DK172567B1 - 3,5-cyclovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater - Google Patents

3,5-cyclovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK172567B1
DK172567B1 DK198801845A DK184588A DK172567B1 DK 172567 B1 DK172567 B1 DK 172567B1 DK 198801845 A DK198801845 A DK 198801845A DK 184588 A DK184588 A DK 184588A DK 172567 B1 DK172567 B1 DK 172567B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
vitamin
compounds
derivatives
acyl
formula
Prior art date
Application number
DK198801845A
Other languages
English (en)
Other versions
DK184588A (da
DK184588D0 (da
Inventor
Hector F Deluca
Rafal R Sicinski
Heinrich K Schnoes
Yoko Tanaka
Original Assignee
Wisconsin Alumni Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wisconsin Alumni Res Found filed Critical Wisconsin Alumni Res Found
Publication of DK184588A publication Critical patent/DK184588A/da
Publication of DK184588D0 publication Critical patent/DK184588D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172567B1 publication Critical patent/DK172567B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

i DK PR 172567 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3,5-cyclovitamin D2~derivater som mellemprodukter ved. fremstillingen af 24-epi-la,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater.
5
De omhandlede 3,5-cyclovitamin D2~derivater er ejendommelige ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Betydningen af de hydroxylerede former af vitamin D som 10 regulatorer for calcium og phosphormetabolisme hos -dyr og mennesker er velkendt og beskrevet i adskillige patenter og i litteraturen, og som en følge heraf finder disse hydroxyvitamin D-derivater stadig større klinisk og veterinær anvendelse som lægemidler ved behandlingen af syge-15 lige tilstande inden for calciummetabolismen og hermed forbundne knoglesygdomme. Det er kendt, at vitamin D^ hydroxyleres in vivo til 25-hydroxyvitamin D^ og herefter til 1α,25-dihydroxyvitamin D^, idet sidstnævnte forbindelse er almindelig accepteret som den aktive hormonale 20 form af vitamin D^. Ligeledes dannes den særdeles kraftige vitamin D2 metabolit le, 25-dihydroxyvitamin D2 (le, 25-(OH )2D2 ) ud fra vitamin D2 via 25-hydroxyvitamin D2 (25-OH-D2). Begge disse hydroxylerede vitamin D2 forbindelser er blevet isolerede og identificerede (DeLuca 25 et al., USA patentskrift nr. 3 585 221 og 3 880 894); idet de stammer fra vitamin D2 er disse metabolitter karakteriseret ved (S)-stereokemi ved carbon 24.
Det har overraskende vist sig, at de nævnte 24-epi-la,25-30 dihydroxylerede vitamin D2 forbindelser udviser en kraftig vitamin D-lignende virkning. Selvom de særdeles effektivt stimulerer tarmcalciumtransport og mineralise-ring af nye knogler, har de dog minimal virkning på mobilisering af knoglecalcium. Disse egenskaber åbner derfor 35 muligheden for at kontrollere forskellige vitamin D-af-hængige processer på en måde, som det ikke tidligere har været muligt med mere almindelige vitamin D-derivater.
2 DK PR 172567 B1
De 24-epi-la,25-dihydroxylerede vitamin Dj-derivater har den almene formel I
a 10 med R-konfiguration ved C-24, og hvori hver af R^- R2 og Rg, der er ens eller forskellige, betegner hydrogen, alkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer, arylcarbonyl eller en acylgruppe med formlen: 15 R00C(CH2 )nC0- eller R00CCH2-0-CH2C0- hvor n er et helt tal fra 0 til 4, og R betegner en al-kylgruppe med 1-6 carbonatomer, og X betegner alkyl med 1-4 carbonatomer.
20 Særlige eksempler på forbindelser fremstillet med disse mellemprodukter omfatter la,25-dihydroxyvitamin D2, den tilsvarende (24R)-epimere, la,25-dihydroxy-24-epivitamin D2, den tilsvarende 5,6-trans-isomere dvs. 5,6-trans-25 la,25-dihydroxyvitamin D2 og 5,6-trans-la, 25-dihydroxy-24-epivitamin D2 samt de C-25 alkyl eller arylhomologe af disse forbindelser dvs. forbindelser med ovenfor angivne formel, hvor X betegner ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl.
30
En udførelsesform for fremgangsmåden til fremstilling af vitamin D2~derivater er illustreret i vedlagte reaktionsskema I. I den følgende afbildning af denne fremgangsmåde henfører numrene (1, 2, 3 osv.), der betegner de speci-35 fikke forbindelser, til de formler, der er nummereret på denne måde i reaktionsskema I.
3 DK PR 172567 B1
Et passende udgangsmateriale for fremstillingen er vitamin D-ketalderivatet med formlen (1). Det kan være bekvemt at anvende forbindelsen (1) som en blanding af de 24R og S-epimere, idet adskillelsen af de enkelte 24R og 5 S-epimere udføres på et senere trin under processen.
Imidlertid er den rene 24R-epimer af (1) ligeledes velegnet som udgangsmateriale til opnåelse af den tilsvarende (24R)-la,25-dihydroxylerede slutforbindelse.
10 Udgangsmaterialet (1) omdannes til den ønskede la,-hydroxy lerede form via cyclovitamin D derivaterne (DeLuca et al., USA patentskrifterne 4 195 027 og 4 260 549). Behandling af forbindelsen (1) med toluensulfonylchlorid på sædvanlig måde giver således det tilsvarende C-3-tosylat 15 (2), der solvolyseres i et alkoholisk substrat til opnå else af det omhandlede 3,5-cyclovitamin D derivat (3).
Solvolyse i methanol giver cyclovitaminet med formlen (3), hvor Z = methyl, medens anvendelsen af andre alkoho^ ler som f.eks. ethanol, 2-propanol eller butanol ved den-20 ne omsætning giver de analoge cyclovitamin D forbindelser (3), hvor Z betegner en alkylgruppe, der stammer fra alkoholen f.eks. ethyl, isopropyl eller butyl. Allyloxida-tion af mellemproduktet (3) med selendioxid og et hydro-peroxid giver den Ια-hydroxy-analoge med formlen (4).
25 Efterfølgende acetylering af forbindelsen (4) giver 1-acetatet med formlen (5, R^ = acetyl). Eventuelt fremstilles andre 1-0-acylater (formlen 5, hvori R^ = acyl f.eks. formiatet, propionatet, butyratet eller benzoatet) ved analoge almindelige acyleringer. 1-O-acylderivatet 30 underkastes herefter syrekatalyseret solvolyse. Dersom denne solvolyse udføres i et opløsningsmiddel indeholdende vand, fås 5,6-cis-vitamin D mellemproduktet med formlen (6, R^ = acyl, R£ * H) og den tilsvarende 5,6-transforbindelse (formel 7, = acyl, R2 = H) i et forhold på 35 3-4:1. Disse 5,6-cis og 5,6-trans-isomere kan adskilles på dette trin f.eks. ved hjælp af væskekromatografi med stor kapacitet. Om ønsket kan C-l-O-acylgruppen fjernes 4 DK PR 172567 B1 ved basehydrolyse til opnåelse af forbindelserne (6) og (7), hvori Rj^ og R2 = H. Eventuelt kan disse 1-0-manoacy-later også yderligere acyleres ved C-3-hydroxygrupperne under anvendelse af almindelige acyleringsbetingelser til 5 opnåelse af de tilsvarende 1,3-di-0-acylater med formlen (6) og (7), hvori R^ og R2, der kan være ens eller forskellige, betegner acylgrupper. Alternativt kan hydroxy-cyclovitaminet med formlen (4) underkastes syrekatalyseret solvolyse i et substrat, der indeholder en lavemole-10 kylær organisk syre til opnåelse af 5,6-cis og transforbindelser med formlerne (6) og (7) hvori R^ = H og R2 = acyl, hvor acylgruppen stammer fra den syre, der anvendes ved solvolysen.
15 Næste trin i fremgangsmåden omfatter fjernelse af den ke-talbeskyttende gruppe til fremstilling af den tilsvarende 25-keton. Dette trin er kritisk, da omdannelsen af keta-len til ketonen må udføres uden samtidig isomerisering af 22-( 23)-dobbeltbindingen til den konjugerede 23(24)-posi-20 tion, der kan forekomme under de sure betingelser, der er nødvendige for hydrolyse af ketal. Yderligere må betingelserne udvælges således, at man undgår fjernelse af den følsomme allyl C-l-oxygenfunktion. Omdannelsen udføres med held ved forsigtig hydrolyse ved moderate temperatu-25 rer under anvendelse af organisk syrekatalyse. Behandling af 5,6-cis-forbindelsen (6) i vandig alkohol med p-tolu-en-sulfonsyre giver således den tilsvarende keton (8).
For at undgå uønsket fjernelse af C-l-oxygenfunktionen under omsætningen er det en fordel, at C-l-hydroxygruppen 30 i forbindelsen (6) beskyttes (f.eks. = acyl, R2 = acyl, R2 = hydrogen eller acyl).
Efterfølgende omsætning af keton (8) med et methyl-Grig-nard-reagens giver herefter den ønskede la,25-dihydroxy-35 vitamin D2 forbindelse med formlen (9). Dersom udgangsmaterialet, forbindelse (1), der anvendes ved ovennævnte fremgangsmåde, er en blanding af de to C-24-epimere, så 5 DK PR 172567 B1 vil forbindelsen (9) opnås som en blanding af de 24-S og R-epimere (henholdsvis 9a og 9b). Adskillelsen af. denne epimere blanding kan opnås ved kromatografiske metoder, hvorved der fås la,25-dihydroxyvitamin D2 (formal 9a, 5 24S-stereokemi) og dennes 24R-epimere, la,25-dihydroxy- 24-epivitamin med formlen 9b, idet begge forbindelser fås i ren form. En sådan adskillelse af de epimere er naturligvis ikke nødvendig, dersom forbindelserne skal anvendes i form af en blanding.
10 5,6-trans-25-ketalmellemproduktet med formlen (7) underkastet ketalhydrolyse på lignende måde vil give 5,6-transketonmellemproduktet med formlen (10), der via en Grignard-reaktion med methylmagnesiumbromid eller et ana-15 logt reagens giver 5,6-trans-la,25-dihydroxyvitamin D2 forbindelserne med formlen (11), som den 24S eller 24R-epimere, eller som en blanding af begge epimere afhængig af arten af udgangsmaterialet (1), der anvendes ved fremgangsmåden. Dersom de opnås som en epimer blanding kan de 20 epimere adskilles ved kromatografi til opnåelse af 5,6-trans-la, 25-dihydroxyvitamin D2 (Ha) og dennes 24R-epi-mere 5,6-trans-la,25-dihydroxy-24-epivitamin D2 med formlen (11b). Disse reaktioner, der anvender 5,6-trans-mel-lemprodukterne, udføres på en måde, der er fuldstændig 25 analog med de, der anvendes til 5,6-cis-forbindelserne beskrevet ovenfor.
Sidekædede ketonerne med formlerne (8) eller (10) er de mest værdifulde og let omdannelige mellemprodukter, fordi 30 de kan anvendes til at fremstille en hel række la, 25-dihydroxyvitamin D2-sidekædeanaloge. Specielt kan disse keto-mellemprodutker tjene til fremstillingen af 5,6-cis-eller 5,6-trans-1α,25-dihydroxyvitamin D2 analoge med den almene sidekædede formel angivet nedenfor 35 *.
r*> X
6 DK PR 172567 B1 hvori X betegner en alkyl- eller arylgruppe.
F.eks. giver behandling af ketonen (8) med ethylmagnesi-umbromid den tilsvarende hydroxyvitamin analoge, der 5 har ovennævnte sidekædeformel, hvori X betegner en ethyl-gruppe. På samme måde giver behandling af (8) med propyl, butyl eller isopropylmagnesiumbromid eller phenylmagnesi-umbromid de sidekædede analoge, hvor X betegner henholdsvis propyl, butyl, isopropyl eller phenyl. Analog behand-10 ling af 5,6-trans-25-keton mellemproduktet med formlen (10) med alkyl eller aryl-Grignard-reagenser giver den 5,6-trans-vitamin D2 analoge, der har ovennævnte sidekæde, hvori x betegner alkyl eller arylgruppen indført ved hjælp af det anvendte Grignard-reagens.
15
Det er også klart, at omsætningen af ketomellemprodukter-ne (8) eller (10) med et isotopmærket Grignard-reagens (f.eks. C^HgMgBr, 14CH^MgBr eller C^H^MgBr) giver en bekvem måde til fremstilling af la,25-dihydroxyvitamin D2 20 eller dens transisomere, og de tilsvarende C-24-epimere i isotopmærket form f.eks. forbindelser, der har ovennævnte sidekæde, hvori X betegner C^H^, ^4CH^, C^H^, ^CHg eller en hvilken som helst anden isotopmærket alkyl eller arylgruppe.
25
Ovennævnte alkyl eller arylhomologe af 5,6-cis- eller trans-la,25-dihydroxyvitamin D2 er værdifulde substitutter for stamforbindelserne i de situationer, hvor der ønskes en større fedtopløselighed, medens de isotopmærke-30 de forbindelser, omtalt ovenfor, finder anvendelse som reagenser til analytiske formål.
Skønt de fri hydroxyforbindelser med formlerne I ovenfor (hvori R^, og = H) yderligere sædvanligvis anvendes 35 til terapeutiske formål, kan det i visse tilfælde være en fordel at anvende de tilsvarende hydroxybeskyttende derivater. Disse hydroxybeskyttende derivater er f.eks. de 7 DK PR 172567 B1 acylerede forbindelser med den almene formel I ovenfor, hvori en eller flere R1, R2 og betegner en acylqruppe.
Disse acylderivater fremstilles bekvemt ud fra de fri hy-5 droxyforbindelser ved almindelige acyleringsmetoder dvs. behandling af en vilkårlig af hydroxyvitamin D2 slut-forbindelserne med et acylhalogenid eller syreanhydrid i et passende opløsningsmiddel som f.eks. pyridin eller en alkylpyridin. Ved passende udvælgelse af reaktionstid, 10 acyleringsmiddel, temperatur og opløsningsmiddel, der er velkendt inden for fagområdet, fås de delvise eller fuldstændig acylerede derivater med de ovenfor angivne formler I. F.eks. giver behandling af la,25-dihydroxyvitamin D2 (9a) i pyridinopløsningsmiddel med eddikesyreanhydrid 15 ved stuetemperatur 1,3-diacetatet, medens samme reaktion udført ved forhøjet temperatur giver det tilsvarende 1,3, 25-triacetat. 1,3-diacetatet kan yderligere acyleres ved C-25 med en anden acylgruppe f.eks. ved behandling med benzoylchlorid eller ravsyreanhydrid, hvorved der fås 20 henholdsvis 1,3-diacetyl-25-benzoyl- eller 1,3-diacetyl-25-succinoyl-derivatet. 1,3,25-triacylderivatet kan se lektivt hydrolyseres i mild base til opnåelse af 1,3-dihydroxy-25-O-acylforbindelsen, hvis frie hydroxygrupper atter kan acyleres eventuelt med andre acylgrupper. På 25 samme måde kan 1,3-diacylderivatet underkastes delvis acylhydrolyse til opnåelse af 1-0-acyl og 3-0-acylforbin-delserne, der for deres vedkommende atter kan acyleres med andre acylgrupper. Lignende behandling af en vilkårlig af de andre hydroxyvitamin D2 slutprodukter (f.eks.
30 9b, lla/b eller deres tilsvarende 25-alkyl eller arylana- loge) giver de tilsvarende acylderivater med formlerne I, hvor en vilkårlig eller alle af R^, R2 og R^ betegner acyl.
35 8 DK PR 172567 B1
EKSEMPEL I
l«-hydroxy-3,5-cyclovitamin D (4, Z = methyl).
5 En opløsning af forbindelse (1) (50 mg) (som en blanding af 24 R og S epimere) i tør pyridin (300 «1) behandles med 50 mg p-toluensulfonylchlorid i 30 timer ved 4 °C.
Blandingen udhældes over is/mættet NaHCO^ under omrøring, og forbindelsen ekstraheres med benzen. De forenede orga-10 niske faser vaskes med vandig NaHOCg, H20, vandig- CuS04 og vand, tørres over MgSO^ og inddampes.
Det urensede 3-tosylderivat (2) solvolyseres direkte i vandfrit methanol (10 ml) og NaHOC^ (150 mg) ved at op-15 varmes 8,5 time under omrøring ved 55 °C. Herefter afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur og koncentreres til omtrent 2 ml i vakuum. Benzen (80 ml) tilsættes herefter, og det organiske lag vaskes med vand, tørres og Inddampes. Det fremstillede cyclovitamin (3, Z * methyl) 20 kan anvendes ved den efterfølgende oxidering uden yderligere rensning.
Den urensede forbindelse (3) i CH2C12 (4,5 ml) sættes til en isafkølet opløsning af Se02 (5,05 mg) og t-BuOOH (16,5 25 pi) i CH2C12 (8 ml) indeholdende vandfrit pyridin (50 pi). Efter omrøring ved 0 °C i 15 minutter lader man reaktionsblandingens temperatur stige til stuetemperatur.
Efter yderligere 30 minutter overføres blandingen til en skilletragt, og der rystes med 10% NaOH (30 ml). Ether 30 (150 ml) tilsættes, og den fraskilte organiske fase vas kes med 10% NaOH, vand, tørres og inddampes. Den olieag-tige remanens renses på silicagel tyndtlagsplader (20 x 20 cm plader, AcOEt/hexan 4:6) til opnåelse af 20 mg af le-hydroxyderivatet (4, Z = methyl): massespektrum, m/e: 35 470 (M;, 5), 438 (20), 87 (100); NMR (CDC13) δ 0,53 (3H, s, 18-H3), 0,63 (IH, m, 3-H), 4,19 (IH, d, j = 9,5 Hz, 6-H), 4,2 (IH, m, 1-H), 4,95 (IH, d, J = 9,5 Hz, 7-H), 5,17 9 DK PR 172567 B1 og 5,25 (2H hvert m, 19-H2>, 5,35 (2H, m, 22-H og 23-H).
EKSEMPEL 2 5 Acetylering af forbindelse (4).
En opløsning af cyclovitamin (4, Z = methyl) (18 mg) i pyridin (1 ml) og eddikesyreanhydrid (0,33 ml) opvarmes 2 timer ved 55 °C. Blandingen udhældes i iskold mættet 10 NaHC03 og ekstraheres med benzen og ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand, mættede CuSO^- og vandige NaHCO^-opløsninger, tørres og inddampes til opnåelse af 1-acetoxyderivatet (5, Z = methyl, acyl = acetyl) (19 mg): massespektrum, m/e: 512 (M+, 5) 420 (5), 87 15 (100); NMR (CDC13) 6 0,53 (3H, s, 18-H3) 4,18 (IH, d, J = 9,5 Hz, 6-H), 4,97 (2H, m, 7-H og 19-H), 5,24 (2H, m, 1-H og 19-H), 5,35 (2H, m, 22-H og 23-H).
EKSEMPEL 3 20
Solvolyse af 1 o-acetoxy-3,5-cyclovitamin (5) (R^ = acetyl)
En opløsning af cyclovitamin (5) (4,5 mg) i 3:1 blanding 25 af dioxan/H20 (1,5 ml) opvarmes ved 55 °C. Herefter tilsættes p-toluensulfonsyre (lmg i 20 ml vand), og opvarmningen fortsættes i 15 minutter. Blandingen udhældes i mættet NaHC03/is og ekstraheres med benzen og ether. Den organiske fase vaskes med NaHC03 og vand og tørres over 30 MgSO^. Afdampning af opløsningsmidlerne giver en remanens, der indeholder forbindelserne (6) (hvori R^ = acetyl, R2 = H) og (7) (hvori Rx = acetyl og R2 = H), der adskilles ved kromatografi på HPLC (6,2 mm x 25 cm "Zor-bax-Sil") under anvendelse af 2% 2-propanol i hexan som 35 elueringsmiddel. Eventuelt kan slutforbindelserne yderligere renses ved gentagen kromatografi.
5 10 DK PR 172567 B1 EKSEMPEL 4
Ketalhydrolyse i forbindelse (6) til opnåelse af ketonen (8).
Til opløsningen af ketalen (6, R^ = acetyl, R2 = H) (1,35 mg) i ethanol (1,5 ml) sættes p-toluensul fonsyre (0,34 mg i 45 μΐ vand), og blandingen opvarmes 30 minutter med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen udhældes i fortyndet 10 NaHC03, og der ekstraheres med benzen og ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over MgS04 og inddampes. Højtryksvæskekromatografi af den urensede blanding (4% 2-propanol/hexan, 6,2 mm x 25 cm "Zorbax-Sil") giver uomsat ketal (6) (0,12 mg, indsamlet 15 ved 48 ml) og den ønskede keton (8, R^ = acetyl, R2 = H) (0,36 mg, indsamlet ved 52 ml), der er karakteriseret ved følgende resultater: massespektrum m/e: 454 (M + , 9), 394 (17), 376 (10), 134 (23), 43 (100); NMR (CDCl-j) 6 0,53 (3H, s, 18-H3), 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3), 1,13 20 (3H, d, J = 7,0 Hz, 28-H3), 2,03 (3H, s, OLjCOO), 2,12 (3H, s, CHgCO), 4,19 (IH, m, 3-H), 5,03 (IH, m, 19-H), 5,33 (3H, bred m, 19-H, 22-H og 23-H), 5,49 (IH, m, IH), 5,93 (IH, d, J - 11 Hz, 7-H), 6,37 (IH, d, J = 11 Hz, 6- H); UV (EtOH λ 266 nm, 250 nm, λ . 225 nm.
' max mm 25 EKSEMPEL 5
Omsætning af keton (8) med methylmagnesiumbromid til fremstilling af forbindelserne (9a) og (9b).
30
Keton (8, R^ = acetyl, R2 = H) i vandfrit ether behandles med overskud af CH3MgBr (2,85 M opløsning i ether). Reaktionsblandingen omrøres 30 minutter ved stuetemperatur, afbrydes herefter med vandig NH^Cl, ekstraheres med ben-35 zen, ether og CH2C12· De organiske faser vaskes med fortyndet NaHC03, tørres over MgSO^ og inddampes. Blandingen af (9a) og (9b) fremstillet på denne måde adskilles ved 11 DK PR 172567 B1 højtryksvæskekromatografi (6% 2-propanol/hexan, 4,5 mm x 25 cm "Zorbaz-Sil") til opnåelse af i rækkefølge efter eluering de rene epimere (9a) og (9b). la,25-dihydroxyvi- tamin D_ (9a); UV (EtOH) λ 265,5 nm, λ . 227,5 nm; i max min 5 massespektrum, m/e 428 (M+, 6) 410 (4), 352 (4), 287 (6), 269 ( 10), 251 (10), 152 (42), 134 (100), 59 (99); NMR (CDC13) 6 0,56 (3H, s, 18-H3), 1,01 (3H, d, J - 6,5 Hz, 28-H3), 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3), 1,14 og 1,18 (6H, hver s, 26-H3 og 27-H3), 4,24 (IH, m, 3-H), 4,43 10 (IH, m, 1-H), 5,01 (IH, m, 19-H), '5,34 (3H, bred -m, 19-H, 22-H og 23-H), 6,02 (IH, d, J = 11 Hz, 7-H), 6,39 (IH, d, J = 11 Hz, 6-H).
la,25-dihydroxy-25-epivitamin D- (9b): UV (EtOH) λ fnsx 15 265,5 nm, λ ^ 227,5 nm; massespektrum, m/e 428 (M , 13), 410 (9), 352 (7), 287 (11), 269 (15), 251 (13), 152 (52), 134 (100), 59 (97).
EKSEMPEL 6 20
Omdannelse af forbindelse (7) til 5,6-trans-la,25-dihy-droxyvitamin D2 forbindelserne (11a) og (11b).
Hydrolyse af ketal-mellemproduktet (7, = acetyl, R2 = 25 H) under de i eksempel 4 angivne betingelser giver den tilsvarende 5,6-trans-25-keton med formlen (10, = ace tyl, r2 = H) og efterfølgende omsætning af denne keton med methylmagnesiumbromid under anvendelse af betingelser, der er analoge med de i eksempel 5 angivne, giver en 30 blanding af de epimere forbindelser (11a) og (11b), der adskilles ved hjælp af højtryksvæskekromatografi (HPLC) til opnåelse af det rene la,25-dihydroxy-5,6-trans-vitamin D2 (11a) og la,25-dihydroxy-5,6-trans-24-epi-vitamin D2 (11b). Om ønsket kan formlen konfimeres ved hjælp af 35 isomerisering til de respektive 5,6-cis-forbindelser (9a, 9b) ved velkendte metoder.
12 DK PR 172567 B1 5.6- trans-la,25-dihydroxyvitamin D2 (11a); UV (EtOH) AmQx 273,5 nm, 230 ran, massespektrum, m/e 428 (ML+, 8), 410 (3), 287 (3), 269 (7), 251 (7), 152 (34), 134 (100), 59 (78).
5
5.6- trans-la,25-dihydroxy-24-epi-vitamin D2 (11b); UV
(EtOH) *max 273,5 nm, λ ^ 230 nm, massespektrum, m/e 428 (M+, 10), 410 (4), 352 (4), 287 (5), 269 (9), 251 (8), 152 (37), 134 (100), 59 (82).
10
Et passende udgangsmateriale for vitamin D2 derivaterne er vitamin-D-ketalderivatet med formlen (1), der kan fås ved at arbejde som beskrevet i reaktionsskema II og III som beskrevet i engelsk patent nr. 2 127 023 eller ameri-15 kansk patent nr. 4 448 721. Det er sædvanligvis bekvemt (f.eks. dersom begge C-24-epimere ønskes) at anvende forbindelsen (1) som en blanding af 24R og 24S-epimere, idet adskillelsen af de enkelte 24R og 24S-epimere kan udføres senere. Imidlertid er den rene 24S- eller den rene 24R-20 epimer af (1) velegnet, idet den førstnævnte forbindelse giver 24S, la,25-dihydroxyslutforbindelsen og den sidstnævnte forbindelse den tilsvarende 24R-slutforbindelse.
25 30 35 DK PR 172567 B1
REAKTIONSSKEMA I
13 5 γΉι l_? r"*'" 'i i_? ?_? JJ zo.. J ZO-. 5 10 RO··*^ ^ ^^OR,
I : R = Η Λ 4 : R,= H
^— 5: R^Acyl
I^Sl L_? O 1 OH
-j| -Ϊ*»— fj ^ || 20
R20-‘‘^OR, R20'’’kx^OR, ΗΟ-''^^OH
6 8 9a : 24 S
b : 24 £ 25
R, 0V'V^/V0R2 R, R 2 M O^'^'o1I
7 ro II a : 2^, S
35 u:2^
REAKTIONSSKEMA II
14 DK PR 172567 B1 5 YcH° Yc"° ...γ Ύ oy^° o ocH> ίο 'Ύ vj
J. Suli-o- Λ OH
ί° i ^ '''(¥%> is *»£ζρ ic./j A· “ivct· Jh
*°Υϊμ QtT
•Y- r 25 <· ^ Χ'Φ’ 5 v-^x ' r.*; j] (*) rf' 35 (<?)
REAKTIONSSKEMA III
15 DK PR 172567 B1
-) Ph ~S
o o o
T
10 II » o o σ o i—i i__/
SUiro// A
15 20 25 30 35

Claims (2)

16 DK PR 172567 B1 Patentkrav : 3,5-cyclovitamin D2~derivat, kendetegnet ved, 5 at det har den almene formel III:
10 ZOy/f 111 KAy 15 hvori Y betegner hydroxyl, og Z betegner en alkylgruppe. 20 25 30 35
DK198801845A 1983-05-09 1988-04-06 3,5-cyclovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater DK172567B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49286383A 1983-05-09 1983-05-09
US49286383 1983-05-09
US60732784A 1984-05-04 1984-05-04
US60732784 1984-05-04
US8400714 1984-05-09
PCT/US1984/000714 WO1984004527A1 (en) 1983-05-09 1984-05-09 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1alpha,25-DIHYDROXYLATED VITAMIN D2 AND RELATED COMPOUNDS

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK184588A DK184588A (da) 1988-04-06
DK184588D0 DK184588D0 (da) 1988-04-06
DK172567B1 true DK172567B1 (da) 1999-01-18

Family

ID=27050897

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK008685A DK171397B1 (da) 1983-05-09 1985-01-08 24-epi-1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater og præparater til farmaceutisk anvendelse indeholdende disse derivater
DK198801845A DK172567B1 (da) 1983-05-09 1988-04-06 3,5-cyclovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater
DK199101832A DK172733B1 (da) 1983-05-09 1991-11-07 25-oxovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brugved fremstillingen af 1alfa, 25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK008685A DK171397B1 (da) 1983-05-09 1985-01-08 24-epi-1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater og præparater til farmaceutisk anvendelse indeholdende disse derivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199101832A DK172733B1 (da) 1983-05-09 1991-11-07 25-oxovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brugved fremstillingen af 1alfa, 25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater

Country Status (7)

Country Link
JP (3) JPH0610188B2 (da)
AU (1) AU568549B2 (da)
CH (1) CH665834A5 (da)
DE (4) DE3448360C2 (da)
DK (3) DK171397B1 (da)
NL (1) NL193245C (da)
WO (1) WO1984004527A1 (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU582789B2 (en) * 1984-10-04 1989-04-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin d derivatives and methods for preparing same
KR910004337B1 (ko) * 1985-01-17 1991-06-26 위스콘신 알럼니 리서치 화운데이션 비타민 d 유도체 및 이를 함유하는 약제
US5104864A (en) * 1988-08-02 1992-04-14 Bone Care International, Inc. Method for treating and preventing loss of bone mass
CA1341408C (en) * 1988-08-02 2002-12-10 Charles W. Bishop Method for treating and preventing loss of bone mass
US4973584A (en) * 1989-03-09 1990-11-27 Deluca Hector F Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives
JP2645130B2 (ja) * 1989-03-31 1997-08-25 日清製粉株式会社 ステロイド誘導体
GB8914963D0 (en) * 1989-06-29 1989-08-23 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
IN171449B (da) * 1990-02-14 1992-10-17 Wisconsin Alumni Res Found
JP3722832B2 (ja) * 1992-06-22 2005-11-30 ルーナー、コーポレーション 経口用１α−ヒドロキシプレビタミンＤ
US5795882A (en) * 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
US5763429A (en) 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
US6573256B2 (en) 1996-12-30 2003-06-03 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues
US6566353B2 (en) 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US6503893B2 (en) 1996-12-30 2003-01-07 Bone Care International, Inc. Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
CN1254293A (zh) 1997-02-13 2000-05-24 骨疗国际公司 靶向治疗性给药维生素d化合物
ES2759874T3 (es) 2008-03-12 2020-05-12 Opko Ireland Global Holdings Ltd 1,25-Dihidroxivitamina D2 estabilizada y método de preparación de la misma

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260549A (en) * 1979-05-21 1981-04-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing 1α-hydroxylated compounds
US4267117A (en) * 1978-06-19 1981-05-12 The Upjohn Company Compounds and process
US4269777A (en) * 1979-05-21 1981-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
NL193245B (nl) 1998-12-01
CH665834A5 (de) 1988-06-15
WO1984004527A1 (en) 1984-11-22
DK183291A (da) 1991-11-07
JPH0339505B2 (da) 1991-06-14
DE3490215C2 (da) 1991-07-25
DK184588A (da) 1988-04-06
NL193245C (nl) 1999-04-02
JPH0651624B2 (ja) 1994-07-06
JPH0610188B2 (ja) 1994-02-09
NL8420137A (nl) 1985-04-01
AU568549B2 (en) 1988-01-07
DK8685A (da) 1985-01-08
DK171397B1 (da) 1996-10-14
DK184588D0 (da) 1988-04-06
JPH02288873A (ja) 1990-11-28
DK172733B1 (da) 1999-06-21
DE3448412C2 (da) 1991-12-12
JPH02288854A (ja) 1990-11-28
DK183291D0 (da) 1991-11-07
JPH02288829A (ja) 1990-11-28
DE3448360C2 (da) 1991-10-02
AU3011584A (en) 1984-12-04
DE3490215T (de) 1985-05-15
DK8685D0 (da) 1985-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172567B1 (da) 3,5-cyclovitamin D2 derivat-mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 1alfa,25-dihydroxylerede vitamin D2-derivater
US4448721A (en) Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
US4260549A (en) Process for preparing 1α-hydroxylated compounds
DK170437B1 (da) 1alfa-hydroxy-3,5-cyclovitamin D forbindelser
US4188345A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4769181A (en) 1,25-dihydroxyvitamin D2 compounds
NL8420179A (nl) 23,23-difluro- 1 alfa, 25 dihydroxy-vitamine d3.
DK147178B (da) Fremgangsmaade til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin d-forbindelser
NL8420327A (nl) Isomeren van hydroxyvitamine d2.
DK147300B (da) 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser
US5036061A (en) Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds
GB2158443A (en) 1 alpha ,25-Dihydroxylated vitamin D2 intermediates
EP0157781B1 (en) 1,23-dihydroxyvitamin d compounds
CZ286090B6 (cs) Způsob výroby derivátů vitaminu D a aldehydický adukt použitelný jako meziprodukt
US4229358A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4263214A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4224230A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4226787A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
IE850520L (en) 1ó-hydroxy vitamin d2 analogues
US4230627A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
JP2818493B2 (ja) ２５−ヒドロキシビタミンＤ２ 化合物および対応する１α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法
NO180537B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av vitamin D2-forbindelser og de tilsvarende -hydroksylerte derivater
JPH0318626B2 (da)
JPH05339230A (ja) 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法
DeLuca et al. 1, 25-dihydroxyvitamin D 2 compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK