DE69108319T2 - Verfahren zur herstellung von vitamin-d2-verbindungen und ihrer 1-alpha hydrogenierten derivate. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von vitamin-d2-verbindungen und ihrer 1-alpha hydrogenierten derivate.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft biologisch aktive Vitamin D- Verbindungen.
- Insbesondere betrifft die Verbindung ein Verfahren zur Herstellung hydroxylierter Derivate von Vitamin D2.
- Die D-Vitamine sind sehr wichtige Mittel zur Regelung des Calcium- und Phosphat-Stoffwechsels bei Tieren und Menschen, und wurden in der klinischen Praxis zur Sicherstellung eines guten Wachstums und einer guten Entwicklung der Knochen als dietätische Nahrungszusätze verwendet. Es ist nun bekannt, daß die in vivo-Aktivität dieser Vitamine, insbesondere von Vitamin D2 und D3, vom Metabolismus zu hydroxylierten Formen abhängt. Vitamin D3 unterliegt in vivo zwei aufeinanderfolgenden Hydroxylierungsreaktionen, die zuerst zu 25-Hydroxyvitamin D3 und dann zu 1,25-Dihydroxyvitamin D3 führen, wobei angenommen wird, daß die letztere Verbindung die für die allgemein bekannten guten Wirkungen von Vitamin D3 verantwortliche Verbindung ist. Auf ähliche Weise unterliegt Vitamin D2, das üblicherweise als dietätischer Nahrungszusatz verwendet wird, einer analogen Hydroxylierungsfolge zu seinen aktiven Formen, indem es zuerst zu 25-Hydroxyvitamin D2 (25-OH-D2) und dann zu 1,25-Dihydroxyvitamin D2 (1,25-(OH)&sub2;D2) überführt wird. Dies sind allgemein bestätigte und bekannte Tatsachen auf diesem Gebiet (vgl. z.B. Suda et al. Biochemistry 8 (1969) 3515 und Jones et al. Biochemistry 14 (1975) 1250).
- Die vorstehend genannten hydroxylierten Formen von Vitamin D2 sind ähnlich wie die Stoffwechselprodukte der Vitamin D3-Serien aufgrund ihrer Wirksamkeit und anderer vorteilhaften Eigenschaften sehr erwünschte dietätische Nahrungszusätze oder pharmazeutische Mittel zur Heilung oder Vorbeugung von Knochenoder verwandten Erkrankungen und ihr Wert und ihre mögliche Verwendung wird in Patenten, die sich auf diese Verbindungen beziehen, erkannt (US-Patente 3585221 und 3880894).
- Obwohl viele Vitamin D3-Metaboliten durch chemische Synthese hergestellt wurden, wurde an der Herstellung von Vitamin D2- Metaboliten weniger stark gearbeitet. Die bekannten synthetischen Verfahren für die Metaboliten der D3-Serien (insbesondere soweit sie sich auf die Herstellung von Seitenketten-hydroxylierten Verbindungen beziehen) sind selbstverständlich im allgemeinen nicht zur Herstellung der entsprechenden Vitamin D2-Metaboliten geeignet, da die letzteren durch eine Seitenkettenstruktur (d.h. die Gegenwart einer Doppelbindung und einer zusätzlichen Methylgruppe) charakterisiert sind, was Synthesewege erfordert, die von denen, die für Seitenketten hydroxylierte D3-Verbindungen anwendbar sind, verschieden sind.
- Zur Herstellung von Vitamin D2-Metaboliten sind verschiedene Wege bekannt, und in den US-Patenten 4448721, 4847012 und 4769181 beschrieben. Andere Herstellungswege von 25-OH-D2 und 1α,25-(OH)2D2-Verbindungen, die die Kondensation von Seitenketten mit einem Steroidgerüst umfassen, werden von Yamada et al. "Facile And Stereoselective Synthesis of 25- hydroxyvitamin D2", Tetrahedron Letters 25 (1984) Nr. 33, 3347- 3350 und von Tsuji et al., "A New And Convenient Synthesis of 1α,25-Dihydroxyvitamin D2 And Ist 24R-Epimer", Bull, Chem. Soc. Jpn. 62 (1989) Nr. 10, Seiten 3132 bis 3137 aufgezeigt. Perlman et al. berichteten in J. Chem. Soc. Chem. Com. (1989), Seiten 1113 bis 1115 über die Herstellung des Epimers von 1α-OH-D2 durch Kondensation eines geeigneten Seitenkettenfragments mit einem Vitamin D-Gerüst.
- Es wurde nun eine neue und zweckmäßige Synthese von Vitamin D2- Verbindungen entwickelt, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet. Diese Synthese stellt Vitamin D2-Verbindungen bereit, die durch die nachfolgend aufgezeigten Strukturen charakterisiert sind, worin X&sub2; Wasserstoff ist, wie z.B. Vitamin D2 selbst und das 24-Epimer von Vitamin D2, nämlich 24- epi-Vitamin D2 (24-epi D2), und durch die nachfolgend aufgezeigten Strukturen gekennzeichnet sind, worin X&sub1; und X&sub2; beide Wasserstoff und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Methyl sind. Diese Synthese stellt auch 25-hydroxylierte Vitamin D2-Verbindungen bereit, wie z.B. 25-Hydroxyvitamin D2 (25-OH-D2) und das 24-Epimer von 25-Hydroxyvitamin D2, nämlich 25-Hydroxy-24-epi-Vitamin D2 (25- OH-24-epi-D2), gekennzeichnet durch die nachfolgenden Strukturen, worin X&sub1; Wasserstoff ist, X&sub2; Hydroxy ist und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Methyl sind.
- Diese Synthese stellt auch Verbindungen bereit, worin X&sub2; entweder Wasserstoff oder Hydroxy sein kann, sowie die entsprechenden Alkyl- oder Arylanalogen davon, gekennzeichnet durch die vorstehenden Strukturen, worin R&sub1; und R&sub2; Alkyl oder Aryl sind, und die entsprechenden Seitenketten-substituierten Derivate, worin R&sub3; Alkyl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy (wie nachstehend für X&sub1; und X&sub2; definiert), Wasserstoff oder Fluor ist, und die Hydroxy-geschützten Derivate dieser Verbindungen, dargestellt durch die vorstehenden Strukturen, worin X&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acyl, Alkylsilyl oder Alkoxyalkyl, und X&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O-Acyl, O-Alkylsilyl oder O-Alkoxyalkyl.
- Zusätzlich stellt das vorliegende Verfahren die 5,6-trans-Isomeren der obigen Verbindungen bereit. Außerdem können die obigen Verbindungen durch bekannte Methoden 1α-hydroxyliert werden, um die entsprechenden 1α-Hydroxyvitamin D-Derivate herzustellen. Besonders bevorzugte Beispiele der letzteren sind 1α-Hydroxyvitamin D2, 1α,25-Dihydroxyvitamin D2, 1α-24-epi-Vitamin D2 und 1α,25-Dihydroxy-24-epi-Vitamin D2.
- Die Bezeichnung "Acyl", wie sie in dieser Beschreibung verwendet wird, bedeutet eine aliphatische Acylgruppe von 1 bis ca. 6 Kohlenstoffatomen, und zwar in allen möglichen isomeren Formen (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl usw.), oder eine aromatische Acylgruppe (Aroylgruppe), wie z.B. Benzoyl, die isomeren Methyl-Benzoylgruppen, die isomeren Nitro- oder Halo-Benzoylgruppen, oder eine von einer Dicarbonsäure abgeleitete Acylgruppe mit einer Kettenlänge von 2 bis 6 Atomen, wie z.B. Diacylgruppen des Typs ROOC(CH&sub2;)nCO-, oder ROCCH&sub2;-O-CH&sub2;CO-, worin n Werte zwischen 0 und 4 einschließlich besitzt, und R Wasserstoff oder ein Alkylradikal ist, wie z.B. Oxalyl, Malonyl, Succinoyl, Glutaryl, Adipyl, Diglycolyl. Die Bezeichnung "Alkyl bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in allen möglichen isomeren Formen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl usw. und die Bezeichnung "Aryl" bedeutet eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, z.B. Alkylphenyl, Methoxyphenyl. Die Bezeichnung "Alkylsilyl" bezieht sich auf Trialkylsilikongruppierungen, worin die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, wie z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Trimethyl-tert.-butylsilyl und ähnliche Gruppierungen. Die Bezeichnung "Alkoxalkyl" bezieht sich auf Schutzgruppen, wie z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, und ähnliche Alkoxymethylgruppen, sowie auf verwandte zyklische Strukturen, wie z.B. Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl.
- Das zur Herstellung der obigen Verbindungen entwickelte Gesamtverfahren kann in zwei allgemeine Schritte unterteilt werden, nämlich (a) Zugabe eines vollständigen, vorgebildeten Seitenkettenfragments zu einem geeigneten Steroidvorläufer, um ein 5,7-Dien-Steroid als zentrales Zwischenprodukt darzustellen, und (b) Überführung dieses 5,7-Diens in die Vitamin-D Struktur, um die gewünschte Vitamin D-Verbindung herzustellen, und wenn erwünscht (c) weitere Überführung der letzteren Verbindung zu der entsprechenden 1α-Hydroxyvitainin D-Verbindung. Dieses Verfahren vermeidet die relativ schwierige Stufe der Isomerentrennung, die nach der Überführung im Verfahren des US-Patentes 4448721 erforderlich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren erhöht außerdem die Ausbeute des Endproduktes, da es ein vollständiges, vorgeformtes reines isomeres Seitenkettenfragment zur Herstellung des gewünschten Endproduktes verwendet, und nicht eine Mischung von Seitenkettenisomeren, wie im US-Patent 4448721.
- Gemäß der erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Vitamin D- Verbindung der Formel hergestellt:
- worin R&sub3; die R oder S-Konfiguration besitzen kann, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R&sub3; Alkyl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Wasserstoff oder Fluor ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl bedeuten, mit der Maßnahme, daß, wenn n = 1 und R&sub3; Wasserstoff ist, R&sub1; und R&sub2; nicht beide Methyl sein können
- wobei das Verfahren die Umsetzung eines Steroid-22-Aldehyds der Struktur:
- worin X&sub1; Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe ist, mit einem Sulfonderivat der allgemeinen Formel
- worin Ar eine Arylgruppe bedeutet, typischerweise eine Phenyl oder Tolylgruppe, und R ein geradkettiges oder verzweigtes substituiertes oder unsubstituiertes Alkylradikal bedeutet, typischerweise mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, worin die Substituenten Hydroxy, geschütztes Hydroxy und Fluor sind, nämlich Alkyl, hydroxyliertes Alkyl, Hydroxy-geschütztes substituiertes Alkyl, Fluor-substituiertes Alkyl, Fluorsubstituiertes hydroxyliertes Alkyl, Fluor-substituiertes Hydraxy-geschütztes Alkyl, umfaßt.
- Die Kupplungsreaktion zwischen den obigen Aldehyd- und Sulfonderivaten, die im allgemeinen in einem basischen Medium durchgeführt wird, ergibt ein Kondensationsprodukt der Formel:
- das dann einer Reduktion unterworfen wird (entweder als 22- Hydroxy oder als entsprechendes 22-O-acyliertes oder sulfoniertes Derivat), wobei typischerweise Metallamalgame (Na, Al, Zn-Amalgame oder verwandte metallische Reduktionssysteme verwendet werden, unterworfen, um das 22,23-ungesättigte Steroid der Formel:
- zu ergeben, worin R und X&sub1; die vorstehend angegebenen Gruppierungen bedeuten. Dieses Steroid-Zwischenprodukt kann dann durch bekannte Reaktionen in die gewünschten Vitamin D- Verbindungen überführt werden. Dies umf aßt die Entfernung der Triazolgruppe unter Ausbildung eines 5,7-Dien- Steroidzwischenproduktes, Bestrahlen dieses Zwischenproduktes mit ultraviolettem Licht in einem Ether oder Kohlenwasserstoff, Isomerisieren der resultierenden Provitamin D-Verbindung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 90 ºC und Entfernen oder Austausch und nachfolgendes Entfernen von Hydroxylschutzgruppen.
- Es ist leicht ersichtlich, daß durch eine geeignete Abänderung von R in dem in dem obigen Kupplungsverf ahren verwendeten Arylsulfonderivat eine Reihe verschiedener Vitamin D- Verbindungen hergestellt werden kann.
- Die durch das Verfahrensschema I veranschaulichte Reaktionsfolge stellt eine spezifische Ausführungsform des Gesamtverfahrens dar, während das Verfahrensschema II die Herstellung einer geeigneten Seitenketteneinheit zur Addition an den Steroid-22-Aldehyd, wie im Schema I gezeigt, veranschaulicht.
- Die Ausgangsmaterialien des vorliegenden Verfahrens sind Steroid-22-Aldehyde, wie z.B. der PTAD-Dien-geschützte-22- Aldehyd (4), dargestellt in Schema I (worin PTAD die angegebene Phenyltriazolin-3,5-dion-Schutzgruppe bedeutet), die ihrerseits aus Ergosterol durch die bekannten Stufen (Schema I) hergestellt werden kann.
- Die erste Stufe dieses Verfahrens umfaßt die Addition eines geeigneten Seitenkettenfragments. Auf diese Weise wird durch die Kondensation des Aldehyd (4) mit einem Sulfonyl- Seitenkettenfragment, wie im Schema I angegeben (Sulfon (21), nachfolgend näher beschrieben), das in Form seines Anions vorliegt, in einem Ether oder Kohlenwasserstofflösungsmittel das Hydroxy-Sulfon-Zwischenprodukt (5) bereitgestellt. Das Anion des Sulfon (21)-Seitenkettenfragments wird durch Behandlung des Sulfons mit einer starken Base, wie z.B. Lithiumdiethylamid, n-Butyllithium oder Methyl- oder Ethylmagnesiumbromid (oder einem ähnlichen Grignard-Reagens) in einem Ether oder Kohlenwasserstofflösungsmittel erzeugt, und zu dieser Lösung des Sulfon-Anions wird dann der Steroidaldehyd (Verbindung 4) in Lösung in Ether oder Kohlenwasserstoff zugegeben. Die Umsetzung wird am besten in einer inerten Atmosphäre durchgeführt.
- Die nächste Stufe umf aßt die Entfernung der Hydroxy- und Phenylsulfonyl-Gruppen in der Seitenkette unter Bildung der 22(23)-trans-Doppelbindung. Durch Behandlung der Verbindung (5) in mit NaHPO&sub4; gesättigter Methanol-Lösung mit Natriumamalgam unter inerter Atmosphäre wird so die Verbindung (6) erhalten, die die gewünschte trans-22-Doppelbindung in der Seitenkette enthält. Wenn gewünscht, kann die 22-Hydroxy-Gruppe in Verbindung (5) vor der Na/Hg-Reduktionsstufe auch acyliert oder sulfonyliert (z.B. mesyliert) sein, aber dies ist im allgemeinen nicht erforderlich.
- Es ist festzustellen, daß, wie im Verfahrensschema I dargestellt, die Zugabe des Seitenkettenfragments, Sulfon (2l), zum Aldehyd (4) keine Epimerisierung am Asymmetriezentrum des Kohlenstoffs 20 verursacht, d.h. die Stereochemie wird, wie gewünscht, an diesem Zentrum erhalten. Wenn gewünscht, kann die Beibehaltung der Stereochemie am Kohlenstoff 20 in dieser Synthesestufe durch Rückführung der Zwischenprodukte vom Typ (6) in ihre ursprünglichen Aldehyde-Ausgangsmaterialien überprüft werden. Die Ozonolyse der Verbindung (6) unter reduzierenden Nacharbeitungsbedingungen, wobei vollkommen übliche und Standardbedingungen verwendet werden, ergibt z.B. den entsPrechenden C-22-Aldehyd, d.h. den Aldehyd der Struktur (4). Ein spektroskopischer und chromatographischer Vergleich des aus der Ozonolyse erhaltenen Aldehydes mit dem ursprünglichen Ausgangsmaterial bestätigt die Beibehaltung der C-20-Stereochemie.
- Der nächste Verfahrensschritt umfaßt die Überführung dieser im Ring B geschützten Steroide zu den gewünschten 5,7-Dien- Zwischenprodukten (7). Im Falle der PTAD-Dien-geschützten Verbindungen (6) wird diese Überführung in einer einzigen Stufe durchgeführt, nämlich durch Behandlung von (6) mit einem starken Hydrid-Reduktionsmittel (z.B. LiAlH&sub4;) in einem Ether- Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur unter Erhalt des Diens (7). Das Dien (7) wird dann in seiner 25-hydroxylierten Form (8) durch bekannte Verfahren gemäß Schema I überführt.
- Überführung des 5,7-Diens (8) in die endgültigen Vitamin D- Produkte (10) oder (15) umfaßt eine Folge mehreren Stufen. Die in dem Verfahrensschema I dargestellter Reaktionsfolge umfaßt zuerst die Bestrahlung einer Lösung des 5,7-Diens (8) in Ether oder Kohlenwasserstoff mit ultraviolettem Licht unter Bildung des Provitamin-Analogs (9), das durch Erwärmen (50 bis 90 ºC) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Ethanol, Hexan) einer Isomerisierung zur 25-Hydroxyvitamin D2-Verbindung (10) unterliegt.
- Danach kann die Verbindung (10) in die 1,25-Dihydroxyvitamin D2-Verbindung (15) durch die im Schema I dargestellten bekannten Stufen überführt werden. Als relevanter Stand der Technik für diese Überführungen wird auf die US-Patente 4260549 und 4554106 verwiesen.
- Das Seitenkettenfragment, Sulfon (21), wie es im Schema I verwendet wird, ist spezifischerweise das (R)-Enantiomer. Die Verbindungen (10) oder (15) werden deshalb als C-24-R-Epimere, 25-Hydroxy-24-epi-Vitamin D2 (10) bzw. 1,25-Dihydroxy-24-epi- Vitamin D2 (15) erhalten. Die Verbindung (10) oder (15) wird deshalb in epimerisch reiner Form hergestellt, und die C-24- Epimer-Trennung, die in dem im US-Patent 4448721 beschriebenen Verfahren erforderlich ist, ist nicht notwendig. Die Verwendung des (S)-Epimers des Sulfons (21) ergibt nach dem erf indungsgemäßen Verfahren spezifisch 25-OH-D2, sowie selbstverständlich die entsprechende 1,25-Dihydroxy-Vitamin D2- Verbindung.
- Das 5,7-Dien (7) kann in Form der freien Hydroxy-Verbindung oder in Hydroxy-geschützter Form verwendet werden, worin die Hydroxy-Schutzgruppen (an C-3 und/oder C-25) Acyl, Alkylsilyl oder Alkoxyalkylgruppen, wie vorstehend definiert, sein können. Das 25-OH-D2-Produkt wird deshalb als freie Hydroxyverbindung oder, wenn erwünscht, als C-3 oder C-25-Hydroxy-geschütztes, oder 3,25-Dihydroxy-geschütztes Derivat erhalten. Nach der Synthese gemäß Schema I werden die 25-OH-D2-Produkte als freie Hydroxyverbindungen bereitgestellt, aber eine analoge Überführung des 5,7-Dien-Zwischenprodukts (7) als 3-, oder 25- geschütztes, oder 3,25-Di-geschütztes Derivat ergibt die entsprechenden Hydroxy-geschützten Derivate der 25-OH-D2- Produkte.
- Die individuellen 25-OH-D2-Epimeren, d.h. 25-OH-D2 oder 25-OH-24-epi-D2 (10) können, wenn sie in den freien Hydroxyformen erhalten werden, zweckmäßigerweise auch in die C-3 oder C-25 oder an beiden Stellen durch auf diesem Gebiet bekannte Reaktionen Hydroxy-geschützt werden. So kann z.B. 25-OH-D2 acyliert werden, um das 25-OH-D2-3-Acetat oder das entsprechende 3,25-Diacetat zu ergeben. Das 3-Monoacetat kann auf ähnliche Weise weiter an C-25 durch Behandlung mit einem verschiedenen Acylierungsmittel weiter acyliert werden, oder alternativ kann das 3,25-Diacetat selektiv durch eine milde Base (KOH/MeOH) hydrolysiert werden, um das 25-Monoacetat zu ergeben, das, wenn erwünscht, mit einer verschiedenen Acylgruppe an C-3 reacyliert werden kann. Andere Hydroxy-Schutzgruppen können durch analoge bekannte Reaktionen eingeführt werden.
- Zusätzlich zu den Hydroxy-geschützten Derivaten sind die 5,6- trans-Isomeren von 25-OH-24-epi-D2 sowie die 1,25-Dihydroxy-Verbindungen aufgrund ihrer beträchtlichen Vitamin D ähnlichen Wirkung Verbindungen, die auf medizinischem Gebiet potentielle Anwendung finden können. Diese 5,6-trans-Verbindungen werden aus den 5,6-cis-Isomeren (d.h. 10 oder 15) mittels Iod katalysierte Isomerisierung gemäß dem Verfahren von Verloop et al., Rec. Trav. Chim. Pays Bas 78 (1969) 1004 hergestellt, und die entsprechenden 3- und/oder 25-Hydroxy-geschützten Derivate können auf ähnliche Weise durch analoge Isomerisierung der entsprechenden 5,6-cis-Acylate, oder durch Hydroxy-Schutz der 5,6-trans-25-OH-D2-Verbindungen, erhalten werden.
- Das erforderliche Seitenkettenfragment selbst, Sulfon (21), kann gemäß dem im Verfahrensschema 11 angegebenen Verfahren hergestellt werden. Diese Synthese ist unkompliziert und umf aßt als erste Stufe der Umsetzung des Esters (16) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) mit Methylmagnesiumbromid unter Erhalt des Diols (17). Das Diol (17) wird in wasserfreiem Pyridin gelöst und mit p-Toluolsulfonylchlorid unter Bildung des Tosylats (18) umgesetzt. Das Tosylat (18) wird in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit Thiophenol und t-BuOK umgesetzt, und ergibt das Sulfid (19). Das Sulfid (19) wird seinerseits in Dichlormethan gelöst und mit 3- Chlorperoxybenzoesäure unter Erhalt der Hydroxy- Sulfonverbindung (20) umgesetzt. Dann wird Pyridinium p- toluolsulfonat zu einer Lösung der Verbindung (20) in wasserfreiem Dichlormethan zugegeben und mit Dihydropyran unter Erhalt des Hydroxy-geschützten Tetrahydropyranylsulfons (21a) umgesetzt. Das entsprechende (S)-Epimer des Sulfons (21) kann nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden unter Verwendung des (16) entsprechenden Esters, aber mit der (S)-Konfiguration am Kohlenstoffatom 2.
- Die durch das Verfahrensschema III veranschaulichte Reaktionsfolge stellt eine weitere spezifische Ausführungsform des Gesamtverfahrens dar, während das Verfahrensschema IV die Herstellung einer geeigneten Seitenketteneinheit für die Addition an den Steroid-22-Aldehyd, wie im Schema III gezeigt, veranschaulicht.
- Die Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren sind Steroid-22-Aldehyde, wie z.B. der PTAD-Dien-geschützter-22- Aldehyd (4), dargestellt im Schema I (worin PTAD die angegebene Phenyltriazolin-3,5-dion-Schutzgruppe bedeutet), der selbst wieder aus Ergosterol durch die bekannten Stufen (Schema I) hergestellt werden kann.
- Die erste Stufe dieses Verfahrens umfaßt die Addition eines geeigneten Seitenkettenfragments. Die Kondensation des Aldehyds (4) mit einem Sulfonyl-Seitenkettenfragment, wie im Schema III dargestellt (Sulfon (35), nachfolgend näher beschrieben) in Form seines Anions in einem Ether oder Kohlenwasserstofflösungsmittel ergibt so das Hydroxy-Sulfon- Zwischenprodukt (22). Das Anion des Sulfons (35)- Seitenkettenfragments wird durch Behandlung des Sulfons mit einer starken Base, wie z.B. Lithiumdiethylamid, n-Butyllithium oder Methyl oder Ethylmagnesiumoromid (oder einem ähnlichen Grignard-Reagens) in einem Ether oder Kohlenwasserstofflösungsmittel erzeugt, und zu dieser Lösung des Sulfonanions wird der Steroidaldehyd (Verbindung 4) in Lösung in Ether oder Kohlenwasserstoff dann zugegeben. Die Umsetzung wird am besten in einer inerten Atmosphäre durchgeführt.
- Die nächste Stufe umfaßt die Entfernung der Hydroxy- und Phenylsulfonyl-Gruppen in der Seitenkette unter Bildung der 22(23)-trans-Doppelbindung. Die Behandlung der Verbindung (22) mit NaHPO&sub4; gesättigter Lösung in Methanol mit Natriumamalgam unter einer Inertatmosphäre ergibt so die Verbindung (23), die die gewünschte trans-22-Doppelbindung in der Seitenkette enthält. Wenn gewünscht, kann die 22-Hydroxygruppe in Verbindung (22) vor der Stufe der Na/Hg-Reduktion auch acyliert oder sulfonyliert (z.B. mesyliert) sein, aber im allgemeinen ist dies nicht erforderlich.
- Es ist festzustellen, daß, wie im Verfahrensschema III dargestellt, die Zugabe des Seitenkettenfragments, Sulfon (35), zum Aldehyd (4) keine Epimerisierung am Asymmetriezentrum des Kohlenstoffs 20 verursacht, d.h. Stereochemie an diesem Zentrum bleibt, wie gewünscht, erhalten. Wenn gewünscht, kann die Beibehaltung der Stereochemie am Kohlenstoff 20 in dieser Synthesestufe durch Rücküberführung des Zwischenprodukts vom Typ (23) in die ursprünglichen Aldehyd-Ausgangsmaterialien überprüft werden. Ozonolyse der Verbindung (23) unter reduzierenden Aufarbeitungsbedingungen, wobei vollkommen übliche Standardbedingungen verwendet werden, ergibt z.B. den entsprechenden C-22-Aldehyd, d.h. den Aldehyd der Struktur (4). Ein spektroskopischer und chromatographischer Vergleich des durch Ozonolyse erhaltenen Aldehyds mit dem ursprünglichen Ausgangsmaterial bestätigt die Beibehaltung der C-20- Stereochemie.
- Der nächste Schritt des Verfahrens umf aßt die Überführung dieser B-Ring-geschützten Steroide zum gewünschten 5,7-Dien- Zwischenprodukt (24). Im Falle der PTAD-Dien-geschützten Verbindung (23) wird diese Überführung in einer einzigen Stufe erreicht, die Behandlung von (23) mit einem starken Hydrid- Reduktionsmittel (z.B. LiAlH&sub4;) in einem Ether als Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur ergibt nämlich das Dien (24).
- Die Überführung des 5,7-Diens (24) zu den Vitamin D- Endprodukten (26) und (31) umfaßt eine Folge verschiedener Stufen. Die im Verfahrensschema III dargestellte Folge umfaßt erstens die Bestrahlung einer Lösung des 5,7-Diens (24) in einem Ether oder Kohlenwasserstoff mit ultraviolettem Licht unter Erhalt des Provitaminanalogs (25), das beim Erwärmen (50 bis 90 ºC) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Ethanol, Hexan) eine lsomerisierung zur Vitamin D2-Verbindung (26) unterliegt.
- Danach kann die Verbindung (26) in die 1α-Hydroxyvitamin D2- Verbindung (31) durch die im Schema III dargestellten bekannten Stufen erfolgen. Zum für diese Überführungen relevanten Stand der Technik wird auf die US-Patente Nr. 4260549 und 4554106 verwiesen.
- Das Seitenkettenfragment, Sulfon (35), das im Schema III verwendet wird, ist spezifischerweise das (R)-Enantiomer. Deshalb werden die Verbindungen (26) oder (31) als C-24-R- Epimere, 24-epi-Vitamin D2 (26) bzw. 1α-Hydroxy-24-epi-Vitamin D2 (31) erhalten. Die Verbindungen (26) oder (31) werden so in epimerisch reiner Form hergestellt, und eine C-24- Epimerentrennung, wie sie in dem im US-Patent 4448721 beschriebenen Verfahren erforderlich ist, ist nicht notwendig. Die Verwendung des (S)-Epimers des Sulfons (35) im vorliegenden Verfahren ergibt spezifisch das Vitamin D2, sowie natürlich die entsprechende 1α-Hydroxy-Vitamin D2-Verbindung.
- Das 5,7-Dien (24) kann als freie Hydroxyverbindung oder als ihre Hydroxy-geschützte Form verwendet werden, worin die Hydroxy-Schutzgruppen (an C-3) Acyl, Alkylsilyl oder Alkoxyalkylgruppen, wie vorstehend definiert, sein können. Die Vitamin D2-Verbindung wird so als freie Hydroxyverbindung, oder wenn erwünscht, als C-3-Hydroxy-geschütztes Derivat erhalten. Die Synthese gemäß dem Schema III stellt die Vitamin D2- Verbindungen als freie Hydroxyverbindungen bereit, aber eine analoge Überführung des 5,7-Dien-Zwischenprodukts (24) als in 3-Stellung geschütztes Derivat ergibt die entsprechenden Hydroxy-geschützten Derivate der Vitamin D2-Verbindungen.
- Die individuellen Vitamin D2-Epimeren, d.h. Vitamin D2 oder 24- epi-D2 (26), werden, wenn sie in den freien Hydroxyformen erhalten werden, üblicherweise auch an der C-3-Stelle durch übliche auf diesem Gebiet bekannte Reaktionen Hydroxygeschützt. So kann das Vitamin D2 acyliert werden, um z.B. das Vitamin D2-3-Acetat zu ergeben. Andere Hydroxy-Schutzgruppen können durch analoge bekannte Reaktionen eingeführt werden.
- Zusätzlich zu den Hydroxy-geschützten Derivaten sind die 5,6- trans-Isomeren von 24-epi-D2 sowie die 1α-Hydroxyverbindungen aufgrund ihrer beträchtlichen Vitamin D-ähnlichen Wirksamkeit potentielle medizinisch anwendbare Verbindungen. Diese 5,6- trans-Verbindungen können aus den 5,6-cis-Isomeren (d.h. 26 oder 31) durch Iod-katalysierte Isomerisierung gemäß den Verfahren von Verloop et al., Rec. Trav. Chim. Pays Bas 78 (1969) 1004 hergestellt werden, und die entsprechenden 3- Hydroxy-geschützten Derivate werden ähnlich erhalten durch eine analoge Isomerisierung der entsprechenden 5,6-cis-Acylate, oder durch Schutz der Hydroxygruppe der 5,6-trans-D2-Verbindungen.
- Das erforderliche Seitenkettenfragment, Sulfon (35), kann gemäß Perlman et al., supra, oder gemäß dem im Verfahrensschema IV angegebenen Verfahren hergestellt werden. Diese Synthese ist unkompliziert und umfaßt als erste Stufe das Auflösen des Alkohols (32) in wasserfreiem Pyridin und Umsetzung mit p- Toluolsulfonylchlorid zum Tosylat (33). Das Tosylat (33) wird in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit Thiophenol und t-BuOK umgesetzt, und ergibt das Sulfid (34). Das Sulfid (34) wird in Dichlormethan gelöst und mit 3-Chlorperoxybenzoesäure umgesetzt, und ergibt die Sulfonverbindung (35). Das entsprechende (S)-Epimer des Sulfons (35) kann auch gemäß Perlman et al., supra, hergestellt werden, oder gemäß dem Verfahrensschema IV unter Verwendung des (32) entsprechenden Alkohols, der aber die (5)-Konfiguration am Kohlenstoffatom-2 besitzt.
- Das vorliegende Verfahren kann außerdem als geeignete Methode zur Synthese von Vitamin D2-Analogen (worin X&sub2; Wasserstoff ist) einschließlich von 25-OH-D2-Analogen (worin X&sub2; Hydroxy ist) der nachfolgenden Formel (40) dienen, oder der entsprechenden 1α- Hydroxy-Analogen
- worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist, X&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer Hydroxy-Schutzgruppe, X&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy und geschütztem Hydroxy, R&sub3; Alkyl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Wasserstoff oder Fluor ist, und worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe sind, und worin die C-24-Methylgruppe entweder die R- oder die S-stereochemische Orientierung besitzt. Diese Verbindungen können durch Kondensation der Verbindung (4) mit dem geeigneten Alkyl- oder Aryl-Seitenkettenfragment, wie durch die folgenden Formeln dargestellt, hergestellt werden
- worin X&sub2;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und n die vorstehenden angegebenen Bedeutungen besitzten.
- Die Verwendung von Verbindungen (41) und (42) als Seitenketteneinheiten in dem in den Schemata I und III dargestellten Syntheseverfahren ergibt dann die 25-OH-D2- oder 25-OH-24-epi-D2-Homologen der allgemeinen Formel (40), worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub2; Alkyl oder Arylreste oder andere wie oben definierte Substituenten darstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (40) können dann gemäß bekannter Methoden (siehe US-Patente 4260549 und 4554106) 1α-hydroxyliert werden, um die entsprechenden 1α-hydroxylierten Vitamin D-Homologen zu erhalten.
- Da die Verbindungen, worin R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; höhere Homologe von Methyl bedeuten, im allgemeinen lipophil sind, wird erwartet, daß die durch die obige Formel (40) dargestellten Alkyl- oder Aryl-Analogen oder ihre 5,6-trans-Isomeren bei Anwendungen nützlich sind, bei denen ein höherer Grad an Lipophilizität gewünscht ist.
- WO85/03939 beschreibt die Verbindungen der Formel:
- worin R Wasserstoff oder Hydroxy ist, die erhalten werden können unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens.
- Die vorliegende Erfindung wird mittels der folgenden illustrativen Ausführungsformen näher beschrieben. Darin beziehen sich die Zahlen, die bestimmte Verbindungen bezeichnen, z.B. Verbindungen 1, 2, 3 usw., auf die in den Verfahrensschemata I oder II so bezifferten Strukturen.
- Zu einer Lösung von 50 g (0.13 Mol) Ergosterol 1 in 300 ml wasserfreiem Pyridin wurde 33.3 ml (0.35 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und 600 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, einige Male mit 200 ml Wasser gewaschen und als Ethanol umkristallisiert und ergab 2, 42.0 g (76 %) [gelbliche Kristalle].
- Zu einer Lösung von 33 g (0.075 Mol) von 2 in 500 ml Chloroform wurden 13.2 g (0.075 Mol) 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und 5 ml Pyridin zugegeben. Die Lösung wurde auf - 78 ºC abgekühlt und mit einer Ozon-Sauerstoff-Mischung 30 Minuten lang behandelt (TLC-Kontrolle) und sorgfältig mit Stickstoff gespült. 50 ml Dimethylsulfid wurden zugegeben und die Mischung wurde mit 300 ml Wasser, 200 ml 2N HCl (zweimal) und 300 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und jede Waschung wurde mit 400 ml und 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel-Säule (5.06 x 63 cm, 550 g Silikagel (150 bis 425 um)) unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat und Hexan als Eluens. 20.5 g (50 %) von 4 wurden mit 30 % Ethylacetat in Hexan eluiert. Um die Ausbeute zu verbessern, wurde das wiedergewonnenene 3 (mit 15 % Ethylacetat in Hexan eluiert) mit einer Ozon-Sauerstoff-Mischung wie oben behandelt.
- Zu einer gerührten Lösung von 12.1 g (37.1 mMol) des Sulfons 21, 5.10 ml (36.4 mMol) Diisopropylamin und 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (das 1,10-Phenanthrolin als Indikator enthielt) wurden unter Stickstoffatmosphäre bei -78 ºC 22.7 ml (36.3 mMol) n-BuLi (1.6 M in Hexan) zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei -78 ºC 30 Minuten lang gerührt, und dann 10.0 g (18.3 mMol) von 4 in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde bei -78 ºC eine Stunde lang gerührt, durch Zugabe von 100 ml gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung zersetzt, auf 0 ºC erwärmt und dreimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit 100 ml gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel-Säule (3.2 x 60 cm, 150 g Silikagel (75 bis 150 um)) gereinigt. Das unumgesetzte Sulfon 21 wurde mit Benzol eluiert und mit Ethylacetat wurde 14.7 g (92 %) von 5 eluiert.
- Eine Mischung von 14.7 g (16.9 mMol) des Hydroxysulfons 5, 110 g 5 % Natriumamalgam und 400 ml von mit Na&sub2;HPO&sub4; gesättigtem Methanol wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 5 ºC 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde dekantiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst und mit 400 ml und 200 ml Wasser gewaschen. Der Ethylacetatextrakt wurde abgetrennt und jede der Waschung wurde zweimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurden 10.5 g (91 %) von 6 erhalten.
- Zu einer Lösung von 10.5 g (15.4 mMol) von 6 in 400 ml Tetrahydrofuran wurden 11.5 g (303.0 mMol) LiAlH&sub4; zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß und einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang erhitzt, mit Eiswasser abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 40 ml Ethylacetat und 60 ml Wasser zersetzt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst und zweimal mit 200 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Der Ethylacetatextrakt wurde abgetrennt und jede Waschung wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dann wurde der Rückstand an einer Silikagel-Säule (3.2 x 25 cm, 80 g Silikagel (75 bis 150 um)) gereinigt und 4.8 g (63%) von 7 wurden mit 5 % Ether in Benzol als Eluans eluiert [gelber Schaum].
- Zu einer Lösung von 4.4 g (8.9 mMol) von 7 in 200 ml Methanol und 130 ml Dichlormethan wurden 2.0 g (7.9 mMol) Pyridinium p- toluolsulfonat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in 300 ml gesättigter NaCl-Lösung gelöst und dreimal mit 400 ml Dichlormethan extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit 400 ml gesättigter Nacl-Lösung gewaschen, vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab 2.5 g (68 %) von 8 [weiße Kristalle]. Um die Ausbeute zu erhöhen, wurde die Mutterlauge im Vakuum eingedampft, durch Chromatographie gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert.
- 1.50 g (3.6 mMol) von 8 wurden in 500 ml einer Mischung aus Ether und Benzol (4:1) dispergiert und unter Rühren und unter Stickstoff in einem Wasser-gekühlten Quartzschacht, der mit einem Ozonfilter ausgestattet war, unter Verwendung einer Eikosha-Hochdruck-UV-Lampe 25 Minuten lang bestrahlt. Die Umsetzung wurde mittels HPLC unter Verwendung einer Lichrosorb Si 60 (5 um)-Säule und 3 % 2-Propanol in Hexan bei 265 nm verfolgt.
- Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wieder in 100 ml Ethanol gelöst und unter Rückfluß und Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang erhitzt. Dann wurde die Lösung in Vakuum eingedampft und der Rückstand an einer Silikagel-Säule (3.2 x 50 cm, 170 g Silikagel (75 bis 150 um)) unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat in Hexan gereinigt. Mit 20 % Ethylacetat in Hexan wurden 0.74 g (50 %) von 10 [weißer Schaum] eluiert.
- Zu einer Lösung von 1.50 g (3.6 mMol) von 10 in 15 ml wasserfreiem Pyridin wurden 1.50 g (7.9 mMol) Tosylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 5 C 20 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung in 200 ml kalte gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gegossen. Die Mischung wurde 30 Minuten stehen gelassen und dreimal mit 150 ml einer Mischung aus Ether und Dichlormethan (4:1) extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit 150 ml gesättigter NaCl-Lösung, zweimal mit 150 ml kalter verdünnter NaCl-Lösung, 150 ml gesättigter Nacl-Lösung, 150 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und 150 ml gesättigter Nacl-Lösung gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurden 1.90 g (92 %) von 11 erhalten und ohne weitere Reinigung in 12 überführt [weißer Schaum].
- 4.40 g wasserfreies KHCO&sub3; wurden in 200 ml wasserfreiem Methanol unter Stickstoff bei 50 ºC gelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1.90 g (3.4 mMol) 11 in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 50 ºC 21 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml einer Mischung aus Ether und Dichlormethan (4:1) gelöst und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde abgetrennt und jede Waschung wurde zweimal mit 100 ml der gleichen Mischung aus Ether und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben 1.50 g (105 %) von 12, das ohne weitere Reinigung hydroxyliert wurde [gelbes Öl].
- 2.7 ml (8.1 mMol) tert.-Butylhydroperoxid (3.0 H in 2,2-4- Trimethylpentan) wurden zu einer Suspension aus 220 mg (2.0 mMol) Selendioxid in 75 ml wasserfreiem Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 30 Minuten lang gerührt. 0.3 ml wasserfreies Pyridin wurden zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 1.50 g (3.5 mMol) von 12 in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan. Die Mischung wurde unter Stickstofratmosphäre bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und unter Rückfluß 10 Minuten lang erhitzt. Dann wurden 50 ml 10 % NaOH-Lösung zugegeben und die Mischung mit 200, 100 und 100 ml Ether extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit 50 ml 10 % NaOH-Lösung und 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel-Säule (3.2 cm x 15 cm, 50 g Silikagel (75 bis 150 um)) unter Verwendung einer Mischung aus Ethylacetat in Hexan als Eluens gereinigt. 581 mg (37 %) von 13 wurden mit 30 % Ethylacetat in Hexan eluiert [gelbes Öl].
- 581 mg (1.3 mMol) von 13 wurde in 5 ml Essigsäure gelöst und bei 50 ºC unter Stickstoff eine Stunde lang erhitzt. Dann wurde die Lösung auf Eis gegossen und mit 100 ml gesättigter NaHCO&sub3;- Lösung neutralisiert. Die Mischung wurde dreimal mit 150 ml einer Mischung aus Ether und Dichlormethan (4:1) extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit 100 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und 100 ml gesättiger NaCl-Lösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dann wurden zu einer Lösung des Rückstandes in 10 ml Ethylacetat 120 mg Maleinsäureanhydrid zugegeben und die Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur 2 Stunden stehen gelassen. Dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand wieder in 50 ml Ether gelöst. 50 ml 0.1 N KOH in Methanol wurden zugegeben, und die Lösung bei Raumtemperatur 1.5 Stunden lang gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml einer Mischung aus Ether und Dichlormethan (4:1) gelöst und zweimal mit 50 ml 10 % NaOH- Lösung und dann mit 50 ml gesättigter Nacl-Lösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde abgetrennt und jede Waschung zweimal mit 100 ml der gleichen Mischung aus Ether und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel-Säule (2.3 x 8.0 cm, 10 g Silikagel (45 bis 75 um)) unter Verwendung einer Mischung aus Ethylacetat in Hexan als Eluens gereinigt. 310 mg von 15 wurden mit 30 % Ethylacetat in Hexan eluiert, mit weiteren 337 mg 15 vereinigt und aus Methylformiat umkristallisiert.
- 20 g (0.169 Mol) Methyl (R)-(-)-3-Hydroxy-2-methylpropionat 16 wurden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von 245 ml (0.735 Mol) 3.0 Mol/l Methylmagnesiumbromid in Ether zugegeben. Am Ende der Zugabe wurden 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben, um das Rühren zu erleichtern. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, durch sorgfältige Zugabe von 150 ml 5N HCl unter Eiskühlung zersetzt und dreimal mit 200. ml Ether extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit 150 ml gesättiger NaCl-Lösung gewaschen, dann vereinigt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Eindampfen ergab 16.4 g (82 %) von 17 als gelbes Öl).
- Eine Mischung aus 16.4 g (0.139 Mol) von 17, 26.5 g (0.139 Mol) Tosylchlorid und 30 ml Pyridin wurden bei 4 ºC über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in 300 ml Ether gelöst und mit 200 ml Wasser, 200 ml verdünnter HCl, 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Der Etherextrakt wurde abgetrennt und jede Waschung zweimal mit 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel-Säule (5.5 x 20 cm, 200 g Silikagel (150 bis 425 um)) gereinigt und 32.1 g (85 %) Tosylat (18) mit 10 bis 20 % Ethylacetat in Hexan eluiert [rotes Öl].
- Zu einer gerührten Lösung von 14.4 g (0.131 Mol) Thiophenol in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 14.4 g (0.131 Mol) t-BuOK zugegeben, gefolgt von 32.1 g (0.118 Mol) 18 in 90 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, in 300 ml Eiswasser gelöst und mit 300, 200 und 200 ml Ethylacetat extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit 200 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, dann vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurden 28.0 g (113 %, enthaltend Dimethylformamid) von 19 erhalten und ohne weitere Reinigung oxidiert [rotes Öl].
- 28.0 g (0.118 Mol) von 19 wurden in 400 ml Dichlormethan gelöst und mit Eiswasser gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 51.7 g (0.300 Mol) m-Chlorperbenzoesäure langsam zugegeben, die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, und filtriert. Das Filtrat wurde mit 300 ml gesättigter NaHCO&sub3; Lösung zweimal, mit 300 ml gesättigter Na&sub2;SO&sub3;-Lösung zweimal, und mit 300 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und jede Waschung wurde zweimal mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum eingedampft und aus einer Mischung aus Ethylacetat in Hexan umkristallisiert, und 25.2 g (88 %) 20 erhalten [weiße Kristalle].
- Zu einer gerührten Lösung von 20 g (0.083 Mol) von 20 in 50 ml Dichlormethan wurden 20 ml (0.221 Mol) frisch destilliertes 2,3-Dihydropyran zugegeben, gefolgt von 0.8 g Pyridinium p- toluolsulfonat. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und jede Waschung zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel-Säule (3.2 x 45 cm, 150 g Silikagel (75 bis 150 um)) gereinigt und 26.0 g (96 %) 21a mit Benzol als Eluans eluiert [farbloses Öl].
- Zu einer Lösung von Ergosterol 1 in wasserfreiem Pyridin wurde Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und Wasser zugegeben. Der Rückstand wurde abfiltriert, einige Male mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, um 2 zu erhalten.
- Zu einer Lösung des Niederschlages 2 in Chloroform wurden 4- Phenyl-1, 2, 4-triazolin-3,5-dion zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und Pyridin zugegeben. Die Lösung wurde abgekühlt und mit einer Ozon-Sauerstoff-Mischung (TLC- Kontrolle) behandelt und sorgfältig mit Stickstoff gespült. Es wurde Dimethylsulfid zugegeben und die Mischung mit Wasser, 2N HCl und dann wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und jede Waschung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Chromatographie gereinigt und die Verbindung 4 erhalten.
- Zu einer gerührten Lösung von Sulfon 35, Diisopropylamin und wasserfreiem Tetryhydrofuran (enthaltend 1,10-Phenanthrolin als Indikator) wurde unter Stickstoffatmosphäre n-BuLi (1.6 M in Hexan) zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff gerührt, dann die Verbindung 4 in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, durch Zugabe von gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung zersetzt, erwärmt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit gesättigter Nacl-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel-Lösung gereinigt und ergab die Verbindung 22.
- Eine Mischung aus Hydroxysulfonen 22, 5 % Natriumamalgam und mit Na&sub2;HPO&sub4; gesättigtem Methanol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde abdekantiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Der Ethylacetatextrakt wurde abgetrennt und jede Waschung zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 23 zu erhalten.
- Zu einer Lösung der Verbindung 23 in Tetrahydrofuran wurde LiAlH&sub4; zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre erhitzt, mit Eiswasser abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von Ethylacetat und Wasser zersetzt. Dann wurde die Mischung abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und zweimal mit gesättigter Nacl-Lösung gewaschen. Der Ethylacetatextrakt wurde abgetrennt und jede Waschung mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dann wurde der Rückstand an einer Silikagel-Säule gereinigt und ergab die Verbindung 24.
- Die Verbindung 24 wurde in einer Mischung aus Ether und Benzol (4:1) dispergiert und unter Rühren und Stickstoffatmosphäre in einem wassergekühlten Quartzschacht, der mit einem Ozon-Filter ausgestattet war, unter Verwendung einer Hochdruck-UV-Lampe bestrahlt. Die Umsetzung wurde mittels HPLC verfolgt.
- Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, in Ethanol gelöst und unter Rückfluß und Stickstoff erhitzt. Dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand an einer Silikagel-Säule gereinigt, und die Verbindung 26 erhalten.
- Zu einer Lösung der Verbindung 26 in wasserfreiem Pyridin wurde Tosylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt. Dann wurde die Lösung in eine kalte gesättigte NaHCO&sub3;- Lösung gegossen. Die Mischung wurde 30 Minuten lang stehen gelassen und dreimal mit einer Mischung aus Ether und Dichlormethan (4:1) extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung, zweimal mit kalter verdünnter HCl- Lösung, dann mit gesättigter Nacl-Lösung, gesättigter NaCO&sub3;- Lösung und gesättigter Nacl-Lösung gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurde die Verbindung 27 erhalten und ohne weitere Reinigung in 28 überführt.
- Wasserfreies KHCO&sub3; wurde in wasserfreiem Methanol unter Stickstoff gelöst. Dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung der Verbindung 27 in wasserfreiem Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt. Dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in einer Mischung aus Ether und Dichlormethan (4:1) gelöst, und zweimal mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde abgetrennt und jede Waschung zweimal mit der gleichen Mischung aus Ether und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, und die Verbindung 28 erhalten, die ohne weitere Reinigung hydroxyliert wurde.
- tert.-Butyl-Hydroperoxid (3.0 M in 2,2,4-Trimethylpentan) wurde zu einer Suspension von Selendioxid in wasserfreiem Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Es wurde wasserfreies Pyridin und dann einer Lösung der Verbindung 28 in wasserfreiem Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine 10 % NaOH-Lösung zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit einer 10 % NaOHLösung und einer gesättigten Nacl-Lösung gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel- Lösung gereinigt und die Verbindung 29 erhalten.
- Die Verbindung 29 wurde in Essigsäure gelöst und unter Stickstoff erhitzt. Dann wurde die Lösung auf Eis gegossen und mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung neutralisiert. Die Mischung wurde dreimal mit einer Mischung aus Ether und Dichlormethan (4:1) extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit einer gesättigten NaHCO&sub3;- Lösung und einer gesättigten Nacl-Lösung gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dann wurde zu einer Lösung des Rückstandes in Ethylacetat Maleinsäureanhydrid zugegeben und die Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ether gelöst. Es wurde KOH in Methanol zugegeben, und die Lösung bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Ether und Dichlormethan (4:1) gelöst und zweimal mit einer 10 % NaOH-Lösung und dann einer gesättigten Nacl-Lösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde abgetrennt und jede Waschung zweimal mit der gleichen Mischung aus Ether und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel-Säule unter Verwendung einer Mischung aus Ethylacetat in Hexan als Eluans gereinigt und die Verbindung 31 erhalten.
- Eine Mischung aus Verbindung 32, Tosylchlorid und Pyridin wurden über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Ether gelöst und mit Wasser, verdünnter HCl, Wasser und gesättiger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Der Etherextrakt wurde abgetrennt und jede Waschung zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel- Säule gereinigt und ergab das Tosylat (33).
- Zu einer gerührten Lösung von Thiophenol in wasserfreiem Dimethylformamid wurde t-BuOK zugegeben, gefolgt von Verbindung 33 in wasserfreiem Dimethylformamid. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, in Eiswasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Jeder Extrakt wurde mit einer gesättigten NaHCO&sub3;- Lösung und Wasser gewaschen, vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurde die Verbindung 34 erhalten und ohne weitere Reinigung oxidiert.
- Die Verbindung 34 wurde in Dichlormethan gelöst und mit Eiswasser gekühlt. Zu dieser Lösung wurde langsam m-Chlorperbenzoesäure zugegeben, die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit einer gesättigten Na&sub2;SO&sub3;-Lösung und dann mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und jede Waschung zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum eingedampft und aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, um die Verbindung 35 zu ergeben. Verfahrensschema I Verfahrensschema II Verfahrenssschema III Verfahrensschema IV
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer Vitamin-D-
Verbindung der Formel
worin R&sub3; die R oder S-Konfiguration besitzen kann, und worin n
eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist, XI Wasserstoff
oder eine Hydroxyschutzgruppe ist, X&sub2; Wasserstoff, Hydroxy oder
geschütztes Hydroxy ist, R&sub3; Alkyl, Hydroxy, geschütztes
Hydroxy, Wasserstoff oder Fluor ist, und worin R&sub1; und R&sub2;, die
gleich oder verschieden sein können, eine Alkyl- oder
Arylgruppe bedeuten, mit der Maßnahme, daß, wenn n = 1 und R&sub3;
Wasserstoff ist, R&sub1; und R&sub2; nicht beide Methyl sein können,
dadurch gekennzeichnet, daß man einen Steroid-Aldehyd der
Formel
worin X&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem
Arylsulfon der Formel
ArSO&sub2;CH&sub2;R
worin Ar Aryl ist, R Alkyl, hydroxyliertes Alkyl,
hydroxyliertes Alkyl mit geschützter Hydroxygruppe,
Fluorsubstituiertes Alkyl, Fluor-substituiertes hydroxyliertes Alkyl
oder Fluor-substituiertes Hydroxyalkyl mit geschützter
Hydroxygruppe ist, kondensiert, wobei ein
Hydroxy-Sulfonyl-Addukt der Formel
erhalten wird, worin Ar, R und X&sub1; die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen, gegebenenfalls die C-22-Hydroxygruppe des
Addukts acyliert oder sulfoniert, das Addukt reduziert, um ein
Zwischenprodukt der Formel
zu erhalten, worin R und X&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen, und dieses Zwischenprodukt in die gewünschte Vitamin
D-Verbindung überführt, wobei der Überführungsschritt umfaßt
die Entfernung der Triazolingruppe zur Bildung eines 5,7-
Diensteroid-Zwischenproduktes, Bestrahlen dieses
Zwischenproduktes mit ultraviolettem Licht in einem Ether oder
Kohlenwasserstoff, Isomerisieren der resultierenden Provitamin
D-Verbindung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50
bis 90 ºC und Entfernen, oder Austausch und nachfolgendes
Entfernen einer Hydroxyschutzgruppe.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß X&sub1; und X&sub2; beide Wasserstoff sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub1; und R&sub2; beide eine Alkylgruppe sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß X&sub1; Wasserstoff und X&sub2; Hydroxy ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß R&sub1; und R&sub2; beide eine Alkylgruppe sind.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Vitamin-D-Verbindung 25-Hydroxy-24-epi-Vitamin D2 ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die gewünschte Vitamin-D-Verbindung
ferner einem 1α-Hydroxylierungsverfahren unterworfen wird, um
die entsprechende 1α-hydroxylierte Vitamin-D-Verbindung zu
erhalten.
8. Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxy-24-epi-
Vitamin D2 der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid-Aldehyd der Formel:
worin X&sub1; eine Hydroxyschutzgruppe istl mit einem Arylsulfon der
Formel
worin X&sub2; eine geschützte Hydroxygruppe ist, kondensiert, wobei
ein Hydroxy-Sulfonyl-Addukt der Formel
erhalten wird, worin X&sub1; und X&sub2; die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen, die C-22-Hydroxygruppe gegebenenfalls
acyliert oder sulfoniert, das Addukt reduziert um ein
Zwischenprodukt der Formel
zu erhalten, worin X&sub1; Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe
ist, und X&sub2; eine geschützte Hydroxygruppe ist, und dieses
Zwischenprodukt in ein 25-Hydroxy-24-epi-Vitamin D2 überführt,
wobei der Überführungsschritt umfaßt die Entfernung der
Triazolingruppe zur Bildung eines 5,7-Diensteroid-
Zwischenprodukts, Bestrahlen dieses Zwischenproduktes mit
ultraviolettem Licht in einem Ether oder Kohlenwasserstoff,
Isomerisieren der resultierenden Provitamin D-Verbindung in
einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 90ºC und
Entfernen, oder Austausch und nachfolgendes Entfernen einer
Nydroxyschutzgruppe.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß.das 25-Hydroxy-24-epi-Vitamin D2 ferner einem 1α-
Hydroxylierungsverfahren unterworfen wird, um die entsprechende
1α-hydroxylierte Vitamin-D-Verbindung zu erhalten.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung 1α,25-Hydroxy-24-epi-
Vitamin D2 ist.
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