DE2714680A1

DE2714680A1 - Verfahren zur herstellung von 7-keto-delta hoch 5 -steroiden

Info

Publication number: DE2714680A1
Application number: DE19772714680
Authority: DE
Inventors: William Glover Salmond
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-04-26
Filing date: 1977-04-01
Publication date: 1977-11-03
Also published as: CH626631A5; JPS52131567A; FR2349602A1; FR2349602B1; NL7704245A; GB1529416A; US4006172A

Description

Henkel, Kern, Feilor & Kanzel Patentanwälte

* 27H680

Möhistraße 37 The Upjohn Company D-8000 München

Kalamazoo, Mich., V.St.A. Tel: 089/982085

Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

Verfahren zur Herstellung von 7-Keto-/\ -steroiden

Die Umwandlung von J\^ -Steroiden zu 7-Keto-^-'-steroiden zur Darstellung von Zwischenprodukten, die dann in zahlreiche andere pharmakologisch wertvolle Steroide überführt werden können, ist in der Steroidliteratur seit langer Zeit bekannt. So wird beispielsweise von Dauben und Mitarbeitern in "J. Org. Chem.», 34, 3587 (1969) die Umwandlung von Cholesterylacetat in 7-Ketocholesterylacetat beschrieben. Das 7-Ketocholesteryl-Zwischenprodukt wird dann entsprechend Dauben und Mitarbeitern in "J. Org. Chem.", 36, 3277 (1971) zu Choleata-5,7-dien-3-ol-3-acetat (Provitamin D-,) umgewandelt. Das Provitamin D, wird schließlich auf übliche bekannte Weise in das Vitamin D-, überführt.

In entsprechender Weise erhält man durch Oxidation von 17a-Methyl-androsta-5-en-3ß, 17ß-dioldiacetat 17<x-Methyl-

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Das 17oc-Methyl-

androsta-5-en-7-on-3ß,17ß-dioldiacetat wird dann in das ein brauchbares Anabolikum und einen brauchbaren Gonadatropininhibitor darstellende Calusteron (17ß,17a-Dimethyltestosteron) überführt (vgl. US-PS 3 654 320).

Bei bekannten Verfahren zur Oxidation von /\ -Steroiden zu 7-Keto-^ -steroiden wird als Oxidationsmittel Natriumchromat in Verbindung mit Essigsäureanhydrid und Essigsäure verwendet. Dieses Verfahren erfordert jedoch eine lange Reaktionsdauer und führt zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte. Als Oxidationsmittel wurde auch bereits tert,-Butylchromat verwendet. Bei dieser Verbindung handelt es sich jedoch um ein gefährliches Produkt, auf dessen Verwendung am besten verzichtet werden sollte. Mit Bispyridin/ Chromtrioxid erreicht man bekanntlich eine saubere Oxidation, hierbei benötigt man jedoch ebenfalls eine lange Reaktionsdauer und einen großen Überschuß an Chromreagens. Kurz gesagt, sind die derzeit verfügbaren Oxidationsmethoden entweder gefährlich, zeitaufwendig oder unbequem durchzuführen.

Von Corey und Fleet ist in "Tetrahedron Letters" 4499 (1973) die Verwendung eines Chromtrioxid/Pyrazol-Komplexes als Reagens zur Oxidation von Alkoholen beschrieben worden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich Chromtrioxid/Pyrazol-Komplexe in höchst wirksamer Weise als Oxidationsmittel für die Allyloxidation von £^ -Steroiden eignen. Diese Oxidation wird am besten bei niedrigen Temperaturen in einigen wenigen Stunden bewerkstelligt. Das Aufar

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beiten gestaltet sich einfach, wobei sich gleichzeitig das Pyrazol ohne Schwierigkeiten rückgewinnen läßt.

Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes chemisches Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:

R₃-O

worin bedeuten:

ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoyloxyrest;

einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest;

ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und einen Rest der Formeln:

,CH₂ CH₂^ CH₂

CH;

CH₃

,CH

C₂H₅ ,CH_n/

CH₃

CH

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oder -4-

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CH₃ /CH₂ ,A"².

^CH CH₂ c:'

¹ CH₃ 0-R₂₅

worin Rpc für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest steht, oder einen Hydroxy- oder Acetoxyrest, wobei gilt, daß (1) im Falle, daß R_17a ein Wasserstoffatom darstellt, R_17ß für einen Rest der Formeln:

CH

/^CH2\ /^CH3

>CH

Nh₃

C2H5

CH₃

^XCH₃

oder

CH₃ /

^cH CH₂ c:'

¹ CH₃ 0-R₂₅

-5-

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~ ΛΟ "

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worin R25 die angegebene Bedeutung besitzt, steht und (2) im Falle, daß R₁~ einen Methylrest darstellt, R.₇ß für einen Hydroxy- oder Acetoxyrest steht,

durch Oxidieren einer Verbindung der Formel:

R₃-C-O

RlTh

7α

worin R₁,

R,,

und R₁ yn die angegebene Bedeutung besitzen, in C-7-Stellung mittels eines Oxidationsmittels und anschließende Extraktion und Reinigung des Reaktionsprodukts, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Oxidationsmittel einen Komplex aus Chromtrioxid und einem substituierten Pyrazol der Formel:

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■ " 27U680

worin R_A und R_ß gleich oder verschieden sein und für Wasser s-boff a -tome oder Methyl- oder Phenylreste stehen können, verwendet.

Vorzugsweise wird als Oxidationsmittel 3,5-Dimethylpyrazol/ Chromtrioxid verwendet.

Das verbesserte chemische Verfahren gemäß der Erfindung eignet sich besonders gut zur Herstellung von 7-Keto-/y*- steroiden der Formel I, die Zwischenprodukte zur Herstellung der verschiedensten Arzneimittel darstellen. So läßt sich beispielsweise 7-Ketocholesterylacetat in Vitamin D, überführen (vgl. Dauben und Mitarbeiter in "J. Org. Chem.", 34, 3587 (1969) und "J. Org. Chem.", 36, 3277 (1971)). Ferner läßt sich 17a-Methyl-androsta-5-en-7-on-3ß,17ß-dioldiacetat entsprechend den Lehren der US-PS 3 654 320 in Calusteron überführen.

Das verbesserte Verfahren gemäß der Erfindung wird im folgenden näher erläutert.

Das Chromtrioxid/Pyrazol-Oxidationsmittel erhält man durch Eintragen des Pyrazols in eine Suspension einer äquimolaren Menge Chromtrioxid in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, vorzugsweise Methylenchlorid. Das hierbei erhaltene Gemisch wird dann 15 min lang bei einer Temperatur von -40° bis +40⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von -25° bis -15°C, gerührt. Nachdem die Lösung des Oxidationsmittels etwa 15 min lang gerührt worden ist, wird das Steroid zugesetzt, worauf das Realitionsgemisch solange weitergerührt wird, bis die Um-

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Setzung aufgrund einer dünnschichtchromatographisehen Bestimmung als beendet anzusehen ist. Die Reaktionsdauer reicht von etwa 30 min bis zu etwa 24 h, in der Regel von 2 bis 6 h. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von -25° bis -15°C gerührt. Obwohl die Oxidation eines ^ -Steroids zu dem entsprechenden 7-Keto-

-steroid ohne weiteres bei Raumtemperatur abläuft, wird weniger Chromtrioxid/Pyrazol-Komplex benötigt, wenn die Umsetzung bei einer Temperatur von -25° bis -15°C erfolgt.

Nach beendeter Umsetzung (durch dünnschichtchromatographische Analyse ermittelt) wird das Reaktionsgemisch in einer Art und Weise aufgearbeitet, in der man das Pyrazol isolieren kann. Hierdurch kann man - was einen weiteren Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellt - das Pyrazol in das Verfahren rückführen. Das Aufarbeiten erfolgt in höchst einfacher und bequemer Weise durch Verrühren des Oxidationsreaktionsgemischs mit einer basischen Lösung (Natriumhydroxid). Hierbei erfolgt eine Zersetzung des Chromtrioxid/Pyrazol-Komplexes, wobei das gebildete Chromsalz^er wäßrigen Phase und das Pyrazol und Steroid in den organischen Schichten in Lösung gehen. Das Pyrazol und Steroid werden dann in üblicher bekannter Weise durch Säureextraktion des Pyrazole voneinander getrennt. Das Pyrazol wird durch Alkalischmachen des sauren Extrakts nach üblichen Verfahren rückgewonnen. Die Reinigung des Steroids erfolgt ebenfalls in üblicher bekannter Weise.

Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung lassen sich Verbindungen der Formel I mit den verschiedensten genannten Substituenten R₁, R,, R₁y_a und R₁„_ß herstellen. Gleichzeitig

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können die verschiedensten Pyrazole mit Substituenten R. und R„ zum Einsatz gelangen.

Beispiele für Alkanoyloxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Formyloxy-, Acetoxy-, Propionoxy-, Butyryloxy-, Pentanoyloxy- oder Hexanoyloxyreste oder deren Isomere. Beispiele für Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl- oder Hexanoylreste oder deren Isomere.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Unter einer "Salzlake" ist eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung zu verstehen. Die Kernresonanzspektren werden mit einem handelsüblichen Kernresonanzspektrophotometer mit Tetramethylsilan als internem Standard bestimmt. Die Fps. werden mit einer Schmelzpunktbestimmungsapparatur nach Thomas-Hoover ermittelt.

Herstellungsbeispiel

Stigmasterylbenzoat (Verbindung der Formel II, worin R₁ und R₁ j für Wasserstoffatome stehen, R, einen Benzoylrest darstellt und R₁yo einen Rest der Formel:

CH-, XH. CtI .CH

CH₃

bedeutet)

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250 g Stigmasterin werden in 350 ml 45° bis 60°C warmen Pyridins gelöst. Danach wird die Lösung von Stigmasterin in Pyridin gerührt und tropfenweise mit 100 ml Benzoylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 h lang gerührt und dann in 2000 ml Wasser gegossen. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, danach in 45° bis 60⁰C warmen Chloroforms gelöst und schließlich nacheinander mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Hierauf wird die Lösung auf ein Volumen von 750 ml eingeengt und mit 750 ml Methanol versetzt. Hierbei kristallisiert Stigmasterylbenzoat aus. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Stigmasterylbenzoat abfiltriert, wobei 305 g Stigmasterylbenzoat eines Fp. von 158° bis 16O°C erhalten werden.

Beispiel 1

7-Ketostigmasterylbenzoat (Verbindung der Formel I, worin R₁ und R-|y_a für Wasserstoffatome stehen, R^ einen Benzoylrest darstellt und R₁70 der Formel:

C₂H₅
I
CH /CH

^NCH'' ^XCH

entspricht)

6,25 g Chromtrioxid werden bei einer Temperatur von -20⁰C in 50 ml Methylenchlorid gerührt, worauf die gebildete

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Chromtrioxidsuspension mit 5,6 g 3,5-Dimethylpyrazol versetzt wird. Nach 15-minütigem Rühren wird das im Herstellungsbeispiel erhaltene Stigmasterylbenzoat zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch h h lang bei einer Temperatur von -20° bis -10⁰C gerührt wird. Nach Zugabe von 25 ml 5n-Natriumhydroxidlösung wird das Reaktionsgemisch etwa 1 h lang bei einer Temperatur von O⁰C gerührt. Danach trennen sich die Phasen. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und Salzlake gewaschen, dann getrocknet und schließlich zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 7-Ketostigmasterylbenzoat eines Fp. von 171° bis 172⁰C und eines Kernresonanzspektrums (CDCl₃ - 196 Tetramethylsilan) £ 0,71, 1,25, 5,13, 5,75, 7,5 und 8,03 erhalten wird.

Beispiele 2 bis 9

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Stigmasterylbenzoats durch die in Spalte A angegebenen /\ -Sterolde erhält man die in Spalte B genannten entsprechenden 7-Keto-^ -steroidprodukte.

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Bei- Reaktipnsteilnehmer (Spalte A) Reaktionsprpdukt (Spalte B) spiel /y-Steroid 7-Keto-^⁵-steroid

2 Cholesterylacetat 7-Ketocholesterylacetat

3 1 α, 3ß-Dihydroxy-^ -cholesta- 1a,3ß-Dihydroxy-_j/^⁵-7-kedioldibenzoat tocholestadioldibenzoat

4 la^ß^-Trihydroxy-^-chole- 1a,3ß,25-Trihydroxy-^⁵-statrioltriacetat 7-ketocholestatrioltri-

acetat

5 1cc,3ß,25-Trihydroxy-^⁵-chole- 1a,3ß,25-Trihydroxy-_JA^⁵-statriol-1,3-dibenzoat 7-ketocholestatriol-i,3-

dibenzoat

6 3ß,25-Dihydroxy-_J^\ -cholesta- 3ß,25-Dihydroxy-A -7-

dioldiacetat ketocholestadioldiacetat

7 3ß,25-Dihydroxy-^⁵-cholesta- 3ß,25-Dihydroxy-2\⁵-7-diol-3-acetat ketocholestadiol-3-acetat

8 17a-Methylandrosta-5-en-3ß,17ß- 17a-Methylandrosta-5-endioldiacetat 7-on-3ß,17ß-dioldiacetat

9 17e-Methylandrosta-5-en-3ß,17ß- 170-Me^yIaHdPOStB-S-Cndiol-3-acetat 7-on-3ß,17ß-diol-3-acetat

Die Reaktionsteilnehmer der Spalte A sind entweder bekannt oder lassen sich aus dem Fachmann bekannten Verbindungen in bekannter Art und Weise herstellen.

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Claims

Henkel, Kern, Feuer fr Hänzel Ptentanwälte 27H680 The Upjohn Company Kalamazoo, MIcETv V.St.A. Möhlstra8e37 D-8000 München 80 Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid n\ April 197 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:

R₃-O

worin bedeuten:

R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoyloxyrest;

R, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest;

ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und

-II-

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INSPECTED

_17ß einen Rest der Formeln:

CH₃^ CH₂ CH₂ CH₃

t/Π ' LrI₂ \,Γ\

CH₃

C₂H₅ CH₃ ^CH .CHv .CH₃

w Π \*Π ν

CH₃

oder

3^ CH₂ CH₂ ,CH₃

C CH₃ 0

worin Rpc für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest steht, oder einen Hydroxy- oder Acetoxyrest, wobei gilt, daß (t) im Falle, daß R-,y_a ein Wasserstoffatom darstellt, R₁₇₀ für einen Rest der Formeln:

CH₂ /^CH2\ y

mi ^CH

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CH:

XH

CH

^c

C₂H₅ CH

CH₃

CH₃ 0-R₂₅

oder

worin R₂₅ die angegebene Bedeutung besitzt, steht und (2) im Falle, daß R_17a einen Methylrest darstellt, R₁ jQ für einen Hydroxy- oder Acetoxyrest steht,

durch Oxidieren einer Verbindung der Formel:

R₃-C-O

I I

worin R₁, R,, R₁₇₀₁ und R₁ yß die angegebene Bedeutung besitzen, in C-7-Stellung mittels eines Oxidationsmit-

-IV-

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tels und anschließende Extraktion und Reinigung des Reaktionsprodukte, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel einen Komplex aus Chromtrioxid und einem substituierten Pyrazol der Formel:

^RB

III

worin R. und R_ß gleich oder verschieden sein und für Wasserstoffatome oder Methyl- oder Fhenylreste stehen können, verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel 3,5-Dimethylpvrazol/Chromtrioxid verwendet.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Ketostigmasterylbenzoat herstellt.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Ketocholesterylacetat herstellt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 α,3ß-Dihydroxy-A -7-ketocholestadioldibenzoat herstellt.

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- * - 27H680

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 oc, 3ß, 25-Trihydroxy-A^-7-ketocholestatrioltriacetat herstellt.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 α,3ß,25-Trihydroxy-/\ -7-ketocholestatriol-1,3-dibenzoat herstellt.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß,25-Dihydroxy-/\ -7-ketocholestadioldiacetat herstellt.

9. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß,25-Dlhydroxy-A -7-ketocholestadlol·^- acetat herstellt.

10. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 17a-Methyl-androst-5-en-7-on-3ß,17ß-dioldiacetat herstellt.

11. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 17a-Methyl-androst-5-en-7-on-3ß,17ß-diol· >-acetat herstellt. ^,

12. Verfahren zur Herstellung von 7-Ketostigmasterylbenzoat durch Oxidation von Stigmasterylbenzoat in C-7-Stellung mittels eines Oxidationsmittels und anschließende Extraktion und Reinigung des Reaktionsprodukts, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel 3»5-Dimethylpyrazol/Chromtrioxid verwendet.

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