DE3448412C2 - - Google Patents
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Description
Mit der vorliegenden Erfindung werden neue Cyclovitamin D₂-
Derivate vorgeschlagen, die als Zwischenprodukte für die
Herstellung von 1α,25-dihydroxylierten Vitamin D₂-Derivaten
mit einer R-Konfiguration in der 24-Stellung einsetzbar sind.
Letztere sind in der DE-PS 34 90 215 im einzelnen beschrieben.
Dies gilt auch sowohl für das Verfahren zu ihrer Herstellung
als auch ihre pharmazeutische Wirksamkeit.
Die Bedeutung der hydroxylierten Formen von Vitamin D als Regulatoren
des Calcium- und Phosphat-Metabolismus in Tieren und
Menschen ist inzwischen hinlänglich bekannt.
Hydroxyvitamin D-Derivate finden folglich steigende klinische
und veterinärmedizinische Verwendung als Medikamente zur Behandlung
und zur Heilung von Erkrankungen des Calciummetabolismus
und damit zusammenhängender Knochenerkrankungen. Es ist
weiterhin bekannt, daß Vitamin D₃ in vivo zum 25-Hydroxyvitamin
D₃ und dann zum 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ hydroxyliert wird,
wobei das letztere allgemein als die aktive hormonale Form von
Vitamin D₃ angegeben wird. In ähnlicher Weise wird der sehr
wirksame Vitamin D₂-Metabolit 1α,25-Dihydroxyvitamin D₂ (1α,25-
(OH)₂D₂) aus Vitamin D₂ über 25-Hydroxyvitamin D₂ (25-OH-D₂)
gebildet. Diese beiden hydroxylierten Vitamin D₂-Verbindungen
wurden isoliert und identifiziert (DeLuca et al, US-PS 35 85
221, 38 80 894). Diese Vitamin D₂ Metabolite sind durch die
(S)-Stereochemie am Kohlenstoffatom 24 charakterisiert.
In der DE-OS 29 33 189 wird ein allgemeines Verfahren beschrieben,
bei dem durch eine allylische Oxidation des entsprechenden
Cyclovitamins eine OH-Gruppe in den Ring A eingeführt wird. Die
Seitenkette bleibt hierbei unverändert. Irgendwelche Epiverbindungen
sind in der DE-OS nicht erwähnt.
Es wurde nun festgestellt, daß die in den nachfolgenden Formeln
dargestellten Verbindungen eine besondere pharmazeutische Wirksamkeit
besitzen, um einen Verlust an Knochensubstanz von
vorneherein zu verhindern oder um Krankheiten zu behandeln, bei
denen ein solcher Verlust bereits eingetreten ist.
In den vorstehenden Formeln stehen R₁, R₂ und R₃, welche gleiche
oder verschiedene Bedeutung haben können, jeweils für Wasserstoff
oder einen aliphatischen Acylrest mit 1-6 C-Atomen
und X für einen Alkyl- oder Arylrest.
Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
beschrieben, wobei die im Patentanspruch 1 angegebenen
Verbindungen als Zwischenprodukte auftreten. In dieser Beschreibung
bedeutet "Acyl" einen aliphatischen Acylrest (Alkanoylgruppe)
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in allen möglichen
isomeren Formen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Butyryl, Isobutyryl,
Valeryl, etc., oder einen aromatischen Acylrest (Aroylgruppe)
wie Benzoyl, oder die mit Methyl, Halogen oder einer
Nitrogruppe substituierten Benzoylgruppen, oder einen Acylrest,
der von einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formeln
ROOC (CH₂)nCO- oder ROOCCH₂-O-CH₂CO- abgeleitet ist, worin n
eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis einschließlich 4 ist
und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet.
Repräsentativ für derartige Dicarbonsäure-Acylreste sind
Oxalkyl, Malonyl, Succinoyl, Glutaryl, Adipyl und Diglykolyl.
Der Begriff "Alkyl" steht für einen Kohlenwasserstoffrest mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen in allen isomeren Formen,
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, etc. "Aryl" steht für einen aromatischen Rest, wie
Phenyl, Benzyl oder die isomeren alkyl-substituierten
Phenylreste.
Die Beschreibung des Verfahrens nimmt auf das nachfolgende Verfahrensschema
Bezug.
Die in dem Verfahrensschema verwendete Numerierung (z. B. 1, 2, 3,
etc.) geben die Verbindungen an, die in der Verfahrensbeschreibung
mit der entsprechenden Numerierung belegt sind.
Ein geeignetes Ausgangsmaterial für das Verfahren ist das
Vitamin D-Ketalderivat der Struktur (1). Falls die
C-24-Epimeren von 1α-25-Dihydroxyvitamin D₂-Verbindungen
gewünscht werden, ist es zweckmäßig, die Verbindung (1) als ein
Gemisch von 24R- und 24S-Epimeren zu verwenden, wobei die
Trennung der individuellen 24R- und 24S-Epimeren in einer
späteren Stufe des Verfahrens durchgeführt wird. Jedoch ist das
reine 24S- oder das reine 24R-Epimer von (1) in gleicher Weise
als Ausgangsmaterial geeignet.
Die Verbindung (1) wird in die gewünschte 1α-hydroxylierte Form
über Cyclovitamin D-Derivate (DeLuca et al., US-PS 41 95 027
und 42 60 549) überführt. So ergibt die Behandlung der
Verbindung (1) mit Toluolsulfonylchlorid in herkömmlicher
Weise das entsprechende C-3-Tosylat (2), welches in einem
alkoholischen Medium solvolysiert wird, um das erfindungsgemäße
3,5-Cyclovitamin D-Derivat (3) zu ergeben. Durch Solvolyse in
Methanol erhält man das Cyclovitamin der Struktur (3), worin Z
gleich Methyl ist, während die Verwendung anderer Alkohole,
z. B. Ethanol, 2-Propanol, Butanol, etc., in dieser Reaktion die
analogen Cyclovitamin D-Verbindungen (3) liefert, worin Z einen
von dem Alkohol abgeleiteten Alkylrest darstellt, z. B. Ethyl,
Isopropyl, Butyl, etc. Die Allyloxidation der Zwischenverbindung
(3) mit Selendioxid und einem Hydroperoxid ergibt
die 1α-Hydroxy-Analogverbindung der Struktur (4). Die anschließende
Acetylierung der Verbindung (4) schafft das 1-
Acetat der Struktur (5)·(R1=Acetyl). Es können auch andere 1-
O-Acylate (Struktur (5), worin R₁=Acyl ist, z. B. das Formiat,
Propionat, Butyrat, Benzoat, etc.) durch analoge herkömmliche
Acylierungsreaktionen hergestellt werden. Das 1-O-Acylderivat
wird sodann einer säurekatalysierten Solvolyse unterworfen.
Wenn diese Solvolyse in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt
wird, welches Wasser enthält, so wird die 5,6-cis-Vitamin D-
Zwischenverbindung der Struktur (6) (R₁=Acyl, R₂=H) und
die entsprechende 5,6-trans-Verbindung (Struktur (7))
(R₁=Acyl, R₂=H) in einem Verhältnis von etwa 3 bis 4 : 1
erhalten. Diese 5,6-cis- und 5,6-trans-Isomeren können in
dieser Stufe getrennt werden, z. B. durch Hochleistungs-
Flüssigkeitschromatographie.
Die C-1-O-Acylgruppe kann durch
basische Hydrolyse entfernt werden, um die Verbindungen (6) und
(7) zu erhalten, worin R₁ und R₂=H ist. Ferner können diese
1-O-Monoacylate weiter an den C-3-Hydroxylgruppen acyliert
werden, wobei herkömmliche Acylierungsbedingungen verwendet
werden, um die entsprechenden 1,3-Di-O-acylate der Struktur (6)
oder (7) zu erhalten, worin R₁ und R₂, die gleich oder
unterschiedlich sein können, Acylgruppen darstellen. Alternativ
dazu kann das Hydroxycyclovitamin der Struktur (4) einer
säurekatalytisierten Solvolyse in einem Medium unterworfen
werden, welches eine organische Säure niederen Molekulargewichts
enthält, um die 5,6-cis- und trans-Verbindungen der
Strukturen (6) und (7) zu erhalten, worin R₁=H und R₂=Acyl
sind, wobei die Acylgruppe sich von der Säure ableitet, die in
der Solvolysereaktion verwendet wird.
Die nächste Stufe des Verfahrens umfaßt die Entfernung der
Ketal-Schutzgruppe zur Herstellung des entsprechenden
25-Ketons. Dieser Schritt ist kritisch, da die Umwandlung des
Ketals zum Keton ohne begleitende Isomerisierung der 22(23)-
Doppelbindung zu der konjugierten 23(24)-Stellung, die unter
den sauren Bedingungen, die für die Ketalhydrolyse erforderlich
sind, auftreten kann, durchgeführt werden muß. Ferner müssen
die Bedingungen so ausgewählt werden, daß eine Eliminierung der
empfindlichen Allyl-C-1-Sauerstoffunktion vermieden wird. Die
Umwandlung wird erfolgreich durch vorsichtige Hydrolyse bei
gemäßigten Temperaturen unter Anwendung einer organischen
Säurekatalyse durchgeführt. So gibt die Behandlung der 5,6-cis-
Verbindung (6) in wäßrigem Alkohol mit p-Toluolsulfonsäure das
entsprechende Keton (8). Um die unerwünschte Eliminierung der C-
1-Sauerstoffunktion während dieser Reaktion zu vermeiden, ist
es vorteilhaft, daß die C-1-Hydroxylgruppe der Verbindung (6)
geschützt ist (z. B. R₁=Acyl, R₂=Wasserstoff oder Acyl).
Die nachfolgende Reaktion des Ketons (8) mit einem Methyl-
Grignard-Reagens liefert dann die gewünschte Verbindung 1α-25-
Dihydroxyvitamin D₂ der Struktur (9).
Die 5,6-trans-25-Ketal-Zwischenverbindung der Struktur (7), die
in einer analogen Weise einer Ketalhydrolyse unterworfen wird,
liefert die 5,6-trans-Ketonverbindung der Struktur (10), welche
über eine Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumbromid oder einem
analogen Reagens die 5,6-trans-1α,25-Dihydroxyvitamin D₂-
Verbindungen der Struktur (11) liefert.
Die Seitenkettenketone der Strukturen (8) oder (10) sind sehr
zweckmäßige und vielseitig verwendbare Zwischenverbindungen, da
sie zur Herstellung einer Vielzahl von 1α,25-Dihydroxyvitamin
D₂-Seitenkettenanalogverbindungen verwendet werden können.
Speziell können diese Keto-Zwischenverbindungen zur Herstellung
von 5,6-cis- oder 5,6-trans-1α,25-Dihydroxyvitamin D₂-
Analogverbindungen mit der allgemeinen Seitenkettenformel gemäß
folgender Darstellung
worin X einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, eingesetzt werden.
Beispielsweise ergibt die Behandlung des Ketons (8) mit Ethylmagnesiumbromid
die entsprechende Hydroxyvitamin D₂-Analogverbindung
mit der oben dargestellten Seitenkettenstruktur, worin
X eine Ethylgruppe ist. In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung
von (8) mit Isopropylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid
die Seitenketten-Analogverbindungen, worin X Isopropyl
bzw. Phenyl ist. Analoge Behandlung der 5,6-trans-25-Keton-Zwischenverbindung
der Struktur (10) mit Alkyl- oder Aryl-
Grignard-Reagentien ergibt die 5,6-trans-Vitamin D₂-Analogverbindung
mit der obigen Seitenkette, worin X der Alkyl- oder
Arylrest ist, der durch das verwendete Grignard-Reagens eingeführt
wird.
Die erwähnten Alkyl- oder Aryl-Homologen des 5,6-cis- oder
trans-1α,25-Dihydroxy-vitamins D₂ sind wertvolle Ersatzverbindungen
der Stammverbindungen in Situationen, in denen ein
größeres Maß an Lipophilie gewünscht ist, während die mit
Isotopen markierten Verbindungen als Reagentien in analytischen
Anwendungen verwendet werden.
Wenn auch für therapeutische Anwendungen die freien Hydroxylverbindungen,
die durch die obigen Formeln I und II dargestellt
sind (worin R₁, R₂ und R₃=H ist), allgemein verwendet werden,
können für einige derartiger Anwendungsgebiete die entsprechenden,
durch Acylierung Hydroxy-geschützten Derivate
zweckmäßig oder bevorzugt sein.
Die Acylderivate werden zweckmäßigerweise aus den freien
Hydroxylverbindungen durch herkömmliche Acylierungsverfahren
hergestellt, d. h. durch Behandlung eines der Hydroxyvitamin D₂-
Produkte mit einem Acylhalogenid oder Säureanhydrid in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin oder einem Alkylpyridin.
Durch geeignete Auswahl der Reaktionszeit, des Acylierungsmittels,
der Temperatur und des Lösungsmittels, wie sie dem Fachmann
bekannt sind, werden die teilweise oder vollständig acylierten
Derivate, die durch die obigen Formeln I und II angegeben
sind, erhalten. Beispielsweise ergibt die Behandlung von
1α,25-Dihydroxyvitamin D₂ (9) in Pyridin-Lösungsmittel mit
Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur das 1,3-Diacetat, während
dieselbe Reaktion, durchgeführt bei erhöhter Temperatur, das
entsprechende 1,3,25-Triacetat ergibt. Das 1,3-Diacetat kann
weiter am C-25 mit einer unterschiedlichen Acylgruppe acyliert
werden; beispielsweise wird durch Behandlung mit Benzylchlorid
oder Succinsäureanhydrid das 1,3-Diacetyl-25-benzoyl- bzw. das
1,3-Diacetyl-25-succinoylderivat erhalten. Ein 1,3,25-Triacylderivat
kann selektiv in einer milden Base hydrolysiert werden,
um die 1,3-Dihydroxy-25-O-acylverbindung zu erhalten, wobei die
hierin enthaltenen freien Hydroxylgruppen erneut mit unterschiedlichen
Acylgruppen acyliert werden können. In ähnlicher
Weise kann ein 1,3-Diacylderivat einer partiellen Acylhydrolyse
unterworfen werden, um die 1-O-Acyl- und die 3-O-Acylverbindungen
zu erhalten, die wiederum mit unterschiedlichen Acylgruppen
reacyliert werden können. Ähnliche Behandlung irgendeines der
anderen Hydroxyvitamin D₂-Produkte (z. B. 11) oder deren entsprechende
25-Alkyl- oder Arylanalogenverbindungen liefert die
entsprechenden gewünschten Acylderivate, die durch die Strukturen
I oder II angegeben sind, worin irgendeiner oder alle der
Reste R₁, R₂ und R₃ Acylreste sind.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der weiteren Erläuterung
der Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte
und deren Weiterverarbeitung zu den Endprodukten.
Eine Lösung der Verbindung (1) (50 mg) (als ein Gemisch der 24R
und 24S-Epimeren) in wasserfreiem Pyridin (300 µl) wird mit 50
mg p-Toluolsulfonylchlorid bei 4°C für 30 Stunden behandelt.
Das Gemisch wird unter Rühren über Eis/gesättigter NaHCO₃
ausgegossen und das Produkt wird mit Benzol extrahiert. Die
kombinierten organischen Phasen werden mit wäßriger NaHCO₃,
H₂O, wäßrigem CuSO₄ und Wasser gewaschen, über MgSO₄
getrocknet und eingedampft.
Das rohe 3-Tosylderivat (2) wird direkt in wasserfreiem
Methanol (10 ml) und NaHCO₃ (150 mg) solvolysiert durch Erhitzen
auf 55°C für eine Zeit von 8,5 Stunden unter Rühren. Das
Reaktionsgemisch wird sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und
unter vermindertem Druck auf ∼ 2 ml eingeengt. Benzol (80 ml)
wird sodann zugesetzt und die organische Schicht wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene
erfindungsgemäße Cyclovitamin (3, Z=Methyl) kann in der
nachfolgenden Oxidation ohne weitere Reinigung eingesetzt
werden.
Das rohe Produkt (3) in CH₂Cl₂ (4,5 ml) wird einer eisgekühlten
Lösung von SeO₂ (5,05 mg) und tert.-BuOOH (16,5 µl) in CH₂Cl₂
(8 ml), die wasserfreies Pyridin (50 µl) enthält, zugesetzt.
Nach 15minütigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur erwärmt. Nach weiteren 30 Minuten wird das
Gemisch in einen Scheidetrichter überführt und mit 10%iger
NaOH (30 ml) geschüttelt. Ether (150 ml) wurde zugesetzt und die
abgetrennte organische Phase wurde mit 10%iger NaOH und Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand
wurde über Silikagel-Dünnschichtplatten gereinigt (20×20 cm
große Platten, AcOEt/Hexan 4 : 6), um 20 g des 1α-Hydroxyderivats
zu erhalten (4, Z=Methyl):Massenspektrum, m/e:470 (M⁺, 5),
438 (20), 87 (100); NMR (CDCl₃) δ 0,53 (3H, s, 18-H₃), 0,63 (1H,
m, 3-H), 4,19 (1H,d,J=9,5 Hz, 6-H), 4,2 (1H,m,1-H), 4,95
(1H,d,J=9,5 Hz, 7-H), 5,17 und 5,25 (2H, jeweils m, 19-H₂),
5,35 (2H, m, 22-H und 23-H).
Eine Lösung von Cyclovitamin (4, Z=Methyl) (18 mg) in Pyridin
(1 ml) und Essigsäureanhydrid (0,33 ml) wird 2 Stunden auf 55°C
erhitzt. Das Gemisch wird in eisgekühlte gesättigte NaHCO₃ eingegossen
und mit Benzol und Ether extrahiert. Die vereinten
organischen Extrakte werden mit Wasser, gesättigter CuSO₄-Lösung
und wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft,
um das 1-Acet-oxyderivat zu ergeben (5, Z=Methyl,
Acyl=Acetyl) (19 mg): Massenspektrum, m/e:512 (M⁺, 5), 420
(5), 87 (100); NMR (CDCl₃) δ 0,53 (3H, s, 18-H₃), 4,18 (1H,
d,J=9,5 Hz, 6-H), 4,97 (2H, m,7-H und 19-H), 5,24 (2H, m,1-H und
19-H), 5,35 (2H,m,22-H und 23-H).
Eine Lösung von Cyclovitamin (5) (4,5 mg) in einem 3:1-Gemisch
von Dioxan/H₂O (1,5 ml) wird auf 55°C erhitzt. p-Toluolsulfonsäure
(1 mg in 20 µl H₂O) wird sodann zugesetzt und das Erhitzen
wird 15 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird in gesättigte
NaHCO₃/Eis eingegossen und mit Benzol und Ether extrahiert.
Die organischen Phasen werden mit NaHCO₃ und Wasser gewaschen
und über MgSO₄ getrocknet. Das Eindampfen der Lösungsmittel
ergibt einen Rückstand, der die Verbindungen (6) (worin
R₁=Acetyl und R₂=H sind) und (7) (worin R₁=Acetyl und R₂
=H ist) enthält, die durch Chromatographie über HPLC getrennt
werden (6,2 mm×25 cm Zorbax-Sil), wobei 2% 2-Propanol in
Hexan für die Eluierung verwendet wird. Die erhaltenen Produkte
können weiter durch Rechromatographie gereinigt werden.
Der Lösung des Ketals (6) (R₁=Acetyl, R₂=H) (1,35 mg) in
Ethanol (1,5 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (0,34 mg in 45 µl
H₂O) zugesetzt und das Gemisch wird unter Rückfluß für einen
Zeit von 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in verdünnte
NaHCO₃ eingegossen und mit Benzol und Ether extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Die Anwendung der Hochdruck-
Flüssigkeitschromatographie auf das rohe Gemisch (4% 2-
Propanol/Hexan, 6,2 mm×25 cm Zorbax-Sil) liefert etwas nicht
umgesetztes Ketal (6) (0,12 mg, gesammelt bei 48 ml) und das
gewünschte Keton (8) (R₁=Acetyl, R₂=H) (0,36 mg, gesammelt bei
52 ml), welches durch die folgenden Daten charakterisiert ist:
Massenspektrum, m/e:454 (M⁺,9), 394 (17), 376 (10), 134 (23),
43 (100); NMR (CDCl₃) δ 0,53 (3H, s, 18-H₃), 1,03 (3H, d,J=6,5
Hz, 21-H₃), 1,13 (3H, d, J=7), 0 Hz (28-H₃), 2,03 (3H,s,CH₃COO),
2,12 (3H, s, CH₃CO), 4,19 (1H,m,3-H), 5,03 (1H,m,19-H), 5,33
(3H, breit m, 19-H, 22-H und 23-H), 5,49 (1H, m, 1-H), 5,93
(1H, d, J=11 Hz, 7-H), 6,37 (1H, d, J=11 Hz, 6-H); UV (EtOH) λ
max 266 nm, 250 nm, λmin 225 nm.
Das Keton (8) (R₁=Acetyl, R₂=H) wird in wasserfreiem Ether
mit einem Überschuß an CH₃MgBr (2,85 M-Lösung in Ether) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für eine
Zeit von 30 Minuten gerührt, sodann mit wäßriger NH₄Cl abgeschreckt,
mit Benzol, Ether und CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen
Phasen werden mit verdünnter NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄
getrocknet und eingedampft. 1α,25-Dihydroxy-24-epivitamin D₂
(9):UV (EtOH λmax 265,5 nm, λmin 227,5 nm; Massenspektrum, m/e:
428(M⁺,13), 410 (9), 352 (7), 287 (11), 269 (15), 251 (13), 152
(52), 134 (100), 59 (97).
Die Hydrolyse der Ketal-Zwischenverbindung (7) (R₁=Acetyl,
R₂=H) unter den in Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen liefert
das entsprechende 5,6-trans-25-Keton der Struktur (10) (R₁
=Acetyl, R₂=H) und die anschließende Reaktion dieses Ketons
mit Methylmagnesiumbromid unter Anwendung von Bedingungen, die
denjenigen des Beispiels 5 analog sind, ergibt das Epimere
(11). Die Strukturbestimmung kann durch Isomerisierung zu der
entsprechenden 5,6-cis-Verbindung (9) nach bekannten Verfahren
bestätigt werden.
5,6-trans-1α,25-Dihydroxy-24-epivitamin D₂ (11): UV(EtOH) λ
max 273,5 nm, λmin 230 nm; Massenspektrum, n/e:428(M⁺, 10), 410
(4), 352 (4), 287 (5), 269 (9), 251 (8), 152 (37) 134 (100), 59
(82).
Die Herstellung der für die Durchführung der erfindungsgemäßen
Verbindungen benötigten Ausgangsverbindungen ist beispielsweise
in der GB-PS 21 27 023 und der US-PS 44 48 721 beschrieben.
Claims (1)
- Cyclovitamin D₂-Derivate der allgemeinen Formel I worin Y für Wasserstoff, Hydroxyl oder eine aliphatischen O-Acylrest mit 1-6 C-Atomen steht und Z einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen bedeutet.
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