JPH02288829A - 骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はビタミンＤ２系列の１α、２５−ジヒドロキジ
ル化化合物と薬学的に受容できる担体からなる骨の損耗
の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤に関する。

より詳しくは、本発明は１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ２　とその（２４Ｒ）−エピマー対応の５．６−
トランス−異性体、ある種の０２５−アルキルもしくは
アリール誘導体さらにはこれらの化合物のアシル誘導体
と薬学的に受容できる担体からなる骨の損耗の予防又は
再生不調症の治療又は予防用薬剤に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする問題点） 動物及び人間のカルシウムとリン酸塩の物質代謝の制御
物質としてビタミンＤのヒドロキシル化形の重要性は、
今までに、特許や一般文献中の多くの開示を通して十分
認識されており、これらの結果、ヒドロキシビタミンＤ
誘導体はカルシウム物質代謝の疾患と関連の骨の病気の
治療と処理用の薬剤としての臨床的及び獣医学的用途の
増加をみつつある。ビタミンＤ３は生体内では２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ３に次いで１α、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３にヒドロキシル化されることが知られて
おり、ここで後者は一般にビタミンＤ３の活性ホルモン
形として受は入れられているものである。同様に、非常
に有効なビタミンＤ２代謝物質、１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ２　（１α、２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２
　）がビタミンＤ２から２５−ヒドロキシビタミンＤ２
２５０Ｈ−Ｄ２）を経て形成された。これら両ヒドロキ
シル化型ビタミンＤ２化合物は単離され、同定された（
デル−力ら、米国特許節３　、５８５　。

２２１号、同３．８８０．８９４号）。ビタミンＤ２か
ら誘導されたこれらの代謝物質は炭素２４の（Ｓ）−立
体化学性によって特徴づけられる。

本発明はビタミンＤ？系の１α、２５−ジヒドロキジル
化化合物と薬学的に受容できる担体からなる骨の損耗の
予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤を提供するこ
とを目的とする。

（問題点を解決するための手段） ビタミンＤ２系の１α、２５−ジヒドロキジル化化合物
と薬学的に受容できる担体からなる骨の損耗の予防又は
再生不調症の治療又は予防用薬剤が開発された。ここに
ビタミンＤ２系の１α、２５−ジヒドロキジル化化合物
は下記に示した一般構造Ａ及びＢをもつ化合物である。

１、次の群から選ばれた化合物 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素及びアシル基からな
る群から選ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基である。

これらの構造において、炭素２４の不せい中心は（Ｒ）
もしくは（Ｓ）配列をもってもよい。） すなわち本発明は （式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３の各々は互いに同じでも異
なっていてもよく、水素及びアシル基からなる群から選
ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基又は同位体で標識付
けされたアルキル又はアリール基から選ばれ、５．６−
シス−化合物の０２４−メチル置換基がＳ−配列をもち
、Ｘがメチル基のとき、Ｒ＋　、Ｒ２及びＲ３の全ては
水素ではない。）の少なくとも１種と薬学的に受容でき
る担体からなる骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又
は予防用薬剤。

２、上記式の化合物のＸがメチル基である前記第１項記
載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬
剤、 ３、上記式の化合物のＣ−２４の不せい中心が（Ｒ）−
配列をもつ前記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不
調症の治療又は予防用薬剤、４、上記式の化合物のＣ−
２４＝不せい中心が（Ｓ）−配列をもつ前記第１項記載
の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤
、５、上記式の化合物が１α、２５−ジヒドロキシ−２
４−エピビタミンＤ２である前記第１項記載の骨の損耗
の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 ６、上記式の化合物が１α、２５−ジヒドロキシ−５，
６−トランス−ビタミンＤ２である前記第１項記載の骨
の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 ７、上記式の化合物がｌα、２５−ジヒドロキシ−５，
６−トランス−２４−エビ−ビタミンＤ２である前記第
１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予
防用薬剤、 ８．１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−トランス−ビ
タミンＤ２及び／又は１α、２５−ジヒドロキシ−５，
６−ｈランス−２４−エピ−ビタミンＤ２を含有する前
記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又
は予防用薬剤、９．１α、２５−ジヒドロキシ−５，６
−トランス−ビタミンＩ）２及び１α、２５−ジヒドロ
キシ−ビタミンＤ２を含有する前記第１項記載の骨の損
耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 １０．１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−トランス−
ビタミンＤ２及び１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−
トランス−２４−エピビタミンＤ２からなる前記第１項
記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用
薬剤、 １１．１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２，１α、
２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ２．ｌα
、２５−ジヒドロキシ−５゜６−トランス−ビタミンＤ
２及び１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−トランス−
２４−エピ−ビタミンＤ２を含有する前記第１項記載の
骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、
１２．１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２及び１α
、２５−ジヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤ２から
なる前記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の
治療又は予防用薬剤、１３．１α、２５−ジヒドロキシ
−５，６−上ランスービタミンＤ２　と、１α、２５−
ジヒドロキシ−５，６−トランス−２４−エピ−ビタミ
ンＤ？もしくは１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エビ
−ビタミンＤ２のいずれか一方を含有する前記第１項記
載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬
剤、 １４、薬剤が骨粗翼症の予防又は治療用薬剤である前記
第１項記載の薬剤、 １５　次の群から選ばれた化合物 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は互いに同じでも異
なっていてもよく、水素及びアシル基からなる群から選
ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基又は同位体で標識付
けされたアルキル又はアリール基から選ばれ、５．６−
シス−化合物の０２４−メチル置換基がＳ−配列をもち
、Ｘがメチル基のとき、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３の全ては水
素ではない。）の少なくとも１種と薬学的に受容できる
担体からなり、少なくとも１種の骨流動化を誘導する化
合物を含有することを特徴とする骨の損耗の予防又は再
生不調症の治療又は予防用薬剤、１６、上記式の化合物
のＸがメチル基である前記第１５項記載の骨の損耗の予
防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 １７、上記式の化合物のＣ−２４の不せい中心が（Ｒ）
−配列をもつ前記第１５項記載の骨の損耗の予防又は再
生不調症の治療又は予防用薬剤、１８、上記式の化合物
のＣ−２４−不せい中心が（Ｓ）−配列をもつ前記第１
５項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予
防用薬剤、１９、上記式の化合物が１α、２５−ジヒド
ロキシ−２４−エピビタミンＤ２である前記第１５項記
載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬
剤、 ２０、上記式の化合物が１α、２５−ジヒドロキシ−５
，６−トランス−ビタミンＤ２である前記第１５項記載
の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤
、 ２１　、４二記式の化合物が１α、２５−ジヒドロキシ
−５，６−トランス−２４−エピビタミンＤ２である前
記第１５項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療
又は予防用薬剤、 ２２．１α、２５−ジヒドロキシ−５、６−トランス−
ビタミンＤ２　と、１α、２５−ジヒドロキシ−５，６
−トランス−２４−エピ−ビタミンＤ２もしくは１α、
２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ２のいず
れか一方を含有する前記第１５項記載の骨の損耗の予防
又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 ２３６骨流動化誘導化合物が、２５−ヒドロキシビタミ
ンＤ３．２５−ヒドロキシビタミンＤ２．１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３，１α−ヒドロキシビタミンＤ？、１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３，１α、２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ２，２４．２４−ジフルオロ−２
５−ヒドロキシビタミンＤ３，２４．２４−ジフルオロ
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３，２４フルオロ
−２５−ヒドロキシビタミンＩ）３．２４フルオロ−１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．２６，２６，２
６，２７，２７．２７−ヘキサフルオロ−１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３．２６，２６，２６，２７，
２７．２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシビタミ
ンＤ３．２β−フルオロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ
３．２β−フルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３．
２４．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．１α、２４．
２５−　）ジヒドロキシビタミンＤ３．２５．２６−ジ
ヒドロキシビタミンＤ３．１α、２５．２６−　）ジヒ
ドロキシビタミンＤ３からなる群から選ばれたビタミン
Ｄ誘導体である前記第１５項記載の骨の損耗の予防又は
再生不調症の治療又は予防用薬剤、 ２４、薬剤が骨粗鬆症の予防又は治療用薬剤である前記
第１５項記載の薬剤を提供するものである。

本発明に係る化合物の具体例は、１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ２　、対応の（２４Ｒ）エピマー、１α
、２５−ジヒドロキシ−２４−エピビタミンＤ２．それ
ぞれの５．６−トランス−異性体、つまり、５．６−ト
ランス−１α、２５ジヒドロキシビタミンＤ２と５．６
−トランス−１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エピビ
タミン′Ｄ２、さらには、これらの化合物のＣ−２５−
アルキルもしくはアリール同族体、つまり、上に示した
式中Ｘがエチル、プロピル、イソプロピルもしくはフェ
ニル基である化合物を包含する。

ここで用語“アシル°゛は、可能な全ての異性型を含む
炭素数１〜６の脂肪族アシル基（アルカノイル基）例え
ばホルミル、アセチル、ブチリルイソブチリル、バレリ
ルなど、芳香族アシル基（アロイル基）、例えば、ビン
ジイル又は、メチル、ハロもしくはニトロ置換ベンゾイ
ル基又は−般式Ｒ００Ｃ（ＣＨ２）ｎｃＯ−もしくはＲ
ＯＯＣＣＨ２−０−ＣＨ２ＧＯ−（ここでｎはＯ〜４の
値をもつ整数（０と４を含む）、Ｒは水素又はアルキル
基である。）をもつジカルボン酸から誘導されたアシル
基を意味する。そのようなジカルボン酸アシル基の代表
的なものは、オキサリル、マロニル、スクシノイル、グ
ルタリル、アジピル及びジグリコリルである。

用語“アルキル″は、全ての異性体形を含み、炭素数１
〜６の炭化水素基を示し、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等を意味す
る。用語“アリール゛は、フェニル、ベンジル又はアル
キル置換のフェニル基異性体を言う。

本発明に係る化合物を得るための化学プロセスの具体例
は添付されたプロセス・スキームエに描かれている。こ
のプロセスの以下の説明中、数字（例えば１．２．３な
ど）は、プロセス・スキームＩでそのように番号の付さ
れた特定の生成物を表示する。Ｃ−２４における置換基
（メチル）に対する波線は、この置換基がＲもしくはＳ
配列のいずれをとっていてもよいことを示している。

本発明に係る化合物を得るための方法の好適な出発物質
は構造（１）のビタミンＤ−ケタール誘導体である。一
般に、化合物（１）を２４ＲとＳエピマーの混合物とし
て用い（例えば１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２
化合物の両Ｃ−２４−エピマーが必要とされるときのよ
うな場合）、個々の２４ＲとＳエピマーの分離はこの方
法の後の段階で行うのが都合がよい。しかしながら、（
１）の純２４３又は純２４Ｒエピマーもまた出発原料と
して等しく好適であり、これによって前者の化合物は、
指示した合成工程によって処理されて（２４Ｓ）−１α
、２５−ジヒドロキシ生成物を提供し、後者の化合物は
、同様に処理されて対応の（２４Ｒ）−１α、２５−ジ
ヒドロキジル化生成物を生じる。

出発物質（１）はシクロビタミンＤ誘導体を経て所望の
１α−ヒドロキシル化形に転換される（デル−力ら、米
国特許第４，１９５，０２７号及び第４．２６０．５４
９号）。このように化合物（１）をトルエンスルホニル
クロリドで常法により処理すると、対応のＣ−３−）シ
ル化物（２）を生じるが、それはアルコール性媒体中で
ソルボリシスに付されて新規な３，５−シクロビタミン
Ｄ誘導体（３）を生成する。メタノール中でのソルボリ
シスでは構造（３）において２＝メチルのシクロビタミ
ンを生ずる。しかるに他のアルコール例えばエタノール
、２−プロパツール、ブタノールなどをこの反応で用い
ると、Ｚがアルコールから派生したアルキル基、例えば
、エチル、イソプロピル、ブチルなどである類似のシク
ロビタミンＤ化合物（３）を与える。中間体（３）を二
酸化セレンとヒドロペルオキシドでアリル酸化に付すと
構造（４）の１α−ヒドロキシ−類似体を生じる。化合
物（４）を引き続いてアセチル化して構造（５、Ｒ１＝
アセチル）の１アセテートを与える。もし望むなら、他
の１−０アシル化物（構造５、ここでＲ，＝アシル例え
ばホルメート、プロピオネート、ブチレート、ベンゾエ
ートなど）が類似の通常のアシル化反応によって調製さ
れる。この１−０−アシル化誘導体は、次いで、酸触媒
のソルボリシスに付される。

このソルボリシスを水を含む溶媒中で行うと構造（６、
Ｒ１−アシル、Ｒ２＝Ｈ）の５，６−シス−ビタミンＤ
中間体と対応の５　、６−１−ランス−化合物（構造７
、Ｒ１＝アシル、Ｒ２＝Ｈ）が約３〜４：１の比で得ら
れる。これらの５，６−シスと５．６−トランス−異性
体はこの段階で、例えば高性能液体クロマトグラフィー
によって分離できる。もし望むなら、Ｃ−１−０−アシ
ル基は塩基性加水分解によって除くことができ、Ｒ１と
Ｒ２＝Ｈの化合物（６）と（７）を得ることができる。

また、もし望むなら、これらの１−０−モノアシレート
をＣ−３−ヒドロキシ基の位置で通常のアシル化条件を
用いてさらにアシル化して構造（６）又は（７）（ここ
でＲ１及びＲ２は互いに同じでも異なっていてもよい。

アシル基を示す）の対応の１，３−ジーＯ−アシル化物
を得ることかできる。あるいは代りに構造（４）のヒド
ロキシシクロビタミンは低分子量の有機酸を含有する媒
体中で酸触媒ソルボリシスに付され、構造（６）と（７
）（ここでＲ１＝Ｈ，Ｒ２−アシルであり、ここでアシ
ル基はンルボリシス反応に用いた酩に由来する）の５．
６−’ｙ；Ｚ及びトランス化合物を得る。この方法の次
の段階は、ケタール保護基を除去し、対応の２５−ケト
ンを製造することである。ケタールのケトンへの転換は
ケタール加水分解に要求される酸性条件下で起きる２２
（２３）−２重結合の２３（２４）−共役位置への異性
化を相伴うことなく達成しなければならないのでこの段
階は非常に重要なものである。さらにまた、条件を、不
安定なアリルＣ−１−酸素官能基の離脱を避けるように
選ばなければならない。この転換は、有機酸触媒を用い
穏やかな温度で注意深く加水分解を行うことによってう
まく実現することができる。こうして、５，６−シス化
合物（６）を水性アルコール中でｐ−）ルエンスルホン
酸で処理して対応のケトン（８）を与える。この反応の
間のＣ−ｉ酸素官能基の目的としない離脱を避けるため
、化合物（６）のＣ−１−ヒドロキシ基を保護する（例
えば、Ｒ１＝アシル、Ｒ２＝水素又はアシル）のが有利
である。

ケトン（８）を引き続いてメチルグリニヤール試薬と反
応させると目的の構造（９）の１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物を与える。もし
上記方法において用いられた出発物質が２つのＣ−２４
−エピマーの混合物なら、化合物（９）は２４ＳとＲ−
、＝ｃピマー（それぞれ９ａと９ｂ）の混合物で得られ
るであろう。このエピマー混合物の分離はクロマトグラ
フィー法によって行うことができ、１α、２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ２　　（構造９３、２４３−立体化学
）とその２４Ｒ−エピマー、構造９ｂの１α、２５−ジ
ヒドロキシ−２４−エピビタミンＤ２が両者純粋な形で
得られる。このようなエピマーの分離は、もちろん、化
合物が混合物として用いられるのなら不要である。

構造（７）の５．６−トランス−２５−ケタール中間体
が類似の方法でケタール加水分解に付されると、構造（
１０）の５，６−トランスケトン中間体を与え、これは
メチルマグネシウムプロミド又は類似との試薬とのグリ
ニヤール反応構造（１１）の５，６−トランス−１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を、このプロセスに用
いられる出発物質（１）の性質によって２４３もしくは
２４Ｒ−エピマーとして、又は両エピマーの混合物とし
て与える。もレエピマー混合物として得られたなら、エ
ピマーはクロマトグラフィーによって分離して、５．６
−トランス−１α、２５ジヒドロキシビタミンＤ２　　
（ｌｌａ）とその２４旦−エピマー、構造式（ｌｌｂ）
の５，６−上ランスー１α、２５−ジヒドロキシ−２４
−エピタビタミンＤ２を得る。これらの５，６−トラン
ス−中間体を用いる反応段階は、上述の５，６シス化合
物に適用することができる方法と全く類似の方法で行う
ことができる。

新規な側鎖ケトンの構造（８）又は（１０）は、様々な
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２側鎖類似体の調
製に用いることができるという点で最も有用でかつ用途
が多い中間体である。

特に、これらのケト−中間体は下記の側鎖一般式を有す
る５、６−シス−もしくは５，６−トランス−１α、２
５−ジヒドロキシビタミンＤ２類似体の調製に役立たせ
ることができる。

（ここでＸはアルキル又はアリール基である。）例えば
、ケトン（８）をエチルマグネシウムプロミドで処理す
ると、上に示した側鎖一般式においてＸがエチル基であ
る、対応のヒドロキシビタミンＤ２類似体を与える。同
様に（８）をイソプロピルマグネシウム又はフェニルマ
グネシウムプロミドで処理するとＸがそれぞれイソプロ
ピル又はフェニルである側鎖類似体を与える。構造（ｉ
ｏ）の５．６−トランス−２５−ケトン中間体をアルキ
ル又はアリールグリニヤール試薬で類似の方法で処理す
るとＸが用いたグリニヤール試薬から導かれたアルキル
又はアリール基である側鎖ヲモツ５　、６−　）ランス
−ビタミンＤ２類似体を与える。

ケト中間体（旦）又は（１Ａ）の、同位体で標識付けし
たグリニヤール試薬（例えばＣ３Ｈ３Ｍ　ｇ　Ｂ　丁、
１４ｃ１（３ＭｇＢ丁、Ｃ２１（Ｃ２１（３など）との
反応により、ｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２又
はそのトランス異性体及び対応のＣ−２４−エピマーを
同位体標識付けした形で、つまり、上に示した側鎖のＸ
がＣ３Ｒ３、＋４ｃＨ３、Ｃ２Ｒ３，１３ｃＨ３又は他
の同位体標識付けしたアルキルもしくはアリール基から
選ばれたものである化合物として調製するのに好都合手
段を提供することもまた明白である。

上記の５，６−とｌ又はトランス−１α、２５ジヒドロ
キシ−ビタミンＤ２のアルキル又はアリール同族体は非
常に大きな親油性が要求されるような場合には鋭化合物
の有効な置換基であり、一方上述の同位体標識した化合
物では１分析的な応用の試薬として用途を見出すことが
できる。

さらに、治療用の応用には、上記構造Ａ及びＢで表わさ
れるフリーのヒドロキシ化合物（ここでＲ１、Ｒ２及び
Ｒ３＝Ｈ）が一般的に用いられるが、ある種のそのよう
な応用においては、対応のヒドロキシ−保護誘導体が有
効かつ好ましいであろう。そのようなヒドロキシ−保護
誘導体は、例えば上記一般式Ａ及びＢで表わされＲ１、
Ｒ２及びＲ３の１つ又は２つ以上がアシル基を示すアシ
ル化化合物である。

そのようなアシル誘導体は、フリーのヒドロキシ化合物
を通常のアシル化手法、例えば、ヒドロキシビタミンＤ
２生成物のいずれかをアシル化合物又は酸無水物と、ピ
リジンもしくはアルキルピリジンのような適当な溶剤中
で処理することにより、都合よく調製することができる
。反応時間、アシル化剤、温度及び溶剤を適当に選択す
ることによって、この技術分野で周知の如く、部分もし
くは完全にアシル化された、上記構造Ａ又はＢで表わさ
れるアシル化誘導体が得られる０例えば、ｌα、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ２　　（９ａ）をピリジン溶剤
中で無水酢酸で室温で処理すると１．３−ジアセテート
を与えるが、一方、同じ反応を昇温下で行うと、対応の
１．３．２５−）ジアセテートを生ずる。この１．３−
ジアセテートはさらにＣ−２５位を異なったアシル基で
アシル化できる。例えばベンゾイルクロリド又は無水コ
ハク酸で処理して、１．３−ジアセチル−２５−ベンゾ
イル−又は１．３−ジアセチル−２５−スクシノイルー
誘導体をそれぞれ得る。１，３゜２５−トリアジル誘導
体を穏やかな塩基中で選択的な加水分解に付して１．３
−ジヒドロキシ２５−０−アシル化合物を提供すること
ができる。ここでフリーのヒドロキシ基は、もし望むな
ら異なるアシル基で再アシル化することができる。同様
に、１，３−ジアシル誘導体は部分アシル加水分解に付
して１−’Ｏ−アシル及び３−０アシル化合物を得るこ
とができ、それはさらに異なるアシル基で再アシル化す
ることができる。他のヒドロキシビタミンＤ２生成物（
例えば９ｂ、ｌｌａ／ｂ又はそれらの対応の２５−アル
キル又はアリール類似体）の同様の処理によって構造Ａ
又はＢ（ここでＲ，、Ｒ，及びＲ３のいずれか、又は全
てはアシルである）で表わされる対応の目的のアシル誘
導体を与える。

以前より知られているビタミンＤ２代謝物質同様１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ２（９ａ）、本発明に係
る新規化合物は、著しいビタミンＤ様活性を示し、そし
てこのように広範囲の治療又は獣医学上の応用において
公知のビタミンＤ２又はＤ３の望ましい代替物となる。

これに関し、特に好ましい生成物は、構造９ｂとｌｌａ
及びｌｌｂ又はこれらのアシル化誘導体である。

この新規な化合物は種々の疾患例えばビタミンＤ抵抗の
くる病、骨軟化症、副甲状腺機能低下症、骨発育異常症
、偽副甲状腺機能低下症、骨粗森症、パージエツト病及
び医学の業務において公知の類似の骨とミネラル関連の
疾病状態などの結果として起る様々のカルシウム及びリ
ンのアンバランス状態の改善又は矯正に使用することが
できる。この化合物はまた動物のミネラル不均衡状態例
えば授乳熱状態、家禽類の足虚弱症又は鶏の卵殻の品質
改善の治療などに用いることができる。

それらの骨粗坂症の治療に対する用途は特に注目すべき
価値がある。

女性が閉経期において骨について著しい損耗を患い究極
的には骨欠乏症の疾患をひき起し、ついには、を椎骨の
圧搾、骨折と長い骨の骨折を自然に起す結果となる。こ
の疾患は閉経期後、骨粗渥症として一般的に知られ、米
国及び、女性の寿命が少なくとも６０〜７０才にとどく
、その他の国において、重要な医学的な問題となってい
る。

般にこの疾患はしばしば骨の痛みと肉体的活動の減少を
伴ない、骨の減少というＸ線による証拠と共に１つ又は
２つ以上のを椎の圧搾骨折によって診断される。この疾
患は、カルシウム吸収能力の減少、性ホルモン特にエス
トロゲン及びアンドロゲンのレベルの低下及び負のカル
シウムバランスを伴なって起るということが知られてい
る。

この疾患を治療する方法は顕著に変ってきた。

例えば、カルシウム自体を補給するのはその疾患を予防
又は治療するには成功しなかった。性ホルモン、特に、
閉経期後の婦人に経験される骨の急速な損耗を予防する
のに有効であることが報告されているエストロゲンの注
射は、その発がん可能性に対する恐れのために困難であ
った。他の処理方法については、種々の結果が再び報告
されているが、その中には多量に投薬するビタミンＤと
カルシウムとフッ化物とを組合わせることがある。

このアプローチの主たる問題はフッ化物は構造的に好ま
しくない骨、いわゆる巣状骨を誘導し、これに加えて、
骨折の発生を増大させ、フッ化物を多量に投与すること
によって胃腸の反応を起すという多くの副作用を作り出
すということである。

同様の症状は、老人性骨粗翠症及びステロイド誘発の骨
粗穀症にあり、後者は長期間ある疾患状態に対して糖質
コルチコイド（コルチコステロイド）治療を行うことに
より生ずると認められている。

種々のビタミンＤ３の代謝物質が、骨の損耗の証拠を見
せているか又はそのような生理学的な傾向を有する哺乳
類の体内においてカルシウム吸収量及び維持量を増加さ
せるが、それは生理学的要求に応答して骨中のカルシウ
ムを流動化する相補的ビタミンＤ様特性によっても特徴
づけられる。

本発明に係る化合物のエビ化合物特に２４−エピ１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ２（２４−エビ−１、２
５−（ＯＨ）　２　Ｄ２　）は骨の損耗によって特徴づ
けられる哺乳類の生理学的疾患の予防又は治療に対して
傑出して好適である。なぜなら、それらは賜カルシウム
輸送を増加させ骨ミネラル化に作用するようなカルシウ
ム物質代謝に影響を与えるビタミンＤ様と認られる特性
のいくつかを現わすが、それらは高投与量でも、血清カ
ルシウムレベルを増加させないからである。この観察さ
れた特性はこの化合物を投与しても骨を流動化しないこ
とを明白にしている。この事実は、投与するとこの化合
物は骨をミネラル化する能力と共に、骨の損耗で証拠づ
けられる広〈行き渡ったカルシウム疾患、例えば、閉経
期後骨粗鬆症、老人性骨粗翠症、及びステロイ下誘発骨
粗翠症の予防又は治療に対して理想的な化合物であるこ
とを示している。この化合物は、骨の損耗が指標となる
他の疾病状態の予防又は治療用例えば透析の結果、骨の
損耗に直面するような腎臓透析を受ける患者の治療用に
容易に応用することができることは明白である。

（実施例） 下記の実施例は骨の損耗を示す疾患状態の予防又は治療
に対する傑出した適性に貢献する２４−エビ−１，２５
−（ＯＨ）２　Ｄ２の特性を説明する助けになるであろ
う。

実施例１ 乳離れしたばかりの雄のラットをスダらのジャーナル争
オブ・ニュートリジョン（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｎｕ
ｔｒｉｔｉｏｎ　）　　１００．１０４９〜１０５２（
１９７０）に記載されたビタミンＤ欠乏食の、０．０２
％カルシウムと０．３％のリンを含むように変更した特
別食の条件下においた。この特別食で２週間後、この動
物に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２又は２４−エ
ビ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を、プロパン
ジオールの５％エタノール液中０．１ｍ文を皮下注射で
毎日与えた。最後の投与の１２時間後、動物を殺し。

血液カルシウム及び腸カルシウム輸送を測定した。これ
らの測定結果を、投与した化合物の指示レベルに対して
第１図及び第２図に示す。第２図に示した腸カルシウム
輸送の測定は、マーチン及びデル−力のアメリカンφジ
ャーナル拳オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉ。

１ｏｇｙ）　２１６．１３５１〜１３５９　（１９６９
）の方法によって行った。

実施例２ 乳離れしたばかりの雄のラットを前記したスダらに記載
された高カルシウム（１，２％カルシウム）、低リン（
０，１％リン）の特別食の条件でおいた。ラットにこの
特別食を３週間の間与え、そしてそれを２つのグループ
に分けた。、１つのグループにはｌ　、２５　（ＯＨ）
２　Ｄ２を与え、もう一方には、２４−エビ−１、２５
（ＯＨ）　２　Ｄ２を与えたが、両グループ共プロパン
ジオール中５％のエタノール液０．１ｍ５Ｌ中で、第３
図のデータの点によって示される化合物の投与レベルだ
け皮下に与えた。この投薬を７日間毎日継続したのち、
動物を殺し、血清無機リン量を測定した。結果を第３図
に示す。

ラットの大腿骨を取り出しその骨の灰分を測定した。大
腿骨を付着した結合組織がないように切断し、無水アル
コール中で２４時間ジエチルエーテル中で２４時間、ソ
ックスレー抽出器を用いて抽出した。この骨を６００’
Ｆで２４時間で灰化した。灰分重量を恒量を測定するこ
とによって決定した。結果を第４図に示す。

上記実施例１及び２に記載された２つの研究の結果は、
骨のミネラル化の生起と腸のカルシウム輸送の刺激に対
して、２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２は１α
、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　　（１、２５−（
ＯＨ）　２　Ｄ２　）とおよそ同程度の有効性をもつこ
とを説明している。手短かにいえば、第２図と第４図の
２つのグループの間には実質的な意味のある違いはない
ということである。他方、低リン特別食の場合に、骨の
流動化から生ずる血清無機リンの増大は１．２５−（Ｏ
Ｈ）２　Ｄ２によらて非常に著しく影響を受けるが２４
−エビ−１，２５（ＯＨ）２　Ｄ２　によっては殆ど刺
激されないということである。同様に約７５０　ｐｍｏ
ｌ／ｄａｆｆという極度に投与量が高い血清カルシウム
レベル（第１図）においてさえ指摘されるように、骨か
らのカルシウムの流動化において、２４−エビ化合物は
どのような効果も示さなかった。一方、１．２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ２は、はるかに低い投与量でも流動
化の効果は明白である。低カルシウム特別食によるラッ
トの血清カルシウムの上昇が、骨の流動化の可能性の評
価の尺度となり、かつ、低リン特別食の動物中の血液リ
ンの向上がまた骨流動化の尺度となるので、これらの結
果は２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２は予想外
の性質をすなわち腸内カルシウム輸送と新しい骨のミネ
ラル化を完全に刺激することができるが、骨カルシウム
の流動化に最小の有効性を有し、この化合物を骨の損耗
をはっきり示す病気の状態の治療に特に好適であるよう
にさせる特性を示している。

２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２の、上述した
ような特異な性質は、これまで実現し得なかった方法及
び程度で、様々のビタミンＤ応答プロセス（腸内カルシ
ウム吸収、骨ミネラル流動化及び骨ミネラル化）を制御
するめったにない機会を提供する。この可能性は、本発
明のエビ化合物は、咄乳動物に対し、単独で（適当なか
つ受容できる賦形剤と）又はＤ−様活性の全スペクトル
を示す他のビタミンＤ誘導体と組合わせて投与されると
いう事実から生起する。このような手段により、それ故
、２４−エビ−類似体の活性特性を他のビタミンＤ代謝
物質又は類似体の一般的な活性と結合することが可能と
なる。２４−エビ−１゜２５−（ＯＨ）　２　Ｄ２　（
７）単独投与は、−Ｌに示したように、腸カルシウム輸
送と骨ミネラル化を刺激するが、骨ミネラル流動化は全
く起さないか又は最小である。しかし、後者の活性は既
知のビタミンＤ誘導体（例えば、１　、２５−（ＯＨ）
　２Ｄ３．１α、２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２．１α−０
ＨＤ３及び関係の類似体）を１種又は２種以上同時投与
することによって誘導することができる。

投与する化合物の相対量を調節することにより、腸カル
シウム吸収対骨ミネラル流動化プロセスの相対的強度に
関する制御度を、これまで知られたビタミンＤ誘導体で
なし得なかった方法で発揮させることができる。２４−
エビ化合物と他のビタミンＤ化合物の同時投与による骨
流動化活性は、ある程度の骨流動化が要求されるような
状態の時に特に有利である。例えば、ある環境下では、
新しい骨が犠牲される前に骨を最初に流動化しなければ
ならない。そのような状態下では、骨流動化を誘導する
ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、例えば１α−ヒドロ
キシビタミンＤ３又はＤ２、ｌα、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３又はＤ２．２５−ヒドロキシビタミンＤ３
又はＤ２．２４．２４−ジフルオロ−２５−ヒドロキシ
ビタミンーＤ３．２４．２４−ジフルオロ−１α２５−
ジヒドロキシ−ビタミンＤ３．２４−フル、ｊ−１：ｌ
−２５−ヒドロキシビタミンＤ３．２４−−ｙルオロー
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオ
ロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−
２５−ヒドロキシビタミンＤ３．２β−フルオロ−１α
、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３．２６，２６，２
６゜２７．２７．２７−ヘキサフルオロ−１α、２５−
ジヒドロキシ−ビタミンＤ３，２６，２６゜２６．２７
．２７．２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシビタ
ミンＤ３，２４．２５−ジヒドロキシビタミン−Ｄ３．
１α、２４．２５−）ジヒドロキシビタミンＤ３．２５
．２６−シヒドロキシビタミンーＤ３．１α、２５．２
６−）ジヒドロキシビタミンＤ３を２４−エビ−１，２
５（ＯＨ）２　Ｄ２　と組合わせて２４−エビ化合物と
骨流動化ビタミンＤ化合物の比率を調節して処置養生を
行うと、所望の医学的、生理学的目的を達成するまで、
骨の流動化度を調節するようにできる。好適でかつ有効
な混合物は、例えば１α、２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ２　と１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エピビタミ
ンＤ３　　（９ａと９ｂ）の結合、対応の５．６−）ラ
ンス化合物（１１ａと］１ｂ）の混合物、又は、これら
の遊離のヒドロキシ化合物又はそれらのアシル化型とし
ての４つの化合物の他の組合せである。本発明に係る化
合物又はそれらの他のビタミンＤ誘導体もしくは他の治
療剤との結合体は、注射又は点滴によって無菌の非経口
溶液として経口投与、皮膚を通して又は米菓の形として
消化管から容易に投与される。その化合物は１日当り０
．１〜１００μｇの投与量で与えるのが有利である。

骨粗按症に関しては１日当り約０．５〜２５．ｇの投与
量が一般に有効である。この化合物は、単独で又は他の
ビタミンＤ誘導体と組合わせて投与され、組合わせる各
化合物の割合は、向けられた特定の病気の状態及び目的
の骨ミネラル化度及び／又は骨流動化度による。好まし
い化合物が２４エピ−１α、２５−　（ＯＨ）２０２　
であるところの骨粗浮症の治療において、２４−エビ化
合物の実際の使用量は決定的ではない。全ての場合、そ
の化合物を骨ミネラル化を誘導するのに十分な量用いる
べきである。１日当り２４−エピ−化合物又は骨流動化
−誘導ビタミンＤ誘導体と組合わせたその化合物を約２
５．ｇより過剰な量用いることは、一般的に所望の結果
を達成するために不必要であり、経済的に適切な実施で
はない。実際上、目指す目的が病気状態の治療であると
きは、化合物を高投与量用いるが、予防目的のためには
低投与量が一般に用いられる。しかし、いずれの場合で
も、当業者に周知の如く与えられる投薬量は、投与され
る特定の化合物、治療されるべき病気、患者の状態及び
他の適当な医療上の実際の、薬の活性と患者の応答を修
正を必要とさせることがらによって調整されることが理
解されるべきである。

本発明の薬剤は、本発明に係る化合物を非毒性の薬学的
に受容できる担体と組合わせて調製することができる。

担体とは通常の担体の他、賦型剤を包含する。このよう
な担体は、コーン・スターチ、ラクトース、スクロース
、ビーナツツオイル、オリーブ油、ごま油及びプロピレ
ングリコールのような固体又は液体のいずれでもよい。

もし固体担体が用いられるなら、本発明の薬剤の投薬形
は錠剤、カプセル、粉末、トローチ、又はひし形ドロッ
プとすることができる。もし液体担体が用いられるなら
、ソフトゼラチンカプセル、シロップ又は懸濁液、乳化
液又は溶液を投薬形とすることができる。また、その投
薬形は、保存、安定化、湿潤又は乳化剤のような補助剤
、溶解促進剤などを含有してもよい。それらはまた治療
上価値ある物質、例えば、他のビタミン類、塩、糖類、
タンパク質、ホルモン又は他の医薬化合物を含有してい
てもよい。

本発明に係る化合物は下記の参考例１〜７によってさら
に詳しく説明される。これらの参考例において、アラビ
ア数字で示される特定の生成物（例えば、化合物１．２
．３など）はプロセス−スキームＩでそのように番号を
付された構造を言参考例１ １α−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ（４，２
＝メチル） 化合物（１）（５０ｍｇ）（２４ＲとＳエピマーの混合
物として）のドライピリジン（３００ｐ、ｌ）中溶液を
ｐ−）ルエンスルホニルクロリド５０ｍｇで４℃で３０
時間処理した。その混合物を攪拌下水／飽和Ｎａ１（Ｃ
Ｏ３上に注ぎ、生成物をベンゼンで抽出した。−緒にし
た有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、Ｃｕ５Ｏｎ水
溶液及び水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、蒸発させ
た。粗３−トシル誘導体（２）を攪拌下無水メタノール
（１０ｍ文）とＮａＨＣＯ３（１５０ｍｇ）で５５°Ｃ
で８．５時間加熱しソルボリシスに付した。反応混合物
を室温にまで冷却し、減圧下で〜２ｍＪＬにまで濃縮し
た。ベンゼン（８０ｍ文）を次に加え、有機層を水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。生成したシクロビタミン（
且、Ｚ＝メチル）は、さらに精製せずに次の酸化に用い
ることができる。

ＣＨ２Ｃ１２（４，５ｍ文）中の粗生成物（３）を氷冷
した、５ｅ０２（５，０５ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯＯＨ（
１６、５８１，１）　（７）、無水ピリジン（５０ｇｌ
）を含むＣＨ２ＣｆＬ２　（８ｍ文）溶液に添加した。

Ｏ′Ｃで１５分間攪拌後、反応混合物を室温に温めた。

さらに３０分間おいたのち、混合物を分液漏斗に移し、
１０％ＮａＯＨ（３０ｍＪＬ）で振とうした。エーテル
（１５０ｍＭ）を加え、分離した有機相を１０％ＮａＯ
Ｈ１水で洗浄し、乾燥後蒸発させた。油状の残留物をシ
リカゲル薄層プレート（２０Ｘ２０ｃｍプレート、Ａｃ
０Ｅｔ／ヘキサン４　：　６）上で精製し、１αヒドロ
キシ誘導体（４、Ｚ＝メチル）２０ｍｇを得た。マスス
ペクトルｍ／ｅ：　４７０　（Ｍ＋、５）、　４３Ｂ（
２０）、　８？　（１００）；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）
　　８０．５３　（３Ｈ，ｓ。

１８−Ｉｓ）、　０．Ｅ１３　（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）
、　４．１９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　８−）
１）、　４．２　（ＩＨ，ｍ、　１−Ｈ）、　４．９５
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９．５　Ｈｚ、　？−Ｈ）、　　５．１７と５．２
５　　（２Ｈ，各　ｍ、１８−８２）、　５．３５　（
２Ｈ，ｍ、　２２−Ｈと２３−Ｈ）。

参考例２ 化合物（４）のアセチル化 シクロビタミン（迭、２＝メチル）（１８ｍｇ）のピリ
ジン（１ｍ　ｌ　）と無水酢酸（０，３３ｍ　ｌ　）溶
液を５５°Ｃで２時間加熱した。混合物を氷冷の飽和Ｎ
ａＨＣＯ３中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出した。

有機抽出物を一緒にし水、飽和ＣｕＳＯ４及びＮａＨｃ
ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥し蒸発して１−アセトキシ誘
導体（５、Ｚ＝メチル、アシル−アセチル）（１９ｍｇ
）をｆ４た。マススペクトルｍ／ｅ：　５１２　（Ｍ　
、５）、　４２０　（５）。

８７　（１００）；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６０．５
３　（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｒ３）。

４．１８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．５　Ｈｚ、　ｅ−Ｈ
）、　４．９７　（２Ｈ，ｍ、　７Ｈと１９−Ｈ）、　
５．２４　（２Ｈ，ｍ、　１−Ｈと　１９−Ｈ）、　５
．３５（２Ｈ，ｍ、　　２２−）１と　２３−Ｈ）　。

参考例３ １α−アセトキシ−３，５−シクロビタミン（５）（Ｒ
＋−アセチル）のソルボリシスシクロビタミン（５）（
４，５ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２０の３：１混液（１，
５ｍ、Ｑ）中の溶液を５５°Ｃで加熱した。ｐ−トルエ
ンスルポン酸（水２０ｐ文中の１ｍｇ）を次いで添加し
、１５分間加熱を続けた。混合物を飽和ＮａＣＨＯ３／
氷中に注ぎ、ベンゼンとエーテルが抽出した。有機相を
ＮａＨＣＯ３と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。

溶剤を蒸発させると、化合物（６）（ここでＲ１＝アセ
チル、Ｒ２＝Ｈ）と（７）（ここでＲ，＝アセチル、Ｒ
２＝Ｈ）を含む残留物が得られ、これは、溶離剤として
ヘキサン中の２％２−プロパツールを用いるＨＰＬＣ（
６、２ｍ　ｍ　Ｘ　２５　ｃ　ｍ　Ｚｏｒｂａｘ−３ｉ
ｌ　）上のクロマトグラフィーで分離された。もし必要
なら、生成物を再クロマトグラフィーによってさらに精
製することができる。

参考例４ 化合物（旦）のケタール加水分解にょリケトン（８）を
得る。

ケタール（旦、Ｒ１＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）（１，３５
ｍｇ）のエタノール（１，５ｍ文）溶液中に、ｐ−）ル
エンスルホン酸（水４５ル文中の０．３４ｍｇ）を添加
し、混合物を還流下で３０分間加熱した。反応混合物を
希釈 ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ベンゼンとエーテルで抽出した
。有機抽出物を一緒にして、水で洗浄し、Ｍｇ５ＯｎＪ
＝で乾燥し、そして蒸発させた。粗混合物の高圧液体ク
ロマトグラフィー（４％２−プロパツール／ヘキサン、
６．２ｍｍＸ２５ｃｍＺｏｒｂａｚ−３ｉ　ｌ）は、未
反応のケタール（６）（０，１２ｍｇ、４８　ｍ　！；
Ｌで集められる）を若干と、次のデータで特徴づけられ
る目的のケトン（８、Ｒ１＝アセチルでＲ２＝Ｈ）（０
，３６ｍｇ、５２ｍｆＬで集められる）を与える。マス
スペクトルｍ／ｅ：　４５４　（１４’、９）、　３９
４　（１？）、　３７６（１０）、　１３４　（２３）
、　４３　（１００）；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　６０
．５３（３Ｈ，ｓ、　１Ｂ−８３）、　１．０３　（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝Ｅｉ、５　Ｈｚ、　２１１（３）、　１
．１３　（３Ｈｄ、　Ｊ＝７．０　Ｈｚ、　２Ｂ−８３
）、　２．０３　（３Ｈ。

ｓ、　ＣｔｈＣＯＯ）、　２．１２　（３Ｈ，ｓ、　　
ＣＨ３ＣＯ）、　４．１９　（ＩＨ。

ｍ、　３−Ｈ）、　５．０３　（ＩＨ，ｍ、　１９−Ｉ
Ｈ）、　５．３３　（３Ｈ，ブロード　　ｍ、　　　１
９−Ｈ，２２−）１と　２３−Ｈ）、　　　５．４９　
　　（１）１．　　　ｍ、　　　１−Ｈ）。

５．９３　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝１１　Ｈｚ、　？−
Ｈ）、　８．３７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１　Ｈｚ、　８−Ｈ）；　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　
　入、Ｉａｘ２ＢＢ　ｎｍ、　２５０ｎｍ、　　入ｌ１
ｉｎ２５５　ｎｍ。

参考例５ ケトン（旦）のメチルマグネシウムプロミドとの反応に
よる生成物（ハ）と（ジ±）の取得ケトン（旦、Ｒ１−
アセチル、Ｒ２＝Ｈ）の無水エーテル中で過剰のＣＨ３
ＭｇＢ　ｒ　（エーテル中の２．８５Ｍ溶液）で処理し
た。反応混合物を室温で３０分間攪拌して、次いでＮＨ
４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ベンゼン、エーテル及
ヒＣＨ２Ｃ文２で抽出した。有機相を希 ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発さ
せた。こうして得られた（９ａ）と（旦）の混合物を高
性能液体クロマトグラフィー（６％２−プロパツール／
ヘキサン、４．６ｍｍＸ　２５　ｃ　ｍ、　Ｚｏｒｂａ
ｘ−３ｉｔ）にかけると溶出の順に、純エピマー（９ａ
）と（９ｂ）を得た。

１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２　　（９ａ）：
　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　　入ｍａｘ２Ｂ５．５ｎｍ、入
ｍｉｘ　２２７．５ｎｍ　　・マススペクトルｍ／ｅ　
４２８　（Ｍ”、６）、　４１０　（４）、　３５２（
４）、　２８７（ｆｌ）、　２８９　（１０）、　２５
１　（１０）、　１５２　（４２）。

１３４　（１００）、　５９　（９９）；　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＧｈ）　　δ０．５Ｂ　（３Ｈ。

ｓ、　　１８−Ｈ）、１．０１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
．５　Ｈｚ、　２８−Ｈ）、　　１．０４（３Ｂ、　ｄ
、　Ｊ＝８．５　Ｒ２，２１−Ｈ）、　１．１４と１．
１８（［ｌＨ，各ｓ、　２Ｂ−Ｈと２７−Ｈ）、　４．
２４　（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）、　４．４３（ＩＨ，ｍ
、’　１−Ｈ）、　　５．０１　　（ＩＨ，ｍ、　　１
９−Ｈ）、　〜５．３４（３Ｈ，ブロードｍ、　１９−
Ｈ，２２’−Ｈと２３−Ｈ）、　８．０２　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１１　Ｈｚ、　？−Ｈ）、８．３９　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１１　Ｈｚ、　８−Ｈ）。

１α、２５−ジヒドロキシ−２４−エピビタミンＤ２　
（９ｂ）：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　　入ｗａｘ　２Ｂ５
．５Ｈｍ、　　λｍｉｎ　２７？、５ｒ＋ｍ；マススペ
クトル、　ｍ／ｅ　４２Ｂ　（Ｒ４，１３）、　４１０
　（９）、　３５２（７）、　２８７　（１１）、　２
Ｈ（１５）、　２５１　（１３）、　１５２　（５２）
。

１３４　（１００）、　５９　（９７）。

参考例６ 化合物（７）の５．６−トランス−１α、２５ジヒドロ
キシビタミンＤ２化合物（ｌｌａ）と（１ｌ　ｂ）への
転換 ケタール中間体（１、Ｒ１＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）の加
水分解を参考例２に記載した条件を用いて行うと、対応
の５．６−トランス−２５−ケトンの構造（１０、Ｒ１
＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）を提供し、次いでこのケトンを
参考例３と類似の条件を用いてメチルマグネシウムプロ
ミドと反応させると、エビ”（ｌｌａ）と（ｌｌｂ）を
与えるが、これは、高性能液体クロマトグラフィー（Ｈ
Ｐ　Ｌ　Ｃ）によって分離して純粋な１α、２５ジヒド
ロキシ−５，６−トランス−ビタミンＤ２　　（１１ａ
）と１α、２５−ジヒドロキシ５．６−トランス−２４
−エピビタミンＤ２（ｌｌｂ）を得ることができる。も
し、要求されるなら、構造上の指定は、公知の手法によ
ってそれぞれの　５，６−シス化合物（９３、９ｂ）へ
の異性化によって確認することができる。

５．８−トランス−１α、２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ２（ｌｌａ）：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　　入ｖａａｘ
　　２７３．５　ｎｍ、λｍｉｎ　　２３０ｎｍ；　　
７ＸＸぺ’ｙ）ル　　ｍ／ｅ　　４２８　　（Ｍ　　、
　　８）、　　４１０　　（３）、　　２Ｂ？（３）、
　２８９　（７）、　２５１　（３４）、　１３４　（
１００）、　５９　（７Ｂ）。

５．８−トランス−１α、２５−ジヒドロキシ−２４−
エピビタミンＤ２（ｌｌｂ）：　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）　
　入Ｂａｚ　２７３．５Ｈｍ入ｍｉｎ　　２３０ｎｍ　
　；　　マｘｘベクトル　　ｍ／ｅ　　４２８　　（Ｍ
◆、　　１０）、　　４１０（４）、　３５２　（４）
、　２８７　（５）、　２［１９（９）、　２５１（８
）、　１５２（３？）、　　１３４　　（１００）、　
　５９　（８２）。

参考例７ １α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２化合物のアルキ
ル及びアリール類似体の調製ケトン中間体（且）（Ｒ＋
　＝アセチル、Ｒ２＝Ｈ）をそれぞれ （ａ）エチルマグネシウムプロミド （ｂ）プロピルマグネシウムプロミド （Ｃ）イソプロピルマグネシウムプロミド（ｄ）ブチル
マグネシウムプロミド （ｅ）フェニルマグネシウムプロミド と、参考例５に記載したと類似の条件を用いて対応させ
ると、下記式で示される対応のヒドロキシビタミンＤ２
が得られる。

上記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。

（ａ）エチル （ｂ）プロピル （Ｃ）イソプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル ５．６−トランス−ケトン中間体（１０）（Ｒ１＝アセ
チル、Ｒ２＝Ｈ）を上に掲げたグリニヤール試薬で同様
に処理すると、下記で示される式をもつ対応の５．６−
トランス−ヒドロキシビタミンＤ２生成物が得られる。

上記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。

（ａ）エチル （ｂ）プロピル （ｃ）インプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル 本発明に係る化合物に好適な出発原料は構造（１）のビ
タミンＤ−ヶクール誘導体であり、それは、英国特許明
細書第２，１２７，０２３号又は米国特許第４，４４８
，７２１号に記載のプロセス・スキームＩＩと■に従っ
て得ることができる。一般に、（例えば両Ｃ−２４−エ
ピマーが要望される時は）２４Ｒと２４３エピマーの混
合物として化合物（１）を用い、個々の２４Ｒと２４Ｓ
エピマーの分離を後程行うのが都合がよい。しかしなが
ら、（１）の純２４Ｓ−又は純２４Ｒ−エピマーも同じ
く好適であり、前渚は２４Ｓ−１α、２５−ジヒドロキ
シ生成物を提供し、後者は対応の２４−Ｒ−生成物を提
供する。

プロセス番スキ １１ａ：２４旦 亙：２４川 フロセスｅヌキ ム■ フロセス・スキーム川

【図面の簡単な説明】

第１図は１．２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２又は２４−エビ
−１，２５−（ＯＨ）２　Ｄ２の化合物投与量と血清カ
ルシウム量との関係を示すグラフ、第２図は１．２５−
（ＯＨ）２　Ｄ２又は２４−エビ−１，２５−（ＯＨ）
２　Ｄ２の化合物投与量と腸カルシウム輸送量との関係
を示すグラフ、第３図は１．２５−　（ＯＨ）２　Ｄ２
又は２４エピ−１，２５（ＯＨ）２　Ｄ２の化合物投与
量と血清無機リンとの関係を示すグラフ、第４図は１　
、２５−　（Ｏ）１）　２　Ｄ２又は２４−エビ−１，
２５−（ＯＨ）２　Ｄ２の化合物投与量と全骨灰分量と
の関係を示すグラフ、 である。 特許出願人　ライスコンシン　アラムナイリサーチ　フ
オンデーション 代理人　弁理士　川崎隆夫　　（ほか１名）ＣＦＩＯ研
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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の群から選ばれた化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３の各々は互いに同じ
   でも異なっていてもよく、水素及びアシル基からなる群
   から選ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基又は同位体で
   標識付けされたアルキル又はアリール基から選ばれ、５
   ，６−シス−化合物のＣ−２４−メチル置換基がＳ−配
   列をもち、Ｘがメチル基のとき、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ
   ＿３の全ては水素ではない。）の少なくとも１種と薬学
   的に受容できる担体からなる骨の損耗の予防又は再生不
   調症の治療又は予防用薬剤。 ２、上記式の化合物のＸがメチル基である特許請求の範
   囲第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又
   は予防用薬剤。 ３、上記式の化合物のＣ−２４の不せい中心が（Ｒ）−
   配列をもつ特許請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防
   又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 ４、上記式の化合物のＣ−２４−不せい中心が（Ｓ）−
   配列をもつ特許請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防
   又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 ５、上記式の化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−２４
   −エピビタミンＤ＿２である特許請求の範囲第１項記載
   の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤
   。 ６、上記式の化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−５，
   ６−トランス−ビタミンＤ＿２である特許請求の範囲第
   １項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予
   防用薬剤。 ７、上記式の化合物が１α、２５−ジヒドロキシ−５，
   ６−￥トランス￥−２４−エピビタミンＤ＿２である特
   許請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調
   症の治療又は予防用薬剤。 ８、１α，２５−ジヒドロキシ−５，６−￥トランス￥
   −ビタミンＤ＿２及び／又は１α，２５−ジヒドロキシ
   −５，６−￥トランス￥−２４−エピ−ビタミンＤ＿２
   を含有する特許請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防
   又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 ９、１α，２５−ジヒドロキシ−５，６−￥トランス￥
   −ビタミンＤ＿２及び１α，２５−ジヒドロキシ−ビタ
   ミンＤ＿２を含有する特許請求の範囲第１項記載の骨の
   損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 １０、１α，２５−ジヒドロキシ−５，６−￥トランス
   ￥−ビタミンＤ＿２及び１α，２５−ジヒドロキシ−５
   ，６−￥トランス￥−２４−エピ−ビタミンＤ＿２から
   なる特許請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防又は再
   生不調症の治療又は予防用薬剤。 １１、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ＿２、１α
   ，２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ＿２、
   １α，２５−ジヒドロキシ−５，６−￥トランス￥−ビ
   タミンＤ＿２及び１α、２５−ジヒドロキシ−５，６−
   ￥トランス￥−２４−エピ−ビタミンＤ＿２を含有する
   特許請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不
   調症の治療又は予防用薬剤。 １２、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ＿２及び１
   α，２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ＿２
   からなる特許請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防又
   は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 １３、１α，２５−ジヒドロキシ−５，６−￥トランス
   ￥−ビタミンＤ＿２と、１α，２５−ジヒドロキシ−５
   ，６−￥トランス￥−２４−エピ−ビタミンＤ＿２もし
   くは１α，２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミン
   Ｄ＿２のいずれか一方を含有する特許請求の範囲第１項
   記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用
   薬剤。 １４、薬剤が骨粗鬆症の予防又は治療用薬剤である特許
   請求の範囲第１項記載の薬剤。 １５、次の群から選ばれた化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３の各々は互いに同じ
   でも異なっていてもよく、水素及びアシル基からなる群
   から選ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基又は同位体で
   標識付けされたアルキル又はアリール基から選ばれ、５
   ，６−￥シス￥−化合物のＣ−２４−メチル置換基が￥
   Ｓ￥−配列をもち、Ｘがメチル基のとき、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２及びＲ＿３の全ては水素ではない。）の少なくとも１
   種と薬学的に受容できる担体からなり、少なくとも１種
   の骨流動化を誘導する化合物を含有することを特徴とす
   る骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤
   。 １６、上記式の化合物のＸがメチル基である特許請求の
   範囲第１５項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治
   療又は予防用薬剤。 １７、上記式の化合物のＣ−２４の不せい中心が（￥Ｒ
   ￥）−配列をもつ特許請求の範囲第１５項記載の骨の損
   耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 １８、上記式の化合物のＣ−２４−不せい中心が（￥Ｓ
   ￥）−配列をもつ特許請求の範囲第１５項記載の骨の損
   耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 １９、上記式の化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−２
   ４−エピビタミンＤ＿２である特許請求の範囲第１５項
   記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用
   薬剤。 ２０、上記式の化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−５
   ，６−￥トランス￥−ビタミンＤ＿２である特許請求の
   範囲第１５項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治
   療又は予防用薬剤。 ２１、上記式の化合物が１α，２５−ジヒドロキシ−５
   ，６−￥トランス￥−２４−エピビタミンＤ＿２である
   特許請求の範囲第１５項記載の骨の損耗の予防又は再生
   不調症の治療又は予防用薬剤。 ２２、１α，２５−ジヒドロキシ−５，６−￥トランス
   ￥−ビタミンＤ＿２と、１α，２５−ジヒドロキシ−５
   ，６−￥トランス￥−２４−エピ−ビタミンＤ＿２もし
   くは１α，２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミン
   Ｄ＿２のいずれか一方を含有する特許請求の範囲第１５
   項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防
   用薬剤。 ２３、骨流動化誘導化合物が、２５−ヒドロキシビタミ
   ンＤ＿３、２５−ヒドロキシビタミンＤ＿２、１α−ヒ
   ドロキシビタミンＤ＿３、１α−ヒドロキシビタミンＤ
   ＿２、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ＿３、１α
   ，２５−ジヒドロキシビタミンＤ＿２、２４，２４−ジ
   フルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ＿３、２４，２
   ４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
   ＿３、２４−フルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ＿
   ３、２４−フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
   ンＤ＿３、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキ
   サフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ＿３
   、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオ
   ロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ＿３、２β−フルオロ
   −１α−ヒドロキシビタミンＤ＿３、２β−フルオロ−
   ２５−ヒドロキシビタミンＤ＿３、２４，２５−ジヒド
   ロキシビタミンＤ＿３、１α，２４，２５−トリヒドロ
   キシビタミンＤ＿３、２５，２６−ジヒドロキシビタミ
   ンＤ＿３、１α，２５，２６−トリヒドロキシビタミン
   Ｄ＿３からなる群から選ばれたビタミンＤ誘導体である
   特許請求の範囲第１５項記載の骨の損耗の予防又は再生
   不調症の治療又は予防用薬剤。 ２４、薬剤が骨粗鬆症の予防又は治療用薬剤である特許
   請求の範囲第１５項記載の薬剤。