DE2812741A1 - Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2812741A1 DE19782812741 DE2812741A DE2812741A1 DE 2812741 A1 DE2812741 A1 DE 2812741A1 DE 19782812741 DE19782812741 DE 19782812741 DE 2812741 A DE2812741 A DE 2812741A DE 2812741 A1 DE2812741 A1 DE 2812741A1
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Description

WISCONSIN ALUMNI 18 599
RESEARCH FOUNDATION
614 North Walnut Street
Madison, Wisconsin 53707
V.St.A.
Vitamin D^-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Vitamin D^-Derivnte mit Antivitamin D-Wirkung.
Insbesondere betrifft die Erfindung Analoge von Vitamin D, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vitamin D an ein Tier die normale Reaktion des Tieres auf Vitamin D inhibieren oder aufheben.
Die Anwendung verschiedener Vitamine D zur Korrektur bestimmter Calcium—Metabolismus—Disfunktionen, z. B. Rachitis, ist seit langem bekannt. Seit kurzem ermöglichen verschiedene Derivate von Vitamin D, wie 25-Hydroxycholecalciferol (vgl. US-PS 3 565 924), la-Hydroxycholecalciferol (vgl. US-PS 3 741 996) und 1,25-Dihydroxycholecalciferol (vgl. US-PS 3 697 559), die Behandlung anderer metabolischer Erkrankungen, die das Calcium- und Phosphor-Gleichgewicht (Ungleichgewicht) bei Tieren betreffen (vgl. beispielsweise die US-PS'en 3 646 203, 3 639 596 und 3 870 548).
Gemäß der Erfindung wurden nun andere Vitamin D-Derivate gefunden, die eine Antivitamin D-Wirkung aufweisen. Mit anderen Worten neigen derartige Verbindungen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vitamin D an ein Tier zur Aufhebung
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der normalen Reaktion des Tieres auf Vitamin D; d«. h. sie entwickeln eine inhibitorische Wirkung gegen den intestinalen Calciumtransport und die Mobilisierung des Knochencalciums, Auswirkungen des Vitamin D. Diese Wirkung ist wertvoll bei der Behandlung bestimmter Calciurnstorungen bei Tieren, wie Hypercalcämie, Hypervitaminose D, Ilypersensibilität gegenüber Vitamin D und metastatische Calcificierung.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-
I 3
HC - CH2 - CH2 - X
bereitgestellt, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe von
CH.
- CH2 - C CH-,
- CH2 - 0 -
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CH2 -Si-R1
CH2 -
Rl
» /2
-C-N
oder
- CH2 - N
R3
worin R, jeweils unabhängig voneinander niedrig-Alkyl ist, Rp und R- jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, niedrig Acyl, niedrig-Alkyl oder Aryl bedeuten und R. Wasserstoff, Acyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl darstellt.
Die Ausdrücke "niedrig—Alkyl" und "niedrig—Acyl", die hier verwendet werden, bezeichnen Alkyl- bzw. Acyl-Substituenten, die 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl und Fropyl bzw. Acetyl und Propionyl. Der Aryl-Substituent ist vorzugsweise eine Phenyl- oder substituierte Phenyl-Gruppe.
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Da es bekannt ist, daß veresterte Formen des Vitamin D im tierischen Körper leicht durch Esterasen zum freien Vitamin hydrolysiert werden (vgl. beispielsweise Sebrell &. Harris, "The Vitamins", Vol. II, Academic Press, N.Y. (1954) S. 143), werden die Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen in gleicher Weise als aktiv angesehen und fallen daher in den Rahmen der Erfindung.
Es ist sichergestellt, daß die biologische Aktivität der D-Vitamine und insbesondere von Vitamin D„ und D-, von ihrer Umwandlung in die 25-hydroxylierte Form abhängt, die ein obligatorisches Zwischenprodukt beim Metabolismus des Vitamin D im tierischen Körper darstellt. Daher könnte ein Mittel, das in vivo die Hydroxylierung der Vitamine D in der C—25-Stellung des Moleküls verhindern kann, diese Vitamine biologisch inaktiv zur Ausführung der bekannten Vitamin D-Funktionen machen. Obwohl hier keine Bindung an theoretische Betrachtungen beabsichtigt ist, wird angenommen, daß die biologischen Eigenschaften, d. h. die Antivitamin D-Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen von der Unfähigkeit der in der C 25-Stellung (oder in der in formalem Sinne der C 25-Sr.ellung entsprechenden Stellung) in dem Molekül angegebenen Substituentengruppe herrührt, durch das 25-Hydroxylase-Enzym hydroxyliert zu werden, nämlich das Enzym, das normalerweise Vitamin D im tierischen Körper in 25-Hydroxy-Vitamin D umwandelt.
Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines Beispiels veranschaulicht, unter Bezugnahme auf die Verbindungen, worin X einen Aminomethylrest darstellt, beispielsweise auf die Dimethylaminomethyl-Verbindung, die im folgenden als "25-Aza-vitamin D " bezeichnet wird. Das Verfahren kann unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
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Verfahrensschema zur Herstellung von 25-Aza-vitamin D_
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Das Ausgangsmaterial für diesem Zweck, nämlich das (20-S)-6ß-Methoxy-20( ρ -toluonsulfonoxymethyl)-3a,5-cyclo-Sa-pregnan (1) wird zuerst halogeniert,beispielsweise mit Lithiumbromid oder -jodid. Das resultierende halogenierte Frodukt (2) wird anschließend mit einem entsprechenden Amid, beispielsweise mit Dimethylacetamid, in Anwesenheit einer starken Base.kondensiert, unter Bildung des entsprechenden Cho]ensäureamids, beispielsweise des Cholensäuredimethyl amids (3). Dieses wird dann acetyliert, beispielsweise durch Erwärmen mit Eisessig und das acetylierte Produkt (4) wird anschließend mit 1,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und Kollidin erwärmt unter Bildung eines Gemisches von 3ß-Acetoxycholan-5,7- und 3ß-Acetoxycholan-4,6-diensäure-(dimethyl)-amiden. Das 5,7-Dien kann isoliert werden, beispielsweise als Diels-Alder-Adduct mit 4-Phenyl-l, 2,4-triaznlin-3, 5-d ion (5). Dieses kann anschließend mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung des 7-Dehydrocholesterins (6) reduziert werden. Durch Bestrahlung mit Ultraviolett-Licht erhält man das Prävitamin D-., das isoliert werden oder direkt in üblicher Weise zu dem gewünschten Vitamin (7) isomerisiert werden kann.
Diese Verbindungen können leicht in die entsprechenden Ester mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid, z. B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, wenn der Essigsäureester der speziellen Verbindung gewünscht wird, in Anwesenheit einer organischen Base umgewandelt werden.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, daß die anderen Verbindungen der Erfindung unter Anwendung analoger Methoden oder von Modifikationen davon hergestellt werden können.
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Im allgemeinen können die anderen Verbindungen ausgehend von dem Bromid-Zwischenglied (2) durch Umsetzung mit einem die gewünschte Seitenkette umfassenden Lithium-Derivat oder mit einem Lithium-Derivat, dessen organisches Radikal in die gewünschte Seitenkette umgewandelt werden kann, hergestellt werden, wobei die Umwandlung des verbleibenden Teiles des Moleküls wie oben beschrieben erfolgt. Zusätzlich können die Amide aus der Verbindung (4) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel
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- N
können hergestellt werden durch Bestrahlen einer Verbindung der Formel
CH,
HC —- CH0 - (CH0)o - N
mit Ultraviolett-Licht und Gewinnung der gewünschten Verbindung aus dem bestrahlten Produkt.
25-Aza-prävitamin D^ beispielsweise, kann hergestellt werden durch Bestrahlung einer Lösung von 25-Aza-7-dehydrocholestrin mit Ultraviolett-Strahlung.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,
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- i/f-
Beispiel 1
(20-S)-6ß-Mehhoxy-20-(p-toluolsulfonoxymethyl)-3α,5-cyclo-5g-preqnan (1)
Das Ausgangsmaterial 1 wurde aus Stigmaterol in einer Gesamtausbeute von 61 % nach der Verfahrensweise von J. J. Partride, S. Faber und M. R. Uskokovic (HeIv. Chim. Acta 57, 764, (1974) hergestellt. Es wies folgende physikalischen Eigenschaften auf: Fp. = 144 - 145°; [a]^° = +34(C98,CHCI3);IR(CCl4) 1190 und 1180 cm~1(Sulfonat), 1100 cm"1(CO-i-Äther); NMR(CDCl3)S 7,79 und 7,34 (AB, 4H J = 8Hz, Tosylat) 3,98 (d von d, J1=9,0, J2 = 3,4 Hz, IH,22^), 3.78 (d von d, J1 = 9,0, J2 = 5,9 Hz, IH, 22f2), 3,31 (s, 3H, O-Me), 2,76 (d von d, J1 = J3 = 2,7 Hz, IH, 6<x-H), 2,45 (s, 3H, Tosylat), 1,01 (s, 3H, C-19), 0,98 (d, J = 6Hz, 3H, C-21), 0,68 (s, 3H, C-18), 0,42 (d von d, J1 = 7,8, Jp = 4?8 Hz, IH, C-Ia; Massenspektrum m/e (rel. Intensität) 500 (M+, 19), 485(12), /|Γ)8(Γ>8 5, 445(21), 296(45), 281(28), 91(100); homogen im Dünnschichtchromatogramm (R = 0,50, 20 % Äthylacetat in Sekllysolve B).
Beispiel 2 (20-S)-20-Brommethyl-6ß-methoxy-3cw5-cyclo-5a-preqnan (2)
2,30 g des Tosylats (1) in 314 ml Acetonitril und 3,51 g trockenes pulverisiertes Lithiumbromid wurden 6,5 h unter Rückfluß erwärmt.Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Flash-Verdampfen wurden die Feststoffe in 150 ml Wasser gelöst und 3mal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden zweimal mit 50 ml Wasser, einmal mit 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und flash-verdampft. Durch Kristallisieren aus wässerigem Äthanol erhielt man 1,88 g (85%) der Ver-Bindung 2 vom Fp. =63,5 -65°;
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- yf -
.15-
[α]2°= +55° (c 1,60, CHCl3); IR (CCl4) 1100 cm"\C- 0 i-Äther); NMR(CDCl3) f 3,52 (d von d, J1 = 9,8, J? - ?,8 Hz, IH, C-22& ^ 3,34 (d von d, J^ = 9,8, J3 = 5,4 Hz, IH, C-22 ^), 3,32 (s, 3H, 0-Me), 2,77 (d von d, J1 = J? = 2,9 Hz, IH, C-6oc) , 1,09 (d, J= 6,3 Hz, 3H, C-21), 1,0,? (s,3H, C-19), 0,75 (s, 3H, C-18), 0,68 (d von d, J1 = 7,r.·, J3 = 1,0 Hz, IH, C-4ß), 0,43 (d von d, J1= 7,9, J3 = 5,0 Hz, IH, C-4oc) ;Massenspektrum m/e (rel. Intensität) 410(52), 408(48), 395(40), 393(42), 378(98), 376(100), 355(78), 353(85);homogen imDünnschichtchromatogramm (Rf = 0,70, 10 % Äthylacetat in Skellysolve B); 98% rein in Gas-Schichtchromatogramm (t = 4,1 min);
Analyse C23 H37 OBr H 9, 11
ber. : C 67 ,47 H 9, 2 3
gef. : C 67 ,49
B e i s ρ i e 1 3
6ß-Methoxy-3a, S-cyclo-Scx-cholansäuredime thylamid ( 3 )
4,9 ml 1,79 m η-Butyllithium wurden in einen trockenen Kolben mit 14,5 ml Tetrahydrofuran, 3,6 ml Hexan und 1,55 ml Diisopropylamin gefügt. Das Gemisch wurde bei 0 C während 0,5 Stunden unter Stickstoff gehalten, worauf der Kolben auf -78°C gekühlt wurde, 1,63 ml Dimebhylacetamid zugesetzt wurden und das Gemisch 1,25 h bei -78 C gerührt wurde. 1,2 g des Bromids (2) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 21 h bei 00C gerührt. Nach dem Zusatz einiger Eisstückchen, gefolgt von 50 ml 5%-HCl, wurde das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert (für jede Extraktion 50 ml). Die organischen Extrakte wurden vereint und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und flash-verdampft. Der Rückstand wurde an einer 250 g-Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert. Durch Eluieren mit Äthylacetat erhielt man (Sammelrohre 34 bis 67, 15 ml-Fraktionen) 0,85 g (70%) der Verbindung 3 als klares Öl, das nicht kristallisierte. Das Öl
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zeigte folgende Charakteristik^:
IR(CCl4) 1655 cm~1(Amid), 1100 cm"1 (C-O i-Äther}; NMR (CDCl ) «Γ 3,32 is, 3H, 0-Me), 3,00 (s, 3H, N-Me), 2,93 (s, 3H, N-Me), 2,77 (d von d, J a = J 2 = ?j9 Hz> 1h> C-Go.) , 1,02 (s, 3H, C-19), 0,94 (d, J = 5,9 Hz, 3 H, C-21), 0,72 (s, 3H, C-18), 0,43 (d von d, J1 = 8,3, J2 = 4,8 Hz, IH, C-4oc) ; Massenspektrum m/e (rel. Intensität)415 (M+, 6), 400(7), 383(26), 368(8), 360(13), 100(32), 87(100);Massenspektrum mit hoher Auflösung, berechnet für
C27H95NO2
415,345
gef.: 415,343
Beispiel 4
Sß-Acetoxy-S-cholensäuredimethylamid (4)
1,86 g des Cyclosteroids(3) wurden in 75 ml Eisessig gelöst und das Gemisch wurde anschließend 18 h bei 700C gehalten. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 10 % wässerigem Natriumhydroxid neutralisiert und dreimal mit Ähtylacetat extrahiert (100 ml für jede Extraktion). Die organischen Extrakte wurden vereint und dreimal mit 10% wässerigem Natriumhydroxid (50 ml für jede Wäsche), einmal mit 50 ml Wasser und einmal mit 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Durch Entspannungsverdampfung erhielt man einen amorphen Feststoff, der aus Hexan kristallisiert wurde unter Bildung von 1,85 g (93%) der Verbindung 4 vom Fp.: 192-193,4°
Ca]p° = -41° (cl,l, CHCl3); IR (CCl4) 1733 und 1245 cm"1 (Acetat), 1651 cm"1 (Amid);NMR (CDCl3)f 5,37 (m. IH, C-6), 4,62 (m, W1/2 =.20 Hz, IH, C-3a), 3,00 (s, 3H, N-Me), 2,93 (s, 3H, N-Me), 2,03 (s, 3H, Acetat), 1,02 (s, 3H, C-19), 0,95 (d, J = 5,9 Hz, 3H, C-21), 0,68 (s, 3H, C-18) Massenspektrum, m/e (rel. Intensität) 443(M+, 0,8), 428(0,6), 383(65), 368(6), 100(70), 87(100); homogen im Dunnschichtchromatogramm,
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(R = 0,55, Äthylacetat); 96% rein durch Gasschichtchromatogamm (tR = 28,6 min);
Analyse C : C
: C
28 H45NO 3 H
H
10,
10,
22
30
N
N
3
3
,16
,09
ber.
gef.
i e 75
75
,80
,70 ·
B e i s ρ 1 5
4-Phenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dion-Addukt von 3ß-Acetoxycholan-5,7-diensäure-dimethylamid (5)
Ein Gemisch von 500 mg des Amids 4, 45 ml Tetrachlorkohlenstoff, 665 mg Natriumbicarbonat und 194 mg 1,3-Dibrom-5,5 -dimethylhydantoin wurde 3 h unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen auf 00G wurde das feste Hydantoin durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde verdampft, erneut in 5 ml Xylol gelöst und tropfenweise zu einem Gemisch von 300 mg Kollidin in 65 ml Xylol bei 1400C gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei dieser Temperatur unter N„ gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 100 ml Benzol verdünnt und mit jeweils 50 ml 5% HCl, 4% NaHCO3 und gesättigter Salzlösung (NaCl) gewaschen. Nach dem Trocknen über Na-SO. wurdas Losungsmittel unter verringertem Druck verdampft und das resultierende Öl wurde aus 5,0 ml Aceton kristallisiert. Die resultierenden Kristalle, die sowohl 4,6- als auch 5,7-Diene darstellten, wurden in 50 ml Äthylacetat gelöst, auf 00C gekühlt und mit 10,5 ml einer 2 mg/ml-Lösung von 4-Phenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dion in Äthylacetat titriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen, wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 3 % MeOH in CHCl3 entwickelt wurde. Durch Kristallisieren aus Hexan erhielt man 87 mg (13%) der Verbindung 5:
^0= -77° (C 0,49, CHCl-);UV (EtOH Xm 255 nm (£ 3 900); υ i j. max ■ -
IR (CCl4) 1736 und 1242 crri (Acetat), 1757 und 1705 cm"1 (Triazolin) 1652 cm"1 (Amid); NMR (CDCl3) <Γ 7,39 (M. 5H,
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Phenyl), 6,92 und 6,22 (AB, J = 8 Hz, ?H, C-6 und C-7), 5,42 (t von t, J1 = 10, J2 = 5 Hz, IH, C-3oc) , 3,28 (d von d, J1 = 13, J2 = 5 Hz, IH, C-4oc), 3.00 (s, 3H, N-Me), 2,93 (s, 3H, N-Me), 2,01 (s, 3H, Acetat, 0,98 (s, 3H, C-19), 0,95 (d, J = 5 Hz, 3H, C-21), 0,81 (s, 3H, C-18), Massenspektrum m/e (rel. Intensität) 439(2), 381(35), 366(35), 311(11), 177(22), 100(33), 87(100); homogen im Dunnschichtchromatogramm (Rf = 0,53, 3% MeOH in CHCl3).
Beispiel 6
25-Aza-7-dehydrocholesterin (6)
76 mg Lithiumaluminiumhydrid wurden zu einem Gemisch von 61,1 mg des Addukts 5 in 13 ml trockenem destilliertem Tetrahydrofuran gefügt. Nach 7,0 h Rückfluß unter Stickstoff, wurde die Reaktion durch Zusatz von 5,0 ml Wasser beendet. Die resultierende weiße Ausfällung wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. 20 ml Wasser wurden zu dem FiItrat gefügt, wobei man ein Zweiphasen— system erhielt. Die organische (untere) Schicht wurde
entfernt und die wässerige Phase wurde dreimal mit Methylenchlorid (für jede Extraktion 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und über Natriumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde an 75 g Aluminiumoxid chromatographierti. Durch Eluieren mit 3% MeOH in CHCl3 erhielt man ( in den Röhren 23-34, 3,5 ml Faktionen), einen amorphen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Hexan 32 mg (84%) der Verbindung 6 vom Fp. = 141,5-143° ergab;
[a] JJ = -118°(c0.27, CHCl3); UV (EtOH) /L max 252 nm (<? 4 500), 262 (€8 100) , 271 (£ 11 300), 281 (11 400), 291 (6 400); IR (CHCl3) 3630 cm"1 (OH), 2820 und 2780 und 1460 cm"1 (R-N-(CH3)2), 1600 und 1655 cm"1 (Dien), 1040 und 1020 cnT1^ C-O); NMR (CDCl3) <Γ 5,57 (d von d, J1 = 5,9, J3 =
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28127 Al
2,4 Hz, IH, C-6), 5,39 (d von t, J1 = 5,8, J2 = 2,1 Hz, IH, C-7), 3,64 (t von t, J^ = 11,1, J3 = 4,1 Hz, IH, C-3a), 2,24 (s, 6H, N-(Me)2), 0,95 (d, J = 6Hz, 3H, C-21), 0,94 (s, 3H, C-19), 0,62 .( s, 3H, C-18 );Massenspek trum m/e (rel. Intensität) 385 (M+, 26), 370(5), 352(2), 84(5), 71(4), 58(100); homogen im Dünnschichtchromatograinm (Rf - 0,64, 3 % MeOH in CHCl3, Aluminiumoxid G); 98% rein im Gasschichtchromatogramm, (t = 12,4 min, Ofen = 260°)
Analyse C26H43NO
ber.: C 80,98 H 11,24 N 3,63 gef.: C 80,81 H 11,45 N 3,58
Massenspektrum mit hoher Auflösung, berechnet für Cp6H43NO ist gleich 385,3345, gefunden 385,3350.
Beispiel 7
25-Azavitamin D3 (7)
10,0 mg des Diens 6 in 100 ml Äthyläther wurden in einem Eisbad 3,25 min unter Stickstoff unter kräftigem Rühren bestrahlt unter Anwendung einer wassergekühlten Quarz-Bestrahlungsvorrichtung und einer Niederdruck-Quecksilber-Bogenlampe mit einem Vycor-Filter. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf einer 45 g-Säule von Sephadex LH-20 mit Methanol als Eluiermittel gereinigt. (Sephadex LH-20 ist ein Hydroxy-propyläther-Derivat eines Polydextrans, ein Handelsprodukt der Pharmacia Fine Chemicals Inc., Piscataway, N. J.) Das Prävitaminderivat (^- 262) wurde in den Frak-
ΓΠ3Χ
tionen 37 bis 52 (6,5 ml Fraktionen) eluiert. Diese Fraktionen wurden vereint, das Lösungsmittel wurde verdampft und der reusltierende Feststoff wurde erneut in 2,0 ml Äthanol gelöst. Nach 2,0-stündigem Erwärmen auf 700C unter Stickstoff, wurde die Probe auf die gleiche Sephadex LH-20-Säule aufgebracht und mit MeOH entwickelt. Die Fraktionen 45 bis
809840/0884
.90-
wurden vereint und ergaben 2,3 mg (2 3%) des gewünschten 25-Azavitamin D0 (7) in Form eines CIs:
UV (EtOH) λ m 265 nm, *min?30 nm; NMR (CDCl3Jd' 6,24 und 6,03 (AB, J ; 10,9 Hz, 2H, C-6 und C-I), 5,05 (d von t, J1 = 2, J2 = 1 Hs, IH, C-I1J), 4,82 (d, J = 2 Hz, IH, C-19), 3,95 (t von t, J1 = 7,4, J? = 3,7 Hz, IH, C-3a), 2,58 (d von d, J1 = 12, J0 = 3,-1 Hz, IH. C-4a) , 2.41 (d von d von d, J1 = 14, J? = 7,1, J3 = 4,9 Hz, IH, 'Z-Ia), 2,31 (s, 6H, N-Me)2), 2,29 (d von d, J1 = 12, J0 = 7,5 Hz, IH, C-4-ß), 0,93 (d, J = 6 Hz, 3H, C-Pl), 0,54 (s, 3H, C-18); Massenspektn-m m/e (rel. Intensität) 385 (M+, 15J, 370(3), 352(1), 249(1), 84(10), 71(4), 58(100);
Massenspektrum mit hoher Auflösung, berechnet für Cp^H^, ^NO ist gleich 385,3345; gefunden ist, gleich 385,3340; homogenim Dünnschichtchromatogramm (R = 0,69, 3% MeOH/ CHCl-, Aluminiumoxid G); ^> 99% rein durch Gasschichtchromatoqramm, (t =9,6 und 10,5 min für Fyro- und Isopyro-Üerivate bei einer Säulentemperatur von 260 C).
Das 25-Azavitamin D0 kann leicht in kristalliner Form erhalten werden durch Auflösen des gewonnenen Öls in einem geeigneten Lösungsmittelmedium, ζ .B. einem fither-Hexan-Gemisch, und Verdampfen des Lösungsmittels aus der resultierenden Lösung.
Biologische Aktivität von 25-Azavitamin D 0
Die biologischen Eigenschaften von 25-Azavitamin D_ wurden an der Ratte gemäß folgendem Untersuchungsprotokol1 vorgenommen :
Männliche Albinorattensäuglinge wurden in überhängende Drahtkäfige eingesetzt und ad libitum mit einer Vitamin D^-Mangeldiät gefüttert. (Suda et al, J. Nutr. 100, 1049-1052 (197O)), die 0,02 % Calcium und 0,3 % Phosphor enthielt; die Fütterung erfolgte während zwei Wochen. Die Ratten wurden an-
809840/0884
• SM-
schließend zufallsweise in vier Gruppen aufgeteilt und intrajugular wie in der nachstehenden Tabelle angegeben dosiert. Die verabreichten Dosierungen waren 0,05 ml Äthanol oder das angegebene Material in 0,05 ml Äthanol. Die zweite Dosis wurde 2 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht. 20 Stunden nach der zweiten Dosis wurden die Ratten getötet und der Calciumtransport und die Serum-Calciumgehalte wurden bestimmt nach den Methoden, die von Blunt et al, Nat'l. Acad. Sei. U.S. 61, 1503 (1968) beschrieben wurden.
Dosis 1 TABELLE 2 D3 I Calciumtrans
port ver hai tnis
- SE (Zahl der
Ratten)
(7)
Ver
such
Äthanol Dosis Äthanol D3 2,4 ± 0,1 (8)
1 Äthanol 50 ng 4,0 i 0,1 (4)
2 50,ug
25-Aza-
50 ng 25- 2,7 ί 0,2
3 D3 (4)
Äthanol 50/Ug 1,5 i 0,1
4 Aza-D.
Serum Calcium
mg % - SE
(Zahl der Ratten)
4,6 ± 0,1 (7) 5,6 - 0,1 (8) 5,0 - 0,2 (4)
4,4 i 0,1 (4)
Versuch 1 zeigt einen Kontrollversuch (Behandlung nur mit Lösungsmittel). Der Versuch 2 zeigt, daß Vitamin D^ allein verabreicht die erwartete biologische Reaktion ergibt. Der Versuch 3 zeigt, daß die Vorbehandlung der Tiere mit 25-Azavitamin D_ deren biologische Reaktion auf Vitamin D-. völlig unterdrückt. Der Versuch 4 zeigt,daß 25-Azavitamin D„ selbst keine Vitamin D-artige Reaktion hervorruft und restliches endogenes Vitamin D_ antagonisiert haben kann.
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- γτ -
.99-
Aue den vorstehenden Daten ist es ersichtlich, daß 25-Azavitamin D-. eine Antivitamin D—Wirkung aufweist und so vorteilhaft zur Verringerung oder Umkehr der biologischen Wirkung von Vitaminen D odor zur Gegenwirkung gegen Hypercalcämie verwendet werden kann. Insofern die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, die Struktur massig ähnlich dem 25-Azavitamin D., sind, die Hydroxylierung der Vitamin D-Moleküle in der C-25-Stellung (oder der in formalem Sinne der C-25-Stellung entsprechenden Stellung)inhibieren oder verhindern können, weisen diese Verbindungen eine Antivitamin D-Wirkung auf oder ist dies anzunehmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend in Verabreichungsformen, die üblicherweise verwendet werden, immer dann eingesetzt werden, wenn eine Antivitamin D-Wirkung gefordert wird. Dementsprechend wird durch die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch brauchbares bzw. verträgliches Verdünnungsmittel enthält. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Calciumstörungen bei Tieren.
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Claims (11)

WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION 614 North Walnut Street fiadison, Yiisconsin 53707 V.St.A. 10 599 Paten t-(Schutz)-Ansprüche
1. Verbindung der Formel
HC -
2 - C1!2 - X
worin χ bedeutet:
f3 C -
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ORSQINSAL INSPECTED
- Si - R1
Rl
- C
O R2
1! / 2
- C - N
oder ,R-
CH2 - N
worin R Wassers eoff, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis G Kohlenstoffatomen oder Benzoyl bedeutet, R. jeweils niedrig—Alkyl darstellt und R„ und R-. unabhängig voneinander Wasserstoff niedrig—Alkyl, niedrig—Acyl oder Aryl bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X die Bedeutung von
- CH2 - '
R3
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff und jeder der Reste Rp und R_ Methyl bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 3 in kristalliner Form.
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5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
(20-S)-6ß-Methoxy-20-(p-toluol-
sulf onoxymethyl )-3o:, S-cydo-Sa-pregnan (1) halogeniert;
das resultierende halogenierte Produkt mit Dimethylacetamid in Anwesenheit einer starken Base unter Bildung des entsprechenden Cholensäure-dimcthylamids kondensiert;
das resultierende Kondensationsprodukt acetyliert;
das acetylierte Cholensäure-riimethylamid nacheinander mit l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin und Kollodin behandelt und das resultierende kristalline Produkt gewinnt, das aus einem Gemisch von 3ß-Acetoxycholan-5,7- und 3ß-Acetoxylcholan-4,6-diensäure-diinethylamiden besteht;
die 5,7-Dien-Verbindung als Diels-Alder-Addukt mit 4-Phenyl-1,2,4-triazo1 in-3,5-dion isoliert;
das Addukt mit einem Hydrid-Reduktionsmittel reduziert und 2 5—Aza-7-dehydrocholesterin gewinnt;
dieses 25-Aza-7-dehydrocholesterin einer Ultraviolett-Bestrahlung unterzieht und 25-Aza-prävitamin D0 gewini.t; und
dieses Prävitamin zu dem gewünschten Vitamin D0 isomerisiert und gegebenenfalls das Vitamin mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid aeyliert.
6. 25-Aza-7-dehydrocholesterin.
7. 25-Aza-prävitamin D0.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
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CH-
I 3
HC -
- N
CH,
(X)
VR.
worin R, R„ und R- wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
- N
R.
mit Ultraviolett-Licht bestrahlt und die gewünschte Verbindung aus dem bestrahlten Produkt gewinnt.
9. Verfahren zur Herstellung von 25-Aza-prävitamin D_, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von 25-Aza-7-dehydrocholesterin mit Ultraviolett-Licht bestrahlt und 25-Azaprävitamin D_ aus dem bestrahlten Produkt gewinnt.
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. 5
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Träger oder ein
pharmazeutisch brauchbares bzw. verträgliches Verdünnungsmittel.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis Λ zur Behandlung von Calciumstörungen bei Tieren.
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Chem.Abstr., Vol. 98, 1983, Ref. 214485 *

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