CH650240A5 - 24,24-difluor-1alpha,25-dihydroxycholecalciferol. - Google Patents

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CH650240A5
CH650240A5 CH8817/80A CH881780A CH650240A5 CH 650240 A5 CH650240 A5 CH 650240A5 CH 8817/80 A CH8817/80 A CH 8817/80A CH 881780 A CH881780 A CH 881780A CH 650240 A5 CH650240 A5 CH 650240A5
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difluoro
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calcium
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Luca Hector F De
Heinrich K Schnoes
Yoko Tanaka
Nobuo Ikekawa
Yoshiro Kobayashi
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Description

Die Erfindung betrifft eine Verbindung, die durch eine Vitamin D-artige Wirksamkeit charakterisiert ist.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Derivat von Vitamin D3.
Vitamin D3 ist ein wohlbekanntes Mittel zur Steuerung der Calcium- und Phosphorhomöostase. Es ist bekannt, dass diese Verbindung beim normalen Tier oder Menschen den intestinalen Calciumtransport und die Knochencalciummobili-sation stimuliert und wirksam bei der Verhinderung von Rachitis ist.
Es ist nunmehr auch wohlbekannt, dass das Vitamin D3. um wirksam zu sein, in vivo in seine hydroxylierten Formen umgewandelt werden muss. Beispielsweise wird das Vitamin zuerst in der Leber unter Bildung von 25-Hydroxy-Vitamin D3 hydroxyliert und wird weiter in der Niere hydroxyliert, unter Bildung von la,25-Dihydroxy-Vitamin D3 oder 24,25-Di-hydroxy-Vitamin D3. Die la-hydroxylierte Form des Vitamins wird im allgemeinen als die physiologisch aktive oder hormonelle Form des Vitamins und als verantwortlich dafür angesehen, was als die Vitamin D-artigen Wirksamkeiten bezeichnet wird, wie die Steigerung der intestinalen Absorption von Calcium und Phosphat, die Mobilisierung von Knochenmineral und die Zurückhaltung von Calcium in den Nieren.
Stand der Technik
Seit der Entdeckung von biologisch aktiven Metaboliten von Vitamin D findet die Herstellung von Strukturanalogen
2
dieser Metaboliten grosses Interesse, da derartige Verbindungen nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung von Erkrankungen sein können, die aus Störungen des Calciumme-tabolismus resultieren können. Es wurden verschiedene Vit-s amin D-artige Verbindungen synthetisch hergestellt. Vgl. beispielsweise die US-PSen 3 741 996, gerichtet auf la-Hydr-oxycholecalciferol, 3 993 675, gerichtet auf la,25-Dihydr-oxycholecalciferol, 3 907 843, gerichtet auf la-Hydroxyergo-calciferol; 3 786 062, gerichtet auf 22-Dehydro-25-hydroxy-lo cholecalciferol; 3 906 014, gerichtet auf 3-Deoxy-la-hydroxy-cholecalciferol; und 4 069 321, gerichtet auf die Herstellung von verschiedenen seitenkettenfluorierten Vitamin D3-Deri-vaten und seitenkettenfluorierten Dihydrotachysterol-Ana-logen, wie auch «Steroids», Vol. 32, No. 4,453-465 (1973). 15 Viele dieser Verbindungen haben gezeigt, dass sie tatsächlich eine potente Vitamin D-artige Wirksamkeit besitzen und einige weisen andere praktische Vorteile auf, wie die relativ leichte Herstellung oder die teilweise Selektivität der Wirkung, es wurde bisher jedoch keine gefunden, die in vivo so 20 aktiv ist, wie la,25-Dihydroxycholecalciferol (la,25-Dihydr-oxy-Vitamin D3), das nunmehr allgemein als die Ziel-(«tar-get»)-Gewebe-aktive hormonelle Form von Vitamin D angesehen wird.
25
Darstellung der Erfindung 30 Es wurde nunmehr ein neues Derivat von Vitamin D hergestellt, das mindestens so wirksam ist, wie la,25-Dihydroxy-vitamin D3, gemessen durch seine Wirksamkeit, den Calciumtransport im Intestinum zu stimulieren, oder seine Fähigkeit, Calcium aus Knochen zu mobilisieren. Dieses Derivat wurde 35 identifiziert als 24,24-Difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol (24,24-Difluor-la,25-dihydroxyvitamin D3 oder 24-Frl,25(OH)2D3.)
Dieses neue Derivat kann ein bevorzugtes Mittel für viele therapeutische Anwendungszwecke darstellen, da es für einen 40 weiteren Metabolismus am 24-Kohlenstoff blockiert ist. Es ist bekannt, dass la,25-Dihydroxyvitamin D3 in vivo weiteren Metabolismus éingehen kann, unter Bildung von la,24R,25-Trihydroxy-vitamin D3. Diese 24-hydroxylierte Form ist jedoch weniger aktiv als das la,25-Dihydroxyvitamin D3 selbst, 45 und die 24,-Hydroxylierung kann tatsächlich eine erste Stufe zum Abbau und zur Eliminierung dieser Verbindung aus dem tierischen System darstellen. In demerfindungsgemässen Derivat verhindert selbstverständlich die Anwesenheit von zwei Fluoratomen am 24-Kohlenstoff die Hydroxylierung dieses so Kohlenstoffatoms, und die Verbindimg unterhegt daher nicht dem aktivitätsschwächeren Metabolismus der 1,25-Dihydr-oxycholecalciferol beeeinflusst. Die Verhinderung dieses Sei-tenkettenmetabolismus sollte es ermöglichen, höhere Gewebekonzentrationen des Analogen während eines längeren 55 Zeitraums beizubehalten, ein Faktor, der offensichtlich vorteilhaft für viele therapeutische Anwendungen ist.
«o Bester Weg zur Ausführung der Erfindung
24,24-Difluor-la,25-dihydroxyvitamin D3 lässt sich bequem herstellen aus 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin D3 durch enzymatisches Hydroxylieren in vitro der letztgenannten Verbindung am Kohlenstoff 1, wie durch folgendes Sche-65 ma veranschaulicht:
650 240
Ho
Die Hydroxylierung am Kohlenstoff 1 wird erzielt durch Inkubieren des Vorläufers 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin D3 mit einem Homogenisat, das aus Nierengewebe von Kük-ken mit Vitamin D-Mangel hergestellt wurde. Einen Tag alte Leghornkücken wurden einen Monat mit einer Vitamin D-Mangelnahrung, die 1 % Calcium enthielt, gefüttert (Omdahl et al., Biochemistry, 10,2935-2940 (1971). Anschliessend werden sie getötet, ihre Nieren werden entfernt, und ein 20% (Gew./Vol) Homogenisat wird in eiskalter 0,19 m-Saccharo-selösung, die 15 mmolar Tris-acetat (Trihydroxymethylami-noäthanacetat) (pH 7,4) und 1,9 mmolar Magnesiumacetat enthält. (Omdahl, J. et al., Biochemistry 10,2935-2940 (1971) ) und (Tanaka, Y., et al, Arch. Biochem. Biophys. 171, 521-526(1975) ).
Eine typische Inkubation im kleinen Massstab umfasst den Zusatz von 3 jag 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin D3 (in 25 nl 95% Äthanol) zu einem aliquoten Teil des Nierenhomo-genisats (hergestellt wie vorstehend beschrieben und etwa 600 mg Nierengewebe darstellend), suspendiert in 4,5 ml Pufferlösung (pH 7,4), die 0,19 m-Sucrose, 1,5 mmolar Tris-acetat, 1,9 mmolar Magnesiumacetat und 25 mmolar Succinat enthält. Nach dem Schütteln des Gemischs bei 37 °C während 2 h wird die Reaktion beendet durch Zusatz eines 2:1 Gemischs von Methanol:CHCl3-Lösungsmittel. Die organische Phase des resultierenden Gemisches wird abgetrennt (Absetzen durch Schwerkraft) und verdampft, und der Rückstand, der das gewünschte 24,24-Difluor-1 a,25-dihydroxyvitamin D3 enthält, wird anschliessend der chromatographischen Reinigung unterzogen.
Der Rückstand, gelöst in 1 ml CHCl3:Hexan (65:35) wird auf eine Sephadex LH-20- (ein Hydroxypropylätherderivat von Polydextran, Pharmacia Corp., Piscataway, N.J.)-Säule (0,7 x 14 cm), gepackt und equilibriert in CHCl3:Hexan (65:35), aufgetragen. Nach dem Eluieren von 11 ml Lösungsmittel (das verworfen wird) werden die nächsten 25 ml gesammelt, im Vakuum verdampft, und der Rückstand, gelöst in 1 ml Hexan:CHCl3:MeOH (9:1:1) wird an einer Sephadex-LH-20-(0,7 x 14 cm)-Säule, equilibriert und eluiert mit He-xan:CHCl3-MeOH-Gemisch (9:1:1), chromatographiert. Die ersten 9 ml des Eluens werden verworfen, und die nächsten 30 ml werden gesammelt und das Lösungsmittel wird verdampft.
Das Produkt wird weiter durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie gereinigt, unter Anwendung eines Hoch-druck-Flüssigkeits-Chromatographen, Modell ALC/GPC
204 (Waters Associates, Medford, Mass.), ausgerüstet mit ei-i5 nem Ultraviolettdetektor, arbeitend bei 254 nm. Die wie vorstehend erhaltene Probe wird auf eine Siliciumdioxidgelsäule (Zorbax-SIL, 0,46 x 25 cm, hergestellt von Dupont, Inc.), arbeitend unter einem Druck von1000 psi injiziert, wodurch sich eine Fliessgeschwindigkeit von 2 ml/Min. ergibt. Unter 2c Anwendung eines Lösungsmittelssystems, das 9% 2-Prop-anol in Hexan enthält, wird die Probe zweimal durch diese Säule recyclisiert (wobei das Instrument auf seinen «Recycle-Modus» geschaltet wird) und anschliessend gesammelt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird wei-25 ter gereinigt an einer umgekehrt phasigen Säule [Zorbax-ODS (Octadecylsilan, gebunden an ein feines, körniges Silici-umdioxidgel), 0,45 x 25 cm, Produkt der Dupont and Co.] unter Verwendung des gleichen Hochdruckflüssigkeitschromatographen, arbeitend bei einem Druck von 3000 psi. Das 30 Produkt wird mit einem Lösungsmittelgemisch von H20/ MeOH (1:3) eluiert, einmal recyclisiert und anschliessend gesammelt. Die gesammelten Fraktionen werden verdampft, und der Rückstand wird erneut an der gerad-Phasen-Silici-umdioxidgelsäule (Zorbax-SIL, 0,46 x 25 cm) unter Verwen-35 dung genau der gleichen Bedingungen wie vorstehend beschrieben chromatographiert. Nach zweimaligem Recyclisie-ren wird die Probe gewonnen, und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man reines Produkt.
Die Identität des Produkts als 24,24-Difluor- la,25-dihy-40 droxyvitamin D3 kann durch seine spektroskopischen Eigenschaften bestätigt werden. Das Produkt zeigt die typische Vitamin D-artige Ultraviolettabsorption mit einem Maximum bei 264 nm. Das Massenspektrum des Produkts enthält ein Molekülion bei m/e 452, wie für ein 24,24-Difluorderivat von 45 la,25-Dihydroxyvitamin D3 erforderlich. Fragmentionen bei m/e 434 und 416 repräsentieren die Eliminierung von ein und zwei Molekülen H20. Der Verlust der gesamten Steroidsei-tenkette resultiert in dem Fragment von m/e 287, das durch Eliminieren von ein und zwei Molekülen H20 zu den Peaks so bei m/e 269 und 251 führt. Zusätzlich zeigt das Spektrum hervortretende Peaks bei m/e 152 und m/e 134 (152-H20), was die Ring A-Fragmente darstellt und die diagnostisch für la,3ß-Dihydroxyvitamin D3-Verbindungen sind.
Das Ausgangsmaterial 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin ss D3, das erforderlich ist zur Herstellung des la-Hydroxyanalo-gen gemäss der Erfindung, kann hergestellt werden nach dem folgenden Verfahren und Schema.
o
0/)c.
HO
vi/
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4
AcO
8
Cholensäure_l_ wird mit Dihydropropan in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (CH2C12) bei 0° in Anwesenheit vonp-Toluolsulfonsäure (PtsOH) und anschliessend mit 1 n-NaOH in Äthanol bei 20° unter Bildung des Cholensäure-tetrahydropyranyläthers (Schutz der Hydroxylgruppe im Ring A) behandelt. Die Verbindung wird anschliessend mit einem Uberschuss an CH3Li in Tetrahydrofuran (THF)-Äthyläther bei 0 °C während 4 h behandelt, worauf die Tetra-hydropyranyl-Schutzgruppe durch Behandeln mit p-TsOH in CH2Cl2-Methanol während 24 h bei 20 °C entfernfwird. Die anschliessende Acetylierung (Ac20-Pyridin-CH2C12,20 °C, 24 h) führt zu dem Methylketon_2/Fp 148-151°).
Das Methylketon_2_führt beim Rückfluss während 7 h in Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von p-TsOH (Enolacety-lierung) zu dem Diacetat 3 (Fp 109-1 lO^m/e 396 (M-60) ). Das Diacetat wird anschliessend in das Difluorcyclopropan4 umgewandelt durch Erwärmen mit Natriumchloridfluorace-tatin Diglyme bei 170° während 0,5 h (Ausbeute 34%; Fp 112-115°).
Die Behandlung von 4mit LiOH in THF-Methanol-Was-ser bei 20 °C während 2 h, gefolgt von der Acetylierung (AC20-Pyridin-CH2Cl2.20°, 24 h) ergibt nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel, das Difluorketon 5 vom Fp 135-136,5°. (Das Difluorketon wird in einem Gemisch mit dem 23(E)- und dem 23(Z)-konjugierten Keton erhalten, wobei das Difluorketon durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel abgetrennt wird).
Das Difluorketon J^wird anschliessend mit einem Über-schuss von CH3MgI in Äthyläther bei 0 °C während 15 Min. umgesetzt und wird darauf acetyliert (AC20-Pyridin-CH2Cl2, 20°, 20 h) unter Lieferung des 25-Carbinols 6 in 85% Ausbeute (Fp 163-164,5°, § 1,28 (6H,s,C-26,2% m/e420 (M-60) ). Das Carbinoljrwird allylisch bromiert durch Reaktion mit N-Brom-succinimid in unter Rückfluss befindlichem CC14 während 25 Min. Die bromierte Verbindung wird dann direkt dehydrobromiert durch Behandeln mit s-Collidin in unter Rückfluss befindlichem Xylol während 15 Min., unter 40 Bildung eines Gemischs des 4,6-Diens und des 5,7-Diens_7.
Das 5,7-Dien (Â.max 263,272,282 und 292 nm) wird isoliert nach Behandeln des Reaktionsgemischs mit p-TsOH in Aceton bei 20° während 15 h, gefolgt von präparativer Dünnschichtchromatographie (Benzol-Äthylacetat (15:1), drei-45 mal). Das gewonnene 5,7-Dien wird nach dem Verseifen durch Behandeln mit 5% KOH-Methanol bei 20 °C während 15 h bestrahlt (Hanovia-Hochdruck-Quarz-Quecksilber-Dampf-Lampe, Modell 654A36; 200W) in einem Gemisch von Äthanol und Benzol während 2,5 Min. bei 0 °C, unter 50 Bildung des Prävitamins_8 in Lösung. Die bestrahlte Lösung wird 1 h unter Rückfluss gehalten und anschliessend durch Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxidgel, Benzol-Äthylacetat, (5:1), dreimal) und Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (Zorbax SIL, 25 cm x 2,1 mm i.D., erhältlich von der Dupont Co., Willmington, Delaware), unter Verwendung von CH2C12 als Eluierlösungsmittel fraktioniert, unter Bildung von 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin D3,9, % max 264 nm,7t min 228 nm, m/e 436 (M+), 421,418,403, 377,271,253,136,118).
60 Die Herstellung des 24,24-Difluor-1 a,25-Dihydroxyvitamin D3 kann selbstverständlich auch nach rein chemischen Methoden erfolgen. Mit 24,24-Difluor-25-hydroxyvitamin D3 als Ausgangsmaterial umfasst ein besonders zweckmässiges Verfahren die direkte C-l-Hydroxylierungüber 3,5-Cy-65 clovitamin D-Zwischenprodukte nach den allgemeinen Verfahrensweisen, beschrieben von Paaren et al. (Proc. Nat. Acad. Sei., USA 75,2080-2081 (1978) ). Die Synthese wird in dem nachstehenden Verfahrensschema gezeigt.
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Hos
So gibt die Behandlung einer Pyridinlösung von 24,24-Difluor-25-hydroxy-vitamin D3 (9) mit 1-1,5 Äquivalenten p-Toluolsulfonylchlorid währen3~24 h bei 3 °C nach dem Zusatz einer gesättigten Lösung von NaHC03, dem Extrahieren mit Äther und der anschliessenden Verdampfung des Ätherlösungsmittels, das entsprechende 3-mono-tosy-lierte Derivat. Dieses Material wird in wasserfreiem Methanol gelöst und anschliessend mit 5-10 Äquivalenten NaOAc behandelt. Nach dem Erwärmen während 20 h auf 55 °C wird das Gemisch gekühlt, mit H20 gewaschen und mit Äther extrahiert. Das gewünschte Produkt 24,24-Difluor-25-hydr-oxy-6-methyl- 3,5-cyclovitamin D3,10, (Z=Methyl) erhält man nach dem Verdampfen des Ätherlösungsmittels in 50% Gesamtausbeute. Die Verwendung alternativer alkoholischer Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Propanol usw. bei der vorstehenden Reaktion führt zu analogen Cyclovitamin D-Verbindungen der allgemeinen Struktur 10, worin Z=Äthyl, Propyl usw. Diese Analogen sind in gleicher Weise geeignet für die nachfolgenden synthetischen Stufen, wie nachstehend beschrieben. Falls gewünscht, kann das Cyclovitamin D-Produkt gereinigt werden durch Siliciumdioxidgel-Dünnschicht-chromatographie, unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat (8:2) als Lösungsmittelsystem, kann jedoch auch direkt verwendet werden für die nächste Stufe, die die Behandlung des Cyclovitamin-Zwischenprodukts, gelöst in einem Halogen-Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z.B. CH2C12) mit Se02 (0,5 Äquiv.) und t-Butylhydroperoxid (2 Äquiv.) nach den von Paaren et al (vorstehend) beschriebenen Bedingungen einbezieht. Nach 15 Minuten Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird eine 10% NaOH-Lösung zugesetzt, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit wässrigem Alkali und anschliessend mit Wasser gewaschen,
verdampft, und nach der Dünnschichtchromatographie des Rückstands (unter Verwendung von Siliciumdioxidgel und Hexan/Äthylacetat, 6:4, als Lösungsmittel) erhält man reines 40 24,24-Difluor-la,25-dihydroxy-6- methoxy-3,5-cyclovitamin D3 (11, Z=Mc) (55% Ausbeute). Die Behandlung dieses Produkts mit Eisessig bei 60° während 15 Min., gefolgt vom Neutralisieren der Essigsäure mit wässrigem Alkali und Extrahieren mit Äther, ergibt nach Verdampfen des Lösungsmittels 45 ein Gemisch von 24,24-Difluor-la, 25-dihydroxyvitamin D3-3-acetat (12) und dem entsprechenden 5,6-trans-Isomeren (13) (Verhältnis etwa 3:1). Diese Verbindungen werden zweckmässig entweder durch Säulenchromatographie oder durch Dünrischichtchromatographie (z.B. Siliciumdioxidgel, 50 Hexan:Äthylacetat-Lösungsmittel) oder durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie, getrennt, und das so erhaltene reine 24,24-Difluor-la,25-dihydroxyvitamin D3 wird verseift durch Behandeln mit einer Base (z.B. 5% NaOH/ MeOH, 2 h, Raumtemperatur), unter Bildung nach dem Ex-55 trahieren mit Äther und Verdampfen des Ätherlösungsmittels, des gewünschten Analogen, 24,24-Difluor-la,25-dihydr-oxyvitamin D3- acetat (14) in reiner Form, das die für das durch enzymatische Reaktion erhaltene Produkt beschriebenen spektralen Eigenschaften zeigt. 60 Das 5,6-trans-24,24-Difluor-1 a,25-dihydroxyvitamin D3-3-acetat (13)-Isomere, erhalten in reiner Form nach der vorstehend beschriebenen Chromatographiestufe wird in verdünnter Base (5% NaOH/MeOH, 2 h, Raumtemperatur) hy-drolysiert, unter Bildung, nach Extrahieren mit Äther und 65 Verdampfen des Lösungsmittels, von reinem 5,6-trans-24,24-Difluor-la,25-dihydroxyvitamin D3 (15). Diese Verbindung zeigt ein Massenspektrum, das sehr ähnlich dem des entsprechenden 5,6-cis-Isomeren ist, ergibt jedoch ein Ultravio
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lettspektrum mit einem Maximum bei 270 nm, das charakteristisch für den 5,6-trans-Vitamin-D-chromophor ist.
Die 5,6-trans-24,24-Difluor-1 g,25-dihydroxy vitamin D3-Verbindung kann selbstverständlich umgewandelt werden in das 24,24-Difluor-la,25-dihydroxyvitamin D3 nach der wohlbekannten photochemischen Isomerisierung der 5,6-Doppel-bindung, unter Anwendung der Methode, die beispielsweise von Inhoffen et al (Chem. Ber.jJO 2544 (1957) beschrieben wird. Alternativ kann das durch die Solvolyse der Cycìovit-aminverbindung wie vorstehend beschrieben erhaltene 5,6-trans-3-Acetat-Zwischenprodukt (13) isomerisiert werden durch Bestrahlen mit Ultraviolettlicht zum 5,6-cis-3-Acetat (12) und die Umwandlung des Materials in das gewünschte 24,24-Difluorla,25-dihydroxyvitamin D3-Analoge wird anschliessend durch Verseifen in milder Base, wie bereits beschrieben, erzielt.
Biologische Aktivität
Die biologische Wirksamkeit des neuen Analogen wird durch geeignete in vivo-Untersuchungen an der Ratte bestätigt.
Männliche Rattensäuglinge werden mit der niedrig-Calci-um-Vitamin D-ergänzten Diät von Suda et al (J. Nutr. 100, s 1049-1052 (1970) ) während 3,5 Wochen gefüttert. Sie werden anschliessend in drei Gruppen von jeweils 5-6 Tieren eingeteilt. Die Tiere einer Gruppe (die Kontrollgruppe) erhalten 0,05 ml Äthanol durch intrajugulare Injektion. Die zweite und dritte Gruppe erhält eine bekannte Menge an 24,24-Di-lo fluor-la,25-dihydroxyvitamin D3 (24,24-F2-l,25-(OH)2D3) bzw. 1 a,25-Dihydroxyvitamin D3 (la,25-(OH)2D3) als Lösungen in 0,05 ml Äthanol durch intrajugulare Injektion. Zu geeigneten Zeiten werden die Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen auf den intestinalen Calciumtransport und auf 15 die Serumcalciumkonzentrationen (ein Mass für Knochencal-ciummobilisierung) nach Standard-Assay-Verfahren bestimmt (Martin und DeLuca, Am. J. Phys. 216,1351-1359 (1969), und Tanaka et al., Biochemistry 14,3293-3296 (1975) ), wobei man folgende Ergebnisse erhält:
Biologische Aktivität von 24,24-F2-l,25-(OH)2D3
verabreichte Verbindung
EtOH 24,24-Fr l,25-(OH)2D3 l,25-(OH)2D3
Dosis (pMol)
65 65
Std. Intestinaler nach Ca-Transport Dosierung (45Ca serös/ 45Ca mukös)
6h 24 h 6h 24 h l,9±0,4a 4,6±0,8b 4,7 ±0,9° 4,8±0,7d 5,7 ± 0,7e
Serum-calcium mg/100 ml
3,2±0,la 4,3±0,2b 4,l±0,3b 4,2±0,3b 4,1 ±0,4C
Signifikanz der b, c, d, e von a b von a
Differenz P < 0,001; P < 0,001;
cvone cvona nicht signifikant P < 0,005;
Diese vorstehenden Daten zeigen, dass 24,24-F2-l ,25- 40 flüssig sein, wie beispielsweise Maisstärke, Laktose, Saccha-(OH)2D3 aktiv sowohl intenstinal als auch im Knochen ist rose, Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Wenn ein fe-und dass die Verbindung zumindest so wirksam ist, wie 1,25- ster Träger verwendet wird, können die Dosierungsformen (OH)2D3, das aktivste der bisher bekannten Vitamin D-De- der Verbindungen gemäss der Erfindimg Tabletten, Kapseln, rivate. Pulver, kleine runde Tabletten oder Pastillen sein. Wird ein
Die 24,24-Difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol- und 45 flüssiger Träger verwendet, können Gelatinekapseln oder Si-24,24-Difluor-la,25-dihydroxy-5,6-trans-cholecalciferol-Ver- rup oder flüssige Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen bindungen gemäss der Erfindung können bequem als sterile, die Dosierungsform sein. Die Dosierungsformen können parenterale Lösungen durch Injektion oder intravenös oder auch Adjuvantien enthalten, wie Konserviermittel, Stabili-durch den Nahrungskanal in der Form von oralen Dosierun- siermittel, Benetzungsmittel oder Emulgiermittel, Lösungsgen oder durch Suppositorien verabreicht werden. Dosierun- 50 promotoren usw. Sie können auch andere therapeutisch wert-gen von etwa 0,1 jxg bis 2,5 (ig pro Tag sind wirksam zur Er- volle Substanzen enthalten.
zielung der beschriebenen physiologischen Calcium-Gleichge- Es versteht sich, dass, obwohl Dosierungsbereiche ange-wichts-Reaktionen, die charakteristisch für die Vitamin D-ar- geben sind, die spezielle, an einen Patienten zu verabreichende tige Wirksamkeit sind, wobei Erhaltungsdosierungen von et- Dosis von dem zu behandelnden speziellen Erkrankungszu-wa 0,25 p.g geeignet sind. 55 stand, dem gewünschten Endergebnis in einem speziellen Fal-
Die Dosierungsform der Verbindungen kann hergestellt le sowie von anderen Faktoren abhängt, die dem Fachmann werden durch ihre Kombination mit einem nicht-toxischen, auf dem Gebiet der therapeutischen Verwendung derartiger pharmazeutisch brauchbaren Träger, wie auf dem Fachgebiet Arzneimittel bekannt sind.
wohlbekannt. Derartige Träger können entweder fest oder
C

Claims (6)

  1. 650 240
    PATENTANSPRÜCHE 1.24,24-Difluor-1 a,25-dihydroxycholecalciferol.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1 in kristalliner Form.
  3. 3.24,24-Difluor-la,25-dihvdroxy-5,6-trans-cholecal-ciferol.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3 in kristalliner Form.
  5. 5. Verbindungen mit der Formel
    ¥ F
    worin R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und
    Ri ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff und Hydroxyl als Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung gemäss" Anspruch 1 oder 3.
  6. 6. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, zusammen mit einem pharmazeutischen Exzipienten.
    Technisches Gebiet
CH8817/80A 1979-03-28 1979-10-15 24,24-difluor-1alpha,25-dihydroxycholecalciferol. CH650240A5 (de)

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