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Verfahren zur Überführung von Diketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
in die entsprechenden Oxyketone Im Patent 870098 ist ein Verfahren zur Überführung
von Diketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe in die entsprechenden Oxyketone
beschrieben, nach welchem die als Ausgangsstoffe dienendenDiketone zunächst,durchUmsetzung
mit geeigneten Ketonreagenzien, z. B. Semicärbazid, Phenyl'hydrazin, Hydroxylamin
u. dgl., in Monoderivate übergeführt und die gebildeten Monoderivate, in denen eine
Ketogruppe zwecks Schutz gegen Reduktion abgewandelt ist, in neutraler oder alkalischer
Lösung der Einwirkung von Reduktionsmitteln unterworfen werden, durch «-elche die
freie Ketogruppe in eine Oxygruppe umgewandelt wird, worauf aus dem entstandenen
Oxyketonderivat durch Hydrolyse das freie Oxyketon dargestellt wird. Beispielsweise
wird Androstendion durch Umsetzung mit Semicarbazidacetat in sein 3-Monosemicarbazon
übergeführt, dieses mittels Natrium in isopropylalkoholischer Lösung reduziert und
aus dem entstandenen Reduktionsprodukt durch Hydrolyse Testosteron gewonnen.
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Das Patent 875655 wandelt das Verfahren des Patentes 870098
in Anwendung auf Androstendion, also auf einenVertreter aus derGruppe der gleichen
Diketone, die Ausgangsstoffe des Hauptverfahrens
sind, .dahingehend
ab, daß acetalisierende Mittel als besonders vorteilhafte Ketonreagenzien benutzt
werden.
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Das vorliegende Zusatzpatent offenbart nun eine wertvolle Erweiterung
des ursprünglichen Erfindungsgedankens des Hauptpatentes. Es wandelt -das Verfahren
des Hauptpatentes inAnwendung auf gesättigte und ungesättigte Androstandione, also
wiederum Vertreter aus .der Gruppe der gleichen Diketone, die Ausgangsstoffe des
Hauptverfahrens sind, unter grundsätzlicher Beibehaltung der sonstigen Arbeitsweise
des Patentes 870098 und Patentes 875655 allein in der Richtung ab, daß die
freie Ketogruppe zwecks Umwandlung in die Hydroxyl:gruppe der Einwirkung solcher
Reduktionsmittel unterworfen wind, durch die gleichzeitig ein Substituent am Kohlenstoffatom
17 eingeführt wird. Man gelangt letzten Endes zu Oxyketonen, die den Verfahrensprodukten
.des Hauptpatentes analog sind und nur zusätzlich am Kohlenstoffatom 17 einen neuen
Substituenten tragen, also beispielsweise zum 17-Methyltestosteron statt zum Testosteron.
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Es wurde nämlich gefunden, daß man unter Benutzung !der im Patent
875655 als Zwischenprodukte fungierenden 3-Monoacetale oder 3-Monoenoläther
des Androstendions in der Lage ist, in 17-Stellung kohlenwasserstoffhaltige Gruppen
in diese Verbindungen einzuführen. So erfolgt z. B. die Angliederung von Kohlenwasserstoffresten
an die Carbonylgruppe in i7-Stellung in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe
von Organo-metallverbindungen, wie Grignard-Verbindungen oder Zinkalkylen. Unter
Kohlenwasserstoffresten sind sowohl gesättigte und ungesättigte aliphatische. aromatische,
alicycli.sche, aliphatisch-aromatische Kohlenwasserstoffreste zu verstehen, die
auch noch andere Substituenten enthalten können. Auch die Addition von Blausäure
läßt sich durchführen, worauf die erhaltenen i7-Oxynitrile, z. B. durch Umsetzung
mit Grignard-Verbindungen, zu Ketonen weiterverarbeitet werden können. Durch nachfolgende
Hydrolyse erhält man aus diesen Verbindungen dann die entsprechenden 3-Ketoderivate.
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Es war bisher nicht möglich, beispielsweise vom Androstendion ausgehend
Alkylierungsreaktionen mit nur einer der beiden Carbonylgruppen auszuführen. So
ist ein etwaiger Schutz der Carbonylgruppe in 3-Stellung desAndrostendions durch
eine Enolestergruppe nicht möglich, weil solcheGruppen ebenfalls mit dem Grignard-Reagens
in Reaktion treten würden. Das erfindungsgemäße Verfahren, das sich der partiellen
Acetalisierung bzw. Enolisierung unter Bildung von 3-Mono-acetalen bzw. 3-Mono-enoläthern
bedient, ermöglicht es dagegen, in vorzüglicher Ausbeute zu halbseitig, @d. h. nur
am Kohlenstoffatom 17 substituierten Testosteronverbindungen zu gelangen. DieseUmsetzung
konnte aber nicht erwartet werden, denn nach T s c h it s ch i b a b i n, Berichte
der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 37 (190q.), S. i86; und Bd. 38 (19o5),
S.563, reagieren Grignard-Verbindungen auch mit Acetalen, z. B. nach,dem Schema
H-C-(OR)s+R'Mg J=R'-CH(OR)2+RO:\I9 J. Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch folgende
Beispiele erläutert: Beispiel i .,:Zu einer Grignard-Lösung, die aus 1,34- Magnesium
und 8,o g M;ethyljodid in 30 ccm absolutem Äther bereitet ist, wird eine
Lösung von a,o g Androstendion - 3-enol-äthyläther in ioo ccm absolutem Äther gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden zum gelinden Sieden erhitzt. Dann wird mit Eis
und verdünnter Salzsäure versetzt und mit Ätheraufgenommen. Die ätherische Lösung
wird noch feucht verdampft und nach Zusatz von Äthanol mit verdünnter Salzsäure
20 Minuten auf .dem Wasserbad hydrolysiert. Danach wird in Wasser gegossen, mit
Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nach dem Waschen und Trocknen verdampft.
Der Rückstand wird aus Hexan-Benzol kristallisiert. Es wird Methyltestosteron erhalten;
F. =163 bis 164°; Ial D = -!- 84° CHCl;3). Ausbeute 84'/0-Beispiel e Eine Grignard-Lösung,
die aus i,i g Magnesium und 3,0 ccm Allylbromid in 20,o ccm absolutem Äther
bereitet worden ist, wird mit einer Lösung von 2,o g Androstendion-enoläther in
8o ccm absolutem Äther 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird in beschriebener
Weise aufgearbeitet und das erhaltene Reaktionsprodukt aus absolutem Äthanol kristallisiert.
Das 17-Allyltestosteron schmilzt bei i06 bis i07°. Ausbeute 46,8%.
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Beispiel 3 Eine Lösung von i g Androstendion-3-enoläthy 1-äther in
einer Mischung von 50 ccm Benzol und 5o ccm Äther gibt man in eine Lösung
von 3 g Acetylenmonomagnesiumbromid in 30 ccm Äther. Nach .dem Stehenlassen
über Nacht wird die Reaktionsmischung nach Zufügung von Benzol in Wasser gegeben,
.die Benzol-Ätherschicht mehrere Male mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen
im Vakuum verdampft.
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Der Rückstand wird in 5o ccm Alkohol gelöst und die Mischung nach
Zugabe von 2o ccm ioo/oiger wäßriger Salzsäure etwa 15 Minuten auf dem Wasserbad
erwärmt. Das nach .dem Einengen im Vakuum und Abkühlen auskristallisierte Pregneninolon
(Äthinyl-17-androstenol-l7-0n-3) wird abgesaugt und einmal aus Chloroform-Alkohol
umkristallisiert. Man erhält ein reines Produkt vom F. = 265 bis 267° (unkorr.)
in einer Ausbeute von 250 mg.