
Glutarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Phthalsäure und dergleichen. Ferner kommen
in Frage Methoxyessigsäure, Chlorpropionsäure, Brombuttersäure sowie andere Alkoxy-,
Halogen-, Alkyl- und ähnlich substituierte organische Säuren, Da die Estergruppe
bei der anschließenden Oxydation beseitigt wird, eignet sich jeder beliebige Ester
mit der 22-Hydroxylgruppe und auch mit der 3-Hydroxylgruppe. Oxydation des 22-Enolesters
Die nächste Stufe ist die Ozonisierung der 2o, 22-Doppelbindung des 22-Enolesters
zu einer Carbonylgruppe, die praktisch unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie
bei der Ozonisierung der 22, 23-Doppelbindung erfolgt. Die Anlagerung von Ozon an
die 2o, 22-Doppelbindung (V) ist derart rasch, daß lediglich eine kleine Menge Ozon
während der Bildung des 2o, 22-Ozonids aus dem Reaktionsgemisch entweicht. Die verwendete
Ozonmenge beträgt i,o bis 1,5, vorzugsweise i,o bis 1,25 Mol je Mol Ausgangsmaterial.
Die Anwesenheit des nicht umgesetzten Ozons in den das Reaktionsgemisch verlassenden
Gasen läßt sich leicht mit einer Kaliumjodidlösung bestimmen, da Jod frei wird.
Nach Beendigung der Ozonisierung wird die Ozonzufuhr unterbrochen und das Lösungsmittel,
sofern es sich nicht um Eisessig handelt, entfernt und durch diesen ersetzt, worauf
das Ozonid mittels Zinkstaub od. dgl. in der in der früher angegebenen Weise reduktiv
zersetzt wird, wodurch man aus dem 3-Keto-22-enolester Progesteron (VI) erhält,
das sich durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Extrahieren der Lösung
mit Äther, Benzol od. dgl., Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus
einem geeigneten Lösungsmittel rein erhalten läßt. Wie weiter oben erwähnt und im
Formelschema gezeigt wird, kann auch ein Enolester der 3-Ketogruppe (IVa) zugegen
sein. Diese 3-Enolestergruppe wird nach der reduktiven Zersetzung zur 3-Ketogruppe
hydrolysiert, es kann als Ozonisierungsprodukt isoliert werden. Da stets etwas 3-Enolester
zugegen sein kann und keine besonderen Maßnahmen zur Verhinderung der Bildung nötig
sind, wird man vorzugsweise vorsorglich noch eine Hydrolyse anwenden, um etwa vorhandenen
3-Enolester in Progesteron überzuführen. Die Hydrolyse erfolgt nach dem Entfernen
des Lösungsmittels mit einer verdünnten methylalkoholischen Mineralsäure, vorzugsweise
Schwefelsäure, und durch Erhitzen der Lösung unter Rückfluß. In der Methanollösung
etwa vorhandenes unlösliches Material wird entfernt und hierauf das rohe Progesteron
durch Verdünnen der Methanollösung mit Wasser, Extraktion mit einem Lösungsmittel,
Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels gewonnen. Reines Progesteron wird durch
Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes nach bekannten Methoden aus einem
Gemisch aus Äther-Hexan gewonnen.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel i 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al
Eine Lösung von 4,11 Gewichtsteilen Stigmasteron (J. Am. Chem. Soc., Bd. 61, S.
2956, [1939'.) in einem Gemisch aus 375 Gewichtsteilen Chloroform und 5 Teilen Pyridin
wird auf. 5° gekühlt und ein Gemisch aus Ozon und Sauerstoff so lange eingeleitet,
bis 0,85 Teile Ozon absorbiert sind. Das Chloroform wird unter vermindertem
Druck bei einer Temperatur unterhalb 9o° entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch
aus 25 Teilen Eisessig und 5o Teilen Äther versetzt. Diese Lösung wird kräftig mit
4 Teilen Zinkstaub etwa 5 Minuten gerührt, um das Ozonid zu zersetzen, worauf man
3oo Teile Äther zusetzt und den Zinkstaub abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser,
dann mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen,
getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Wird der Rückstand aus Isopropyläther
kristallisiert, so erhält man 1,95 Teile 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al vom F. =148`,
welches nach weiterem Umkristallisieren aus Diäthyläther bei 16o bis 161° schmilzt.
Berechnet für C22 Hs$ 02: C = 8o,43, H = 9,82; gefunden: C = 8o,69, H = 10,02.
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D°r Rückstand aus dem Isopropylätherfiltrat ergab nach dem Kristallisieren
aus Aceton 0,73 Teile Stigmasteron.
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Eine Lösung von 3,42 Teilen 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al in einem
Gemisch aus iob Teilen Essigsäureanhydrid und i, 7 Teilen geschmolzenem Natriumacetat
wird unter Rückfluß 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Essigsäureanhydrid
wird unter vermindertem Druck entfernt, der schwach gelbe, gummiartige Rückstand
in Chloroform gelöst und das unlösliche Natriumacetat entfernt. Dann entfernt man
das Chloroform und erhält das 22-Enolacetat von 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al als
nicht kristallinen Festkörper.
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Das 22-Enolacetat von 3-Keto-bisnor-4-cholen-22-al wird in 225 Teilen
Chloroform gelöst und die Lösung auf etwa 5° gekühlt. Dann wird ein Ozon-Sauerstoff-Gemisch
in die Lösung bei einer Temperatur von ungefähr 5° eingeleitet, bis das ausströmende
Gas aus Kaliumjodid Jod in Freiheit setzt, wobei 0,34 Teile Ozon absorbiert werden.
Das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit einem Gemisch
aus 5o Teilen Äther und 3o Teilen Eisessig versetzt und die entstandene Lösung 5
Minuten mit 3 Teilen Zinkstaub gerührt. Hierauf versetzt man mit 3oo Teilen Äther,
filtriert den Zinkstaub ab, wäscht das Filtrat zuerst mit Wasser, dann mit io°,.'oiger
Natriumhvdrotydlösung und schließlich nochmals mit Wasser, trocknet und entfernt
das Lösungsmittel. Der Rückstand wird unter Rückfluß i Stunde in einer Lösung von
9o Teilen Methylalkohol und 5o Teilen 5n-Schwefelsäure erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird auf ein Volumen von ungefähr 8o Teilen eingeengt, mit Wasser verdünnt
und
4mal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, dann mit io0/Qiger
Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.
Man erhält 2,74 Teile eines schwach gelben, nicht kristallinen Festkörpers, welcher
nach Kristallisation aus io Teilen Äther i,i Teile kristallines Progesteron vom
F. = 113 bis 12o° liefert. Durch weitere Kristallisation aus Aceton steigt der F.
auf 125 bis i28°. Es ist mit dem Naturprodukt identisch und hat die gleiche
Wirksamkeit nach der Corner-Allen-Methode.