DE3448360C2 - - Google Patents

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DE3448360C2
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Description

Mit der vorliegenden Erfindung werden neue Kitovitamin-D₂-Derivate vorgeschlagen, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von 1α,25-dihydroxylierten Vitamin-D₂-Derivaten einsetzbar sind. Deren (24R) Konfiguration ist in der DE-PS 34 90 215 im einzelnen beschrieben. Dies gilt auch sowohl für das Verfahren zu ihrer Herstellung als auch für ihre pharmazeutische Wirksamkeit.
Die Bedeutung der hydroxylierten Formen von Vitamin D als Regulatoren des Calcium- und Phosphat-Metabolismus in Tieren und Menschen ist inzwischen hinlänglich bekannt.
Hydroxyvitamin-D-Derivate finden folglich steigende klinische und veterinärmedizinische Verwendung als Medikamente zur Behandlung und zur Heilung von Erkrankungen des Calciummetabolismus und damit zusammenhängender Knochenerkrankungen. Es ist weiterhin bekannt, daß Vitamin D₃ in vivo zum 25-Hydroxyvitamin D₃ und dann zum 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ hydroxyliert wird, wobei das letztere allgemein als die aktive hormonale Form von Vitamin D₃ angegeben wird. In ähnlicher Weise wird der sehr wirksame Vitamin D₂-Metabolit 1α,25-Dihydroxyvitamin D₂ (1α,25- (OH)₂D₂) aus Vitamin D₂ über 25-Hydroxyvitamin D₂ (25-OH-D₂) gebildet. Diese beiden hydroxylierten Vitamin D₂-Verbindungen wurden isoliert und identifiziert (DeLuca et al, US-PS 35 85 221, 38 80 894). Diese Vitamin D₂-Metabolite sind durch die (S)-Stereochemie am Kohlenstoffatom 24 charakterisiert.
In der DE-OS 29 33 189 wird ein allgemeines Verfahren beschrieben, bei dem durch eine allylische Oxidation des entsprechenden Cyclovitamins eine OH-Gruppe in den Ring A eingeführt wird. Die Seitenkette bleibt hierbei unverändert. Irgendwelche Epiverbindungen sind in der DE-OS nicht erwähnt.
Es wurde nun festgestellt, daß die in den nachfolgenden Formeln dargestellten Verbindungen eine besondere pharmazeutische Wirksamkeit besitzen, um einen Verlust an Knochensubstanz von vorneherein zu verhindern oder um Krankheiten zu behandeln, bei denen ein solcher Verlust bereits eingetreten ist.
In den vorstehenden Formeln stehen R₁, R₂ und R₃, welche gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, jeweils für Wasserstoff oder einen aliphatischen Acylrest mit 1-6 C-Atomen und X für einen Alkyl- oder Arylrest.
Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben, wobei die im Patentanspruch 1 angegebenen Verbindungen als Zwischenprodukte auftreten. In dieser Beschreibung bedeutet "Acyl" einen aliphatischen Acylrest (Alkanoylgruppe) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in allen möglichen isomeren Formen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, etc., oder einen aromatischen Acylrest (Aroylgruppe) wie Benzoyl, oder die mit Methyl, Halogen oder einer Nitrogruppe substituierten Benzoylgruppen, oder einen Acylrest, der von einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formeln ROOC (CH₂)nCO- oder ROOCCH₂-O-CH₂CO- abgeleitet ist, worin n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis einschließlich 4 ist und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet. Repräsentativ für derartige Dicarbonsäure-Acylreste sind Oxalyl, Malonyl, Succinoyl, Glutaryl, Adipyl und Diglykolyl. Der Begriff "Alkyl" steht für einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in allen isomeren Formen, biespielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, etc. "Aryl" steht für einen aromatischen Rest, wie Phenyl, Benzyl oder die isomeren alkyl-substituierten Phenylreste.
Die Beschreibung des Verfahrens nimmt auf das nachfolgende Verfahrensschema Bezug.
Die in dem Verfahrensschema verwendete Numerierung (z. B. 1, 2, 3, etc.) geben die Verbindungen an, die in der Verfahrensbeschreibung mit der entsprechenden Numerierung belegt sind.
Ein geeignetes Ausgangsmaterial für das Verfahren ist das Vitamin D-Ketalderivat der Struktur (1). Falls die C-24-Epidermen von 1α,25-Dihydroxyvitamin D₂-Verbindungen gewünscht werden, ist es zweckmäßig, die Verbindung (1) als ein Gemisch von 24R- und 24S-Epidermen zu verwenden, wobei die Trennung der individuellen 24R- und 24S-Epidermen in einer späteren Stufe des Verfahrens durchgeführt wird. Jedoch ist das reine 24S- oder das reine 24R-Epimer von (1) in gleicher Weise als Ausgangsmaterial geeignet.
Die Verbindung (1) wird in die gewünschte 1α-hydroxylierte Form über Cyclovitamin D-Derivate (DeLuca et al., US-PS 41 95 027 und 42 60 549) überführt. So ergibt die Behandlung der Verbindung (1) mit Toluolsulfonylchlorid in herkömmlicher Weise das entsprechende C-3-Tosylat (2), welches in einem alkoholischen Medium solvolysiert wird, um das 3,5-Cyclovitamin D-Derivat (3) zu ergeben. Durch Solvolyse in Methanol erhält man das Cyclovitamin der Struktur (3), worin Z gleich Methyl ist, während die Verwendung anderer Alkohole, z. B. Ethanol, 2- Propanol, Butanol, etc., in dieser Reaktion die analogen Cyclovitamin D-Verbindungen (3) liefert, worin Z einen von dem Alkohol abgeleiteten Alkylrest darstellt, z. B. Ethyl, Isopropyl, Butyl, etc. Die Allyloxidation der Zwischenverbindung (3) mit Selenoxid und einem Hydroperoxid ergibt die 1α-Hydroxy-Analogverbindung der Struktur (4). Die anschließende Acetylierung der Verbindung (4) schafft das 1- Acetat der Struktur 5, (R₁ = Acetyl). Es können auch andere 1- O-Acylate (Struktur 5, worin R₁ = Acyl ist, z. B. das Formiat, Propionat, Butyrat, Benzoat, etc.) durch analoge herkömmliche Acylierungsreaktionen hergestellt werden. Das 1-O-Acylderivat wird sodann einer säurekatalysierten Solvolyse unterworfen. Wenn diese Solvolyse in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt wird, welches Wasser enthält, so wird die erfindungsgemäße 5,6- cis-Vitamin D-Zwischenverbindung der Struktur (6) (R₁ = Acyl, R₂ = H) und die entsprechende erfindungsgemäße 5,6-trans-Verbindung (Struktur (7)), (R₁ = Acyl, R₂ = H) in einem Verhältnis von etwa 3 bis 4 : 1 erhalten. Diese 5,6-cis- und 5,6-trans- Isomeren können in dieser Stufe getrennt werden, z. B. durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie. Die C-1-O-Acylgruppe kann durch basische Hydrolyse entfernt werden, um die Verbindungen (6) und (7) zu erhalten, worin R₁ und R₂ = H ist. Ferner können diese 1-O-Monoacylate weiter an den C-3-Hydroxylgruppen acyliert werden, wobei herkömmliche Acylierungsbedingungen verwendet werden, um die entsprechenden 1,3-Di-O-acylate der Struktur (6) oder (7) zu erhalten, worin R₁ und R₂, die gleich oder unterschiedlich sein können, Acylgruppen darstellen. Alternativ dazu kann das Hydroxycyclovitamin der Struktur (4) einer säurekatalysierten Solvolyse in einem Medium unterworfen werden, welches eine organische Säure niederen Molekulargewichts enthält, um die 5,6-cis- und trans-Verbindungen der Strukturen (6) und (7) zu erhalten, worin R₁ = H und R₂ = Acyl sind, wobei die Acylgruppe sich von der Säure ableitet, die in der Solvolysereaktion verwendet wird.
Die nächste Stufe des Verfahrens umfaßt die Entfernung der Ketal-Schutzgruppe zur Herstellung des entsprechenden erfindungsgemäßen 25-Ketons. Dieser Schritt ist kritisch, da die Umwandlung des Ketals zum Keton ohne begleitende Isomerisierung der 22(23)-Doppelbindung zu der konjugierten 23(24)-Stellung, die unter den sauren Bedingungen, die für die Ketalhydrolyse erforderlich sind, auftreten kann, durchgeführt werden muß. Ferner müssen die Bedingungen so ausgewählt werden, daß eine Eliminierung der empfindlichen Allyl-C-1 Sauerstoffunktion vermieden wird. Die Umwandlung wird erfolgreich durch vorsichtige Hydrolyse bei gemäßigten Temperaturen unter Anwendung einer organischen Säurekatalyse durchgeführt. So gibt die Behandlung der 5,6-cis-Verbindung (6) in wäßrigem Alkohol mit p-Toluolsulfonsäure das entsprechende Keton (8). Um die erwünschte Eliminierung der C-1-Sauerstoffunktion während dieser Reaktion zu vermeiden, ist es vorteilhaft, daß die C-1-Hydroxylgruppe der Verbindung (6) geschützt ist (z. B. R₁ = Acyl, R₂ = Wasserstoff oder Acyl).
Die nachfolgende Reaktion des Ketons (8) mit einem Methyl- Grignard-Reagens liefert dann die gewünschte Verbindung 1α,25- Dihydroxyvitamin D₂ der Struktur (9).
Die 5,6-trans-25-Ketal-Zwischenverbindung der Struktur (7), die in einer analogen Weise einer Ketalhydrolyse unterworfen wird, liefert die 5,6-trans-Ketonverbindung der Struktur (10), welche über eine Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumbromid oder einem analogen Reagens die 5,6-trans-1α,25-Dihydroxyvitamin D₂- Verbindungen der Struktur (11) liefert.
Die neuen Seitenkettenketone der Strukturen (8) oder (10) sind sehr zweckmäßige und vielseitig verwendbare Zwischenverbindungen, da sie zur Herstellung einer Vielzahl von 1α,25- Dihydroxyvitamin D₂-Seitenkettenanalogverbindungen verwendet werden können. Speziell können diese Keto-Zwischenverbindungen zur Herstellung von 5,6-cis- oder 5,6-trans-1α,25- Dihydroxyvitamin D₂-Analogverbindungen mit der allgemeinen Seitenkettenformel gemäß folgender Darstellung
worin X einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, eingesetzt werden.
Beispielsweise ergibt die Behandlung des Ketons (8) mit Ethylmagnesiumbromid die entsprechende Hydroxyvitamin D₂-Analogverbindung mit der oben dargestellten Seitenkettenstruktur, worin X eine Ethylgruppe ist. In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung von (8) mit Isopropylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid die Seitenketten-Analogverbindungen, worin X Isopropyl bzw. Phenyl ist. Analoge Behandlung der 5,6-trans-25-Keton-Zwischenverbindung der Struktur (10) mit Alkyl- oder Aryl- Grignard-Reagentien ergibt die 5,6-trans-Vitamin D₂-Analogverbindung mit der obigen Seitenkette, worin X der Alkyl- oder Arylrest ist, der durch das verwendete Grignard-Reagens eingeführt wird.
Die erwähnten Alkyl- oder Aryl-Homologen des 5,6-cis- oder trans-1α,25-Dihydroxy-vitamins D₂ sind wertvolle Ersatzverbindungen der Stammverbindungen in Situationen, in denen ein größeres Maß an Lipophilie gewünscht ist, während die mit Isotopen markierten Verbindungen als Reagentien in analytischen Anwendungen verwendet werden.
Wenn auch für therapeutische Anwendungen die freien Hydroxylverbindungen, die durch die obigen Formeln I und II dargestellt sind (worin R₁, R₂ und R₃ = H ist), allgemein verwendet werden, können für einige derartiger Anwendungsgebiete die entsprechenden durch Acylierung Hydroxy-geschützten Derivate zweckmäßig oder bevorzugt sein.
Die Acylderivate werden zweckmäßigerweise aus den freien Hydroxylverbindungen durch herkömmliche Acylierungsverfahren hergestellt, d. h. durch Behandlung eines der Hydroxyvitamin D₂- Produkte mit einem Acylhalogenid oder Säureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin oder einem Alkylpyridin. Durch geeignete Auswahl der Reaktionszeit, des Acylierungsmittels, der Temperatur und des Lösungsmittels, wie sie dem Fachmann bekannt sind, werden die teilweise oder vollständig acylierten Derivate, die durch die obigen Formeln I und II angegeben sind, erhalten. Beispielsweise ergibt die Behandlung von 1α,25-Dihydroxyvitamin D₂ (9) in Pyridin-Lösungsmittel mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur das 1,3-Diacetat, während dieselbe Reaktion, durchgeführt bei erhöhter Temperatur, das entsprechende 1,3,25-Triacetat ergibt. Das 1,3-Diacetat kann weiter am C-25 mit einer unterschiedlichen Acylgruppe acyliert werden; beispielsweise wird durch Behandlung mit Benzoylchlorid oder Succinsäureanhydrid das 1,3-Diacetyl-25-benzoyl- bzw. das 1,3-Diacetyl-25-succinoylderivat erhalten. Ein 1,3,25-Triacylderivat kann selektiv in einer milden Base hydrolysiert werden, um die 1,3-Dihydroxy-25-O-acylverbindung zu erhalten, wobei die hierin enthaltenen freien Hydroxylgruppen erneut mit unterschiedlichen Acylgruppen acyliert werden können. In ähnlicher Weise kann ein 1,3-Diacylderivat einer partiellen Acylhydrolyse unterworfen werden, um die 1-O-Acyl- und die 3-O-Acylverbindungen zu erhalten, die wiederum mit unterschiedlichen Acylgruppen reacyliert werden können. Ähnliche Behandlung irgendeines der anderen Hydroxyvitamin D₂-Produkte (z. B. 11) oder deren entsprechende 25-Alkyl- oder Arylanalogverbindungen liefert die entsprechenden gewünschten Acylderivate, die durch die Strukturen I oder II angegeben sind, worin irgendeiner oder alle der Reste R₁, R₂ und R₃ Acylreste sind.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte und deren Weiterverarbeitung zu den Endprodukten.
Beispiel 1 1α-Hydroxy-3,5-cyclovitamin D (4),(Z = Methyl)
Eine Lösung der Verbindung (1) (50 mg) (als ein Gemisch der 24R und 24S-Epimeren) in wasserfreiem Pyridin (300 µl) wird mit 50 mg p-Toluolsulfonylchlorid bei 4°C für 30 Stunden behandelt. Das Gemisch wird unter Rühren über Eis/gesättigter NaHCO₃ ausgegossen und das Produkt wird mit Benzol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit wäßriger NaHCO₃, H₂O, wäßrigem CuSO₄ und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft.
Das rohe 3-Tosylderivat (2) wird direkt in wasserfreiem Methanol (10 ml) und NaHCO₃ (150 mg) solvolysiert durch Erhitzen auf 55°C für eine Zeit von 8,5 Stunden unter Rühren. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck auf ∼ 2 ml eingeengt. Benzol (80 ml) wird sodann zugesetzt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Cyclovitamin (3), (Z = Methyl) kann in der nachfolgenden Oxidation ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
Das rohe Produkt (3) in CH₂Cl₂ (4,5 ml) wird einer eisgekühlten Lösung von SeO₂ (5,05 mg) und tert.-BuOOH (16,5 µl) in CH₂Cl₂ (8 ml), die wasserfreies Pyridin (50 µl) enthält, zugesetzt. Nach 15minütigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach weiteren 30 Minuten wird das Gemisch in einen Schneidetrichter überführt und mit 10%iger NaOH (30 ml) geschüttelt. Ether (150 ml) wurde zugesetzt und die abgetrennte organische Phase wurde mit 10%iger NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde über Silikagel-Dünnschichtplatten gereinigt (20 × 20 cm große Platten, AcOEt/Hexan 4 : 6), um 20 g des 1α-Hydroxyderivats zu erhalten (4, Z = Methyl): Massenspektrum, m/e: 470 (M⁺, 5), 438 (20), 87 (100); NMR (CDCl₃) δ 0,53 (3H, s, 18-H₃), 0,63 (1H, m, 3-H), 4,19 (1H, d, J = 9,5 Hz, 6-H), 4,2 (1H, m, 1-H), 4,95 (1H, d , J = 9,5 Hz, 7-H), 5,17 und 5,25 (2H, jeweils m, 19-H₂), 5,35 (2H, m, 22-H und 23-H).
Beispiel 2 Acetylierung der Verbindung (4)
Eine Lösung von Cyclovitamin (4), (Z = Methyl), (18 mg) in Pyridin (1 ml) und Essigsäureanhydrid (0,33 ml) wird 2 Stunden auf 55°C erhitzt. Das Gemisch wird in eisgekühlte gesättigte NaHCO₃ eingegossen und mit Benzol und Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Wasser, gesättigter CuSO₄-Lösung und wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das 1-Acet-oxyderivat zu ergeben (5), (Z = Methyl, Acyl = Acetyl) (19 mg): Massenspektrum, m/e: 512 (M⁺, 5), 420 (5), 87 (100); NMR (CDCl₃) δ 0,53 (3H, s, 18-H₃), 4,18 (1H, d, J = 9,5 Hz, 6-H), 4,97 (2H, m, 7-H und 19-H), 5,24 (2H, m, 1-H und 19-H), 5,35 (2H, m, 22-H und 23-H).
Beispiel 3 Solvolyse von 1α-Acetoxy-3,5-cyclovitamin (5), (R₁ = Acetyl)
Eine Lösung von Cyclovitamin (5), (4,5 mg) in einem 3 : 1-Gemisch von Dioxan/H₂O (1,5 ml) wird auf 55°C erhitzt. p-Toluolsulfonsäure (1 mg in 20 µl H₂O) wird sodann zugesetzt und das Erhitzen wird 15 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird in gesättigte NaHCO₃/Eis eingegossen und mit Benzol und Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit NaHCO₃ und Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Eindampfen der Lösungsmittel ergibt einen Rückstand, der die Verbindungen (6) (worin R₁ = Acetyl und R₂ = H sind) und (7), (worin R₁ = Acetyl und R₂ = H ist) enthält, die durch Chromatographie über HPLC getrennt werden (6,2 mm × 25 cm Zorbax-Sil), wobei 2% 2-Propanol in Hexan für die Eluierung verwendet wird. Die erhaltenen Produkte können weiter durch Rechromatographie gereinigt werden.
Beispiel 4 Ketalhydrolyse der Verbindung (6)
Der Lösung des Ketals (6), (R₁ = Acetyl, R₂ = H), (1,35 mg) in Ethanol (1,5 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (0,34 mg in 45 µl H₂O) zugesetzt und das Gemisch wird unter Rückfluß für eine Zeit von 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in verdünnte NaHCO₃ eingegossen und mit Benzol und Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Die Anwendung der Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie auf das rohe Gemisch (4% 2- Propanol/Hexan, 6,2 mm × 25 cm Zorbax-Sil) liefert etwas nicht umgesetztes Ketal (6), (0,12 mg, gesammelt bei 48 ml) und das gewünschte Keton (8), (R₁ = Acetyl, R₂ = H), (0,36 mg, gesammelt bei 52 ml), welches durch die folgenden Daten charakterisiert ist: Massenspektrum, m/e: 454 (M⁺, 9), 394 (17), 376 (10), 134 (23), 43 (100); NMR (CDCl₃) δ 0,53 (3H, s, 18-H₃), 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H₃), 1,13 (3H, d, J = 7), 0 Hz 28-H3), 2,03 (3H, s, CH₃COO), 2,12 (3H, s, CH₃CO), 4,19 (1H, m, 3-H), 5,03 (1H, m, 19-H), 5,33 (3H, breit m, 19-H, 22-H und 23-H), 5,49 (1H, m, 1-H), 5,93 (1H, d, J = 11 Hz, 7-H), 6,37 (1H, d, J = 11 Hz, 6-H); UV (EtOH) λmax 266 nm, 250 nm, λmin 225 nm.
Beispiel 5 Reaktion des Ketons (8) mit Methylmagnesiumbromid
Das Keton (8), (R₁ = Acetyl, R₂ = H) wird in wasserfreiem Ether mit einem Überschuß an CH₃MgBr (2,85 M-Lösung in Ether) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für eine Zeit von 30 Minuten gerührt, sodann mit wäßriger NH₄Cl abgeschreckt, mit Benzol, Ether und CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden mit verdünnter NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. 1α,25-Dihydroxy-24-epivitamin D₂ (9): UV (EtOH) λmax 265,5 nm, λmin 227,5 nm; Massenspektrum, m/e: 428 (M⁺, 13), 410 (9), 352 (7), 287 (11), 269 (15), 251 (13), 152 (52), 134 (100), 59 (97).
Beispiel 6 Ketalhydrolyse der Verbindung (7)
Die Hydrolyse der Ketal-Zwischenverbindung (7), (R₁ = Acetyl, R₂ = H) unter den in Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen liefert das entsprechende 5,6-trans-25-Keton der Struktur (10), (R₁ = Acetyl, R₂ = H) und die anschließende Reaktion dieses Ketons mit Methylmagnesiumbromid unter Anwendung von Bedingungen, die denjenigen des Beispiels 5 analog sind, ergibt das Epimere (11). Die Strukturbestimmung kann durch Isomerisierung zu der entsprechenden 5,6-cis-Verbindung (9) nach bekannten Verfahren bestätigt werden.
5,6-trans-1α,25-Dihydroxy-24-epivitamin D₂ (11): UV(EtOH) λmax 273,5 nm, λmin 230 nm; Massenspektrum, n/e: 428 (M⁺, 10), 410 (4), 352 (4), 287 (5), 269 (9), 251 (8), 152 (37), 134 (100), 59 (82).
Die Herstellung der für die Durchführung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsverbindungen ist beispielsweise in der GB-PS 21 27 023 und der US-PS 44 48 721 beschrieben.

Claims (4)

1. 25-Ketovitamin-D₂-Derivate der allgemeinen Formeln I oder II worin K′ für ein Sauerstoffatom oder eine Ethylendioxygruppe steht und R₁ und R₂, die gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Acylrest mit 1-6 C-Atomen bedeuten.
2. 1α-Hydroxy-25-oxo-27-norvitamin D₂.
3. 1α-Acetoxy-25-oxo-27-norvitamin D₂.
4. 1α-Hydroxy-25-oxo-27-nor-24-epivitamin D₂.
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