DK171397B1 - 24-epi-1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater og præparater til farmaceutisk anvendelse indeholdende disse derivater - Google Patents
24-epi-1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater og præparater til farmaceutisk anvendelse indeholdende disse derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK171397B1 DK171397B1 DK008685A DK8685A DK171397B1 DK 171397 B1 DK171397 B1 DK 171397B1 DK 008685 A DK008685 A DK 008685A DK 8685 A DK8685 A DK 8685A DK 171397 B1 DK171397 B1 DK 171397B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- vitamin
- dihydroxyvitamin
- hydroxyvitamin
- epi
- dihydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
Description
i DK 171397 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 24-epi-la,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater, der er ejendommelige ved, at de har den i krav l's kendetegnende del angivne formel I, præparater til farmaceutisk anvendelse, 5 der er ejendommelige ved det i krav 4's kendetegnende del angivne, samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af et præparat til behandling af sygdomme, der kræver regenerering af knoglemasse, eller til at forhindre tab af knoglemasse, fortrinsvis postmenopausal osteoporose, se-10 nil osteoporose eller steroidinduceret osteoporose.
Betydningen af de hydroxylerede former af vitamin D som regulatorer for calcium og phosphormetabolisme hos dyr og mennesker er velkendt og beskrevet i adskillige patenter 15 og i litteraturen, og som en følge heraf finder disse hy-droxyvitamin D-derivater stadig større klinisk og veterinær anvendelse som lægemidler ved behandlingen af sygelige tilstande inden for calciummetabolismen og hermed forbundne knoglesygdomme. Det er kendt, at vitamin D3 hy-20 droxyleres in vivo til 25-hydroxyvitamin D3 og herefter til la,25-dihydroxyvitamin D3, idet sidstnævnte forbindelse er almindelig accepteret som den aktive hormonale form af vitamin D3. Ligeledes dannes den særdeles kraftige vitamin D2 metabolit la,25-dihydroxyvitamin D2 (la,25-25 (OH) 2^2) ud fra vitamin D2 via 25-hydroxyvitamin D2 (25-OH-D2). Begge disse hydroxylerede vitamin D2 forbindelser er blevet isolerede og identificerede (DeLuca et al., USA patentskrift nr. 3 585 221 og 3 880 894); idet de stammer fra vitamin D2 er disse metabolitter karakte-30 riseret ved (S)-stereokemi ved carbon 24.
Det har overraskende vist sig, at de omhandlede epi-for-bindelser udviser en kraftig vitamin D-lignende virkning. Selvom de særdeles effektivt stimulerer tarm-calcium-35 transport og mineralisering af nye knogler, har de imidlertid minimal virkning på mobilisering af knoglecalcium.
DK 171397 B1 2
Disse egenskaber åbner derfor muligheden for at kontrollere forskellige vitamin D-afhængige processer på en måde, som det ikke tidligere har været muligt med mere almindelige vitamin D-derivater.
5 Særlige eksempler på de omhandlede forbindelser er la,25-dihydroxy-24-epivitamin D2, samt de C-25 alkylhomologe af denne forbindelse dvs. forbindelser med ovenfor angivne formel, hvor X betegner ethyl, propyl, isopropyl, butyl 10 eller isobutyl.
Typiske R1, R2 og R3 grupper omfatter alkylcarbonyl som formyl, acetyl, butyryl, isobutyryl og valeryl eller aromatisk carbonyl som f.eks. benzoyl, eller en acylgruppe 15 afledt af en dicarboxylsyre med den almene formel R00C(CH2)nCO eller R00CCH2-0-CH2C0- som f.eks. oxalyl, malonyl, succinoyl, glutaryl, adipyl og diglycolyl.
En udførelsesform for fremstillingen af de omhandlede 20 forbindelser er illustreret i vedlagte reaktionsskema I.
I den følgende afbildning af denne fremgangsmåde henfører numrene (1, 2, 3 osv.), der betegner de specifikke for bindelser, til de formler, der er nummereret på denne måde i reaktionsskema I.
25
Et passende udgangsmateriale for fremgangsmåden er vitamin D-ketalderivatet med formlen (1). Det kan være bekvemt at anvende forbindelsen (1) som en blanding af de 24R og S-epimere, idet derivatet med R-konfiguration ved 30 C-24 kan isoleres under et senere trin af processen.
Imidlertid er den rene 24R-epimer af (1) ligeledes velegnet som udgangsmaterialer til opnåelse af den tilsvarende (24R)-la,25-dihydroxylerede slutforbindelse. 1
Udgangsmaterialet (1) omdannes til den ønskede la,-hydroxylerede form via cyclovitamin D derivaterne (DeLuca DK 171397 B1 3 et al., USA patentskrifterne 4 195 027 og 4 260 549). Behandling af forbindelsen (1) med toluensulfonylchlorid på sædvanlig måde giver således det tilsvarende C-3-tosylat (2) , der solvolyseres i et alkoholisk substrat til opnå-5 else af det hidtil ukendte 3,5-cyclovitamin D derivat (3) . Solvolyse i methanol giver cyclovitaminet med formlen (3), hvor Z = methyl, medens anvendelsen af andre alkoholer som f.eks. ethanol, 2-propanol eller butanol ved denne omsætning giver de analoge cyclovitamin D forbin- 10 delser (3), hvor Z betegner en alkylgruppe, der stammer fra alkoholen f.eks. ethyl, isopropyl eller butyl. Allyl-oxidation af mellemproduktet (3) med selendioxid og et hydroperoxid giver den Ια-hydroxy-analoge med formlen (4) . Efterfølgende acetylering af forbindelsen (4) giver 15 1-acetatet med formlen (5, Ri = acetyl). Eventuelt fremstilles andre 1-0-acylater (formlen 5, hvori Ri = acetyl f.eks. formiatet, propionatet, butyratet eller benzoatet) ved analoge almindelige acyleringer. 1-0-acylderivatet underkastes herefter syrekatalyseret solvolyse. Dersom 20 denne solvolyse udføres i et opløsningsmiddel indeholdende vand, fås 5,6-cis-vitamin D mellemproduktet med formlen (6, Ri = acyl, R2 = H) og den tilsvarende 5,6-trans-forbindelse (formel 7, Ri * acyl, R2 = H) i et forhold på 3-4:1. Disse 5,6-cis og 5,6-trans-isomere kan adskilles 25 på dette trin f.eks. ved hjælp af væskekromatografi med stor kapacitet. Om ønsket kan C-1-0-acylgruppen fjernes ved basehydrolyse til opnåelse af forbindelserne (6) og (7), hvori Ri og R2 = H. Eventuelt kan disse 1-0-mono-acylater også yderligere acyleres ved C-3-hydroxygrupper-30 ne under anvendelse af almindelige acyleringsbetingelser til opnåelse af de tilsvarende l,3-di-0-acylater med formlen (6) og (7), hvori Ri og R2, der kan være ens eller forskellige, betegner acylgrupper. Alternativt kan hydroxycyclovitaminet roed formlen (4) underkastes syreka-35 talyseret solvolyse i et substrat, der indeholder en lav-molekylær organisk syre til opnåelse af 5,6-cis og trans- DK 171397 B1 4 forbindelser med formlerne (6) og (7) hvori Ri = H og R2 = acyl, hvor acylgruppen stammer fra den syre, der anvendes ved solvolysen.
5 Næste trin i fremgangsmåden omfatter fjernelse af den ke-talbeskyttende gruppe til fremstilling af den tilsvarende 25-keton. Dette trin er kritisk, da omdannelsen af keta-len til ketonen må udføres uden samtidig isomerisering af 22-(23)-dobbeltbindingen til den konjugerede 23(24)-posi-10 tion, der kan forekomme under de sure betingelser, der er nødvendige for hydrolyse af ketal. Yderligere må betingelserne udvælges således, at man undgår fjernelse af den følsomme allyl C-l-oxygenfunktion. Omdannelsen udføres med held ved forsigtig hydrolyse ved moderate temperatu-15 rer under anvendelse af organisk syrekatalyse. Behandling af 5,6-cis-forbindelsen (6) i vandig alkohol med p-tolu-en-sulfonsyre giver således den tilsvarende keton (8).
For at undgå uønsket fjernelse af C-l-oxygenfunktionen under omsætningen er det en fordel, at C-l-hydroxygruppen 20 i forbindelsen (6) beskyttes (f.eks. Ri - acyl, R2 = acyl, R2 = hydrogen eller acyl).
Efterfølgende omsætning af keton (8) med et methyl-Grig-nard-reagens giver herefter den ønskede la,25-dihydroxy-25 vitamin D2 forbindelse med formlen (9). Dersom udgangsmaterialet, forbindelse (1), der anvendes ved ovennævnte fremgangsmåde, er en blanding af de to C-24-epimere, så vil forbindelsen (9) opnås som en blanding af de 24-S og R-epimere (henholdsvis 9a og 9b). Adskillelsen af denne 30 epimere blanding kan opnås ved kromatografiske metoder, hvorved der fås la,25-dihydroxyvitamin D2 (formel 9a, 24S-stereokemi) og dennes 24R-epimere, la,25-dihydroxy- 24-epivitamin D2 med formlen 9b, idet begge forbindelser fås i ren form. En sådan adskillelse af de epimere er na-35 turligvis ikke nødvendig, dersom forbindelserne skal anvendes i form af en blanding. 5,6-trans-25-ketalmellem- DK 171397 B1 5 produktet med formlen (7) underkastet ketalhydrolyse på lignende måde vil give 5,6-transketonmellemproduktet med formlen (10), der via en Grignard-reaktion med methylmag-nesiumbromid eller et analogt reagens giver 5,6-trans-5 la,25-dihydroxyvitamin Dz forbindelserne med formlen (11), som den 24S eller 24R-epimere, eller som en blanding af begge epimere afhængig af arten af udgangsmaterialet (1), der anvendes ved fremgangsmåden. Dersom de opnås som en epimer blanding kan de epimere adskilles ved 10 kromatografi til opnåelse af 5,6-trans-la,25-dihydroxyvitamin Oz (Ha) og dennes 24R-epimere 5,6-trans-la,25-dihydroxy-24-epivitamin D2 med formlen (11b). Disse reaktioner, der anvender 5,6-trans-raellemprodukterne, udføres på en måde, der er fuldstændig analog med de, der anven-15 des til 5,6-cis-forbindelserne beskrevet ovenfor.
De hidtil ukendte sidekæde ketoner med formlerne (8) eller (10) er de mest værdifulde og let omdannelige mellemprodukter, fordi de kan anvendes til at fremstille en hel 20 række la,25-dihydroxyvitamin D2~sidekædeanaloge. Specielt kan disse keto-mellemprodukter tjene til fremstillingen af 5,6-cis- eller 5,6-trans-la,25-dihydroxyvitamin D2 analoge med den almene sidekæde formel angivet nedenfor
✓ν» X
hvori X betegner en alkylgruppe.
30 F.eks. giver behandling af ketonen (8) med ethylmagnesi-umbromid den tilsvarende hydroxyvitamin D2 analoge, der har ovennævnte sidekædeformel, hvori X betegner en ethyl-gruppe. På samme måde giver behandling af (8) med propyl, butyl eller isopropylmagnesiumbromid de sidekæde-analoge, 35 hvor X betegner henholdsvis propyl, butyl eller isopropyl. Analog behandling af 5,6-trans-25-keton mellempro- DK 171397 Bl 6 duktet med formlen (10) med alkyl-Grignard-reagenser giver den 5,6-trans-vitamin D2 analoge, der har ovennævnte sidekæde, hvori X betegner alkyl indført ved hjælp af det anvendte Grignard-reagens.
5
Ovennævnte alkylhomologe af 5,6-cis- eller trans-la,25-dihydroxyvitamin D2 er værdifulde substitutter for stam-forbindelserne i de situationer, hvor der ønskes en større fedtopløselighed.
10
Skønt den fri hydroxyforbindelse med formlen I ovenfor (hvori Ri, R2 og R3 = H) yderligere sædvanligvis anvendes til terapeutiske formål, kan det i visse tilfælde være en fordel at anvende det tilsvarende hydroxybeskyttende de-15 rivat. Dette hydroxybeskyttede derivat er f.eks. de acy-lerede forbindelser med den almene formel I ovenfor, hvori en eller flere af Ri, R2 og R3 betegner en acyl-gruppe. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Disse acylderivater fremstilles bekvemt ud fra den fri 2 hydroxyforbindelse ved almindelige acyleringsmetoder dvs.
3 behandling af en vilkårlig af hydroxyvitamin D2 slutfor- 4 bindelserne med et acylhalogenid eller syreanhydrid i et 5 passende opløsningsmiddel som f.eks. pyridin eller en al- 6 kylpyridin. Ved passende udvælgelse af reaktionstid, acy- 7 leringsmiddel, temperatur og opløsningsmiddel, der er 8 velkendt inden for fagområdet, fås de delvist eller fuld 9 stændigt acylerede derivater med de ovenfor angivne form 10 ler I. F.eks. giver behandling af la,25-dihydroxyvitamin 11 D2 (9a) i pyridinopløsningsmiddel med eddikesyreanhydrid 12 ved stuetemperatur 1,3-diacetatet, medens samme reaktion 13 udført ved forhøjet temperatur giver det tilsvarende 14 1,3,25-triacetat. 1,3-diacetatet kan yderligere acyleres 15 ved C-25 med en anden acylgruppe f.eks. ved behandling 16 med benzoylchlorid eller ravsyreanhydrid, hvorved der fås henholdsvis 1,3-diacetyl-25-benzoyl- eller 1,3-diacetyl- DK 171397 B1 7 25-succinoyl-derivatet. 1,3,25-triacylderivatet kan se lektivt hydrolyseres i mild base til opnåelse af 1,3-di-hydroxy-25-O-acylforbindelsen, hvis frie hydroxygrupper atter kan acyleres eventuelt med andre acylgrupper. På 5 samme måde kan 1,3-diacylderivatet underkastes delvis acylhydrolyse til opnåelse af 1-0-acyl og 3-0-acylforbin-delserne, der for deres vedkommende atter kan acyleres med andre acylgrupper. Lignende behandling af en vilkårlig af de andre hydroxyvitamin D2 slutprodukter (f.eks.
10 9b, lla/b eller deres tilsvarende 25-alkyl analoge) giver de tilsvarende acylderivater med formlen I, hvor en vilkårlig eller alle af Ri, R2 og R3 betegner acyl.
Ligesom den tidligere kendte vitamin D2 metabolit la,25-15 dihydroxyvitamin D2 (9a), udviser de omhandlede forbindelser udpræget vitamin D-lignende virkning, og de er således velegnede substitutter for de kendte vitamin D2 eller D3 metabolitter til en hel række terapeutiske eller veterinære formål. Særligt foretrukkent med hensyn til 20 dette er s lut forbindelserne med formlerne 9b og 11a og 11b og deres acylerede derivater. De omhandlede forbindelser kan anvendes til at genoprette eller forbedre en hel række calcium og phosphat ubalancer, der skyldes en hel række sygdomme som f.eks. vitamin D-resistent raki-25 tis, osteomalacia, hypoparathyroidisme, osteodystrofi, pseudohypoparatyroidisme, osteoporose, Paget's-sygdom og lignende knogle- og mineralafhængige sygelige tilstande, der er velkendte inden for den medicinske praksis. Forbindelserne kan også anvendes ved behandlingen af mine-30 ralubalancer hos dyr f.eks. kælvningsfeber, svaghed i benene hos fjerkræ eller til at forbedre æggeskalskvaliteten hos fjerkræ. Deres anvendelse ved behandlingen af osteoporose er specielt bemærkelsesværdig. 1
Det er velkendt, at kvinder omkring menopausen lider af et udpræget tab af knoglemasse, hvilket til sidst kan DK 171397 B1 8 give osteopenia, der for sit vedkommende forårsager spontane frakturer af vertebra og frakturer i de lange knogler. Denne sygdom er almindeligvis betegnet postmenopausal osteoporose og er et betydeligt medicinsk problem i 5 de lande, hvor kvinders levetid er omkring 60-70 år. Sædvanligvis diagnostiseres denne sygdom, der ofte er ledsaget af smerte i knoglerne og nedsat fysisk aktivitet, ved hjælp af en eller to vertebrale frakturer, hvor røntgenundersøgelse klarlægger, at der er en formindsket knogle-10 masse. Det er velkendt, at denne sygdom er ledsaget af formindsket evne til at absorbere calcium, nedsatte mængder kønshormomer, specielt østrogen og androgen og en negativ calciumbalance.
15 Metoder til at behandle denne sygdom har varieret i betydelig grad. F.eks. har calciumtilskuddet i sig selv ikke været i stand til at forhindre eller kurere sygdommen, og indsprøjtningen af kønshormoner, specielt østrogen, der er blevet angivet som effektivt til at forhindre det hur-20 tige tab af knoglemasse, der ses hos postmenopausale kvinder, har været ledsaget af frygten for østrogenets mulige carcinogene virkning. Andre behandlinger, for hvilke, der atter har været angivet forskellige resultater, har inkluderet en kombination af vitamin D i store 25 doser med calcium og fluorid. Det primære problem med denne løsning er, at fluorid inducerer strukturelt usunde knogler, kaldet åbenstrukturerede knogler, og herudover frembringer en række virkninger som f.eks. forøgede tilfælde af frakturer og gastrointestinale reaktioner over 30 for store mængder tildelt fluorid.
Lignende symptomer karakteriserer senilosteoporose og steroidinduceret osteoporose, idet sidstnævnte anerkendes som et resultat af langtidsglucocorticoid (corticostero-35 id) terapi over for visse sygelige tilstande.
DK 171397 B1 9
Medens forskellige metabolitter af vitamin D3 forøger calciumabsorption og -tilbageholdelse i pattedyrs legemer, der viser tegn på eller har fysiologisk tendens til tab af knoglemasse, er de også karakteriseret ved den 5 komplementære vitamin D-lignende egenskab i form af at mobilisere calciumet i knoglerne som svar på fysiologiske behov. Det har nu vist sig, at de omhandlede epi-forbin-delser, speciel 24-epi-la,25-dihydroxyvitamin D2 (24-epi- 1.25- (OH)2D2) er bemærkelsesværdig velegnede til at for-10 hindre eller behandle fysiologiske sygelige tilstande hos pattedyr, der er karakteriseret ved tab af knoglemasse, fordi de, skønt de er i besiddelse af visse af de anerkendte vitamin D-lignende egenskaber, der påvirker calciummetabolismen som f.eks. forøget tarmcalciumtransport, 15 og påvirker knoglemineralisering, ikke forøger serumcal-ciumniveauerne selv ved høje doser. Denne observerede egenskab peger på, at forbindelserne ikke mobiliserer knogler ved administrering. Denne kendsgerning sammen med forbindelsernes evne til ved administrering at minerali-20 sere knoglen indicerer, at de er ideelle forbindelser til at forhindre eller behandle udbredte sygelige calaium-t il s tande, som ses ved tab af knoglemasse som f.eks. postmenopausalosteoporose, senil osteoporose og steroidinduceret osteoporose. Det er klart, at forbindelserne 25 let vil finde anvendelse ved profylakse eller behandling af andre sygelige tilstande, hvor tab af knoglemasse observeres f.eks. ved behandling af patienter, der er under nyredialysebehandling, hvor tab af knoglemasse, som en konsekvens af dialysen, kan forekomme.
30 Følgende eksempler illustrerer egenskaberne ved 24-epi- 1.25- (OH)2D2, som viser denne forbindelses glimrende evne til at forhindre eller behandle sygelige tilstande, hvor tab af knoglemasse forekommer.
35 DK 171397 B1 10 EKSEMPEL 1
Fravænnede hanrotter blev fodret med den vitamin D manglende diæt beskrevet af Suda et al., Journal of Nutrition 5 100, 1049-1052 (1970), der var modificeret til at inde holde 0,02% calcium og 0,3% phosphor. Efter 2 uger på denne diæt fik dyrene enten 1,25-dihydroxyvitamin D2 eller 24-epi-l,25-dihydroxyvitamin D2 dagligt ved subkutan injektion i 0,1 ml 5% ethanol i propandiol. 12 timer 10 efter sidste dosis aflivedes dyrene, og blodcalcium- og tarmealciumtransporten måltes. Resultaterne af disse målinger for de angivne niveauer af de administrerede forbindelser er angivet i fig. 1 og 2. Tarmcalciumtransport-målingerne vist i fig. 2 udførtes således som beskrevet 15 af Martin og DeLuca, American Journal of Physiology 216, 1351-1359 (1969).
EKSEMPEL 2 20 Fravænnede hanrotter blev fodret med en højcalcium (1,2% calcium) og lavphosphorholdig (0,1% phosphor) diæt beskrevet af Suda et al., (se ovenfor). Rotterne blev fodret med denne diæt i 3 uger, på hvilket tidspunkt de opdeltes i to grupper. En gruppe blev tildelt 1,25 (0H)2D2, 25 mens den anden gruppe blev tildelt 24-epi-l,25 (OH)2D2, begge i 0,1 ml 5% ethanol i propandiol subkutant i de dosismængder af forbindelserne, der er angivet ved punkterne i fig. 3. Disse doser blev fortsat dagligt igennem 7 dage, på hvilket tidspunkt dyrene blev aflivet og det 30 uorganiske phosphor i serum bestemt. Resultaterne er angivet i fig. 3.
Knogleaske blev bestemt ved at fjerne lårbensknoglen fra rotterne. Knoglerne blev dissekeret fri for vedhængende 35 bindevæv, ekstraheret 24 timer i absolut ethanol og 24 timer i diethylether under anvendelse af en Soxhlet eks- DK 171397 B1 11 traktor. Knoglerne blev forasket ved ca. 315 °C i 24 timer. Askevægten blev bestemt ved at veje indtil konstant vægt. Resultaterne er angivet i fig. 4.
5 Resultaterne af de to undersøgelser beskrevet i eksempel 1 og 2 ovenfor viser, at 24-epi-l,25-(OH)2D2 er omtrent lige så kraftig i virkning som la,25-dihydroxyvitamin D3 (l,25-(OH)2D3) til at udvirke mineralisering af knoglen og til at stimulere tarmcalciumtransport. Kort sagt der 10 er ingen signifikant forskel mellem de to grupper i fig.
2 og fig. 4. På den anden side er forøgelsen af det uorganiske phosphor i serum, der stammer fra mobilisering af knoglen, når det drejer sig om den lave phosphordiæt, særdeles udpræget påvirket af l,25-(OH)2D3/D2, men knap 15 nok stimuleret med 24-epi-l,25(OH)2D2. Ligeledes havde 24-epi-forbindelsen ved mobiliseringen af calcium fra knoglen angivet som serumcalciumniveauerne (fig. 1) selv ved ekstrem høje doser på ca. 750 pmol/dag ingen virkning, medens den mobiliserende virkning er tydelig ved 20 betydelig lavere doser af 1,25-dihydroxyvitamin D2· Da stigningen i serumcalcium hos rotter på en lav calciumdiæt er et udtryk for evnen til at mobilisere knoglen, og da forøgelsen af blodphosphoret hos dyr på en lav phosphordiæt også er en indikation på knoglemobilisering, 25 viser disse resultater, at 24-epi-l,25-(OH)2D2 udviser en uventet egenskab, nemlig at den har særdeles ringe evne til at mobilisere knoglecalcium, mens den er fuldstændig i stand til at stimulere tarmcalciumtransporten og mineral iser ingen af nye knogler, egenskaber, der gør denne 30 forbindelse særdeles velegnet til behandling af de sygelige tilstande, der viser sig ved knogletab.
De enestående egenskaber ved 24-epi-l,25-(OH)2D2 angivet ovenfor frembyder den sjældne mulighed for at kontrollere 35 forskellige vitamin D-afhængige processer (tarmcalciumtransport, knoglemineralmobilisering og knogleminerali- DK 171397 B1 12 sering) på en måde og i udstrækning, der hidtil ikke har været mulig. Denne mulighed skyldes den kendsgerning, at den omhandlede 24-epi-forbindelse kan administreres til pattedyr enten alene (med passende og acceptable hjælpe-5 stoffer) eller sammen med andre vitamin D-derivater, der udviser det fulde spektrum af vitamin D-lignende virkning. På grund af dette, er det derfor muligt at kombinere (afhængig af hvor stor grad man ønsker) den specifikke virkning af den 24-epi-analoge med den almene virkning af 10 andre vitamin D metabolitter eller analoge. Administrering af 24-epi-l,25-(OH)2D2 alene vil, som angivet ovenfor, stimulere tarmcalciumtransport og knoglemineralise-ring med ingen eller minimal knoglemineralmobilisering, men sidstnævnte virkning kan induceres ved samtidig admi-15 nistrering af en eller flere af de kendte vitamin D derivater (f.eks. l,25-(OH)2D3, la,25-(OH)2D2, I01-OH-D3 og beslægtede analoge). Ved at indstille de relative mængder af de administrerede forbindelser, kan man få en grad af kontrol over de relative størrelser af processerne ved 20 knoglecalciumabsorption i forhold til knoglemineralmobilisering på en måde, der ikke er mulig med de hidtil kendte vitamin D derivater. Samtidig administrering af 24-epi-forbindelsen og andre vitamin D forbindelser med knoglemobiliserende virkning kan være speciel fordelagtig 25 i den situation, hvor der ønskes en vis grad af knoglemobilisering. F.eks. antages det, at i visse tilfælde må knoglen først mobiliseres før en ny knogle kan dannes. I disse situationer vil behandling med vitamin D eller et vitamin D derivat, der vil inducere knoglemobilisering 30 som f.eks. la,25-dihydroxyvitamin D3 eller -D2, 25-hydro-xyvitamin D3 eller -D2, 24,24-difluor-25-hydroxy-vitamin D3, 24,24-difluor-ΐα,25-dihydroxyvitamin D3, 24-fluor-25-hydroxyvitamin D3, 24-fluor-la,25-dihydroxyvitamin D3, 2p-fluor-la-hydroxyvitamin D3,2β-ίluor-25-hydroxyvitamin 35 D3, 2p-fluor-la,25-dihydroxyvitamin D3, 26,26,26,27,27,- 27-hexafluor-ΐα,25-dihydroxyvitamin D3, 26,26,26,27,27,- DK 171397 B1 13 27-hexafluor-25-hydroxyvitainin D3, 24,25-dihydroxyvitamin D3, la,24,25-trihydroxyvitamin D3, 25,26-dihydroxyvitamin D3, la,25,26-trihydroxyvitamin D3 i kombination med 24-epi-l,25(OH)2D2 ved indstilling af forholdene mellem 24-5 epi forbindelsen og den knoglemobiliserende vitamin D forbindelse inden for behandlingsområdet, muliggøre, at hastigheden for mineralisering af knoglen kan justeres til opnåelse af de ønskede medicinske og fysiologiske slutresultater. Passende og effektive blandinger er 10 f.eks. kombinationen af la,25-dihydroxyvitamin D2 og la,- 25-dihydroxy-24-epivitamin D2 (9a og 9b) eller blandinger af de tilsvarende 5,6-trans-forbindelser (11a og 11b) eller en hvilken som helst anden kombination af disse fire slutforbindelser, som de fri hydroxyforbindelser eller i 15 deres acylerede former.
De omhandlede forbindelser eller kombinationer heraf sammen med andre vitamin D derivater eller andre terapeutiske midler kan let administreres som sterile parentera-20 le opløsninger ved injektion eller intravenøst eller peroralt i form af orale doser eller transdermalt eller ved hjælp af suppositorier. Fordelagtigt administreres forbindelserne i doser, der går fra 0,1 til 100 mikrogram pr. dag. Ved osteoporose er doser på fra 0,5 til 25 mi-25 krogram pr. dag sædvanligvis effektive. Forbindelserne kan administreres enten alene eller sammen med andre vitamin D derivater, idet mængden af hver forbindelse i kombinationen er afhængig af den pågældende sygdomstilstand, der skal behandles, og af den ønskede grad af 30 knoglemineralisering og/eller knoglemobilisering. Ved behandlingen af osteoporose, hvor den foretrukne forbindelse er 24-epi-la,25-(OH)2D2 er den aktuelle mængde af den anvendte 24-epi-forbindelse ikke kritisk. Det er i alle tilfælde tilstrækkeligt, at forbindelsen anvendes 35 til inducering af knoglemineraliseringen. Mængder over ca. 25 mikrogram pr. dag af 24-epi-forbindelsen eller DK 171397 B1 14 kombinationen af denne forbindelse med knoglemobiliserings -inducerende vitamin D derivater er sædvanligvis unødvendige for at opnå de ønskede resultater og er ikke relevante rent økonomisk set. I praksis anvendes højere 5 doser af forbindelserne, hvor terapeutisk behandling af en sygelig tilstand er det ønskede mål, medens de lavere doser sædvanligvis anvendes til profylaktiske formål, idet det er klart, at den pågældende administrerede dosis i hvert enkelt tilfælde justeres i overensstemmelse med 10 den pågældende forbindelse, der administreres, afhængigt af den sygdom, der skal behandles, og af patientens tilstand og andre relevante medicinske kendsgerninger, der kan have indflydelse på lægemidlets aktivitet eller patientens respons, således som det er velkendt af fagman-15 den.
Dosisformer af forbindelserne kan fremstilles ved at kombinere disse med ikke-toxiske farmaceutisk acceptable bærestoffer, der er velkendt inden for fagområdet. Sådanne 20 bærestoffer kan være enten faste eller flydende som f.eks. majsstivelse, lactose, sacchrose, jordnøddeolie, olivenolie, sesamolie og propylenglycol. Dersom et fast bærestof anvendes kan dosisformen for forbindelserne være tabletter, kapsler, pulvere, dragéer eller sugetabletter.
25 Dersom et flydende bærestof anvendes kan dosisformen være bløde gelatinekapsler eller sirupper eller flydende suspensioner, emulsioner eller opløsninger. Dosisformerne kan også indeholde adjuvanser som f.eks. konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler eller 30 emulgatorer, opløsningsfremmere og lignende. De kan også indeholde andre terapeutiske værdifulde forbindelser som f.eks. andre vitaminer, salte, sukkerarter, proteiner, hormoner eller andre medicinske forbindelser. 1
Fremstillingen af de omhandlede forbindelser beskrives nærmere i eksemplerne 3-8 nedenfor. I disse eksempler er DK 171397 B1 15 betegnelsen for de enkelte slutprodukter angivet som forbindelse 1, 2 og 3 som svarer til numrene, der er angivet i reaktionsskema I.
5 EKSEMPEL 3 la-hydroxy-3,5-cyclovitamin D (4, Z - methyl).
En opløsning af forbindelse (1) (50 mg) (som en blanding 10 af 24 R og S epimere) i tør pyridin (300 μΐ) behandles med 50 mg p-toluensulfonylchlorid i 30 timer ved 4 °C Blandingen udhældes over is/mættet NaHCC>3 under omrøring, og forbindelsen ekstraheres med benzen. De forenede organiske faser vaskes med vandig NaH0C3, H2O, vandig CuSO*, 15 og vand, tørres over MgS(>4 og inddampes.
Det urensede 3-tosylderivat (2) solvolyseres direkte i vandfrit methanol (10 ml) og NaH0C3 (150 mg) ved at opvarmes 8,5 time under omrøring ved 55 °C. Herefter afkø-20 les reaktionsblandingen til stuetemperatur og koncentreres til omtrent 2 ml i vakuum. Benzen (80 ml) tilsættes herefter, og det organiske lag vaskes med vand, tørres og inddampes. Det fremstillede cyclovitamin (3, Z - methyl) kan anvendes ved den efterfølgende oxidering uden yderli-25 gere rensning.
Den urensede forbindelse (3) i CH2CI2 (4,5 ml) sættes til en isafkølet opløsning af Se02 (5,05 mg) og t-BuOOH (16,5 μΐ) i CH2CI2 (8 ml) indeholdende vandfrit pyridin (50 30 μΐ)· Efter omrøring ved 0 °C i 15 minutter lader man reaktionsblandingens temperatur stige til stuetemperatur. Efter yderligere 30 minutter overføres blandingen til en skilletragt, og der rystes med 10% NaOH (30 ml). Ether (150 ml) tilsættes, og den fraskilte organiske fase vas-35 kes med 10% NaOH, vand, tørres og inddampes. Den olieag-tige remanens renses på silicagel tyndtlagsplader (20 x DK 171397 B1 16 20 cm plader, AcOEt/hexan 4:6) til opnåelse af 20 mg af Ια-hydroxyderivatet (4, Z = methyl): massespektrum, m/e: 470 (M;, 5), 438 (20), 87 (100); NMR (CDCI3) δ 0,53 (3H, s, I8-H3), 0,63 (IH, m, 3-H), 4,19 (IH, d, j = 9,5 Hz, 6-5 H), 4,2 (IH, m, 1-H), 4,95 (IH, d, J = 9,5 Hz, 7-H), 5,17 og 5,25 (2H hvert m, 19-H2), 5,35 (2H, m, 22-H og 23-H).
EKSEMPEL 4 10 Acetylering af forbindelse (4).
En opløsning af cyclovitamin (4, Z = methyl) (18 mg) i pyridin (1 ml) og eddikesyreanhydrid (0,33 ml) opvarmes 2 timer ved 55 °C. Blandingen udhældes i iskold mættet 15 NaHC03 og ekstraheres med benzen og ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand, mættede CuSO^- og vandige NaHC03-opløsninger, tørres og inddampes til opnåelse af 1-acetoxyderivatet (5, Z = methyl, acyl = acetyl) (19 mg): massespektrum, m/e: 512 (M+, 5) 420 (5), 87 20 (100); NMR (CDCI3) δ 0,53 (3H, s, I8-H3) 4,18 (IH, d, J = 9,5 Hz, 6-H), 4,97 (2H, m, 7-H og 19-H), 5,24 (2H, m, 1-H og 19-H), 5,35 (2H, m, 22-H og 23-H).
EKSEMPEL 5 25
Solvolyse af la-acetoxy-3,5-cyclovitamin (5) (Ri = acetyl)
En opløsning af cyclovitamin (5) (4,5 mg) i en 3:1 blan-30 ding af dioxan/H20 (1,5 ml) opvarmes ved 55 °C. Herefter tilsættes p-toluensulfonsyre (1 mg i 20 ml vand), og opvarmningen fortsættes i 15 minutter. Blandingen udhældes i mættet NaHC03/is og ekstraheres med benzen og ether.
Den organiske fase vaskes med NaHC03 og vand og tørres 35 over MgS04· Afdampning af opløsningsmidlerne giver en remanens, der indeholder forbindelserne (6) (hvori Ri = DK 171397 B1 17 acetyl, R2 = H) og (7) (hvori Ri = acetyl og R2 = H), der adskilles ved kromatografi på HPLC (6,2 mm x 25 cm "Zor-bax-Sil") under anvendelse af 2% 2-propanol i hexan som elueringsmiddel. Eventuelt kan slutforbindelserne yderli-5 gere renses ved gentagen kromatografi.
gyS3MREL,.f
Ketalhydrolyse i forbindelse (6) til opnåelse af ketonen 10 (8).
Til opløsningen af ketalen (6, Ri = acetyl, R2 = H) (1,35 mg) i ethanol (1,5 ml) sættes p-toluensulfonsyre (0,34 mg i 45 μΐ vand), og blandingen opvarmes 30 minutter med 15 tilbagesvaling. Reaktionsblandingen udhældes i fortyndet NaHC03, og der ekstraheres med benzen og ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over MgSO^ og inddampes. Højtryksvæskekromatografi af den urensede blanding (4% 2-propanol/hexan, 6,2 mm x 25 cm 20 "Zorbax-Sil") giver uomsat ketal (6) (0,12 mg, indsamlet ved 48 ml) og den ønskede keton (8, Ri = acetyl, R2 = H) (0,36 mg, indsamlet ved 52 ml), der er karakteriseret ved følgende resultater: massespektrum m/e: 454 (M+, 9), 394 (17), 376 (10), 134 (23), 43 (100); NMR (CDCI3) δ 0,53 25 (3H, s, I8-H3), 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3), 1,13 (3H, d, J = 7,0 Hz, 28-H3), 2,03 (3H, s, CH3COO), 2,12 (3H, s, CH3CO), 4,19 (IH, m, 3-H), 5,03 (IH, m, 19-H), 5,33 (3H, bred m, 19-H, 22-H og 23-H), 5,49 (IH, m, IH), 5,93 (IH, d, J = 11 Hz, 7-H), 6,37 (IH, d, J 11 Hz, 6-30 H); UV (EtOH λ^χ 266 nm, 250 nm, λ^η 225 run.
DK 171397 B1 18 EKSEMPEL 7
Omsætning af keton (8) med methylmagnesiumbromid til fremstilling af forbindelserne (9a) og (9b).
5
Keton (8, Ri = acetyl, R2 = H) i vandfrit ether behandles med overskud af CH3MgBr (2,85 M opløsning i ether). Reaktionsblandingen omrøres 30 minutter ved stuetemperatur, afbrydes herefter med vandig NH4CI, ekstraheres med ben-10 zen, ether og CH2CI2· De organiske faser vaskes med fortyndet NaHC03, tørres over MgS04 og inddampes. Blandingen af (9a) og (9b) fremstillet på denne måde adskilles ved højtryksvæskekromatografi (6% 2-propanol/hexan, 4,5 mm x 25 cm "Zorbaz-Sil") til opnåelse efter eluering af efter 15 hinanden de rene epimere (9a) og (9b). la,25-dihydroxy-vitamin D2 (9a); UV (EtOH) λ^χ 265,5 nm, 227,5 nm; massespektrum, m/e 428 (M+, 6) 410 (4), 352 (4), 287 (6), 269 (10), 251 (10), 152 (42), 134 (100), 59 (99); NMR (CDCI3) δ 0,56 (3H, s, I8-H3), 1,01 (3H, d, J = 6,5 Hz, 20 28-H3), 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3), 1,14 og 1,18 (6H, hver s, 26-H3 og 27-H3), 4,24 (IH, m, 3-H), 4,43 (IH, m, 1-H), 5,01 (IH, m, 19-H), ~5,34 (3H, bred m, 19-H, 22-H og 23-H), 6,02 (IH, d, J = 11 Hz, 7-H), 6,39 (IH, d, J = 11 Hz, 6-H).
25 la,25-dihydroxy-25-epivitamin D2 (9b): UV (EtOH) Xmax 265,5 nm, 227,5 nm; massespektrum, m/e 428 (M+, 13), 410 (9), 352 (7), 287 (11), 269 (15), 251 (13), 152 (52), 134 (100), 59 (97).
30 DK 171397 B1 19 EKSEMPEL 8
Omdannelse af forbindelse (7) til 5,6-trans-la,25-dihy-droxyvitamin Όι forbindelserne (11a) og (11b).
5
Hydrolyse af ketal-mellemproduktet (7, Ri = acetyl, R2 = H) under de i eksempel 4 angivne betingelser giver den tilsvarende 5,6-trans-25-keton med formlen (10, Ri = ace-tyl, R2 = H) og efterfølgende omsætning af denne keton 10 med methylmagnesiumbromid under anvendelse af betingelser, der er analoge med de i eksempel 5 angivne, giver en blanding af de epimere forbindelser (11a) og (11b), der adskilles ved hjælp af højtryksvæskekromatografi (HPLC) til opnåelse af det rene la,25-dihydroxy-5,6-trans-vi-15 tamin D2 (Ha) og la,25-dihydroxy-5,6-trans-24-epi-vi- tamin D2 (11b). Om ønsket kan formlen konfimeres ved hjælp af isomerisering til de respektive 5,6-cis-forbin-delser (9a, 9b) ved velkendte metoder.
20 5,6-trans-la,25-dihydroxyvitamin D2 (11a); UV (EtOH) Xmax 273,5 nm, λ,ηΐη 230 nm, massespektrum, m/e 428 (M+, 8), 410 (3), 287 (3), 269 (7), 251 (7), 152 (34), 134 (100), 59 (78).
25 5,6-trans-la,25-dihydroxy-24-epi-vitamin D2 (11b); UV
(EtOH) Arøax 273,5 nm, λ,ηΐη 230 nm, massespektrum, m/e 428 (M+, 10), 410 (4), 352 (4), 287 (5), 269 (9), 251 (8), 152 (37), 134 (100), 59 (82). 1 2 3 4 5 6
Et passende udgangsmateriale for de omhandlede forbindel 2 ser er vitamin-D-ketalderivatet med formlen (1), der kan 3 fås ved at arbejde som beskrevet i reaktionsskema II og 4 III som beskrevet i engelsk patent nr. 2 127 023 eller 5 amerikansk patent nr. 4 448 721. Det er sædvanligvis be- 6 kvemt (f.eks. dersom begge C-24-epimere ønskes) at anvende forbindelsen (1) som en blanding af 24R og 24S-epime- DK 171397 B1 20 re, idet adskillelsen af de enkelte 24R og 24S-epimere kan udføres senere. Imidlertid er den rene 24S- eller den rene 24R-epimer af (1) velegnet, idet den førstnævnte forbindelse giver 24S,la,25-dihydroxyslutforbindelsen og 5 den sidstnævnte forbindelse den tilsvarende 24R-slutfor-bindelse.
REAKTIONSSKEMA I
DK 171397 B1 21 5 /Ja o o .aA o o o o f j i i_i . r j ] i_i r j ] i_i
JJ zo... Jf zo·.. JT
10 ROV^ 's/^v'OR|
I : R = H 3 4: R,= H
5: R,= Acyl
>νΑ o o ^ X O JL »OH
R20**‘kv^0R, R20**‘^Av0R| ΗΟ·''^"ΌΗ
6' 8 9o: 24 S
b · 24R
25 fl ”" - jl b> fj r,ov''^or2 r, ov'^A"or2 hovvVv^^oh
7 10 IIo : 24 S
35 t>: 24R
DK 171397 B1 22
REAKTIONSSKEMA II
γαΗ° "γΓ~ΗΟ O * O V tt «
</) I * «1^ W
1° X Satf-οΐΓ^Λ J 2^ v «o ^
OØO Yp'iT
is >< vi' V' WO T .
ocri ° Va 3 ^ 2 s 1 * ^_ ,r^ ^ I /lCi Oo.) λΑ 1—1 J^oo 30 UA7 _^ * rt_| ^ jj (?) Jl »/p, (<?) 35 DK 171397 B1 23
REAKTIONSSKEMA III
5 -> Ts0^—Pl> ~S S^Y'
o O O
l n-L·^ *— 10 II o o o o o l—I i t
suffotf A
15 20 25 1 35
Claims (8)
15 I med R-konfiguration ved C-24, og hvori hver af R^, R2 og R3, der er ens eller forskellige, betegner hydrogen, al-kylcarbonyl med 1-6 carbonatomer, arylcarbonyl eller en 20 acylgruppe med formlen: ROOC(CH2)nCO- eller ROOCCH2-0-CH2CO- hvor n er et helt tal fra 0 til 4, og R betegner en al-25 kylgruppe med 1-6 carbonatomer, og X betegner alkyl med 1-4 c arbonatomer.
2. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er la,25-dihydroxy-24-epivitamin D2. 30
3. Præparat til farmaceutisk anvendelse, kendetegnet ved, at det omfatter mindst et derivat ifølge krav 1 eller 2 og et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof. 35 DK 171397 B1
4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det omfatter la,25-dihydroxyvitamin D2, la,25-dihydro-xy-24-epi-vitamin D2, la,25-dihydroxy-5,6-trans-vitamin D2 og la,25-dihydroxy-5,6-trans-24-epi-vitamin D2. 5
5. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det omfatter la,25-dihydroxyvitamin D2 og la,25-dihy-droxy-24-epi-vitamin D2.
6. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det omfatter la,25-dihydroxy-5,6-trans-vitamin D2 og la,25-dihydroxy-24-epi-vitamin D2·
7. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 3-6, k e n -15 detegnet ved, at det yderligere omfatter mindst en knoglemobilisering-inducerende forbindelse, fortrinsvis 25-hydroxyvitamin D3, 25-hydroxyvitamin D2, la-hydro-xyvitamin D3, Ια-hydroxyvitamin D2, la,25-dihydroxyvitamin D3, la,25-dihydroxyvitamin D2, 24,24-difluor-25-hy- 20 droxyvitamin D3, 24,24-difluor-ΐα,25-dihydroxyvitamin D3, 24-fluor-25-hydroxyvitamin D3, 24-fluor-la,25-dihydroxyvitamin D3, 26,26,26,27,27,27-hexafluor-la,25-dihydroxy- vitamin D3, 26,26,26,27,27,27-hexafluor-25-hydroxyvitamin D3, 2β-ίluor-la-hydroxyvitamin D3, 2β-ίluor-25-hydroxyvi-25 tamin D3, 24,25-dihydroxyvitamin D3, la,24,25-trihydroxy-vitamin D3, 25,26-dihydroxyvitamin D3 eller la,25,26-tri-hydroxyvitamin D3.
8. Anvendelse af et derivat ifølge krav 1 eller 2 til 30 fremstilling af et præparat til behandling af sygdomme, der kræver regenerering af knoglemasse, eller til at forhindre tab af knoglemasse, fortrinsvis postmenopausal osteoporose, senil osteoporose eller steroidinduceret osteoporose. 35
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49286383A | 1983-05-09 | 1983-05-09 | |
US49286383 | 1983-05-09 | ||
US60732784A | 1984-05-04 | 1984-05-04 | |
US60732784 | 1984-05-04 | ||
PCT/US1984/000714 WO1984004527A1 (en) | 1983-05-09 | 1984-05-09 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1alpha,25-DIHYDROXYLATED VITAMIN D2 AND RELATED COMPOUNDS |
US8400714 | 1984-05-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK8685A DK8685A (da) | 1985-01-08 |
DK8685D0 DK8685D0 (da) | 1985-01-08 |
DK171397B1 true DK171397B1 (da) | 1996-10-14 |
Family
ID=27050897
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK008685A DK171397B1 (da) | 1983-05-09 | 1985-01-08 | 24-epi-1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater og præparater til farmaceutisk anvendelse indeholdende disse derivater |
DK198801845A DK172567B1 (da) | 1983-05-09 | 1988-04-06 | 3,5-cyclovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater |
DK199101832A DK172733B1 (da) | 1983-05-09 | 1991-11-07 | 25-oxovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brugved fremstillingen af 1alfa, 25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198801845A DK172567B1 (da) | 1983-05-09 | 1988-04-06 | 3,5-cyclovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater |
DK199101832A DK172733B1 (da) | 1983-05-09 | 1991-11-07 | 25-oxovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brugved fremstillingen af 1alfa, 25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (3) | JPH0651624B2 (da) |
AU (1) | AU568549B2 (da) |
CH (1) | CH665834A5 (da) |
DE (4) | DE3490215C2 (da) |
DK (3) | DK171397B1 (da) |
NL (1) | NL193245C (da) |
WO (1) | WO1984004527A1 (da) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH672920A5 (da) * | 1984-10-04 | 1990-01-15 | Wisconsin Alumni Res Found | |
KR910004337B1 (ko) * | 1985-01-17 | 1991-06-26 | 위스콘신 알럼니 리서치 화운데이션 | 비타민 d 유도체 및 이를 함유하는 약제 |
US5104864A (en) * | 1988-08-02 | 1992-04-14 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing loss of bone mass |
CA1341408C (en) * | 1988-08-02 | 2002-12-10 | Charles W. Bishop | Method for treating and preventing loss of bone mass |
US4973584A (en) * | 1989-03-09 | 1990-11-27 | Deluca Hector F | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
JP2645130B2 (ja) * | 1989-03-31 | 1997-08-25 | 日清製粉株式会社 | ステロイド誘導体 |
GB8914963D0 (en) * | 1989-06-29 | 1989-08-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
IN171449B (da) * | 1990-02-14 | 1992-10-17 | Wisconsin Alumni Res Found | |
NZ254424A (en) * | 1992-06-22 | 1997-09-22 | Lunar Corp | Pharmaceutical composition and use of 1 alpha hydroxy-pre-vitamin d |
US5795882A (en) * | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
US5763429A (en) * | 1993-09-10 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues |
US6573256B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-06-03 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues |
US6503893B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
US6566353B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
PL336231A1 (en) | 1997-02-13 | 2000-06-19 | Bone Care International | System for aimed therapeutic delivery of vitamin d compounds |
CN104761480A (zh) | 2008-03-12 | 2015-07-08 | 赛特克罗公司 | 稳定化的1,25-二羟基维生素d2和其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4260549A (en) * | 1979-05-21 | 1981-04-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
US4267117A (en) * | 1978-06-19 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | Compounds and process |
US4269777A (en) * | 1979-05-21 | 1981-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same |
-
1984
- 1984-05-09 DE DE3490215A patent/DE3490215C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-09 AU AU30115/84A patent/AU568549B2/en not_active Ceased
- 1984-05-09 WO PCT/US1984/000714 patent/WO1984004527A1/en active Application Filing
- 1984-05-09 NL NL8420137A patent/NL193245C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 DE DE3448360A patent/DE3448360C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-09 DE DE3448412A patent/DE3448412C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-09 CH CH145/85A patent/CH665834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 DE DE19843490215 patent/DE3490215T/de active Pending
-
1985
- 1985-01-08 DK DK008685A patent/DK171397B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-06 DK DK198801845A patent/DK172567B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-12-26 JP JP1338023A patent/JPH0651624B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-26 JP JP1338025A patent/JPH0610188B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-26 JP JP1338024A patent/JPH02288873A/ja active Granted
-
1991
- 1991-11-07 DK DK199101832A patent/DK172733B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU568549B2 (en) | 1988-01-07 |
DK8685A (da) | 1985-01-08 |
WO1984004527A1 (en) | 1984-11-22 |
NL8420137A (nl) | 1985-04-01 |
DE3490215C2 (da) | 1991-07-25 |
JPH02288873A (ja) | 1990-11-28 |
JPH02288829A (ja) | 1990-11-28 |
JPH0339505B2 (da) | 1991-06-14 |
DK172733B1 (da) | 1999-06-21 |
DK183291A (da) | 1991-11-07 |
CH665834A5 (de) | 1988-06-15 |
AU3011584A (en) | 1984-12-04 |
DK184588A (da) | 1988-04-06 |
NL193245B (nl) | 1998-12-01 |
DK183291D0 (da) | 1991-11-07 |
NL193245C (nl) | 1999-04-02 |
DE3490215T (de) | 1985-05-15 |
JPH0651624B2 (ja) | 1994-07-06 |
DE3448360C2 (da) | 1991-10-02 |
JPH02288854A (ja) | 1990-11-28 |
DK184588D0 (da) | 1988-04-06 |
DK172567B1 (da) | 1999-01-18 |
DE3448412C2 (da) | 1991-12-12 |
JPH0610188B2 (ja) | 1994-02-09 |
DK8685D0 (da) | 1985-01-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK171397B1 (da) | 24-epi-1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater og præparater til farmaceutisk anvendelse indeholdende disse derivater | |
US4588716A (en) | Method for treating metabolic bone disease in mammals | |
US5552392A (en) | Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds | |
DK162282B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholecalciferoler samt 26,26,26-27,27,27-hexafluor-1alfa,3beta,25-trihydroxycholest-5,7-dien til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
NO322535B1 (no) | 2-Alkyliden-19-nor-vitamin D-forbindelser samt mellomprodukter for fremstilling derav | |
NO321925B1 (no) | 2-Alkyl-19-nor-vitamin D-forbindelser samt anvendelse derav ved fremstilling av farmasoytiske blandinger og slike blandinger | |
RO120133B1 (ro) | Derivaţi analogi ai vitaminei d | |
NL8420327A (nl) | Isomeren van hydroxyvitamine d2. | |
US4481198A (en) | Vitamin D metabolism inhibitor | |
DK147300B (da) | 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser | |
GB2139627A (en) | 1 alpha ,25-Dihydroxylated vitamin D2 compounds and intermediates in the preparation thereof | |
CZ359397A3 (cs) | Analogy vitamínu D | |
US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
RU2320644C2 (ru) | Аналоги витамина d, композиции, содержащие указанные аналоги, и их применение | |
DK154290B (da) | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
AU5117198A (en) | Vitamin d3 derivatives | |
NL8520009A (nl) | 1alfa.25-dihydroxy-22z-dehydrovitamine d verbinding. | |
NL8520021A (nl) | 1alpha-hydroxyvitamine d2 analoga en werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
JP2001089442A (ja) | 活性型ビタミンd誘導体 | |
JPH1135553A (ja) | 活性型ビタミンd誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |