DK147300B - 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser - Google Patents
24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK147300B DK147300B DK505080AA DK505080A DK147300B DK 147300 B DK147300 B DK 147300B DK 505080A A DK505080A A DK 505080AA DK 505080 A DK505080 A DK 505080A DK 147300 B DK147300 B DK 147300B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- vitamin
- difluoro
- dihydroxy
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/48—Halogenated derivatives
- C07C35/52—Alcohols with a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
147300 i
Opfindelsen angår hidtil ukendte 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin forbindelser med formlen
P F
JL I OH
zo < J
et.
Ri hvori Z betegner en carbonhydridgruppe med 1-4 carbonato-mer, der er mellemprodukter ved fremstillingen af det hid-3 til ukendte 24,24-difluor-loi, 25-dihydroxy-vitamin D^.
Vitamin er et velkendt middel til at kontrollere kalcium- og phosphorhomeostase. Hos normale dyr eller mennesker vides denne forbindelse også at stimulere tarmkalci-umtransporten og knoglekalciummobiliseringen, og den er i 10 stand til at forebygge rakitis.
Det er også velkendt, at vitamin for at være virksomt må omdannes in vivo til dets hydroxylerede former. F.eks. hydroxyleres vitaminet først i leveren til dannelse af 25-hydroxy-vitamin og hydroxyleres yderligere i nyrerne, 15 hvorved der dannes la,25-dihydroxy-vitamin eller 24, 25-dihydroxy-vitamin D-j. Den Ια-hydroxylerede form af vitaminet antages sædvanligvis at være den fysiologisk aktive eller hormonale form af vitaminet og at være ansvarlig for, hvad der betegnes som den vitamin D-lignende virk- 2 147300 ning, som f.eks. forøget tarmabsorption af calcium og phosphat, mobilisering af knoglemineral og tilbageholdelse af calcium i nyrerne.
Siden opdagelsen af biologisk aktive metabolitter (meta-5 boliseringsprodukter) af vitamin 0 har der været megen interesse for fremstilling af strukturanaloge af disse metabolitter, fordi sådanne forbindelser kan udgøre værdifulde terapeutiske midler til behandling af sygdomme, der skyldes uregelmæssigheder ved calciummetabolismen.
10 En hel række vitamin D-lignende forbindelser er blevet syntetiseret. Jfr. US patentskrifterne 3 741 996, der omhandler Ια-hydroxycholecalciferol; 3 907 843, der omhandler la^hydroxyergocalciferol; 3 786 062, der omhandler 22-dehydro-25-hydroxycholecalciferol; 3 906 014, der 15 omhandler 3-deoxy-la-hydroxycholecalciferol og 4 069 321, der omhandler fremstillingen af forskellige sidekædefluo-rerede vitamin Dj-derivater og sidekædefluorerede dihy-drotachysterolanaloge. Mange af disse forbindelser har faktisk vist sig at være i besiddelse af kraftig vitamin 20 D-lignende virkning, og nogle af disse frembyder andre praktiske fordele, som f.eks. at de er forholdsvis lette at fremstille, eller at de har delvis selektiv virkningsmåde, men ingen har endnu vist sig så aktiv in vivo som la,25-dihydroxycholecalciferol (la,25-dihydroxy-vitamin 25 Dj), der nu sædvanligvis antages at være den targetcelle- aktive hormonale form.af vitamin D.
Man har nu fremstillet et nyt derivat af vitamin D, der er i det mindste så kraftigt som la,25-dihydroxy-vitamin Dj, når man måler dets evne til at stimulere tarmcalcium-30 transporten eller dets evne til at mobilisere calcium fra knogler. Dette derivat er blevet identificeret som 24,24-difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol (24,24-difluor-la,-25-dihydroxy-vitamin Dj eller 24-F2~l,25(0H)2Dj).
3 147300
Det omhandlede derivat kan udgøre et foretrukkent middel til mange terapeutiske formål, fordi det er blokeret for yderligere metabolisme ved carbonatomet 24. Det er velkendt, at la,23-dihydroxy-vitamin D^ kan undergå yder-5 ligere nedbrydning in vivo, hvorved der opstår la,24R,25- trihydroxy-vitamin D^· Denne 24-hydroxylerede form er i-midlertid mindre aktiv end selve la,25-dihydroxy-vitamin D^, og 24-hydroxyleringen kan faktisk repræsentere et første trin mod nedbrydning og fjernelse af denne forbin-10 delse fra organismen. I det omhandlede derivat forhindrer tilstedeværelsen af 2 fluoratomer ved carbon 24 naturligvis hydroxyleringen af dette carbonatom, og forbindelsen er derfor ikke følsom for den aktivitetsformindskende nedbrydning, der påvirker 1,25-dihydroxy-cholecalciferol.
15 Forhindring af denne sidekædemetabolisme bevirker, at det er muligt at opretholde højere celleniveauer af den analoge gennem et længere tidsrum, en faktor, der har selvfølgelige fordele til mange terapeutiske formål.
Identiteten af forbindelsen som 24,24-difluor-ΐα,25-di-20 hydroxy-vitamin D^ kan bekræftes ud fra de spektroskopi- ske egenskaber. Forbindelsen udviser den typiske vitamin D-lignende ultraviolette absorption med et maksimum ved 264 nm. Massespektret af forbindelsen indeholder en mole-kylarion ved m/e 452, således som der kræves for et 24,24-25 difluorderivat af la,25-dihydroxy-vitamin D^. Fragmentio nerne m/e 434 og 416 repræsenterer fjernelsen af 1 og 2 molekyler 1^0. Tabet af hele steroidsidekæden bevirker fragmentering af m/e 287, der ved fjernelse af 1 og 2 molekyler ^0 forårsager to toppe ved m/e 269 og 251. Her-30 udover viser spektret udtalte toppe ved m/e 152 og m/e 134 (152-^0), der repræsenterer ring A fragmenter og som er typiske for la,30-dihydroxy-vitamin D^-forbindelser.
4 147300
Fremstilling af 24,24-difluor-la,25-dihydroxy-vitamin kan udføres ved direkte C-l-hydroxylering via 3,5-cyclo-vitamin D-mellemprodukterne ifølge opfindelsen ved hjælp af almene metoder beskrevet af Paaren et al., (Proc. Nat.
Acad. Sci., U.S.A. 7V5, 2080-2081 (1978)). Syntesen er vist på det skematiske processkema nedenfor
F F F F F-s/F
rD^°H
r4 (h tt H0,.,kA ^ 'y™
9 10 U
v p F F F F
F F γΧ/
Y>ybH. ^HrtS ^0H
ΓΤ AooXXh HoXXac H0-0-0H
HO
14 12 13 15 5 147300
Behandling af en pyridinopløsning af 24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin D-j (9) med 1-1,5 ækvivalenter p-toluen-sulfonylchlorid i 24 timer ved 3°C, giver efter tilsætning en mættet opløsning af NaHCO^, ekstraktion med ether, 5 og efterfølgende afdampning af etheren, det tilsvarende 3-monotosylerede derivat. Dette materiale opløses i vandfrit methanol og behandles herefter med 5-10 ækvivalenter NaOAc. Efter opvarmning til 55°C i 20 timer afkøles blandingen, der fortyndes med h^O og ekstraheres med ether.
10 Den ønskede forbindelse 24,24-difluor-25-hydroxy-6-methoxy- 3,5-cyclovitamin D^ (10) (Z = methyl) fås efter afdampning af etheren med et 50¾ totaludbytte. Anvendelsen af andre alkoholiske opløsningsmidler, såsom ethanol og propanol, i den ovenfor nævnte reaktion giver analoge cyclovitamin 15 D-forbindelser med den almene formel (10), hvor Z = ethyl, propyl. Disse analoge er lige så anvendelige til de efterfølgende syntetiske trin, som beskrives nedenfor. Dersom det ønskes, kan cyclovitamin D-forbindelsen renses ved hjælp af silicagel-tyndtlagschromatografi, idet man anven-20 der hexan/ethylacetat (8:2) som opløsningsmiddelsystem, men den kan også anvendes direkte i det næste trin, der indebærer behandling af cyclovitamin-mellemproduktet, opløst i et halogen-carbonopløsningsmiddel (f.eks. Ch^C^), med Se02 (0,5 ækvivalenter) og t-butylhydroperoxid (2 ækvi-25 valenter, således som beskrevet af Paaren et al. (oven for). Efter 15 minutters omsætning ved stuetemperatur til-, sættes en 10¾ NaOH-opløsning, og produktet ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes med vandig alkali og herefter med vand, der inddampes og efter tyndtlagschromatografi af re-30 manensen (idet man anvender silicagel og hexan/ethylacetat (6:4) som opløsningsmiddel) fås det rene 24,24-difluor-la,-25-dihydroxy-6-methoxy-3,5-cyclovitamin (11) (Z = methyl) (udbytte 55¾). Behandling af denne forbindelse med iseddikesyre ved 60°C i 15 minutter efterfulgt af neutra-35 lisering af eddikesyren med vandig alkali og ekstraktion med ether giver efter afdampning af opløsningsmidlet en 147300 6 blanding af 24,24-difluor-la,25-dihydroxy-vitamin Dj-3-acetat (12) og den tilsvarende 5,6-transisomere (13) (forhold ca. 3:1). Disse forbindelser kan bekvemt adskilles enten ved søjlechromatografi eller tyndtlagschromatografi 5 (f.eks. silicagel, hexan:ethylacetatopløsningsmiddel) el ler højtryksvæskechromatografi, og det således opnåede rene 24,24-difluor-la,25-dihydroxy-vitamin Dj-3-acetat hydrolyseres ved behandling med base (f.eks. 5% NaOH/MeOH, 2 timer ved stuetemperatur), hvorefter man ved ekstrak-10 tion med ether og afdampning af etheren får den ønskede analoge 24,24-difluor-let, 25-dihydroxy-vitamin Dj (14) i ren form, der udviser samme spektrale egenskaber som en tilsvarende forbindelse, der er fremstillet enzymatisk ved hydroxylering af 24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin Dj.
15 5,6-Trans-24,24-difluor-la,25-dihydroxy-vitamin Dj-3- acetat (13) isomeren, der fås i ren form efter chromato-grafien beskrevet ovenfor, hydrolyseres i fortyndet base (5/ό NaOH/MeOH, 2 timer ved stuetemperatur), hvorved man efter etherekstraktion og afdampning af etheren får det 20 rene 5,6-trans-24,24-difluor-la,25-dihydroxy-vitamin Dj (15). Denne forbindelse viser et massespektrum, der er meget lig med den tilsvarende 5,6-cis-isomere, men den udviser et ultraviolet spektrum med et maksimum ved 270 nm, hvilket er karakteristisk for den 5,6-trans-vitamin 25 D-chromofore.
5,6-Trans-24,24-difluor-la,25-dihydroxy-vitamin Dj-for-bindelsen kan natuligvis omdannes til 24,24-difluor-la,-25-d.ihydroxy-vitamin Dj ved den velkendte fotokemiske isomerisering af 5,6-dobbeltbindingen, idet man anvender 30 fremgangsmåden, f.eks. beskrevet af Inhoffen et al., (Chem. Ber. 9J3, 2544 (1957)). Alternativt kan 5,6-trans-3-acetat-mellemproduktet (13) opnået ved solvolysen af cyclovitaminforbindelse, således som beskrevet ovenfor, isomeriseres med bestråling ved ultraviolet lys, hvorved
t473OO
7 man får 5,6-cis-3-acetatet (12), og omdannelsen af dette materiale til den ønskede 24,24-difluor-la, 25-dihydroxy-vitamin D^-analoge kan herefter opnås ved hydrolyse i mild base, således som allerede beskrevet.
5 Biologisk aktivitet
Den biologiske effektivitet af den omhandlede analoge er bekræftet ved forsøg in vivo over for rotter.
Fravænnede hanrotter fodres med lav-calcium, vitamin D-fri diæt, beskrevet af Suda et al. (J. Nutr. 100, 1049-10 1052 (1970)) i 3,5 uger. De opdeltes i tre grupper med 5-6 dyr i hver. Dyrene fra den ene gruppe (kontrolgruppen) fik 0,05 ml ethanol intrajugulært. Den anden og tredje gruppe fik en kendt mængde af henholdsvis 24,24-difluor-la, 25-dihydroxy-vitamin D^ (24,24-F2-l>25-(0H)2D^) 15 og la,25-dihydroxy-vitamin D^ (la,25-(OH)2^3) som opløs ninger i 0,05 ml ethanol intrajugulært. Med passende mellemrum undersøgtes virkningen af forsøgsforbindelserne på tarmcalciumtransporten og på serumcalciumniveauerne (et mal for knoglecalciummobilisering) yed standardmetoder 20 (Martin og DeLuca, Am. J. Phys. 216, 1351-1359 (1969) og
Tanaka et al., Biochemistry _14, 3293-3296 (1975)) med følgende resultater: 147300 8
Biologisk aktivitet af 24,24-F2~l, 25-(OH)2D^ T arm-Ca-
Timer transport Serum
Indgiven Dosis efter ,45p ς , Calcium forbindelse (pmol) dosis ^ 5 mg/100 ml) 5 _ ua mucos)_
EtOh 1,9± 0,4a 3,2Ϊ0,13 24,24-F2 65 6 4,6± 0,8b 4,3^0,213 1,25-(0H)2D;5 24 4,7- 0,9C 4,1^0,313 1,2_5-(0H)2D3 65 6 4,8± 0,7d 4,2io,3b
10 24 5,1- 0,7e 4,li0,4C
Signifikans b,c,d,e fra a b fra a af forskel P< 0,001; P< 0,001; c fra e c fra a ikke signi- P< 0,005; 15 fikant
De ovenstående data viser, at 24,24-F2~l,25-(OH)2D^ er virksom både i tarmen og i knoglerne, og at forbindelsen er mindst lige så virksom som 1,25-(OH)2D^, det mest aktive, hidtil kendte vitamin D-derivat.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK582283A DK147525C (da) | 1979-03-28 | 1983-12-16 | 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/024,848 US4201881A (en) | 1979-03-28 | 1979-03-28 | 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol |
| US2484879 | 1979-03-28 | ||
| US7900899 | 1979-10-15 | ||
| PCT/US1979/000899 WO1980002028A1 (en) | 1979-03-28 | 1979-10-15 | 24,24-difluoro-1alpha,25-dihydroxycholecalciferol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK505080A DK505080A (da) | 1980-11-27 |
| DK147300B true DK147300B (da) | 1984-06-12 |
| DK147300C DK147300C (da) | 1984-12-24 |
Family
ID=21822707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK505080A DK147300C (da) | 1979-03-28 | 1980-11-27 | 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4201881A (da) |
| JP (2) | JPS6342618B2 (da) |
| AU (1) | AU530015B2 (da) |
| BE (1) | BE882143A (da) |
| CH (1) | CH650240A5 (da) |
| DK (1) | DK147300C (da) |
| FR (1) | FR2452481A1 (da) |
| GB (2) | GB2067567B (da) |
| IE (1) | IE49753B1 (da) |
| IL (1) | IL58526A (da) |
| IT (1) | IT1140776B (da) |
| NL (1) | NL7920190A (da) |
| NZ (1) | NZ191900A (da) |
| SE (1) | SE8008339L (da) |
| WO (1) | WO1980002028A1 (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284577A (en) * | 1979-02-16 | 1981-08-18 | Sachiko Yamada | Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same |
| ZA826210B (en) * | 1981-08-28 | 1983-07-27 | Hoffmann La Roche | Cholecalciferol derivatives |
| EP0094644B1 (de) * | 1982-05-17 | 1986-07-30 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verwendung eines Cholecalciferolderivates |
| US4456689A (en) * | 1982-05-17 | 1984-06-26 | Becton Dickinson And Company | Competitive protein binding assay using an organosilane-silica gel separation medium |
| US4428946A (en) * | 1982-07-26 | 1984-01-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of preventing milk fever in dairy cattle |
| JPS6253960A (ja) * | 1985-05-30 | 1987-03-09 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ビタミンｄ↓３の誘導体 |
| EP0245524B1 (en) * | 1985-11-21 | 1991-04-17 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Vitamin d 3 derivative |
| US4853378A (en) * | 1986-10-20 | 1989-08-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same |
| US5316770A (en) * | 1989-02-16 | 1994-05-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
| AU5185790A (en) * | 1989-02-16 | 1990-09-05 | University Of Georgia Research Foundation, Inc., The | Treatment of tibial dyschondroplasia |
| US5366736A (en) * | 1989-02-16 | 1994-11-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
| US5063234A (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting demineralization of bone |
| JP2011508743A (ja) * | 2007-12-28 | 2011-03-17 | ウィスコンシン アラムナイ リサーチ ファンデーション | （２０ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール−ビタミンｄ類縁体 |
| JP5504898B2 (ja) | 2010-01-08 | 2014-05-28 | セントラル硝子株式会社 | ジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3741996A (en) * | 1971-12-02 | 1973-06-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 1{60 -hydroxycholecalciferol |
| US3969700A (en) * | 1974-04-10 | 1976-07-13 | International Business Machines Corporation | Regional context maximum likelihood error correction for OCR, keyboard, and the like |
| FR2267590B1 (da) * | 1974-04-10 | 1977-05-20 | Ibm | |
| JPS5729745B2 (da) * | 1974-09-25 | 1982-06-24 | ||
| US3993675A (en) * | 1975-02-24 | 1976-11-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4069321A (en) * | 1975-10-14 | 1978-01-17 | Merck & Co., Inc. | Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives |
| US4284577A (en) * | 1979-02-16 | 1981-08-18 | Sachiko Yamada | Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same |
-
1979
- 1979-03-28 US US06/024,848 patent/US4201881A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-15 NL NL7920190A patent/NL7920190A/nl unknown
- 1979-10-15 WO PCT/US1979/000899 patent/WO1980002028A1/en unknown
- 1979-10-15 CH CH8817/80A patent/CH650240A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-15 JP JP55500243A patent/JPS6342618B2/ja not_active Expired
- 1979-10-22 IL IL58526A patent/IL58526A/xx unknown
-
1980
- 1980-02-08 NZ NZ191900A patent/NZ191900A/xx unknown
- 1980-02-22 AU AU55810/80A patent/AU530015B2/en not_active Ceased
- 1980-03-07 BE BE0/199728A patent/BE882143A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 IT IT20508/80A patent/IT1140776B/it active
- 1980-03-13 GB GB8035585A patent/GB2067567B/en not_active Expired
- 1980-03-13 GB GB8008488A patent/GB2045765B/en not_active Expired
- 1980-03-17 FR FR8005935A patent/FR2452481A1/fr active Granted
- 1980-03-26 IE IE619/80A patent/IE49753B1/en unknown
- 1980-11-27 SE SE8008339A patent/SE8008339L/xx unknown
- 1980-11-27 DK DK505080A patent/DK147300C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-16 JP JP62229955A patent/JPS63179855A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2045765B (en) | 1983-06-15 |
| GB2067567A (en) | 1981-07-30 |
| AU530015B2 (en) | 1983-06-30 |
| IT8020508A0 (it) | 1980-03-11 |
| IE800619L (en) | 1980-09-28 |
| FR2452481B1 (da) | 1984-10-19 |
| IL58526A (en) | 1983-05-15 |
| US4201881A (en) | 1980-05-06 |
| IE49753B1 (en) | 1985-12-11 |
| NL7920190A (nl) | 1981-01-30 |
| GB2067567B (en) | 1983-03-02 |
| NZ191900A (en) | 1984-11-09 |
| JPS6342618B2 (da) | 1988-08-24 |
| IT1140776B (it) | 1986-10-10 |
| JPS63179855A (ja) | 1988-07-23 |
| BE882143A (fr) | 1980-07-01 |
| DK505080A (da) | 1980-11-27 |
| GB2045765A (en) | 1980-11-05 |
| IL58526A0 (en) | 1980-01-31 |
| JPS56500296A (da) | 1981-03-12 |
| DK147300C (da) | 1984-12-24 |
| CH650240A5 (de) | 1985-07-15 |
| WO1980002028A1 (en) | 1980-10-02 |
| JPH0146504B2 (da) | 1989-10-09 |
| SE8008339L (sv) | 1980-11-27 |
| FR2452481A1 (fr) | 1980-10-24 |
| AU5581080A (en) | 1980-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5552392A (en) | Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds | |
| DK147300B (da) | 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser | |
| US4188345A (en) | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation | |
| US4226788A (en) | 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol | |
| DK171397B1 (da) | 24-epi-1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater og præparater til farmaceutisk anvendelse indeholdende disse derivater | |
| NL8420327A (nl) | Isomeren van hydroxyvitamine d2. | |
| US4196133A (en) | 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol | |
| IE67953B1 (en) | Side Chain Unsaturated 1alpha-Hydroxyvitamin D Homologs | |
| GB2139627A (en) | 1 alpha ,25-Dihydroxylated vitamin D2 compounds and intermediates in the preparation thereof | |
| US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
| US5354744A (en) | Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin D analogs | |
| DK147525B (da) | 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser | |
| US4229358A (en) | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation | |
| US4263214A (en) | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation | |
| US4226787A (en) | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation | |
| US4224230A (en) | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation | |
| US4229357A (en) | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation | |
| US4230627A (en) | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation | |
| FR2560597A1 (fr) | Produits analogues de la 1a-hydroxyvitamine d2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS5846506B2 (ja) | ５，６− トランス −２４− ヒドロキシコレカルシフエロ−ル ノ セイゾウホウホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |