DE1242610B - Verfahren zur Herstellung von 1, 2beta-Methylen-5alpha-androstanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1, 2beta-Methylen-5alpha-androstanderivaten

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DE1242610B
DE1242610B DESCH36966A DESC036966A DE1242610B DE 1242610 B DE1242610 B DE 1242610B DE SCH36966 A DESCH36966 A DE SCH36966A DE SC036966 A DESC036966 A DE SC036966A DE 1242610 B DE1242610 B DE 1242610B
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DE
Germany
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methylene
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acid
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androstane
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Dr Hans Mueller
Dr Friedmund Neumann
Dr Rudolf Wiechert
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Im. Cl.:
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
t, U 7 J
12 ο -25/04
Sch 36966IV b/12 ο
30. April 1965
22. Juni 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l,2/]-Methylen-5a-androslanderivalen der allgemeinen Formel
OR
CHa
worin R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet.
Als Acylrest (R) kommen alle in der Steroidchemie gebräuchlichen Säurcreste in Frage. Bevorzugt gceignete Acylrest sind die Säurereste mit insbesondere 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die der Essigsäure, Propionsäure, Capronsäurc, önanthsäure oder Undecylsäure. Selbstverständlich können diese Säurcreste auch in üblicher Weise substituiert sein, beispielsweise seien genannt Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäurc, Aminoessigsäure oder Oxypropionsäure.
Es wurde nun gefunden, daß diese neuen 1,2/i-Mcthylen-5<i-androstanderivate starke Anabolika sind, wie aus der nachfolgenden Tabelle am Beispiel des 1,2/?-Methylen-5a-androstan-17/?-ols (II) ersichtlich Verfahren zur Herstellung
von l,2/?-Methylen-5<x-androstanderivaten
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Hans Müller,
Dr. Friedmund Neumann,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin
ist. Zum Vergleich wird das bekannte Anabolikum 4-Chlortestosteronacetat(I) herangezogen. Die Untersuchungen wurden in allen Fällen nach Standardmethoden an kastrierten männlichen Ratten im Levator-ani- sowie Samcnblasentest durchgeführt, wobei der Wirkstoff subeutan appliziert wurde.
Die Tabelle 1 zeigt außerdem am Beispiel des l,2/i-Methylen-5ö-androstan-17/<-ols (II) die äußerst starke, sehr günstige Dissoziation zwischen anaboler Haupt- und androgener Nebenwirkung im Vergleich zum bekannten Anabolikum I.
Anebole Substanz Dosis
mg/Tier + Tag		 Levator-ani
mg/100 g Rade
1. 4-Chlortestosteronacetat
II. l,2/*-Methylen-5«-androstan-17/i-ol 		3,0
3,0		 40
44
Samenblase
mg/ KX) g Ratte
113
47
Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen l,2/Mvfethylen-5a-androstanderivate mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen u. ä. zu z. B. Lösungen oder Suspensionen verarbeitet.
Die neuen, stark anabolen l,2/i-Methylen-5«-androstanderivate der allgemeinen Formel
werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel q^
CH2
CH2
in der R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, in der Ri Wasserstoff oder einen Acylrest, vorzugsweise den Acetylrest, bedeutet, in an sich bekannter Weise unter Abspaltung der 3-Ketogruppe reduziert und das erhaltene Primärprodukt je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R gegebenenfalls mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat davon verestert oder verseift.
709 607/582
Die primär durchzuführende reduktive Eliminierung der 3-Ketogruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise angeführt sei die überführung des 3-Keloausgangsproduktes in das 3-Äthylendithioketalderivat, welches anschließend z. B. in Aceton oder Dioxan mittels Raney-Nickel reduziert wird. Eine andere Möglichkeit zur Eliminierung der 3-Ketogruppe besteht in der Behandlung der 3-Tosylhydrazone mit LiAlHi in Tetrahydrofuran oder mit NaBH.) in Methanol oder Dioxan. Eine bevorzugte Ausführungsform ist es, den 3-standigen Carbonylsauerstoff mittels der WollT-Kishner-Reduktion abzuspalten.
Beispiel 1
5 g J, 2ß- Methylen -5«- androstan -Π β- öl- 3- on-17-acetat, F. 214 bis 2150C (hergestellt durch Methylenierung von /|1-5a-androsten-3/J,17/)'-diol-17-acetat mit Methylenjodid und Zink-Kupfer-Paar [J. org. Chem., 24, S. 1825 (1959)] nach Simmons und Smith [J. Amer. Cticra. Soc, 80, S. 5323 (58)] und Oxydation des entstandenen i,2/?-Methylcn-5a-androstan-3/J,17/i-diol-l 7-acetats nach an sich bekannten Methoden mit Chromsäure in Aceton), werden mit 370 ml Äthylcnglykol und 25 ml 80%igem Hydrazinhydrat 20 Minuten auf 13O0C erhitzt. Nach Abkühlung auf etwa 8O0C und Zusatz von 37 g Natriumhydroxyd in 37 ml Wasser erhitzt man 2 Stunden unter langsamem Abdestillieren auf 190 bis 200°C. Dann wird das Reaktionsgemisch wieder abgekühlt und in angesäuerte Kochsalzlösung gegossen. Der dabei auftretende Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Neutralwaschen und Trocknen wird die Melhylenchloridlösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagcl (5% Wassergehalt) mit Methylenchlorid—Chloroform (1 : 1) Chromatographien und aus Diisopropyläthcr umkristallisiert. Man erhält 2,72 g 1,2/J-Methylen-5a-androstan-17/3-öl vom Schmelzpunkt 140 bis 140,5°C.
hält man 0,96 g l,2/?-Methylen-5a-androstan-17/;i-ol-17-acetat mit dem Schmelzpunkt 118 bis 118,5°C.
Beispiel 3
2,5 g l,2/J-Methylen-5a-androstan-17/J-ol werden mit 5 ml önanthsäureanhydrid und 10 ml absolutem Pyridin I1Z2 Stunden auf 1250C erhitzt, dann werden 0,2 ml Wasser hinzugegeben, und es wird 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Anschließend werden Pyridin und überschüssiges önanthsäureanhydrid mit Wasserdampf abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 2,1 g l,2/?-Methylen-5«-androstan-17/?-ol-17-önanthat als öl.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 1,2/i-Methylen-5a-androstanderivaten der allgemeinen Formel
    CH:
    Beispiel 2
    1,5 g l,2/?-Methylen-5u-androstan-17/J-ol werden mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml absolutem Pyridin über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in eiskalte Kochsalzlösung eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther—Pentan er-
    40
    45
    worin R Wasserstoff oder einen Acylrcst bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    ORi
    CH2
    in der Ri Wasserstoff oder einen Acylrest, vorzugsweise den Acetylrest, bedeutet, in an sich bekannter Weise unter Abspaltung der 3-Kelogruppe reduziert und das erhaltene Primärprodukt je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R gegebenenfalls mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat davon verestert oder verseift.
    709 607/5(2 t »7
    Btindesdruckerd Berlin
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