DE1129481B

DE1129481B - Verfahren zur Herstellung von 17ª-Oxy-6ª-methyl-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion bzw. von dessen Acylderivaten

Info

Publication number: DE1129481B
Application number: DEB54167A
Authority: DE
Inventors: David Neville Kirk; Vladimir Petrow; Martin Stansfield; David Morton Williamson
Original assignee: BDH Chemicals Ltd
Current assignee: BDH Chemicals Ltd
Priority date: 1958-07-25
Filing date: 1959-07-24
Publication date: 1962-05-17
Also published as: FR569M; BE581054A; GB858033A; US3296256A; CH375348A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES mmm> PATENTAMT

kl. 12 ο 25/05

INTERNAT. KL. C 07 C

AUSLEGESCHRIFT 1129481

B54167IVb/12o

ANMELDETAG: 24. JULI 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDEH AUSLEGESCHRIFT: 17. MAI 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Π a.- Oxy - 6α - methyl -16 - methylenpregn - 4 - en-3,20-dion der Formel A

O=*

CH₂

CH₃

(A)

in der R Wasserstoff bedeutet, sowie von dessen Acylderivaten, in denen die Acylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind als progestationale Mittel wertvoll.

So ist z. B. durch die Standard-Clauberg-Probe zur Bestimmung der progestationalen Wirksamkeit gefunden worden, daß das noc-Acetoxy-oa-methyl-lö-methylenpregn-4-en-3,20-dion mehr als hundertmal so wirksam ist wie 6«,21-Dimethyl-äthisteron (6«-Methyl-17oc-(prop-1 -inyl)- 17/3-hydroxy-4-androsten-3-on) bei oraler Verabreichung.

Die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, Endometriosis und drohendem Abort sowohl in der klinischen als auch in der Veterinärpraxis. Sie können mit einem pharmazeutischen Träger vergesellschaftet sein, welcher aus einem festen Material oder einer Flüssigkeit bestehen kann, in welcher die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert ist. Die festen Zubereitungen können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln oder Pillen besitzen. Die flüssigen Zubereitungen können die Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren besitzen.

Das für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Ausgangsmaterial, das 3/?-Oxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-20-on, wurde durch Kondensation von 6-Methyl-5,16-pregnadienolon mit Diazomethan unter Bildung von 3/3-Oxy-6-methyl-16,17-(2',3'-diazacyclopent-2'-eno)-pregn-5-en-20-on hergestellt, welches durch Pyrolyse in das 6,16-Dimethylpregnadienolon übergeführt wurde. Für die vorstehend beschriebene Herstellung des Ausgangsmaterials wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Verfahren zur Herstellung

von 17 a-Oxy-6 a-methyl-16-methylenpregn-

4-en-3,20-dion bzw. von dessen Acylderivaten

Anmelder: The British Drug Houses Limited, London

Vertreter: Dipl.-Ing. F. Weickmann

und Dr.-Ing. A. Weickmann, Patentanwälte,

München 2, Brunnstr. 5/7

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 25. Juli 1958 und 13. Juli 1959 (Nr. 24 077)

David Neville Kirk, Vladimir Petrow, Martin Stansfield und David Morton Williamson,

London,
sind als Erfinder genannt worden

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 17« - Oxy - 6α - methyl -16 - methylenpregn - 4 - en-3,20-dion bzw. von dessen Acylderivaten besteht darin, daß man nach an sich bekannten Methoden 3^-Oxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-20-on nach der Verfahrensweise von Oppenauer oxydiert, wobei 6(x -16 - Dimethylpregna - 4,16 - dien - 3,20 - dion der nachstehenden Formel erhalten wird.

COCH,

CHo

O =

-CH,

CH₃

209 580/453

Das 6«,16 - Dimethylpregna - 4,16 - dien- 3,20 - dion wird sodann mit alkalischem Wasserstoffperoxyd umgesetzt, das erhaltene 16,17-Epoxyd der Formel

CH₃

CO

— CH_S

CH₃

mit einem Halogenwasserstoff behandelt und das erhaltene Produkt mit Raneynickel in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt.

Die erhaltene Verbindung, die ursprünglich als 17«- Oxy - 6«, 16 - dimethylpregn - 4- en - 3,20 - dion aufgefaßt wurde, doch nunmehr für 17a-Oxy-6a-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion gehalten wird, kann in an sich bekannter Weise acyliert werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6öc,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion in das entsprechende 16,17-Epoxyd durch Reaktion mit alkalischem Wasserstoffperoxyd in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C umgewandelt, vorzugs-■ weise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.

Das so erhaltene Epoxyderivat wird dann mit einem Halogenwasserstoff behandelt. Diese Umwandlung wird vorzugsweise mit Bromwasserstoff in einer aliphatischen Säure vorgenommen, z. B. Essigsäure, im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Dioxan, bei einer Temperatur, welche vorzugsweise in dem Bereich zwischen 0 und 10° C

ίο Hegt. Andernfalls kann man wässerigen Jodwasserstoff in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich zwischen 0 und 10⁰C verwenden. Das so erhaltene Produkt wird mit Raneynickel in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Aceton, bei normaler Temperatur unter Bildung von 17a-Oxy-6-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion behandelt.

Die Acetylierung der 17«-Hydroxygruppe wird nach bekannten Methoden vorgenommen. Sie kann beispielsweise durch Anwendung eines Acetylierungsgemisches aus Eisessig, Essigsäureanhydrid und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure-monohydrat bei Zimmertemperatur oder durch Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureanhydrid und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure-monohydrat vorgenommen werden.

Nach dem Stande der Technik war es bekannt, daß die 16«,17a-Epoxypregnan-20-one mit Halogenwasserstoffen unter Bildung von 17a-Oxy-16ß-halogenpregnan-20-onen reagieren, welche bei Behandlung mit einem katalytisch reduzierenden Mittel die entsprechenden 17«-Oxypregnan-20-one liefern, wie das nachstehende Formelschema zeigt:

CH₃ CO

-OH

Hai

OH

Infolgedessen wurde geschlossen, daß die Ausdehnung dieser Arbeitsweise auf das verfahrensgemäß eingesetzte 16-Methyl-16,17-epoxyd analog das ent- -OR

O=I

sprechende 17<x-Oxy-6«,16-dimethylpregn-4-en-3,20-dion liefern würde, welches der nachstehenden Formel entspricht:

CH₅

CH₃

CH_a

in der R Wasserstoff bedeutet, und welches bei 65 spektren des erhaltenen Acylierungsproduktes be-Acylierung unter verschärften Bedingungen das ent- wiesen tatsächlich die völlige Übereinstimmung dessprechende l j ^OH würde. Die

17«-Acyloxy-16-methylderivat liefern Ultraviolett- und Infrarotabsorptionsselben mit dieser Formulierung, insbesondere
239 ΐημ zeigt an die 3-Oxo-4⁴-gruppierung,

1738 cm~^x zeigt an die Acetylgruppe, ν£2Ρ» 1715 cm-¹ zeigt an die 20-CO-gruppe, j>£?_x ^ci3 1666 cm"¹ zeigt an die 3-CO-gruppe, v^'^d 1615Cm^-1 zeigt an die Δ ^Doppelbindung.

Als Produkt der Reaktion des Epoxyds I mit Schwefelsäure in Dioxan wurde das entsprechende 16-Methyl-16,17-diol II erwartet.

CH_a

Überraschenderweise erwies sich das Produkt als identisch mit der neuen Verbindung, die vorher als 17« - Oxy - 6«, 16-dimethylpregn-4-en-3,20-dion formuliert worden war und aus dem Epoxyd I durch aufeinanderfolgende Behandlung mit einem Halogenwasserstoff und Raneynickel erhalten worden war. Diese bemerkenswerte Beobachtung, die nach Wissen der Erfinder keine genaue Parallele im Stande der Technik hat, stand nicht in Einklang mit der Formulierung der neuen Verbindung als 17«-Oxy-6«,16-dimethylpregn-4-en-3,20-dion, doch deutete sie auf die Alternativ-Formulierung als na-Oxy-oa-methyl-lo-methylenpregn-4-en-3,20-dion (A, R = H, entsprechend III) oder als das Isomere IV hin. Die Formulierung III wird aus theoretischen Gründen vorgezogen. Eine Formulierung mit der üblichen D-Homostruktur, gebildet aus entweder II, III oder IV durch molekulare Umlagerung, wird als unwahrscheinlich betrachtet, da die Reduktion der Carbonylgruppe am Ring D und die darauffolgende Oxydation des erhaltenen Glykols mit Perjodat zu einem α,/3-ungesättigten Keton führt, welches voraussichtlich die Partialstruktur Va oder Vb besitzt.

CH₂

CH₃

55

60

(Vb)

Unglücklicherweise gestattet der gegenwärtig zur Verfugung stehende Nachweis nicht den Schluß, daß eine Acylierung der Verbindung A (R = H) zwangsläufig zur Verbindung A (R = Acyl) ohne gleichzeitige molekulare Umlagerung führt. Magne-(IV)

tische Kernresonanzversuche ergaben keinen schlüssigen Beweis für die Struktur der 17a-Acyloxy-16-methylenderivate.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1
a) 6«, 16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion

3|S-Oxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-20-on (1 g) wurde in Cyclohexanon (24 ecm) gelöst und langsam destilliert, bis 6 ecm Destillat angefallen waren. Dann wurde Aluminium-tert.-Butylat (1 g) in wasserfreiem Toluol (16 ecm) zugesetzt und die Reaktionsmischung unter Rückfluß 45 Minuten erhitzt. Darauf wurde Rochellesalzlösung zugesetzt und die Mischung 4 Stunden mit Wasserdampf destilliert. Das Steroid wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Äthers wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 6«,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion in Nadeln erhalten wurde, F. 188 bis 190⁰C; 2S£⁵°^H 242 bis 244πχμ, ε = 23 322; [«]? = + 65° (c 0,338 in Chloroform).

b) 6«, 16-Dimethyl-16,17-epoxypregn-4-en-3,20-dion

6«,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion (5 g) wurde in Äthanol gelöst (50 ecm), der eine Natriumhydroxydlösung (40 %) (2,5 ecm) enthielt, und 30%ige Wasserstoffperoxydlösung (10 ecm) wurde tropfenweise unter Erhitzen des Gemisches auf Rückflußtemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Rückflußtemperatur weitere 20 Minuten gehalten, worauf abgekühlt wurde. Von dem auskristallisierenden Produkt wurde abfiltriert und dieses aus Methanol unter Erhalt von 60c, 16-Dimethyl-16,17-epoxypregn-4-en-3,20-dion umkristallisiert, Nadeln, F. 175 bis 177°C.

c) 17«-Oxy-6«-methyl-16-methylenpregn-

4-en-3,20-dion

Das obige 16,17-Epoxyd (4 g) wurde in Eisessig (250 ecm) und Benzol (100 ecm) gelöst und bei 0°C mit Bromwasserstoff in Essigsäure (50 Gewichtsprozent) (6 ecm) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und darauf in Wasser gegossen,' worauf das Produkt mit Chloroform isoliert wurde. Der Rückstand der Extrakte wurde in Aceton gelöst (250 ecm) und 4 Stunden mit Raneynickel (10 g) bei Zimmertemperatur gerührt. Das Raneynickel wurde dann abfiltriert und das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert, wobei 17«-Oxy-6«-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion erhalten wurde, Nadeln, F. 210 bis 212°C; [«]? = —15° (c 0,598 in Chloroform), λ%%^Οΐί 239,5 ΐημ, ε = 17 638; v%£?> 1608, 1661, 1689, 1708, 3485, 3605 cm-¹.

20

d) Acetylderivat des 17oc-Oxy-6a;-methyl-

16-methylenpregn-4-en-3,20-dions

17«-Oxy-6«-methyl-l 6-methylenpregn-4-en-3,20-dion (1 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (500 mg) wurden in Eisessig (40 ecm) und Essigsäureanhydrid (8 ecm) gelöst und das Gemisch bei Zimmertemperatur 8 Stunden stehengelassen. Dann wurde Wasser dem Reaktionsgemisch zugesetzt und nach Stehen über Nacht das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert, wobei das Acetylderivat des 17a-Oxy-6«-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dions erhalten wurde; JS5°^H 239 ΐημ; log ε = 4,19; vS** 1738, 1715, 1666 und 1615 cm"¹.

Beispiel 2

Acetylderivat des 17a-Oxy-6«-methyl-

16-methylenpregn-4-en-3,20-dions 17«-Oxy-6« - methyl -16 - methylenpregn-4-en-3,20-dion, hergestellt nach dem vorstehenden Beispiel, (1 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (300 mg) wurden bei Zimmertemperatur in Essigsäureanhydrid (20 ecm) 18 Stunden gerührt. Die Suspension wurde dann in Wasser gegossen und das überschüssige Anhydrid hydrolysieren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Er wurde darauf in Methanol (100 ecm) gelöst und mit Kalium- 5<> hydroxyd, (0,9 g), das in Wasser (4 ecm) und Methanol (10 ecm) gelöst war, 7 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt. Hierauf wurde Essigsäure (2 ecm) zugesetzt und die Lösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft. Dann wurde Wasser zugesetzt und der Niederschlag vereinigt und getrocknet. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf einer Aluminiumoxydsäure gereinigt, wobei das Benzoleluat das Acetylderivat des 17«-Oxy-6«-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dions ergab, das aus wässerigem Methanol in Nadeln auskristallisierte, F. 203 bis 207⁰C; [«]? = —99° (c 0,214 in Chloroform), A££^sOH 240 ΐημ, log ε = 4,19.

Beispiel 3

Caproylderivat des 17«-Oxy-6«-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dions

17«-Oxy-6a-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion, hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, (1,0 g) wurde mit n-Capronsäureanhydrid (22 ecm) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,5 g) 20 Stunden bei 45⁰C behandelt. Dann wurde wässeriges Pyridin zugesetzt und das Gemisch mit Dampf 1 Stunde destilliert, worauf das Produkt mit Äther unter Erhalt des Caproylderivats des 17«;-Oxy-6«-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dions als eine niedrigschmelzende feste Substanz isoliert wurde; 239 ταμ., log ε = 4,2.

Claims

Patentanspruch.

Verfahren zur Herstellung von 17»-Oxy-6a-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion bzw. von dessen Acylderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden 3/?-Oxy-6,16-dimethylpregna-5,16-dien-20-onnach dem Verfahren von Oppenauer oxydiert, das erhaltene 6«,16-Dimethylpregna-4,16-dien-3,20-dion mit alkalischem Wasserstoffperoxyd umsetzt, das erhaltene 16,17-Epoxyd mit einem Halogenwasserstoff spaltet, das erhaltene Produkt mit Raneynickel in einem organischen Lösungsmittel behandelt und gegebenenfalls nach bekannten Methoden acyliert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 72 (1950), S. 5145.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

© 209' 580/453 5.62