DE2812741A1 - Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2812741A1 DE2812741A1 DE19782812741 DE2812741A DE2812741A1 DE 2812741 A1 DE2812741 A1 DE 2812741A1 DE 19782812741 DE19782812741 DE 19782812741 DE 2812741 A DE2812741 A DE 2812741A DE 2812741 A1 DE2812741 A1 DE 2812741A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aza
- compound
- vitamin
- compound according
- previtamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title claims description 12
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title claims description 12
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title claims description 11
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 20
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 19
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 18
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 17
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- NDGUBXOBXSPVHJ-LXVLQKCJSA-N (4r)-4-[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-n,n-dimethylpentanamide Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)N(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 NDGUBXOBXSPVHJ-LXVLQKCJSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 claims description 2
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 claims description 2
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 2
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 claims description 2
- HIAJCGFYHIANNA-QIZZZRFXSA-N 3b-Hydroxy-5-cholenoic acid Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 HIAJCGFYHIANNA-QIZZZRFXSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000003167 anti-vitamin Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ULNCGRJUZSDCCI-SHLFXTCDSA-N 25-azavitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCN(C)C)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C ULNCGRJUZSDCCI-SHLFXTCDSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 dimethylaminomethyl compound Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000025326 response to vitamin D Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ISULLEUFOQSBGY-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,4-triazole-3,5-dione Chemical compound O=C1N=NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISULLEUFOQSBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100189378 Caenorhabditis elegans pat-3 gene Proteins 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical class OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020917 hypervitaminosis D Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Inorganic materials [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
WISCONSIN ALUMNI 18 599
RESEARCH FOUNDATION
614 North Walnut Street
Madison, Wisconsin 53707
V.St.A.
614 North Walnut Street
Madison, Wisconsin 53707
V.St.A.
Vitamin D^-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Vitamin D^-Derivnte mit Antivitamin
D-Wirkung.
Insbesondere betrifft die Erfindung Analoge von Vitamin D, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vitamin D an ein
Tier die normale Reaktion des Tieres auf Vitamin D inhibieren oder aufheben.
Die Anwendung verschiedener Vitamine D zur Korrektur bestimmter Calcium—Metabolismus—Disfunktionen, z. B. Rachitis, ist
seit langem bekannt. Seit kurzem ermöglichen verschiedene Derivate von Vitamin D, wie 25-Hydroxycholecalciferol (vgl.
US-PS 3 565 924), la-Hydroxycholecalciferol (vgl. US-PS
3 741 996) und 1,25-Dihydroxycholecalciferol (vgl. US-PS
3 697 559), die Behandlung anderer metabolischer Erkrankungen, die das Calcium- und Phosphor-Gleichgewicht (Ungleichgewicht)
bei Tieren betreffen (vgl. beispielsweise die US-PS'en 3 646 203, 3 639 596 und 3 870 548).
Gemäß der Erfindung wurden nun andere Vitamin D-Derivate gefunden, die eine Antivitamin D-Wirkung aufweisen. Mit
anderen Worten neigen derartige Verbindungen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vitamin D an ein Tier zur Aufhebung
809840/0884
der normalen Reaktion des Tieres auf Vitamin D; d«. h. sie
entwickeln eine inhibitorische Wirkung gegen den intestinalen Calciumtransport und die Mobilisierung des Knochencalciums,
Auswirkungen des Vitamin D. Diese Wirkung ist wertvoll bei der Behandlung bestimmter Calciurnstorungen
bei Tieren, wie Hypercalcämie, Hypervitaminose D, Ilypersensibilität
gegenüber Vitamin D und metastatische Calcificierung.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-
I 3
HC - CH2 - CH2 - X
bereitgestellt, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe von
CH.
- CH2 - C CH-,
- CH2 - 0 -
809840/0884
CH2 -Si-R1
CH2 -
Rl
» /2
-C-N
oder
- CH2 - N
R3
worin R, jeweils unabhängig voneinander niedrig-Alkyl ist,
Rp und R- jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, niedrig
Acyl, niedrig-Alkyl oder Aryl bedeuten und R. Wasserstoff, Acyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl
darstellt.
Die Ausdrücke "niedrig—Alkyl" und "niedrig—Acyl", die hier
verwendet werden, bezeichnen Alkyl- bzw. Acyl-Substituenten, die 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl,
Äthyl und Fropyl bzw. Acetyl und Propionyl. Der Aryl-Substituent ist vorzugsweise eine Phenyl- oder substituierte Phenyl-Gruppe.
8Ü98A0/0884
Da es bekannt ist, daß veresterte Formen des Vitamin D im tierischen Körper leicht durch Esterasen zum freien Vitamin
hydrolysiert werden (vgl. beispielsweise Sebrell &. Harris,
"The Vitamins", Vol. II, Academic Press, N.Y. (1954) S. 143), werden die Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen in gleicher
Weise als aktiv angesehen und fallen daher in den Rahmen der Erfindung.
Es ist sichergestellt, daß die biologische Aktivität der D-Vitamine
und insbesondere von Vitamin D„ und D-, von ihrer
Umwandlung in die 25-hydroxylierte Form abhängt, die ein obligatorisches Zwischenprodukt beim Metabolismus des Vitamin
D im tierischen Körper darstellt. Daher könnte ein Mittel, das in vivo die Hydroxylierung der Vitamine D in der
C—25-Stellung des Moleküls verhindern kann, diese Vitamine
biologisch inaktiv zur Ausführung der bekannten Vitamin D-Funktionen machen. Obwohl hier keine Bindung an theoretische
Betrachtungen beabsichtigt ist, wird angenommen, daß die biologischen Eigenschaften, d. h. die Antivitamin D-Eigenschaften
der erfindungsgemäßen Verbindungen von der Unfähigkeit
der in der C 25-Stellung (oder in der in formalem Sinne der C 25-Sr.ellung entsprechenden Stellung) in dem Molekül
angegebenen Substituentengruppe herrührt, durch das 25-Hydroxylase-Enzym
hydroxyliert zu werden, nämlich das Enzym, das normalerweise Vitamin D im tierischen Körper in 25-Hydroxy-Vitamin
D umwandelt.
Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
in Form eines Beispiels veranschaulicht, unter Bezugnahme auf die Verbindungen, worin X einen Aminomethylrest
darstellt, beispielsweise auf die Dimethylaminomethyl-Verbindung, die im folgenden als "25-Aza-vitamin D " bezeichnet
wird. Das Verfahren kann unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
809840/0884
Verfahrensschema zur Herstellung von 25-Aza-vitamin D_
809840/0884
Das Ausgangsmaterial für diesem Zweck, nämlich das (20-S)-6ß-Methoxy-20(
ρ -toluonsulfonoxymethyl)-3a,5-cyclo-Sa-pregnan
(1) wird zuerst halogeniert,beispielsweise mit Lithiumbromid oder -jodid. Das resultierende halogenierte Frodukt (2) wird
anschließend mit einem entsprechenden Amid, beispielsweise mit Dimethylacetamid, in Anwesenheit einer starken Base.kondensiert,
unter Bildung des entsprechenden Cho]ensäureamids,
beispielsweise des Cholensäuredimethyl amids (3). Dieses
wird dann acetyliert, beispielsweise durch Erwärmen mit Eisessig und das acetylierte Produkt (4) wird anschließend mit
1,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und Kollidin erwärmt unter
Bildung eines Gemisches von 3ß-Acetoxycholan-5,7- und 3ß-Acetoxycholan-4,6-diensäure-(dimethyl)-amiden.
Das 5,7-Dien kann isoliert werden, beispielsweise als Diels-Alder-Adduct
mit 4-Phenyl-l, 2,4-triaznlin-3, 5-d ion (5). Dieses kann anschließend
mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung des 7-Dehydrocholesterins
(6) reduziert werden. Durch Bestrahlung mit Ultraviolett-Licht erhält man das Prävitamin D-., das isoliert
werden oder direkt in üblicher Weise zu dem gewünschten Vitamin (7) isomerisiert werden kann.
Diese Verbindungen können leicht in die entsprechenden Ester mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid, z. B.
Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, wenn der Essigsäureester der speziellen Verbindung gewünscht wird, in Anwesenheit
einer organischen Base umgewandelt werden.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, daß die anderen Verbindungen der Erfindung unter Anwendung analoger Methoden
oder von Modifikationen davon hergestellt werden können.
809840/0884
Im allgemeinen können die anderen Verbindungen ausgehend von dem Bromid-Zwischenglied (2) durch Umsetzung mit einem
die gewünschte Seitenkette umfassenden Lithium-Derivat oder mit einem Lithium-Derivat, dessen organisches
Radikal in die gewünschte Seitenkette umgewandelt werden kann, hergestellt werden, wobei die Umwandlung des verbleibenden
Teiles des Moleküls wie oben beschrieben erfolgt. Zusätzlich können die Amide aus der Verbindung
(4) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel
809840/0884
- N
können hergestellt werden durch Bestrahlen einer Verbindung der Formel
CH,
HC —- CH0 - (CH0)o - N
mit Ultraviolett-Licht und Gewinnung der gewünschten Verbindung aus dem bestrahlten Produkt.
25-Aza-prävitamin D^ beispielsweise, kann hergestellt werden
durch Bestrahlung einer Lösung von 25-Aza-7-dehydrocholestrin mit Ultraviolett-Strahlung.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,
809840/0884
- i/f-
(20-S)-6ß-Mehhoxy-20-(p-toluolsulfonoxymethyl)-3α,5-cyclo-5g-preqnan (1)
Das Ausgangsmaterial 1 wurde aus Stigmaterol in einer Gesamtausbeute
von 61 % nach der Verfahrensweise von J. J. Partride, S. Faber und M. R. Uskokovic (HeIv. Chim. Acta 57, 764, (1974)
hergestellt. Es wies folgende physikalischen Eigenschaften auf:
Fp. = 144 - 145°; [a]^° = +34(C98,CHCI3);IR(CCl4) 1190 und
1180 cm~1(Sulfonat), 1100 cm"1(CO-i-Äther); NMR(CDCl3)S 7,79
und 7,34 (AB, 4H JAß = 8Hz, Tosylat) 3,98 (d von d, J1=9,0,
J2 = 3,4 Hz, IH,22^), 3.78 (d von d, J1 = 9,0, J2 = 5,9 Hz,
IH, 22f2), 3,31 (s, 3H, O-Me), 2,76 (d von d, J1 = J3 = 2,7 Hz,
IH, 6<x-H), 2,45 (s, 3H, Tosylat), 1,01 (s, 3H, C-19), 0,98
(d, J = 6Hz, 3H, C-21), 0,68 (s, 3H, C-18), 0,42 (d von d,
J1 = 7,8, Jp = 4?8 Hz, IH, C-Ia; Massenspektrum m/e (rel. Intensität)
500 (M+, 19), 485(12), /|Γ)8(Γ>8 5, 445(21), 296(45),
281(28), 91(100); homogen im Dünnschichtchromatogramm (R =
0,50, 20 % Äthylacetat in Sekllysolve B).
Beispiel 2
(20-S)-20-Brommethyl-6ß-methoxy-3cw5-cyclo-5a-preqnan (2)
2,30 g des Tosylats (1) in 314 ml Acetonitril und 3,51 g trockenes pulverisiertes Lithiumbromid wurden 6,5 h unter
Rückfluß erwärmt.Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Flash-Verdampfen wurden die Feststoffe in 150 ml Wasser
gelöst und 3mal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden zweimal mit 50 ml Wasser, einmal
mit 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und flash-verdampft. Durch Kristallisieren
aus wässerigem Äthanol erhielt man 1,88 g (85%) der Ver-Bindung 2 vom Fp. =63,5 -65°;
8Ü98A0/088A
- yf -
.15-
[α]2°= +55° (c 1,60, CHCl3); IR (CCl4) 1100 cm"\C- 0 i-Äther);
NMR(CDCl3) f 3,52 (d von d, J1 = 9,8, J? - ?,8 Hz, IH, C-22& ^
3,34 (d von d, J^ = 9,8, J3 = 5,4 Hz, IH, C-22 ^), 3,32
(s, 3H, 0-Me), 2,77 (d von d, J1 = J? = 2,9 Hz, IH, C-6oc) ,
1,09 (d, J= 6,3 Hz, 3H, C-21), 1,0,? (s,3H, C-19), 0,75
(s, 3H, C-18), 0,68 (d von d, J1 = 7,r.·, J3 = 1,0 Hz, IH,
C-4ß), 0,43 (d von d, J1= 7,9, J3 = 5,0 Hz, IH, C-4oc) ;Massenspektrum
m/e (rel. Intensität) 410(52), 408(48), 395(40), 393(42), 378(98), 376(100), 355(78), 353(85);homogen imDünnschichtchromatogramm
(Rf = 0,70, 10 % Äthylacetat in Skellysolve
B); 98% rein in Gas-Schichtchromatogramm (t = 4,1 min);
Analyse | C23 | H37 | OBr | H | 9, | 11 |
ber. | : C | 67 | ,47 | H | 9, | 2 3 |
gef. | : C | 67 | ,49 | |||
B e i s ρ | i e | 1 | 3 | |||
6ß-Methoxy-3a, S-cyclo-Scx-cholansäuredime thylamid ( 3 )
4,9 ml 1,79 m η-Butyllithium wurden in einen trockenen Kolben
mit 14,5 ml Tetrahydrofuran, 3,6 ml Hexan und 1,55 ml
Diisopropylamin gefügt. Das Gemisch wurde bei 0 C während 0,5 Stunden unter Stickstoff gehalten, worauf der Kolben
auf -78°C gekühlt wurde, 1,63 ml Dimebhylacetamid zugesetzt wurden und das Gemisch 1,25 h bei -78 C gerührt wurde.
1,2 g des Bromids (2) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt
und das Gemisch wurde 21 h bei 00C gerührt. Nach dem Zusatz einiger Eisstückchen, gefolgt von 50 ml 5%-HCl,
wurde das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert (für jede Extraktion 50 ml). Die organischen Extrakte wurden
vereint und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und flash-verdampft. Der Rückstand
wurde an einer 250 g-Säule von Siliciumdioxidgel chromatographiert.
Durch Eluieren mit Äthylacetat erhielt man (Sammelrohre 34 bis 67, 15 ml-Fraktionen) 0,85 g (70%) der Verbindung
3 als klares Öl, das nicht kristallisierte. Das Öl
809840/0884
zeigte folgende Charakteristik^:
IR(CCl4) 1655 cm~1(Amid), 1100 cm"1 (C-O i-Äther}; NMR (CDCl )
«Γ 3,32 is, 3H, 0-Me), 3,00 (s, 3H, N-Me), 2,93 (s, 3H, N-Me),
2,77 (d von d, J a = J 2 = ?j9 Hz>
1h> C-Go.) , 1,02 (s, 3H, C-19),
0,94 (d, J = 5,9 Hz, 3 H, C-21), 0,72 (s, 3H, C-18), 0,43
(d von d, J1 = 8,3, J2 = 4,8 Hz, IH, C-4oc) ;
Massenspektrum m/e (rel. Intensität)415 (M+, 6), 400(7),
383(26), 368(8), 360(13), 100(32), 87(100);Massenspektrum mit hoher Auflösung, berechnet für
C27H95NO2
415,345
gef.: 415,343
gef.: 415,343
Beispiel 4
1,86 g des Cyclosteroids(3) wurden in 75 ml Eisessig gelöst
und das Gemisch wurde anschließend 18 h bei 700C gehalten.
Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 10 % wässerigem Natriumhydroxid neutralisiert und dreimal
mit Ähtylacetat extrahiert (100 ml für jede Extraktion). Die organischen Extrakte wurden vereint und dreimal mit 10%
wässerigem Natriumhydroxid (50 ml für jede Wäsche), einmal mit 50 ml Wasser und einmal mit 50 ml gesättigter Salzlösung
gewaschen. Durch Entspannungsverdampfung erhielt man einen amorphen Feststoff, der aus Hexan kristallisiert wurde unter
Bildung von 1,85 g (93%) der Verbindung 4 vom Fp.: 192-193,4°
Ca]p° = -41° (cl,l, CHCl3); IR (CCl4) 1733 und 1245 cm"1
(Acetat), 1651 cm"1 (Amid);NMR (CDCl3)f 5,37 (m. IH, C-6),
4,62 (m, W1/2 =.20 Hz, IH, C-3a), 3,00 (s, 3H, N-Me), 2,93
(s, 3H, N-Me), 2,03 (s, 3H, Acetat), 1,02 (s, 3H, C-19), 0,95 (d, J = 5,9 Hz, 3H, C-21), 0,68 (s, 3H, C-18) Massenspektrum,
m/e (rel. Intensität) 443(M+, 0,8), 428(0,6), 383(65), 368(6), 100(70), 87(100); homogen im Dunnschichtchromatogramm,
809840/0884
(R = 0,55, Äthylacetat); 96% rein durch Gasschichtchromatogamm
(tR = 28,6 min);
Analyse | C | : C : C |
28 | H45NO | 3 | H H |
10, 10, |
22 30 |
N N |
3 3 |
,16 ,09 |
ber. gef. |
i e | 75 75 |
,80 ,70 · |
||||||||
B e i s ρ | 1 | 5 | |||||||||
4-Phenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dion-Addukt von 3ß-Acetoxycholan-5,7-diensäure-dimethylamid (5)
Ein Gemisch von 500 mg des Amids 4, 45 ml Tetrachlorkohlenstoff,
665 mg Natriumbicarbonat und 194 mg 1,3-Dibrom-5,5 -dimethylhydantoin
wurde 3 h unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen auf 00G wurde das feste Hydantoin durch Filtrieren
entfernt. Das Filtrat wurde verdampft, erneut in 5 ml Xylol gelöst und tropfenweise zu einem Gemisch von 300 mg
Kollidin in 65 ml Xylol bei 1400C gefügt. Das Reaktionsgemisch
wurde 1,5 h bei dieser Temperatur unter N„ gehalten,
auf Raumtemperatur gekühlt, mit 100 ml Benzol verdünnt und mit jeweils 50 ml 5% HCl, 4% NaHCO3 und gesättigter Salzlösung
(NaCl) gewaschen. Nach dem Trocknen über Na-SO. wurdas Losungsmittel unter verringertem Druck verdampft und das
resultierende Öl wurde aus 5,0 ml Aceton kristallisiert. Die resultierenden Kristalle, die sowohl 4,6- als auch 5,7-Diene
darstellten, wurden in 50 ml Äthylacetat gelöst, auf 00C gekühlt und mit 10,5 ml einer 2 mg/ml-Lösung von
4-Phenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dion in Äthylacetat titriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen, wurde
der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 3 % MeOH in CHCl3 entwickelt wurde.
Durch Kristallisieren aus Hexan erhielt man 87 mg (13%) der Verbindung 5:
^0= -77° (C 0,49, CHCl-);UV (EtOH Xm 255 nm (£ 3 900);
υ i j. max ■ -
IR (CCl4) 1736 und 1242 crri (Acetat), 1757 und 1705 cm"1
(Triazolin) 1652 cm"1 (Amid); NMR (CDCl3) <Γ 7,39 (M. 5H,
809840/0884
Phenyl), 6,92 und 6,22 (AB, J = 8 Hz, ?H, C-6 und C-7), 5,42
(t von t, J1 = 10, J2 = 5 Hz, IH, C-3oc) , 3,28 (d von d,
J1 = 13, J2 = 5 Hz, IH, C-4oc), 3.00 (s, 3H, N-Me), 2,93
(s, 3H, N-Me), 2,01 (s, 3H, Acetat, 0,98 (s, 3H, C-19), 0,95
(d, J = 5 Hz, 3H, C-21), 0,81 (s, 3H, C-18), Massenspektrum m/e
(rel. Intensität) 439(2), 381(35), 366(35), 311(11), 177(22),
100(33), 87(100); homogen im Dunnschichtchromatogramm (Rf = 0,53, 3% MeOH in CHCl3).
25-Aza-7-dehydrocholesterin (6)
76 mg Lithiumaluminiumhydrid wurden zu einem Gemisch von 61,1 mg des Addukts 5 in 13 ml trockenem destilliertem
Tetrahydrofuran gefügt. Nach 7,0 h Rückfluß unter Stickstoff, wurde die Reaktion durch Zusatz von 5,0 ml Wasser
beendet. Die resultierende weiße Ausfällung wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. 20 ml Wasser
wurden zu dem FiItrat gefügt, wobei man ein Zweiphasen— system erhielt. Die organische (untere) Schicht wurde
entfernt und die wässerige Phase wurde dreimal mit Methylenchlorid
(für jede Extraktion 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und über Natriumsulfat
getrocknet, die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde an 75 g Aluminiumoxid
chromatographierti. Durch Eluieren mit 3% MeOH in CHCl3 erhielt man ( in den Röhren 23-34, 3,5 ml Faktionen),
einen amorphen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Hexan 32 mg (84%) der Verbindung 6 vom
Fp. = 141,5-143° ergab;
[a] JJ = -118°(c0.27, CHCl3); UV (EtOH) /L max 252 nm
(<? 4 500), 262 (€8 100) , 271 (£ 11 300), 281 (11 400),
291 (6 400); IR (CHCl3) 3630 cm"1 (OH), 2820 und 2780 und
1460 cm"1 (R-N-(CH3)2), 1600 und 1655 cm"1 (Dien), 1040 und
1020 cnT1^ C-O); NMR (CDCl3) <Γ 5,57 (d von d, J1 = 5,9, J3 =
809840/0884
28127 Al
2,4 Hz, IH, C-6), 5,39 (d von t, J1 = 5,8, J2 = 2,1 Hz, IH,
C-7), 3,64 (t von t, J^ = 11,1, J3 = 4,1 Hz, IH, C-3a),
2,24 (s, 6H, N-(Me)2), 0,95 (d, J = 6Hz, 3H, C-21), 0,94
(s, 3H, C-19), 0,62 .( s, 3H, C-18 );Massenspek trum m/e (rel.
Intensität) 385 (M+, 26), 370(5), 352(2), 84(5), 71(4),
58(100); homogen im Dünnschichtchromatograinm (Rf - 0,64,
3 % MeOH in CHCl3, Aluminiumoxid G); 98% rein im Gasschichtchromatogramm,
(t = 12,4 min, Ofen = 260°)
Analyse C26H43NO
ber.: C 80,98 H 11,24 N 3,63 gef.: C 80,81 H 11,45 N 3,58
Massenspektrum mit hoher Auflösung, berechnet für Cp6H43NO
ist gleich 385,3345, gefunden 385,3350.
Beispiel 7
25-Azavitamin D3 (7)
10,0 mg des Diens 6 in 100 ml Äthyläther wurden in einem Eisbad 3,25 min unter Stickstoff unter kräftigem Rühren bestrahlt
unter Anwendung einer wassergekühlten Quarz-Bestrahlungsvorrichtung und einer Niederdruck-Quecksilber-Bogenlampe mit
einem Vycor-Filter. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf einer 45 g-Säule von Sephadex LH-20
mit Methanol als Eluiermittel gereinigt. (Sephadex LH-20 ist ein Hydroxy-propyläther-Derivat eines Polydextrans,
ein Handelsprodukt der Pharmacia Fine Chemicals Inc., Piscataway, N. J.) Das Prävitaminderivat (^- 262) wurde in den Frak-
ΓΠ3Χ
tionen 37 bis 52 (6,5 ml Fraktionen) eluiert. Diese Fraktionen wurden vereint, das Lösungsmittel wurde verdampft
und der reusltierende Feststoff wurde erneut in 2,0 ml Äthanol gelöst. Nach 2,0-stündigem Erwärmen auf 700C unter Stickstoff,
wurde die Probe auf die gleiche Sephadex LH-20-Säule
aufgebracht und mit MeOH entwickelt. Die Fraktionen 45 bis
809840/0884
.90-
wurden vereint und ergaben 2,3 mg (2 3%) des gewünschten
25-Azavitamin D0 (7) in Form eines CIs:
UV (EtOH) λ m 265 nm, *min?30 nm; NMR (CDCl3Jd' 6,24 und
6,03 (AB, J ; 10,9 Hz, 2H, C-6 und C-I), 5,05 (d von t,
J1 = 2, J2 = 1 Hs, IH, C-I1J), 4,82 (d, J = 2 Hz, IH, C-19),
3,95 (t von t, J1 = 7,4, J? = 3,7 Hz, IH, C-3a), 2,58 (d von
d, J1 = 12, J0 = 3,-1 Hz, IH. C-4a) , 2.41 (d von d von d,
J1 = 14, J? = 7,1, J3 = 4,9 Hz, IH, 'Z-Ia), 2,31 (s, 6H,
N-Me)2), 2,29 (d von d, J1 = 12, J0 = 7,5 Hz, IH, C-4-ß), 0,93
(d, J = 6 Hz, 3H, C-Pl), 0,54 (s, 3H, C-18); Massenspektn-m
m/e (rel. Intensität) 385 (M+, 15J, 370(3), 352(1), 249(1),
84(10), 71(4), 58(100);
Massenspektrum mit hoher Auflösung, berechnet für Cp^H^, ^NO
ist gleich 385,3345; gefunden ist, gleich 385,3340; homogenim Dünnschichtchromatogramm (R = 0,69, 3% MeOH/
CHCl-, Aluminiumoxid G); ^>
99% rein durch Gasschichtchromatoqramm, (t =9,6 und 10,5 min für Fyro- und Isopyro-Üerivate
bei einer Säulentemperatur von 260 C).
Das 25-Azavitamin D0 kann leicht in kristalliner Form erhalten
werden durch Auflösen des gewonnenen Öls in einem geeigneten Lösungsmittelmedium, ζ .B. einem fither-Hexan-Gemisch, und
Verdampfen des Lösungsmittels aus der resultierenden Lösung.
Biologische Aktivität von 25-Azavitamin D
0
Die biologischen Eigenschaften von 25-Azavitamin D_ wurden
an der Ratte gemäß folgendem Untersuchungsprotokol1 vorgenommen :
Männliche Albinorattensäuglinge wurden in überhängende Drahtkäfige
eingesetzt und ad libitum mit einer Vitamin D^-Mangeldiät
gefüttert. (Suda et al, J. Nutr. 100, 1049-1052 (197O)), die 0,02 % Calcium und 0,3 % Phosphor enthielt; die Fütterung
erfolgte während zwei Wochen. Die Ratten wurden an-
809840/0884
• SM-
schließend zufallsweise in vier Gruppen aufgeteilt und intrajugular wie in der nachstehenden Tabelle angegeben
dosiert. Die verabreichten Dosierungen waren 0,05 ml Äthanol oder das angegebene Material in 0,05 ml Äthanol.
Die zweite Dosis wurde 2 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht. 20 Stunden nach der zweiten Dosis wurden die
Ratten getötet und der Calciumtransport und die Serum-Calciumgehalte
wurden bestimmt nach den Methoden, die von Blunt et al, Nat'l. Acad. Sei. U.S. 61, 1503 (1968) beschrieben
wurden.
Dosis 1 | TABELLE | 2 | D3 | I | Calciumtrans port ver hai tnis - SE (Zahl der Ratten) |
(7) | |
Ver such |
Äthanol | Dosis | Äthanol | D3 | 2,4 ± 0,1 | (8) | |
1 | Äthanol | 50 ng | 4,0 i 0,1 | (4) | |||
2 | 50,ug 25-Aza- |
50 ng | 25- | 2,7 ί 0,2 | |||
3 | D3 | (4) | |||||
Äthanol | 50/Ug | 1,5 i 0,1 | |||||
4 | Aza-D. | ||||||
Serum Calcium
mg % - SE
(Zahl der Ratten)
4,6 ± 0,1 (7) 5,6 - 0,1 (8) 5,0 - 0,2 (4)
4,4 i 0,1 (4)
Versuch 1 zeigt einen Kontrollversuch (Behandlung nur mit
Lösungsmittel). Der Versuch 2 zeigt, daß Vitamin D^ allein
verabreicht die erwartete biologische Reaktion ergibt. Der Versuch 3 zeigt, daß die Vorbehandlung der Tiere mit 25-Azavitamin
D_ deren biologische Reaktion auf Vitamin D-. völlig unterdrückt. Der Versuch 4 zeigt,daß 25-Azavitamin D„ selbst
keine Vitamin D-artige Reaktion hervorruft und restliches endogenes Vitamin D_ antagonisiert haben kann.
809840/0884
- γτ -
.99-
Aue den vorstehenden Daten ist es ersichtlich, daß 25-Azavitamin
D-. eine Antivitamin D—Wirkung aufweist und so vorteilhaft
zur Verringerung oder Umkehr der biologischen Wirkung von Vitaminen D odor zur Gegenwirkung gegen Hypercalcämie
verwendet werden kann. Insofern die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, die Struktur massig ähnlich dem 25-Azavitamin
D., sind, die Hydroxylierung der Vitamin D-Moleküle in der C-25-Stellung (oder der in formalem Sinne der C-25-Stellung
entsprechenden Stellung)inhibieren oder verhindern können,
weisen diese Verbindungen eine Antivitamin D-Wirkung auf oder ist dies anzunehmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend
in Verabreichungsformen, die üblicherweise verwendet werden,
immer dann eingesetzt werden, wenn eine Antivitamin D-Wirkung gefordert wird. Dementsprechend wird durch die Erfindung eine
pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße
Verbindung und einen pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch brauchbares
bzw. verträgliches Verdünnungsmittel enthält. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Calciumstörungen bei Tieren.
809840/0884
Claims (11)
1. Verbindung der Formel
HC -
2 - C1!2 - X
worin χ bedeutet:
f3 C -
8-0 9840/0884
ORSQINSAL INSPECTED
- Si - R1
Rl
- C
O R2
1! / 2
- C - N
oder ,R-
CH2 - N
worin R Wassers eoff, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis G Kohlenstoffatomen
oder Benzoyl bedeutet, R. jeweils niedrig—Alkyl
darstellt und R„ und R-. unabhängig voneinander Wasserstoff
niedrig—Alkyl, niedrig—Acyl oder Aryl bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X die Bedeutung von
- CH2 - '
R3
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff und jeder der Reste Rp und R_ Methyl bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 3 in kristalliner Form.
809840/0884
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch
3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
(20-S)-6ß-Methoxy-20-(p-toluol-
sulf onoxymethyl )-3o:, S-cydo-Sa-pregnan (1) halogeniert;
das resultierende halogenierte Produkt mit Dimethylacetamid in Anwesenheit einer starken Base unter Bildung des entsprechenden
Cholensäure-dimcthylamids kondensiert;
das resultierende Kondensationsprodukt acetyliert;
das acetylierte Cholensäure-riimethylamid nacheinander mit
l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin und Kollodin behandelt
und das resultierende kristalline Produkt gewinnt, das aus einem Gemisch von 3ß-Acetoxycholan-5,7- und 3ß-Acetoxylcholan-4,6-diensäure-diinethylamiden
besteht;
die 5,7-Dien-Verbindung als Diels-Alder-Addukt mit 4-Phenyl-1,2,4-triazo1
in-3,5-dion isoliert;
das Addukt mit einem Hydrid-Reduktionsmittel reduziert und
2 5—Aza-7-dehydrocholesterin gewinnt;
dieses 25-Aza-7-dehydrocholesterin einer Ultraviolett-Bestrahlung unterzieht und 25-Aza-prävitamin D0 gewini.t; und
dieses Prävitamin zu dem gewünschten Vitamin D0 isomerisiert
und gegebenenfalls das Vitamin mit einem Säurechlorid oder
Säureanhydrid aeyliert.
6. 25-Aza-7-dehydrocholesterin.
7. 25-Aza-prävitamin D0.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
809840/0884
CH-
I 3
HC -
- N
CH,
(X)
VR.
worin R, R„ und R- wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
- N
R.
mit Ultraviolett-Licht bestrahlt und die gewünschte Verbindung aus dem bestrahlten Produkt gewinnt.
9. Verfahren zur Herstellung von 25-Aza-prävitamin D_, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Lösung von 25-Aza-7-dehydrocholesterin
mit Ultraviolett-Licht bestrahlt und 25-Azaprävitamin D_ aus dem bestrahlten Produkt gewinnt.
809840/0884
. 5
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Träger oder ein
pharmazeutisch brauchbares bzw. verträgliches Verdünnungsmittel.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Träger oder ein
pharmazeutisch brauchbares bzw. verträgliches Verdünnungsmittel.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung
gemäß einem der Ansprüche 1 bis Λ zur Behandlung von Calciumstörungen
bei Tieren.
809840/0884
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78100877A | 1977-03-24 | 1977-03-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2812741A1 true DE2812741A1 (de) | 1978-10-05 |
DE2812741C2 DE2812741C2 (de) | 1987-03-12 |
Family
ID=25121373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782812741 Granted DE2812741A1 (de) | 1977-03-24 | 1978-03-23 | Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53119858A (de) |
DE (1) | DE2812741A1 (de) |
FR (1) | FR2384755A1 (de) |
GB (1) | GB1574685A (de) |
NL (1) | NL7803154A (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0325279A1 (de) * | 1988-01-20 | 1989-07-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
EP0326875A1 (de) * | 1988-01-20 | 1989-08-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Didehydro-vitamin D3-Derivate |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2426044A2 (fr) * | 1978-05-19 | 1979-12-14 | Wisconsin Research Foundation | Derives de la vitamine d3 ayant une activite anti-vitamine d |
EP0636139B1 (de) * | 1992-04-15 | 1999-11-17 | Sri International | Reinigung von 5-7-dien-steroiden von einem steringemisch |
-
1978
- 1978-03-23 DE DE19782812741 patent/DE2812741A1/de active Granted
- 1978-03-23 NL NL7803154A patent/NL7803154A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-23 GB GB11797/78A patent/GB1574685A/en not_active Expired
- 1978-03-23 FR FR7808574A patent/FR2384755A1/fr active Granted
- 1978-03-24 JP JP3319878A patent/JPS53119858A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Chem.Abstr., Vol. 98, 1983, Ref. 214485 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0325279A1 (de) * | 1988-01-20 | 1989-07-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
EP0326875A1 (de) * | 1988-01-20 | 1989-08-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Didehydro-vitamin D3-Derivate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS53119858A (en) | 1978-10-19 |
FR2384755A1 (fr) | 1978-10-20 |
DE2812741C2 (de) | 1987-03-12 |
FR2384755B1 (de) | 1983-10-28 |
NL7803154A (nl) | 1978-09-26 |
GB1574685A (en) | 1980-09-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2012167C2 (de) | 25-Hydroxycholecalciferol-hydrat und Verfahren sowie Zwischenprodukte zu seiner Herstellung | |
DE3348322C2 (de) | ||
DE2400931C2 (de) | ||
DE2336633A1 (de) | Steroidverbindungen | |
DE2526981A1 (de) | 1alpha,24-dihydroxycholecalciferol- derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3590232C2 (de) | 1,24-Dihydroxy- 22-Vitamin D3-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Cholesterinderivate alsZwischenprodukte | |
DE3933034A1 (de) | 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2827627A1 (de) | Neue verbindungen mit einem cyclopropanring, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der herstellung von cyclopropan-derivaten mit einer dihalovinylkette | |
CH652725A5 (de) | Zwischenprodukte fuer die herstellung eines vitamin d(3)-derivates. | |
DE69735845T2 (de) | Kristalle von vitamin d derivaten und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3153723C2 (de) | ||
DE2812741A1 (de) | Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
CH672920A5 (de) | ||
DE1253708B (de) | Verfahren zur Herstellung von delta 16-20-Ketosteroiden | |
DE1568308A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von delta4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe | |
CH494216A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung einer verätherte Hydroxygruppe tragenden 6-Aminomethyl- 3,5-steroiden | |
DE2920092A1 (de) | Antivitamin d-verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE825686C (de) | Verfahren zur UEberfuehrung von í¸-20-Cyanpregnenen mit einer oder mehreren kerngebundenen Hydroxylgruppen in 17 alpha-Oxy-20-ketopregnane | |
DE69108319T2 (de) | Verfahren zur herstellung von vitamin-d2-verbindungen und ihrer 1-alpha hydrogenierten derivate. | |
DE3590080T (de) | 1&alpha;-Hydroxyvitamin D&darr;2&darr;-Analogverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE69102082T2 (de) | Ungesättigte Gallsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate diese enthaltend. | |
DE1468900C (de) | Verfahren zur Entbromierung von 9 alpha Brom 1 lbeta hydroxy bzw 1 lbeta fluor steroiden oder 5alpha Brom 6beta hydroxy steroiden | |
DE1939164A1 (de) | 14beta-Hydroxy-15alpha-acyloxy-cardenolide | |
DE1568308C3 (de) | 10.09.65 Schweiz 12624-65 Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4,9,11-Trienen der 19-Norandrostanreihe, 17-oxygenierte 3-Oxo-7 alpha-methyl-Delta hoch 4,9,11-19 norandrostatriene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 3-Oxo-7 alpha -methyl-Delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-norandrostadiene | |
AT270887B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |