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Verfahren zur Herstellung von Bisnorchola-4,6-dien-3-on-22-al Die
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Bisnorchola-4, 6-dien-3-on-22-al.
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Die neue Verbindung kann durch die folgende Formel dargestellt werden.
Diese Verbindung eignet sich in hervorragender Weise als Zwischenprodukt zur Herstellung
von Steroidhormonen und ermöglicht, ausgehend von Isoergosteron, die direkte Herstellung
von Progesteron, androgenen und oestrogenen Hormonen. Das erfindungsgemäße Verfahren
ist dadurch gekennzeichnet, daß Isoergosteron, das durch die folgende Formel dargestellt
werden kann:
unter Verwendung von 1,25 Mol Ozon je Mol Isoergosteron, ozonisiert, das
erhaltene Ozonid zersetzt und das Bisnorchola-4, 6-dien-3-on-2,2.-al aus dem Reaktionsgemisch
gewonnen wird. Das Ergebnis des erfindungsgemäßen Verfahrens, d. h. die Entstehung
von Bisnorchola-4, 6-dien-3-on-22-al, ist überraschend,
da es als
unmöglicb erachtet wurde, die Ozonisierung in Gegenwart eines derart stark ungesättigten
Systems, wie es durch die Kohlenstoffatome 4, 6 und 22 des Isoergosterons
gebildet wird, derart selektiv durchführen zu können.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man das
Isoergosteron in einem geeigneten Lösungsmittel, kühlt die Lösung auf eine zwischen
etwa -8o und 30' liegende Temperatur und leitet Ozon oder ozonisierte Luft
oder ozonisierten Sauerstoff in die Lösung ein, bis etwa 1,25 Mol, vorzugsweise
i,o bis i,i Mol, Ozon je Mol Isoergosteron aufgenommen worden sind. Die Addition
des Ozons an die 22, 23-Doppelbindung erfolgt derart rasch, daß nur eine kleine
Menge Ozon aus dem Reaktionsgemisch entweicht. Die gewöhnlich erforderliche Ozonmenge
entspricht deshalb ziemlich genau den theoretischen Lösungsmittelverlusten. Sofern
solche eintreten, müssen sie bei der Berechnung der einzuführenden Ozonmenge berücksichtigt
werden. Die Temperatur der Lösung sollte während der Ozonisierung unterhalb
+30', vorzugsweise zwischen -30
und -7o', gehalten werden. Es können
zwar auch Temperaturen bis hinunter auf -8o' und bis hinauf auf +30' angewendet
werden. Die niederen Tern-, peraturen können leicht erhalten werden, indem man die
Lösung des Isoergosterons mit festem Kohlendioxyd Aceton od. dgl. kühlt. Es eignen
sich jedoch auch zahlreiche andere Kühlmethoden. Viele der bei Ozonisierungen gewöhnlich
verwendeten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff,
Äthylenchlorid, Methylenchlorid, können verwendet werden.
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Das Ozonid wiid hierauf unter reduktiven Bedingungen reduziert,
d. h. in Abwesenheit von oxydierenden Substanzen, und zwar sowohl in Form
zugesetzter Substanzen als auch in Form von im Verlaufe der Reaktion durch Zersetzungsprodukte
des Ozonids gebildeten Substanzen. Dies bedeutet ' daß der durch Zersetzung
des Ozonids gebildete überschüssige Sauerstoff daran gehindert wird, mit etwa vorhandener
Feuchtigkeit Wasserstoffperoxyd zu bilden, und daß der molekulare Sauerstoff daran
gehindert wird, den gebildeten Aldehyd zu oxydieren. Man kann dies zweckmäßigerweise
dadurch erreichen, daß man das Ozonid in Eisessig mit feingepulvertem Zink oder
inittels einer katalytischen Menge eines kolloidalen Metalls, -wie Silber, Platin
oder Palladium, in einem Lösungsmittel, z. B. Eisessig, Alkohol oder Äthylessigester,
zersetzt. Die Anwendung reduktiver Bedingungen ist wohl bekannt (vgl. Hill und Kelly,»Organic
Chernistry« 1943, S. 63, Church und Mitarbeiter, j. Am. Chem. Soc., Bd.
56, 1934, S. 176
bis 184, Gilm an»OrganicChemistry, 2.Aufl. 1943,
S. 63,
Long, Chem. Reviews Bd. 27, 1940, S. 452 bis 454.
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Wie dies bei Ozonisierungen, die in anderen Lösungsmitteln als Eisessig
durchgeführt werden, üblich ist, wird das für die Ozonisierung verwendete Lösungsmittel
nach beendeter Ozonisierung durch Zugabe von Eisessig und Entfernung des niedrigsiedenden
Lösungsmittels durch fraktionierte Destillation ersetzt. Die Entfernung des Lösungsmittels
kann auch so erfolgen, daß man das Ozonisierungsgemisch vor der Zugabe des Eisessigs
unter vermindertem Druck vorsichtig erwärmt.
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Nach erfolgter Zersetzung des Ozonids und Entfernung des Zinks kann
der Aldehyd durch Verdünnen der Essigsäure mit Wasser oder in anderer üblicher Weise,
beispielsweise durch Bildung eines Aldehydderivates, z. B. des Dinitrophenylhydrazons,
abgetrennt werden.
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Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren. Beispiel Eine Lösung
von o,79 g (2,o Millimol) Isoergosteron in 6o cm3 Methylenehlorid wurde in
Trockeneisaceton auf einer Temperatur von etwa -7o' gehalten, während ozonisierter
Sauerstoff mit einem Gehalt von i,o6 Äquivalenten Ozon in die Lösung eingeleitet
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf auf Raumtemperatur erwärmt und mit 15
cm3 Eisessig versetzt, worauf die Lösung im Vakuum auf etwa io cm3 eingeengt -wurde,
um das Methylenchlorid zu entfernen. Nach Zugabe von Essigsäure zwecks Er:-höhung
des Volumens auf 9,o em3 wurden im Verlaufe von 2,o Minuten bei einer Temperatur
von 25 bis 31' 2,3 9 Zinkstaub portionsweise zugesetzt. Das Zink wurde
durch Filtrieren entfernt und die essigsaure Lösung in Wasser gegossen. Es wurden
0,59 9
eines festen Produktes erhalten, das in einem Gemisch von Äther und
Alkohol gelöst und mit 36"/,igem wäßrigern Natriumbisulfit extrahiert wurde. Die
Bisulfitlösung wurde mit Natriumcarbonat zersetzt und mit Äther extrahiert. Beim
Abdampfen des Äthers blieben etwa 2oo mg einer gummiartigen Masse zurück, nämlich
das BisnorchOla-4, 6-dien-3-on-22-al, C22H"02, Molekulargewicht 326,46. Aus
dem Infrarotspektrum war ersichtlich, daß Aldehyd- und konjugierte Ketongruppen
vorhanden waren. Die Ultraviolettanalyse ergab ein Absorptionsmaximum bei
285 mß und einen Extinktionskoeffizienten von ig goo, woraus geschlossen
werden konnte, daß die 3-Ket0-A-4,6-Gruppe immer noch vorhanden war. (Für Isoergosteron
betragen das Absorptionsmaximum 28o mA und der Extinktionskoeffizient
33 100; Heilbron, j. Chem. S0c. 1938, S. 869.) Das Bisnorchola-4,6-dien-3-0n-22-al
hatte nach Umkristallisation aus verdünnter Essigsä-are einen Schmelzpunkt vori
etwa i2o'.
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Das aus dem rohen Aldehyd und 2, 4-Dinitrophenylhydrazin hergestellte
Dinitrophenylhydrazon hatte nach Chromatographie und Umkristallisation einen Schmelzpunkt
von 215 bis 2230.
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Das Bisnorchola-4,6-dien-3-on-22-al eignet sich auch als Ausgangsmaterial
für die Herstellung von Bis-
Diese Verbindung wird aus Bisnorchola-4, 6-dien-3-on-22-al durch
selektive Hydrierung der 5, 6-Doppelbindung unter Verwendung von Zink und
Essigsäure oder Methanol nach bekannten Verfahren hergestellt.