NL8420179A - 23,23-difluro- 1 alfa, 25 dihydroxy-vitamine d3. - Google Patents

23,23-difluro- 1 alfa, 25 dihydroxy-vitamine d3. Download PDF

Info

Publication number
NL8420179A
NL8420179A NL8420179A NL8420179A NL8420179A NL 8420179 A NL8420179 A NL 8420179A NL 8420179 A NL8420179 A NL 8420179A NL 8420179 A NL8420179 A NL 8420179A NL 8420179 A NL8420179 A NL 8420179A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ether
vitamin
difluoro
thp
nmr
Prior art date
Application number
NL8420179A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Wisconsin Alumni Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wisconsin Alumni Res Found filed Critical Wisconsin Alumni Res Found
Publication of NL8420179A publication Critical patent/NL8420179A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

4 8420179 - 23,23-dif luor-1 ¢(., 25-dihydroxy-vitamine D^ -
De uitvinding heeft betrekking op een verbinding die gekenmerkt wordt door vitamine D-achtige aktiviteit.
In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een derivaat van vitamine D^-
Vitamine is een bekend middel voor het regelen ^ van calcium- en fosforhomeostasis. Het is bekend dat deze verbinding bij het normale dier of de mens het calcium-transport in het darmstelsel en de mobilisatie van calcium van de botten stimuleert en dat deze verbinding doeltreffend is bij het voorkomen van rachitis.
10
Het is thans ook bekend dat vitamine , wil zij doeltreffend zijn , in vivo omgezet moet worden tot de gehydroxyleerde vormen ervan . De vitamine wordt bijvoorbeeld eerst gehydroxyleerd in de lever tot 25-hydroxy-vitamine D^ en wordt verder gehydroxyleerd in de nier tot la. , 25-15 dihydroxy-vitamine D^ of 24,25-dihydroxy-vitamine D^· Men is in het algemeen van mening , dat de op de 1-plaats gehydroxyleerde vorm van de vitamine de fysiologisch aktieve of hormonale vorm van de vitamine is, en dat deze verantwoordelijk is voor wat de vitamine D-achtige aktiviteiten ge- 20 noemd worden, zoals het doen toenemen van absorptie van calcium en fosfaat in het darmstelsel, het mobiliseren van botmineraal en het veroorzaken van terugabsorptie van calcium in de nieren.
Sinds de ontdekking van biologisch aktieve metabo- 25 , . .
lieten van vitamine D is er veel belangstelling geweest voor de bereiding van structureel analoge verbindingen van deze metabolieten, omdat dergelijke verbindingen bruikbare thera- 8420179 - 2 - peutische middelen kunnen blijken te zijn voor de behandeling van ziekten die het resultaat zijn van aandoeningen van het calciummetabolisme. Een aantal verschillende vitamine D-achtige verbindingen is gesynthetiseerd. Zie bijvoorbeeld de Amerikaan-5 se octrooischriften 3.741.996 gericht op 1-hydroxychole- calciferol; 3.907.843 gericht op 10(, -hydroxyergocalciferol; 3.786.062 gericht op 22-dehydro-25-hydroxycholecalciferol; 4.069.321 gericht op de bereiding van verschillende aan dihydrotachysterol analoge verbindingen met fluor in de zij-10 keten; 4.201.881 gericht op 24,24-difluor-10C ,25-dihydroxy- cholecalciferol en 4.196.133 gericht op 24,24-difluor-25-hydroxycholecalciferol. Men neemt aan dat andere metabolieten verantwoordelijk zijn voor het metabolisme en de uiteindelijke eliminatie van vitamine D-verbindingen uit het lichaam, 15 waarbij men algemeen erkent,cht 1 ,25-dihydroxycholecalci- ferol (Amerikaanse octrooischrift 3.697.559) de circulerende hormonale vorm van vitamine D is.
Een nieuw derivaat van vitamine D is nu gevonden, dat tenminste even krachtig is als 25-hydroxyvitamine Dg 20 (zie het Amerikaanse octrooischrift 3.565.924) , geoordeeld naar het vermogen van dat derivaat calciumtransport in het darmstelsel te stimuleren of het vermogen calcium uit botten te mobiliseren. Dit derivaat is geïdentificeerd als 23,23-dif luor-1 0(., 25dihydroxycholecalciferol (23,23-difluor-25 1,25-dihydroxy vitamine Dg of 23,23-F2-l,25(OH)2Dg)·
Een belangrijke route voor het inaktiveren van vitamine D is 23S-hydroxylering van 25-hydroxyvitamine Dg (Tanaka et al, Biochemistry 20, 3875-3879, 1981) en de daarop volgende omzetting tot 25R-h.ydroxy-26,23S-lacton 30 (Tanaka et al, Proc.Nat'l.Acad.Sci. USA 78, 4805-4808, 1981).
Met het oog op deze bevindingen van Tanaka et al lijkt het vitamine D-derivaat van de uitvinding, wegens de fluorsub-stituenten op koolstofatoom 23, niet gemakkelijk op dat 8420179 - 3 - koolstofatoom gehydroxyleerd te worden en lijkt het derivaat dan ook gekenmerkt te worden door langdurige vitamine D-achtige aktiviteit - een kenmerk dat een duidelijk voordeel bij vele therapeutische toepassingen zou zijn .
5 23,23-Difluor-1 <λ ,25-dihydroxyvitamine met for mule 17 van bijgaand formuleblad kan het best bereid worden uit 23,23-difluor-25-hydroxyvitamine met formule 16 door enzymatische hydroxylering in vitro van de laatst genoemde verbinding op koolstofatoom 1 . Hydroxylering op koolstofatoom 1 Π 1 kan worden uitgevoerd door de voorloper 23,23-difluor-25-hydroxyvitamine te incuberen met een homogenaat dat uit nierweefsel van vitamine D-deficiente kuikens bereid wordt.
Leghoornkuikens van één dag oud werden gedurende twee weken gevoed met een vitamine D-deficient dieet dat 1% ^ calcium bevatte (Omdahl et al, Biochemistry, 10, 2935-2940 (1971). Zij werden vervolgens gedood, hun nieren werden verwijderd en een 20% (w/v) homogenaat werd bereid in ijskoude 0,19 M sucrose-oplossing die 15 mM. tris-acetaat (trihydroxy-methylaminoethaan acetaat ) (pH 7,4 bij kamertemperatuur ) en 20 1.9 mM magnesiumacetaat bevatte (Tanaka, Y. et al, Arch.
Biochem. Biophys. 171, 521-526 (1975). De incubatie kwam neer op het toevoegen van 9^ug 23,23-difluor-25-hydroxyvitamine D3 , opgelost in 100^ul 95% ethanol, aan een 125 ml Erlenmeyer- kolf die 1 g nierweefsel, 0,19 M sucrose, 1,5 mM trisacetaat, 25 1.9 mM magnesiumacetaat en 25 mM succinaat in het uiteindelijke volume van 7,5 ml bevatte. Nadat het mengsel gedurende 2 uur bij 37°C geschud was, werd de reaktie gestopt met 15 ml
MeOH en 7,5 ml CH^C^ . Nadat nog eens 7,5 ml CH^C^ aan het mengsel toegevoegd was, werd de organische fase afgescheiden 30 en onder vacuum ingedampt. Het residu dat de gewenste 23,23-dif luor-1 , 25-dihydroxyvitamine bevatte, werd vervolgens chromatografisdh gezuiverd door hoge druk vloeistofchromato-grafie met een model ALC/GPC 204 hoge druk vloeistofchroma- 8420179 - 4 - tograaf ( Haters Associates, .Medford, Mass), voorzien van een ultraviolet detector die bij 254 nm werkt. Het residu, opgelost in 100 ^ul 1Q% 2-propanol in bezaan, werd op een silicagelkolom geinjekteerd (Zorbax-SIL, 0,46 x 25 cm, Dupont, 5 Inc.) die bij een druk van 7000 kPa werkte waarbij een stroomsnelheid van 2 ml/min geproduceerd werd . Door toepassing van een oplosmiddelsysteem dat 10% 2-propanol in hexaan be-10 vatte , werd het monster twee maal door deze kolom gezuiverd en vervolgens verzameld. Het vermeende 23,23-difluor-1,25-dihydroxyvltamine Dg werd verder gezuiverd op een kolom met omgekeerde fase (Lichrosorb BP-15, 0,46 x 25 cm, E. Merck, Darmastadt, Hest-Duitsland ), waarbij men dezelfde hoge druk 15 vloeistofchromatograaf gebruikte , bij een druk van 14 000 kPa. Het produkt werd met een oplosmiddelmengsel van ^0/
MeOH (1/4) geelueerd en verzameld. Het residu werd opnieuw gechromatografeerd op de Zorbax SIL-kolom onder toepassing van precies dezelfde omstandigheden als hierboven beschreven 20 zijn.
Het produkt werd geïdentificeerd als 23,23-difluor-1,25-dihydroxyvïtamine Dg door de spectroscopische eigenschappen ervan. De verbinding vertoonde cè kenmerkende vitamine D-achtige ultraviolet absorptie met een maximum bij 264 nm. Het 2massaspectrum van het produkt bevatte een moleculair ion bij m/e 452 zoals vereist voor 23,23-difluor-1,25-dihydroxyvitamine Dg. Fragmenten bij m/e 434 en 416 stellen eliminatie van één en twee moleculen HgO voor . Verlies van de gehele zij-keten resulteert in het fragment bij m/e 287 dat , door eliminatie van één en twee moleculen HgO, aanleiding geeft tot pieken bij m/e 269 en 251. Bovendien vertoont het spectrum in het oog vallende pieken bij m/e 152 en m/e 134 (eliminatie van één molecuul HgO) die A-ringfragmenten voorstellen en kenmerkend zijn voor 1^,3 f> -dihydroxyvitamine Dg- verbindingen.
35 De verbinding van deze uitvinding, 23,23-difluor- 8420179 - 5 - 1,25-dihydroxyvitamine , kan desgewenst in kristallijne vorm verkregen worden door opnieuw kristalliseren uit geschikte vloeibare koolwaterstoffen , of combinaties van dergelijke oplosmiddelen met alkoholische oplosmiddelen, bijvoorbeeld ^ een combinatie van hexaan en methanol , zoals bekend is in de organische chemie.
Synthese van de uitgangsstof 23,23-Difluor-25-hydroxyvitamine waaruit 23,23- 10 difluor-KK , 25-dihydroxyvitamine bereid wordt door de voor gaande werkwijze , kan volgens de hierna beschreven en in het bijgaande reaktieschema getoonde werkwijze verkregen worden.
De verschillende fysisch-chemische kenmerken van 15 de getoonde verbindingen werden bepaald met behulp van de hierna beschreven apparaten. De verschillende afkortingen en werkwijzen worden daarna gedefinieerd.
Smeltpunten werden bepaald met behulp van een smelt- puntapparaat met microscoop en werden niet gecorrigeerd. UV- 20 spectra werden verkregen in oplossing in ethanol met een
Shimadzu UV-200 spectrofotometer met dubbele stralenbundel.
IR-spectra werden opgenomen met een JEOL IRA-1 infrarood spectrofotometer met buigingsrooster. ^H-NMR-spectra werden opgenomen op een Varian EM-360L spectrometer in CDCl^ tenzij 25 anders vermeld , met tetramethylsilaan als een interne referen- 19 tie. F-NMR-spectra werden opgenomen op een Varian EM-360L spectrometer in CDCL^ oplossing , met benzotrifluoride als een interne referentie (een plus betekent hoog veld). Massa-spectra werden verkregen met een HITACHI dubbelfocusserehde 30 massaspectrometer RMU-7L. Kolomchromatografie werd uitgevoerd met silicagel (Merck, 70-23 mesh) . Preparatieve 'dunnelaag-chromatografie werd uitgevoerd op tevoren met silicagel bedekte platen ( Merck, silicagel 60 F254^ * Het 9e^ruikelijke opwerken heeft betrekking op verdunnen met water, extraheren 8420 1 79 - 6 - met een organisch oplosmiddel, wassen tot de oplossing neutraal is, drogen over magnesiumsulfaat , filtreren en verwijderen van het oplosmiddel onder verminderde druk. De volgende afkortingen werden gebruikt: THF, tetrahydrofuran; ether, 5 diethylether; HMPA,hexaraethylfosforamide; TsOH, p-tolueen- sulfonzuur; THP, tetrahydropyranyl; s , singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; bs, breed singlet.
Synthese 6 P>-Methoxy-3öt ,5-cyclo-23,24-dinor-5«. -cholan- 10 22-al (21 6 -Methoxy-3 0( , 5-cyclo-23,24-dinor-5D( -cholan-22ol (11 (2,0 g, 15,8 mmol) , bereid volgens de literatuurmethode, werd aan een suspensie van pyridiniumchloorchromaat (3,8 g) en natriumacetaat (1,4 g ) in dichloormethaan (40 ml) toege-15 voegd, waarna dit mengsel bij kamertemperatuur gedurende 2,5 uur geroerd werd. Vervolgens werd aan deze oplossing ether (100 ml) toegevoegd en werd het resulterende precipitaat afgefiltreerd en met ether (100 ml) gewassen. Het gecombineerde filtraat werd achtereenvolgens gewassen met 5% NaHCO, en 20 -5 pekelwater , en over magnesiumsulfaat gedroogd. Na verwijdering van het oplosmiddel in vacuo , werd het residu op een silicagelkolom (300 g) gebracht. Door elueren met n-hexaan/ ether (10:1) werd het aldehyde (2) (1,44 g , 73%) in amorfe toestand verkregen.^H-NMR S:0,76 (3H, s, 18-H~) , 1,30 (3h, d,
25 J
J=6Hz, 21-H3), 1,17 (3H, s, 19-H3), 2,76 (1H, m, 6-H), 3,33 (3H, s, —OCH-,1, 9,51 (1H, d, J=3,5Hz, -CHO) . MS m/z: 344 (M+) , 329, 312.
6 ft-Methoxy-23-triethylsilyloxy-3 Dv ,5-cyclo-5- cholan-22-een-24-zuur-methylester (3) 30
Aan een oplossing van diisopropylamine (1,05 ml, 7,5 mmol ) in THF (10 ml) werd n-hutyllithium (6 mmol) bij -78°c onder argonatmosfeer toegevoegd , waarna deze oplossing gedurende 5 minuten geroerd werd. Aan deze oplossing 84201/9 - 7 - werd methyl- ¢( -triethylsilyloxy- W. -dimethylfosfonoacetaat (1,56 g, 5 mmol). in THF (10 ml), toegevoegd, waarna dit mengsel gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd werd.
Vervolgens werd aan de resulterende oplossing het aldehyde 5 (2) (491 mg , 1,43 mmol) in THF (10 mil toegevoegd , waarna dit mengsel gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd werd.
Het gebruikelijke opwerken (ether voor de extractie ) leverde een ruw produkt op , dat op een silicagelkolom (150 g) werd gebracht. Door elueren met n-hexaan/ether (15:1) werd de 10 onverzadigde ester (3) (615 mg , 81%) , als kleurloze olie verkregen. ^H-NMR & : 3,30 (3H, s , -OCH-J , 3,73 (3H, s, + -C02CH3), 5,26 (1H, d, J=l0Hz, 22-H). MS m/z:530 (M ), 501, 469.
3 fi-Acetoxy-23-oxochol-5-en-24-zuur-methylester (4) 15 Een oplossing van de onverzadigde ester (3) (1,53 g , 2,9 mmol) in azijnzuur (7 ml) werd gedurende 6 uur bij 80-90°C verhit. Het gebruikelijke opwerken (ether voor de extractie ) leverde een ruw produkt op. Dit produkt en een katalytische hoeveelheid TsOH in dioxaan (10 ml) en 20 water (10 mil werden gedurende 7 uur bij 85-95°c verhit.
Het gebruikelijke opwerken (ether voor de extractie ) leverde een ruw produkt op, dat op een silicagelkolom (300 g) werd gebracht. Door elueren met n-hexaan/ether (15 : 1) werd de Dk-ketoester (4) verkregen (768 mg, 76%), smpt 146-147°C
VDv. _ 4 A
25 (n-hexaan). IR ï „„„ cm : 1720,1240. H-NMR 5 : 0,73 (3H,
MAX
s, 18-H3), 0,93 (3H, d, J=6Hz,21-H3) , 1,03 (3H, s, 19-H.j) , 2,03 (3H, s, acetyl), 3,88 (3H, s, -C02CH3), 4,63 (1H, m, 3-H), 5,41 (1H, m, 6-H) . MS m/z :384 (M+-CH3C00H) , 369. Anal berekend voor C27H40°5: C' 72'92; S' 9,°8· Gevonden: C, 72,63; H, 9,13.
30 3 jj-Acetoxy-23,23-difluorchol-5-een-24-zuur-methyl- ester (5)
Een mensgel van de «(-ketoester (4) (400 mg, 0,9 mmol) en diethylaminozwaveltrifluoride (1,5 ml , 9,5 mmol) in
84201/Q
- 8 - dichloormethaan (15 ml), werd gedurende 16 uur bij kamer- temperatuur geroerd. Het gebruikelijke opwerken (ether voor de extractie ) leverde een ruw produkt op, dat op een silica- 5 gelkolom (100 g 1 werd gebracht. Door elueren met n-hexaan/ ether (10:1) werd de difluorester (5) verkregen. (312 mg, 74%) smpt 132-132,5°C (n-hexaan). IRÏ cm-1; 1770,1730, 1255. H-NMR δ : 0,70 (3H, s, 18-H.^l, 1,0. (3H, s, 19-H31 , 1,10 (3H, d, J=6Hz, 21-H-l, 2,03 (3H, s, acetyl), 3,87 (3H, s, - 19 10 C02CH3) , 4,60 (1H, m, 3-H), 5,38 (1H, m, 6-H). F-NMR:+40,3.
MS m/z : 406 (M -C^COOH). Anal, berekend voor C27H40°4F2: C, 69,50; H, 8,64; F, 8,14. Gevonden : C, 69,75; H,8,75; F, 8,26.
23.23- Difluor-3 -tetrahydropyranyloxychol-5-een-24-15 zuur-methylester (6)
De difluorester (5) (880 mg, 1,9 mmol) werd met 2% KOH-MeOH (30 ml) bij kamertemperatuur gedurende 2 uur behandeld. Het gebruikelijke opwerken (ether voor de extractie) leverde een ruw zuur op . Dit zuur werd in ether (10 ml) 20 behandeld met een diazomethaanoplossing in ether tot de gasontwikkeling ophield. Deze oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd waarbij een residu achterbleef. Dit residu werd in dioxaan (10 ml) behandeld met 2,3-dihydropyran (516 yUl) en TsOH (10 mg) gedurende 3 uur bij kamertemperatuur. 25 Het gebruikelijke opwerken (ether voor de extractie ) leverde een ruw produkt op , dat op een silicagelkolom (200 g) werd gebracht. Door elueren met n-hexaan/ether (15:1) werd de THP-ester (6) (907 mg, 95 %) in amorfe toestand ver-1 kregen. H-NMR 5: 0,70 (3H, s, 18-ELj) , 1,03 (3H, s, 19-^} , 30 1,10 (3H, d, J=6Hz, 21-5^),3,53 (2H, m, THP) , 3,86 (3H, s, -CO„CH_I , 3,93 (1H, m, 3-H), 4,73 (lH, m, THP), 5,36 (1H, m, jg j.
6-H). F-NMR 5:+40,0 MS m/z: 424 (M - DHP), 406, 391.
23.23- Difluorchol-5-een-3 ft,24-diol-3-THP-ether (7) Aan een suspensie van lithiumaluminiumhydride (63 35 mg, 1,65 mmol) in ether (10 ml) werd de difluorester (6) 3420179 - 9 - (1,40 g, 2,76 mmol) in ether (10 ml) toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 10 minuten bij 0°C geroerd werd en vervolgens gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd werd. Het gebruikelijke opwerken (ether voor de extractie 1 leverde 5 een ruw produkt op, dat op een silicagelkolom (100 g) werd gebracht. Door elueren met n-hexaan/ether ( 5:11 werd de alkohol (7) (1,13 g , 86%). als een visceuze olie verkregen.
1H-NMR 8: 0,73 (3H, s, 18-H3), 1,03 (3H, s, 19-H3), 1,13 (3H, d, J=6Hz , 21-H,)., 3,33-4,10 (5H, m, 24-h , 3-H, en THP), J 19 ^
10 4,76 (1H, m, THPi, 5,38 (1H, m, 6-H). F-NMR 6 : + 43,3. MS
m/z : 396 (M+ -DHPi, 378.
23.23- Difluor-24-trifluormethaansulfonyloxychol-5-en-3 ft-ol-3-THP-ether (8)
Het mengsel van pyridine (124 ƒ11) en trifluor-15 methaansulfonzuuranhydride (206 ƒ11 ) in dichloormethaan (5 ml) werd bij -20°C onder argonatmosfeer gedurende 5 minuten geroerd. Aan deze oplossing werd de alkohol (7) (400 mg , 1,02 mmol) in dichloormethaan (10 ml) toegevoegd , waarna het mengsel gedurende 40 minuten bij kamertemperatuur geroerd 20 werd. Het gebruikelijke opwerken (dichloormethaan voor de extractie ) leverde de verbinding (8) (612 mg) op , die bij de volgende stap zonder verdere zuivering gebruikt werd.
H-NMR δ: 0,73 (3H, s, 18-H3), 1,00 (3H, s, 19-H3), 1,15 (3H, d, J=6Hz, 21-H3), 3,56 (2H, m, THP), 3,85 (1H, m, 3-H), 4,50 25 (2H, t, J=12Hz, 24-H,), 4,70 (1H, m, THP), 5,37 (1H, m, 6-H).
19 Δ F-NMR S :+12,2 (3F), + 41.3 (2F).
23.23- Difluor-3 ft-tetrahydropyranyloxycholest-5-een-26,27-dizuur-diethylester (9).
Een mengsel van kalium tert.-butanolaat (1,1 g,
30 9,6 mmol) en diethylmalonaat ( 3,8 g , 24 mmol) in THF
(25 ml) en HMPA (8 ml) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur onder argonatmosfeer geroerd . Aan deze oplossing werd de verbinding (8). (1,47 g , 2,4 mmol) in THF (20 ml) toegevoegd , waarna het mengsel gedurende 26 uur bij kamer- H20 179 - 10 - temperatuur geroerd werd· Het gebruikelijke opwerken (ether voor de extractie 1 leverde een ruw produkt op, dat op een silicagelkolom (100 g ) gebracht werd. Door elueren met n-hexaan/ether (5:11 werd de diester (9) verkregen 5 (1,20 g , 81%1, smpt 79-80°C (ethanol). IrV cm-1; 1750, 1740. H-NMR 8 : 0,73 (3H, s, 18-H3), 1,00 (3H, s, 19-H3), 1.10 (3H, d, J= 6 Hz, 21-^), 1,27 (6H, t, J=7Hz, ^C02CH2CH3), 3,46 (2H, m, THP), 3,62 (1H, t, J=6Hz, 25-H), 3,80 (1H, m, 3-H) , 4,14 (4H, q, J=7Hz, -COCH2CH3)., 4,64 (1H, m, THP), 5,30 (1H, m , 6-H). MS m/z: 538 (M+ -DHP), 520, 505. Anal, berekend voor C3gH5gOgF2:C, 69,40; H , 9,06; F, 6,10. Gevonden : C, 69,19; H, 9,11; F, 5,85.
25-Chloor-23,23-difluor-3 ft -tetrahydropyranyloxy-cholest-5-een-26,27-dizuur-diethylester (10) 1 c ^
De diester (9) (700 mg, 1,125 mmol) werd met natriumhydride ( 39 mg , 1,625 mmol) in dimethoxyethaan (20 ml) gedurende 1 uur bij kamertemperatuur onder argon-atmosfeer behandeld. Vervolgens werd aan deze oplossing N-chloorsuccinimide (180 mg, 1,35 mmol) toegevoegd, waarna het 20 mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd werd.
Het gebruikelijke opwerken ( ether voor de extractie ) leverde een ruw produkt op , dat op een silicagelkolom (20 g ) werd gebracht. Door elueren met n-hexaan/ether (10:1) werd de chloordiester (10 ) (730 mg , 99 %) als glas ver- 25 kregen. 1H-NMR : 0,72 (3H, s, 18-H.j) , 1,02 (3H,s, 19-H3), 1.10 (3H, d, J=6Hz, 21-H3). , 1,30 (6H, t, J=7,5Hz,-C02CH2CH3), 2,95 (2H, t, J=15Hz, 24-H2), 3,52 (2H, m, THP), 3,88 (1H, m, 3-H), 4,32 (4H, q, J=7,5Hz, -CO C^CHj) , 4,72 (1H, m.THP), 5,38 (1H, m, 6-H). MS m/z : 554, 520.
25-Chloor-23,23-difluorcholest-5-een-3 ,26,27-triol-3-THP-ether (11)
Aan een oplossing van de chloordiester (10) (730 mg, 1,1 mmol) in ether (15 ml) werd lithiumaluminiumhydride (48 mg) toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 1 uur bij 1420179 - 11 - 0°C geroerd werd en vervolgens bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd werd.Eet gebruikelijke opwerken (ether voor de extractie I leverde een ruw produkt op, dat op een silica-gelkolom (50 g ) gebracht werd . Door elueren met dichloor-5 methaan werd de chloordiol (11) (250 mg, 39%) verkregen) smpt 152-153°C (n-hexaai ether ). ^H-NMR S : (CDC10 -aceton dr-DMSO dg): 0,77 (3H, s, 18-H3I, 1,00 (3H, s, 19-H3), 1,10 (3H, d, J=6Hz, 21-H3), 3,50-4,50 (7H, m, 3-H, 26-H2, en THP), 4,77 (3H, m, 26-OE, 27-OE, en THP), 5,38 (1H, m, 6-H); 6(CDCl3-10 aceton d^-DMSOd -D„0): 3,60 (2E, m, THP), 3,77 (4E, s, 26-H„
O Ό ^ Z
en 27-E2), 4,77 (lE, m, TEP). MS m/z :434, 416, 404. Anal, berekend voor C32E5104C1F2: C, 67,05; H, 8,97; Cl, 6,19; F, 6,63. Gevonden: C, 67,08; E, 8,89; Cl, 5,99 ; F, 6,53.
25 g)-25,26-Epoxy-23,23-difluorcholest-5-een-3 ft,27-diol-3-THP-ether (12)
De chloordiol (11) (183 mg, 0,32 mmol) werd behandeld met natriumhydride (18 mg, 0,75 mmol) in dimethoxyethaan (18 ml) gedurende 6 dagen bij kamertemperatuur. Eet gebruikelijke opwerken ( ether voor de extractie) leverde een ruw 20 produkt op, dat op een silicagelkolom (100 g) werd gebracht. Door elueren met dichloormethaan werd de epoxyalkohol (12) ( 56 mg, 32%) , als glas verkregen . H-NMr fc : 2,92 (2H, m, 26-E ) , 3,.67-4,16 (3H, m, 3-E en 27-H ) . MS m/z: + 434 (M -TEP OH), 416, 404. De chloordiol 11 werd eveneens 25 teruggewonnen (92 mg , 50%).
23,23-Difluorcholest-5-een-3 ft ,25-diol-3-THP-ether (13)
De epoxyalkohol (12) (55 mg, 0,103 mmol) werd met methaansulfonylchloride (20 ,ul ) en triethylamine (30 ,ul) in 30 dichloormethaan (10 ml) gedurende 13 uur bij kamertemperatuur behandeld. Het gebruikelijke opwerken (ether voor de extractie) leverde het ruwe mesylaat (69 mg)op. Dit mesylaat werd met lithiumaluminiumhydride (5 mg) in ether (10 ml) gedurende 1,5 uur bij 0°C behandeld. Het gebruikelijke opwerken 1420179 - 12 - (ether voor de extractie} leverde een ruw produkt op, dat op een sillcagelkolom (20 g) gebracht werd. Door elueren met n-hexaan/ether (5:2} werd de 25-ol (13} verkregen (43,3 mg, Λ 8Q%1, smpt 148-149°C (n-hexaan-cyclohexaan). H-NMR & : 0,72 5 (3H, s, 18-H3I, 1,01 (3H; s, 19-H.j, 1,10 (3H,d,J=6Hz, 21-H), 1.35 (6H, s, 26-E^ en 27-H3l, 3,53 (2H, m, THP), 3,87 (1H, m, 3-H), 4,71 (1H, m, THP}, 5,37 (1H, m, 6-Hj. MS m/z:420 (M+ —TEPOH), 405. Hoge resolutie MS Berekend voor C27H42F2° (M+ -THPOH).: 420, 3214. Gevonden: 420, 3208.
23.23- Difluorcholest-5-een-3ff -25-diol-3-acetaat (14)
De THP-ether (13) (26 mg, 0,0498 mmol) in methanol (4 ml) en THP (4 ml) werd met een katalytische hoeveelheid
TsOH gedurende 1 uur bij kamertemperatuur behandeld. Het gebruikelijke opwerken (ethylacetaat voor de extractie ) 15 leverde de ruwe diol (21,4 mg) op . Deze diol werd met azijnzuuranhydride ( 1 ml) en pyridine (1 ml) gedurende 14 uur bij kamertemperatuur behandeld. Het gebruikelijke opwerken (ethylacetaat voor de extractie ) leverde een ruw produkt op, dat op een silicagelkolom (5 g) werd gebracht. Door 20 elueren met benzeen/ethylacetaat (10:1) werd het acetaat (14 ) verkregen (23,0 mg, 96%); smpt 168-170°C (methanol). ^H-NMR & : 0,82 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, I9-H3), 1,07 (3H, d, J=6Hz, 21-H3), 1,35 (6H, s, 26-H3 en 27-H3), 2,03 (3H, s, acetyl), 4,55 (1H, m, 3-H), 25 5.36 (1H, m, 6-H) . Hoge resolutie MS Berekend voor C27H42F2° (M+ -CH3COOH): 420, 3202. Gevonden 420, 3206.
23.23- Difluorcholesta-5,7-dieen-3,25-diol (15)
Aan een oplossing van het acetaat (14) (19 mg, 0,0396 mmol) in koolstoftetrachloride (2 ml) werd N-broom-^ succinimide (10 mg, 0,0571 mmol) toegevoegd, waarna dit mengsel gedurende 20 minuten onder argonatmosfeer verhit werd onder terugvloeiing. Na afkoelen tot 0°C werd het resulterende 8420179 - 13 - precipitaat afgefiltreerd. Het filtraat werd beneden 40°C geconcentreerd waarbij het residu achterbleef. Dit residu werd in xyleen (2 mil toegedruppeld aan een onder terug-vloeüng kokende oplossing van S-collidine (0,5 ml) en 5 xyleen ( 1,5 ml) , waarna het verhitten onder terugvloeiing gedurende 20 minuten werd voortgezet. Het gebruikelijke opwerken (ethylacetaat voor de extractie I leverde het ruwe dieen op. Dit dieen werd in aceton (10 ml) met een katalytische hoeveelheid TsOH gedurende 14 uur bij kamertemperatuur 10 onder argonatmosfeer in het donker behandeld. Het gebruike
lijke opwerken (ethylacetaat voor de extractie ) leverde het ruwe 5,7-dieenacetaat op . Dit acetaat werd in THF
(5 ml) behandeld met 5% KOH-MeOH ( 1,0 ml) gedurende 30 minuten in het donker bij kamertemperatuur onder argonatmosfeer* Het gebruikelijke 15 opwerken (ethylacetaat voor de extractie 1 leverde een ruw produkt op , dat onderworpen werd aan preparatieve dun-nelaagchromatografie (benzeen/ethylacetaat 2:1, tweemaal ontwikkeld ) . De band met een Rf-waarde van 0,47 werd afgeschraapt en met ethylacetaat geelueerd. Door verwijderen 20 van het oplosmiddel werd het 5,7-dieen (15) verkregen (3,75 mg, 21,7%). υνλΜΛν nm: 294, 282, 272.
23,23-Difluor-25-hydroxyvitamine D^ (16)
Een oplossing van het 5,7-dieen (15) (3,75 mg , 8,60 ^u mol 1 in benzeen (90 ml) en ethanol (40 ml) werd 25 bestraald met een middelmatige druk kwiklamp door een vycor- filter met ijskoeling gedurende 2,5 minuten onder argonatmosfeer. Verwijdering van het oplosmiddel onder verminderde druk leverde een ruw produkt op, dat aan preparatieve dunnelaag-chromatografie onderworpen werd (benzeen/ethylacetaat 2:1, 30 twee maal ontwikkeld ). De band met een Rf-waarde van 0,59 werd afgeschraapt en met ethylacetaat geelueerd. Door verwijderen van het oplosmiddel werd het vitamine D^ -derivaat (16) (0,96 mg, 25,6 %) verkregen. Dit derivaat werd verder 8420179 - 14 - gezuiverd door hoogwaardige vloeistofchromatografie op een
Zorbax SIL kolom met normale fase (4,6 urn 0 x 15 cm) bij een stroomsnelheid van 2 ml/min met hexaan/dichloormethaan (1:2) als eluent . De retentietijd van (16) was 7,4 min.
5 UVX nm : 265 , X . nm: 228. H-NMR & : 0,58 (3H,s, max mm 18- H3), 1,Q7 (3ïï, d, J=6, 1Hz, 21-H3), 1,34 (6H, s, 26-H3 en 27-H3), 3,95 (1H, m, 3-H), 4,81 (1H, bs, 19-H), 5,04 (1H, bs, 19- H), 6,03 (1H, d, J=10, 7Hz, 7-H), 6,23 (1H, d, J=10,7Hz, 6-H). MS m/z: 436 (M+) , 418, 403, 398, 380, 378, 300, 271, 10 265, 145, 118. Hoge resolutie MS berekend voor ^27H42F2°2: 436, 3150. Gevonden : 436,3155.
De biologische aktiviteit van het nieuwe derivaat wordt aangetoond door geschikte in vivo bepalingen bij de 15 rat.
Mannelijke pas gespeende ratten (Holtzman Company, Madison, Wis.) werden gedurende 2 weken gevoed met een vitamine D-deficient dieet met een laag calciumgehalte (0,02% calcium, 0,3% fosfor - J.Nut. 100, 1045-1052 (1970) ) 20 Zij werden verdeeld in drie groepen van elk 6-7 ratten.
Aan de ratten in de controlegroep werd 0,05 ml 95% ethanol gegeven met een intrajugulaire injektie. Aan elke rat in de andere twee groepen werd op dezelfde wijze een dosis van respectievelijk 100 pmol 1,25-dihydroxyvitamine 25 D3 (1,25-(OH)2D3) in 0,05 ml ethanol of 23,23-difluor-lci., 25-dihydroxyvitamine D3 (23,23-F3-l,25-(OH3)D3 in 0,05 ml ethanol toegediend. 96 Uur na het toedienen werd het effekt van de verbindingen op het calciumtransport in het darm-stelsel bepaald met behulp van de methode van Martin en DeLuca (Am. J.Physiol. 216 , 1351-1359, 1969). Resultaten worden getoond in de tabel hieronder.
8420179 - 15 -Tabel
Toegediende verbinding Calclumtransport in het darm- stelsel (Ca serosol/Ca mucosaal ) (gem. + SEM) 5 al geen (slechts drager 1 2,6 -l· 0/1 1.25- (OHl2D3 4,6+ 0,4bi 23,23-F2-l,25-(OH).2D3 4,5 + 0,3C) 10 ............
Significantie van het verschil: b)&c) van al p < 0,001
De bovenstaande gegevens geven aan dat 23,23-F2~ 1.25- (OHl2D3 even aktief is bij het bevorderen van calcium-transport in het darmstelsel als de circulerende hormonale vorm van vitamine D3 l,25-(OH2l D3, waardoor sterk gesuggereerd wordt dit derivaat te gebruiken als een vervangmiddel voor de hormonale vorm van de vitamine als een farmacologisch groter calciumtransport in het darmstelsel wenselijk is.
De 23,23-difluor-l,25-dihydroxycholecalciferol-2g verbinding van de uitvinding kan gemakkelijk toegediend worden als een steriele parenterale oplossing door injektie of intraveneus of door het spijskanaal in de vorm van een orale dosering , of door een suppositorium. Doses van 0,l-10yug per dag zijn doeltreffend voor het verkrijgen van de beschre-22 ven reakties van het fysiologische calciumevenwicht , welke reakties kenmerkend zijn voor vitamine D-achtige aktiviteit, waarna handhavingsdoses van ongeveer 0,25^,ug geschikt zijn.
De doseervorm van de verbindingen kan worden bereid door ze met een niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare 3q drager te combineiren zoals bekend is in de techniek. Dergelijke dragers kunnen vast of vloeibaar zijn, zoals bijvoorbeeld 8420179 - 16 - graanzetmeel, lactose , sucrose , pindaolie, olijfolie, sesam-zaadolie en water. Als een vaste drager gebruikt wordt kan de doseervorm van de verbindingen van de uitvinding bestaan uit tabletten, capsules , poeders , pastilles of zuigtahletten. 5 Als een vloeibare drager gebruikt wordt, kan de doseervorm bestaan uit zachte gelatinecapsules, of stroopachtige of vloeibare suspensies , emulsies of oplossingen . De doseer-vormen kunnen ook toevoegsels bevatten, zoals conserveermiddelen , stabilisatoren , bevochtiging bevorderende midde-10 len of emulgatoren, middelen die het oplossen bevorderen, enz. Ze kunnen ook andere therapeutisch waardevolle stoffen bevatten.
Men dient te begrijpen dat, hoewel doseergebieden gegeven worden, de bepaalde dosis die aan een gastheer toe-15 gediend wordt,afhangt van het specifieke ziektebeeld dat behandeld wordt, de resultaten waarnaar in een bepaald geval gestreefd wordt , als ook van andere faktoren die voor deskundigen wat betreft het therapeutisch gebruik van dergelijke geneesmiddelen bekend zijn.
20 8420179

Claims (2)

  1. 2. De verbinding van conclusie 1 in kristallijne vorm.
  2. 3. Werkwijze voor het bereiden van 23,23-difluor- 5 1,25-dihydroxyvitamine , met het kenmerk, dat men 23,23- difluor-2 5-hydroxyvitamine onderwerpt aan enzymatische hydroxylering in vitro op koolstofatoom 1 in het molecuul. 10 8420179
NL8420179A 1983-08-18 1984-06-13 23,23-difluro- 1 alfa, 25 dihydroxy-vitamine d3. NL8420179A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52426883 1983-08-18
US06/524,268 US4502991A (en) 1983-08-18 1983-08-18 23,23-Difluoro-1α,25-dihydroxy-vitamin D3
US8400912 1984-06-13
PCT/US1984/000912 WO1985000819A1 (en) 1983-08-18 1984-06-13 23,23-DIFLUORO-1alpha,25-DIHYDROXY-VITAMIN D3

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8420179A true NL8420179A (nl) 1985-07-01

Family

ID=24088490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8420179A NL8420179A (nl) 1983-08-18 1984-06-13 23,23-difluro- 1 alfa, 25 dihydroxy-vitamine d3.

Country Status (9)

Country Link
US (2) US4502991A (nl)
JP (1) JPS60502153A (nl)
AU (1) AU565568B2 (nl)
BE (1) BE900385A (nl)
CH (1) CH671761A5 (nl)
DK (1) DK172485A (nl)
IL (1) IL72155A (nl)
NL (1) NL8420179A (nl)
WO (1) WO1985000819A1 (nl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE454112B (sv) * 1984-07-26 1988-03-28 Whole Crop Biotechnics Bv Askutmatningsanordning
US4687423A (en) * 1985-06-07 1987-08-18 Ivac Corporation Electrochemically-driven pulsatile drug dispenser
EP0245524B1 (en) * 1985-11-21 1991-04-17 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Vitamin d 3 derivative
US4853378A (en) * 1986-10-20 1989-08-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same
FR2607815B1 (fr) * 1986-12-05 1988-12-30 Roussel Uclaf Nouveaux produits steroides comportant, en position 23, un radical cetonique, leur procede de preparation, leur application a la preparation de produits de la serie des 20-cetopregnanes et des intermediaires de cette association
US4902278A (en) * 1987-02-18 1990-02-20 Ivac Corporation Fluid delivery micropump
US4892821A (en) * 1987-07-08 1990-01-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing vitamin D compounds
GB8816505D0 (en) * 1988-07-12 1988-08-17 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment
US5366736A (en) * 1989-02-16 1994-11-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Vitamin D derivative feed compositions and methods of use
AU5185790A (en) * 1989-02-16 1990-09-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Treatment of tibial dyschondroplasia
US5316770A (en) * 1989-02-16 1994-05-31 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Vitamin D derivative feed compositions and methods of use
US5716946A (en) * 1996-02-13 1998-02-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Multiple sclerosis treatment
TWI247001B (en) 1996-07-01 2006-01-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The method for purifying vitamin d derivatives and its crystalline products
US6479474B2 (en) * 1999-07-08 2002-11-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis
US6875539B2 (en) * 2002-01-18 2005-04-05 Heiner Ophardt Combination liquid dispenser and electrochemical cell
JP2008519808A (ja) 2004-11-12 2008-06-12 ビオエクセル エスピーエー 膀胱癌治療のためのビタミンｄ誘導体及び抗増殖薬の併用
JP2011508743A (ja) * 2007-12-28 2011-03-17 ウィスコンシン アラムナイ リサーチ ファンデーション （２０ｓ）−２３，２３−ジフルオロ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロール−ビタミンｄ類縁体
CA2981549A1 (en) * 2009-01-27 2010-08-05 Berg Llc Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
SG10201404883YA (en) 2009-08-14 2014-10-30 Berg Llc Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia
AU2014274099A1 (en) 2013-05-29 2015-12-24 Berg Llc Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin D

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284577A (en) * 1979-02-16 1981-08-18 Sachiko Yamada Novel vitamin D3 derivative and process for preparing the same
US4421690A (en) * 1982-05-17 1983-12-20 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of 24,24-difluoro-1α,25-dihydroxy vitamin D3 and intermediates obtained therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
DK172485A (da) 1985-06-18
AU565568B2 (en) 1987-09-17
IL72155A0 (en) 1984-10-31
AU3066184A (en) 1985-03-12
IL72155A (en) 1987-09-16
DK172485D0 (da) 1985-04-17
US4552698A (en) 1985-11-12
BE900385A (fr) 1984-12-17
CH671761A5 (nl) 1989-09-29
JPS60502153A (ja) 1985-12-12
WO1985000819A1 (en) 1985-02-28
US4502991A (en) 1985-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8420179A (nl) 23,23-difluro- 1 alfa, 25 dihydroxy-vitamine d3.
US4689180A (en) 1α,25-dihydroxy-22Z-dehydroxyvitamin D compound
US5840938A (en) 20(S)-25-hydroxy vitamin D compounds
US5260290A (en) Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
US4719205A (en) Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin D compounds
GB2142922A (en) Steroid intermediates in the synthesis of-hydroxyvitamin d2
NO309599B1 (no) 25-karboksylsyrederivater i vitamin D-serien, farmasöytiske preparater inneholdende disse derivatene og deres anvendelse ved fremstilling av medisiner
WO1985002189A1 (en) 1,25-dihdroxyvitamin d2 compounds and methods for their preparation
NL8420327A (nl) Isomeren van hydroxyvitamine d2.
US4619920A (en) 26,26,26,27,27-pentafluoro-1α-hydroxy-27-methoxyvitamin D3
DK158990B (da) Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater
US4500460A (en) 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same
AU587174B2 (en) 1a, 25-dihydroxy-22z-dehydrovitamin d compound
US5036061A (en) Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds
US4564474A (en) 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same
IE850520L (en) 1ó-hydroxy vitamin d2 analogues
AU589113B2 (en) Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin d compounds
GB2158072A (en) 23,23-Difluoro steroids
JPH05339230A (ja) 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法