NO309599B1

NO309599B1 - 25-karboksylsyrederivater i vitamin D-serien, farmasöytiske preparater inneholdende disse derivatene og deres anvendelse ved fremstilling av medisiner

Info

Publication number: NO309599B1
Application number: NO951318A
Authority: NO
Inventors: Andreas Steinmeyer; Gerald Kirsch; Guenter Neef; Katica Schwarz; Ruth Thieroff-Ekerdt; Herbert Wiesinger; Martin Haberey
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1992-10-06
Filing date: 1995-04-05
Publication date: 2001-02-26
Also published as: IL107185A; KR950703526A; DK0663902T3; PL175636B1; CN1094034A; SK45895A3; SK280651B6; CA2146429C; MX9306204A; PL308260A1; KR100294600B1; FI951614A; FI951614A0; CZ87395A3; NZ256862A; WO1994007853A1; EP0663902B1; EP0663902A1; NO951318L; JPH08501784A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 25-karboksylsyrederivater som er kjennetegnet ved generell formel I

hvori

R<1> og R<3> uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkanoylgruppe med

1 til 9 karbonatomer eller en aroylgruppe,

R19 og R<19>a betegner hver et hydrogenatom eller betegner sammen

en eksosyklisk metylengruppe,

A og B betegner sammen et ketooksygenatom, eller A betegner en gruppe OR<24> og B et hydrogenatom, eller A betegner et hydrogenatom og B en gruppe OR24, hvori R<24> betegner et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkanoylgruppe med opptil 9 karbonatomer eller en aroylgruppe,

R21 og R<21a> bete<g>ner uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et klor- eller fluoratom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller betegner sammen en metylengruppe, eller, sammen med karbonatom 20, betegner en 3-7-leddet, mettet eller umettet, karbosyklisk ring,

R<4> og R<4a> betegner samtidig hver et hydrogenatom, et klor-

eller fluoratom, en trifluormetylgruppe, eller en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 4 karbonatomer, eller R<4>

og R<4a>, sammen med karbonatom 25, betegner en 3- til 7-leddet, mettet eller umettet, karbosyklisk ring, og hvor Y betegner ett av radikalene -C(0)NR<5>R<5>', -C(0)OR<6> og -CN, hvor R<5> og R5' uavhengig av hverandre, og hvor R<6> hver betegner et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med opptil 8 karbonatomer, og hvor R<6> i tillegg betegner et umettet, lineært eller forgrenet hydrokarbonradikal med 3 til 8 karbonatomer eller gruppen -(CH2)æ-CH(CH2)n hvori m = 0 eller 1 og n = 2, 3, 4, 5 eller 6, og når m = 1, er i tillegg n = 1.

Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser, så vel som deres anvendelse for fremstilling av legemidler.

Fortrinnsvis står restene R<1>, R3 og R24 for et hydrogenatom. De mulige alkanoylgrupper for restene R<1>, R3 og R<24> er avledet fra mettede karboksylsyrer, i særdeleshet eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre eller valeri-ansyre.

Som aroylgruppe skal i første rekke benzoylresten nevnes. Restene R<4> og R<4a> er fortrinnsvis metyl-, etyl-, n-propyl, n-butyl-, i-propyl-, i-butyl- og tert.-butylrester. Også de tilsvarende, umettede rester som kan inneholde dobbelt-og/eller trippelbindinger, kommer i betraktning.

Blant restene R<21> og R<21a> har én fortrinnsvis likeledes en av disse betydninger, og den andre rest står for en metylgruppe. R<21> står også fortrinnsvis for et hydrogenatom og R<21a >for en metylgruppe, og i dette tilfelle er også en (3-stående 24-hydroksygruppe foretrukket.

R21 og R<21>a er enn videre fortrinnsvis sammen en metylengruppe, eller de danner sammen med karbonatom 20 en syklopropylring. Enn videre gjelder følgende, foretrukne substitu-sj onsmønstre: R<21>=F og R<21a>=metyl, så vel som R<21>=metyl og R21a=F.

R4 og R<4a> står også fortrinnsvis hver for en metyl-eller etylgruppe eller danner sammen med det tertiære karbonatom 25 en syklopropyl-, -butyl-, -pentyl- eller -heksylring.

Restene R5, R<5>' og R6 inneholder som alkylgruppe eksempelvis metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, i-propyl-, i-butyl-, tert.-butyl- eller kan også inneholde en høyere rett-

kjedet eller forgrenet alkylgruppe.

I tillegg er følgende substituentkombinasjoner foretrukket :

Når R19 og R<19>a står for et hydrogenatom, betegner

R<21> et hydrogenatom og R<21a> en metylgruppe,

R21 og R<21a> sammen en metylengruppe,

R<2>1 og R21a hver en metylgruppe, eller

R<21> et hydrogenatom og R<21a> et fluoratom eller omvendt;

når R<19> og R<19a> sammen betegner en metylengruppe, betegner

R<21> et hydrogenatom og R<21a> en metylgruppe,

R21 og R<21a> sammen en metylengruppe, eller

R21 og R<21a> hver en metylgruppe.

Særlig foretrukket ifølge foreliggende oppfinnelse er følgende forbindelser: (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-26, 27-dimetyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5, 7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1, 3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-chola-5,7,10(19 ),22-tetraen-24-eddiksyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrenitril,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-karboksylsyrepropylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-

lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-propylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

(5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-heksylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1, 3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredimetylamid,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredietylamid,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-dietylamid,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-dihydroksy-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-n-butylamid,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3, 24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l, 3, 24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3, 24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-

9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l, 3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepro-pylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepro-pylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l, 3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3, 24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l, 3, 24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyrepropylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyrepropylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyre-l-metyl-

etylester,

(5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyrebutylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyrebutylester,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10( 19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksyl-syrepropylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksyl-syrepropylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20,21-metylen-1,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10( 19 ), 22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyremetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-l,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyremetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrepropylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrepropylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-l,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrebutylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrebutylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-l,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-

secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

( 7E, 22E) - (IR, 3R) -1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyremetylester,

(7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester,

( 7E, 22E)-(IR, 3R)-1, 3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrepropylester,

(7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrebutylester,

(7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5, 7,20, 22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester,

(7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dlhydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(7E,22E)-(lR,3R)-l,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

(7E,22E)-(IR,3R,20S,24R)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,20S,24S)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,20R,24R)-20-fluor-1, 3, 24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,20R,24S)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester,

(7E,22E)-(IR,3R,20S,24R)-20-fluor-1, 3, 24-trihydroksy-

19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(7E, 22E)-(IR, 3R, 20S, 24S)-20-f luor-1,3, 24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(7E, 22E)- (IR, 3R, 20R, 24R)-20-f luor-1,3, 24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(7E, 22E)-(IR, 3R, 20R, 24S) -20-f luor-1,3, 24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetyl-l-metylester,

( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24R) -1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trlhydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10( 19), 22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester,

( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24S)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10( 19 ), 22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester,

( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24R)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10( 19), 22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester,

( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10( 19), 22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5, 7,10( 19 ), 22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

( 5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) -1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-

cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3, 24-trihydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyreetylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester.

De naturlige vitaminene D2 og D3 (sammenlign generell formel for vitamin D) er i og for seg biologisk inaktive og omdannes først etter hydroksylering i 25-stilling i leveren henholdsvis i 1-stilling i nyrene i deres biologisk aktive metabolitter. Virkningen til vitaminene D2 og D3 består i en stabilisering av plasma-Ca<++-> og plasmafosfatspeilet; de mot-virker en senkning av plasma-Ca<++->speilet.

Ved siden av deres utpregede virkning på kalsium- og fosfatstoffskiftet har vitaminene D2 og D3 og deres syntetiske avkom også prolifereringshemmende og celledifferensierende virkninger (H.F. DeLuca, The Metabolism and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, utgiver H.L.J. Makin, 2. utg., Blackwell Scientific Publications, 1984, s. 71-116).

Ved anvendelse av vitamin D kan det imidlertid oppstå overdoseringssykdommer (hyperkalsemi).

la-cholecalciferoler som er hydroksylert i 24-stilling, fremgår allerede av DE-A-25 26 981, og de utviser en lavere toksisitet enn det tilsvarende ikke-hydroksylerte la-cholecalciferol. De hydroksylerte forbindelsene utviser en selektiv aktivering av den intestinale kalsiumabsorpsjon og en svakere knokkelabsorpsjonsvirkning enn la-cholecalciferol.

De 24-hydroksy-vitamin D-analoger som er beskrevet i den internasjonale patentsøknad WO 87/00834, kan tjene til behandling av forstyrrelser som er forårsaket av abnorm celle-formering og/eller celledifferensiering hos mennesker og dyr.

For forskjellige 1,25-dihydroksy-homo-vitamin D-derivater er det allerede kort tid før DeLuca nevnt en dissosiasjon når det gjelder egenskapene benabsorpsjonsvirkning og HL 60-celledifferensiering. Benabsorpsjonsvirkningen in vitro er derved et direkte mål på kalsiummobilisering in vivo.

Sluttelig er det i EP-A 0 421 561 beskrevet 24-syk-loalkylmetylsubstituerte vitamin D-derivater som utviser et gunstigere virkningsspektrum enn calcitriol. Mens deres effekt på kalsium- og fosfatstoffskiftet sammenlignet med calcitriol tydelig er svekket, forblir de prolifereringshemmende og cel-ledif f erensierende virkninger tilnærmet de samme.

Overfor disse strukturelt anvendte forbindelser utviser 25-karboksylsyrederivatene i vitamin D-rekken ifølge oppfinnelsen en ytterligere sterkere dissosiasjon med henblikk på celledifferensiering overfor den hyperkalsemiske virkning.

Vitamin D-aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemmes ved hjelp av calcitriolreseptortesten. Den gjennomføres ved anvendelse av et spesifikt reseptorprotein fra tarmen til unge svin.

Reseptorholdig bindingsprotein inkuberes med ^-calcitriol (5 x IO"<10> mol/l) i et reaksjonsvolum på 0,270 ml i fravær og i nærvær av prøvesubstansene i 2 timer ved 4°C i et testrør. For atskillelse av fri og reseptorbundet calcitriol gjennomføres en kull-dekstranabsorpsjon. 250 ul av en kull-dekstransuspensjon tilføres hvert testrør og inkuberes ved 4°C i 20 minutter. Deretter sentrifugeres prøvene ved 10.000 x g i 5 minutter ved 4°C. Supernatanten dekanteres og måles etter

1 times ekvilibrering i Picofluor 15 TM i en p-teller.

De kompetisjonskurvene som ble oppnådd med forskjellige konsentrasjoner av prøvesubstansen, så vel som av referansesubstansen (umerket calcitriol) ved konstant konsentrasjon av prøvesubstansen (<3>H-calcitriol), settes i forhold til hverandre og en kompetisjonsfaktor (KF) beregnes.

Den defineres som kvotienten av konsentrasjonene av den aktuelle prøvesubstansen og referansesubstansen som er nødvendig for 50% kompetisjon:

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser generelt alle en betraktelig affinitet overfor calcitriolreseptoren.

For bestemmelse av den akutte hyperkalsemiske virkning av forskjellige calcitriolderivater gjennomføres den test som beskrives i det etterfølgende: Virkningen av kontrollen (løsningsmiddelgrunnlaget), referansesubstansen (1,25(0H)2-D3=calcitriol) og testsubstansen testes etter én gangs subkutan applikasjon i grupper på ti native hannrotter (140-170 g). Rottene holdes under forsøks-tiden i spesielle bur for bestemmelse av utskillelse av vann og mineralstoffer. Urinen samles i to fraksjoner (0-16 timer og 16-22 timer). En oral kalsiumbelastning (0,1 mM kalsium i 6,5% a-hydroksypropylcellulose, 5 ml/dyr) erstatter ved tids-punktet 16 timer det kalsiumopptak som mangler på grunn av formangel. Mot slutten av forsøket avlives dyrene ved hals-hugging, og blodet tas ut for bestemmelse av serum-kalsium-verdiene. For den primære sorteringsundersøkelse in vivo testes en enkelt standarddose (200 ug/kg). For utvalgte substanser sikres resultatet ved oppstilling av en dosevirk-ningsavhengighet.

En hyperkalsemisk virkning viser seg ved forhøyede serum-kalsiumspeilverdier i sammenligning med kontrollen.

Signifikansen for opptredende forskjeller mellom substansgrupper og kontroller, så vel som mellom testsubstans og referansesubstans, sikres ved hjelp av egnede statistiske fremgangsmåter. Resultatet angis som en doserelasjon DR (DR = faktor mellom testsubstansdose/referansesubstansdose for sam-menlignbare virkninger).

Den differensieringsstimulerende virkning til calci-triolanaloger fastslås likeledes kvantitativt.

Det er kjent fra litteraturen (Mangelsdorf, D.J. et al., J. Cell. Biol., 98:391-398 (1984)) at behandling av humane leukemiceller (promyelocyttcellelinje HL 60) in vitro med calcitriol fremkaller differensiering av cellene til makrofager.

HL 60-celler dyrkes i vevskulturmedium (RPMI -10% kalvefosterserum) ved 37°C i en atmosfære av 5% C02 i luft.

For substanstesting avsentrifugeres cellene, og 2,0 x 10<5> celler/ml opptas i fenolrødt-fritt vevskulturmedium. Test-substansene oppløses i etanol og fortynnes med vevskulturmedium uten fenolrødt til ønsket konsentrasjon. Fortynnings-trinnene blandes med cellesuspensjonen i et forhold på 1:10, og hver 100 ul av denne cellesuspensjon som er tilsatt sub-stans, pipetteres i en fordypning i en 96-brønns plate. For kontroll tilsettes det analogt løsningsmiddel til en cellesuspensjon.

Etter inkubasjon i 96 timer ved 37°C i 5% C02 i luft pipetteres i hver fordypning i 96-brønnsplaten til cellesuspensjonen 100 ul av en NBT-TPA-løsning (nitroblåtetrazolium (NBT), sluttkonsentrasjon i satsen 1 mg/ml, tetradekanoylfor-bolmyristat-13-acetat (TPA), sluttkonsentrasjon i satsen 2 x IO"7 mol/l).

Ved inkubasjon i 2 timer ved 37°C og 5% C02 i luft reduseres som følge av den intracellulære oksygenradikal-frigivelse, stimulert av TPA, NBT til uløselig formazan i cellene som er differensiert til makrofager.

For avslutning av reaksjonen avsuges fordypningene i 96-brønnsplaten, og de vedhengende celler fikseres ved tilsetning av metanol og tørkes etter fiksering. For oppløsning av de dannede, intracellulære formazankrystaller pipetteres i hver fordypning 100 ul kaliumhydroksid (2 val/l) og 100 ul dimetylsulfoksid og ultralydbehandles i 1 minutt. Konsentrasjonen av formazan måles spektrofotometrisk ved 650 nm.

Som mål på differensieringsfremkallelsen av HL 60-celler til makrofager gjelder konsentrasjonen av dannet formazan. Resultatet angis likeledes som doserelasjon (DR = faktor mellom testsubstansdose/referansesubstansdose for sam-menlignbare virkninger).

Resultatene av calcitriolreseptortesten, så vel som bestemmelsen av doserelasjonen for differensieringsfremkallelsen av HL 60-celler og doserelasjonen for hyperkalsemi, er sammenfattet som følger: Testforbindelser: (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 10a,

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1, 3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 13a.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19 ),22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester 19a.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19 ),22-tetraen-25-karboksylsyredimetylamid 31a.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l, 3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 46a.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyrepro-pylester 48a.

( 5Z, 7E, 22E)- (IS, 3R, 24R)-20-metyl-l, 3, 24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyrepro-pylester 48b.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 50a.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 64a.

(7E,22E)-(IR,3R,20R, 24S)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5, 7, 22-trien-25-karboksylsyreetylester 111.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester 125.

( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24R)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre 21a.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester 22a.

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 23a.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-propylester 24a.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester 25a.

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester 26a.

Sammenligningsforbindelse: calcitriol.

De angitte forbindelser utviser ved siden av en affinitet overfor calcitriolreseptoren slik som calcitriol, en delvis sterkere agonistisk aktivitet in vltro (HL 60-funk-sjonstest). Fremkallelsen av en hyperkalsemi in vivo skjer derimot først ved tydelig høyere doser enn ved calcitriol.

Den frie karboksylsyre 21a som kan være en potensiell metabolitt av testforbindelsene, binder derimot tydelig dår-ligere til reseptoren og er in vitro og in vivo praktisk talt inaktiv.

På grunn av den reduserte hyperkalsemirisiko egner substansene ifølge oppfinnelsen seg særlig for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer som er kjennetegnet ved en hyperproliferering, f.eks. hyperproliferative sykdommer i huden (psoriasis) og maligne tumorer (leukemi, colonkarsinom, mammakarsinom) og akne (J. Invest. Dermatol., vol. 92, nr. 3, 1989). Også for behandling og profylakse av forstyrrelser som er kjennetegnet ved en forstyrrelse av immunsystemets like-vekt, eksempelvis autoimmunsykdommer, innbefattet diabetes mellitus og avstøtningsreaksjoner ved transplantasjoner (WO-A-91/00855), kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes. I en særlig foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen påvises calcitriolreseptorer i målorganet før behandlingen.

Enn videre ble det overraskende funnet at ved lokal applikasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på huden hos mus, rotter og marsvin kan det fremkalles en økt hudrødme og økning av epidermistykkelsen. Økningen av hudrødme bestemmes ved hjelp av økningen av den rødverdi på hudoverflaten som kan kvantifiseres med et fargemåleapparat. Rødverdien økes typisk 1,5 ganger etter tre gangers substansapplikasjon (dose 0,003%) i en avstand på 24 timer. Økningen av epidermistykkelsen kvantifiseres i et histologisk preparat. Den forøkes typisk 2,5 ganger. Antallet av de prolifererende epidermis-celler (celler i S-fasen av cellesyklusen), bestemmes gjennom-strømningscytometrisk og økes typisk.

Disse egenskapene hos 25-karboksylsyrederivatene i vitamin D-rekken ifølge oppfinnelsen gjør dem egnet for terapeutisk anvendelse ved atrofisk hud, slik den opptrer ved naturlig hudaldring, for tidlig hudaldring som følge av for-høyet lyseksponering eller hudatrofi som er fremkalt medika-mentelt ved behandling med glukokortikoider.

Dessuten kan sårlegning akselereres ved lokal applikasjon med de nye forbindelsene.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen av generell formel I er også kraftige inhibitorer av proliferering og interleukin (IL 2)-syntese av humane lymfocytter. På grunn av inhiberingen av lymfocyttproliferering og IL 2-syntese i lavere konsentrasjon er forbindelsene ifølge oppfinnelsen av generell formel I egnet for behandling av sykdommer i immunsystemet, f.eks. sykdommer i den atopiske deformasjonskrets (atopisk dermatitt, astma), autoimmunsykdommer innbefattende diabetes mellitus, transplantasjonsavstøtningsreaksjoner og AIDS.

For calcitriol ble det funnet at denne på grunn av en reseptorformidlet mekanisme ikke bare hemmer IL 2-sekresjon, men også produksjonen av andre inflammasjonsfremmende cyto-kiner. Da forbindelsene av generell formel I bindes like godt til reseptoren som calcitriol, er de egnet for behandling av inflammatoriske sykdommer slik som artritt, ulcerøs kolitt og

Morbus Crohn.

Ved behandling av autoimmunsykdommer, transplanta-sjonsavstøtningsreaksjoner og AIDS kan de nye forbindelser av generell formel I fordelaktig kombineres med andre virksomme immunundertrykkende stoffer, slik som syklosporin A og FK 506.

Det ble enn videre funnet at bestemte forbindelser av generell formel I i HL 60-celler overraskende antagoniserer virkningen av calcitriol. I 26,27-syklorekken (R<4> + R<4a> + C20 = syklopropyl) utviser karboksylsyreesteren med økende kjedelengde på R<6> i resten Y ved opprettholdelse av like god resep-toraffinitet tydelig svakere vitamin D-aktiviteter in vitro og in vivo. Overgangen fra agonisme til antagonisme ligger mellom propyl- og butylesteren 24a og 25a. Således binder 25a med den samme affinitet som calcitriol til dens reseptor, men har imidlertid i HL 60-celler ingen differensieringsstimulerende virkning. Denne egenskap, dvs. å antagonisere calcitriol i HL 60-celler, øker med økende kjedelengde i resten R<6>.

Ved samtidig inkubering av calcitriol med økende konsentrasjoner av forbindelsen som skal testes for antagonisme i HL 60-celler, ble en inhibering av den gjennom calcitriol fremkalte NBT-reduksjon funnet som mål for den differensieringsstimulerende virkning av calcitriol, som eksempelvis er fullstendig ved 100 gangers overskudd av forbindelse 25a overfor calcitriol. Det samme gjelder også for forbindelse 26a så vel som de høyere karboksylsyreestere.

Enkelte testresultater som viser den tiltagende agon-istiske virkning med økende kjedelengde av R<6>, er angitt i det etterfølgende:

Slike forbindelser som antagoniserer virkningen av calcitriol, kan anvendes ved behandling av hyperkalsemier, slik som f.eks. ved hypervitaminose D eller intoksikasjon med calcitriol og calcitriollignende, virksomme substanser, eller ved forhøyet ekstrarenal calcitriolsyntese ved granulomatøse sykdommer (f.eks. sarkoidose). Også paraneoplastiske hyperkalsemier (f.eks. ved osteolytiske benmetastaser) og hyperkalsemier ved hyperparatyreoidisme kan behandles med en calcitriol-antagonist.

Enn videre kan calcitriolantagonister anvendes til befruktningskontroll. I reproduksjonstraktus hos hunn- og hanndyr uttrykkes vitamin D-reseptoren. Det er kjent at den mannlige og kvinnelige fertilitet hos vitamin D-svekkede dyr er redusert. Ved kortvarig substitusjon av calcitriol kan reproduksjonsytelsen økes. Derved er calcitriolantagonister i den stilling at de kan innvirke på den mannlige og kvinnelige fertilitet.

Da calcitriol under bestemte betingelser utviser en immunundertrykkende virkning, er calcitriolreseptorantagon-ister også egnet som immunstimulerende midler, f.eks. ved in-feksjonsforsvarssvekkelse.

For calcitriol er det kjent at den kan modulere hår-veksten. Calcitriolantagonister kan derved finne terapeutisk anvendelse ved uønsket hårvekst, f.eks. ved hirsutisme.

Foreliggende oppfinnelse angår således også farma-søytiske preparater som inneholder minst én forbindelse av generell formel I, sammen med en farmasøytisk godtakbar bærer.

Forbindelsene kan formuleres som løsninger i farma-søytisk akseptable løsningsmidler eller som emulsjoner, sus-pensjoner eller dispersjoner i egnede, farmasøytiske løsnings-midler eller bærere, eller som piller, tabletter eller kaps-ler, som på i og for seg kjent måte inneholder faste bærere. For topisk anvendelse formuleres forbindelsene fortrinnsvis som kremer eller salver eller i en lignende legemiddelform som er egnet for topisk anvendelse. Enhver slik formulering kan også inneholde andre farmasøytisk akseptable og ikke-toksiske hjelpestoffer, som f.eks. stabilisatorer, antioksidanter, bindemidler, fargestoffer, emulgatorer eller smakskorrigenser. Forbindelsene administreres fortrinnsvis ved injeksjon eller intravenøs infusjon av egnede, sterile løsninger eller som orale doseringer via fordøyelsestrakten eller topisk i form av kremer, salver, lotions eller egnede, transdermale plastere, slik det er beskrevet i EP-A 0 387 077.

Den daglige dose ligger på 0,1 ug/pasient/dag -

1000 ug (1 mg)/pasient/dag, fortrinnsvis 1,0 ug/pasient/dag - 500 pg/pasient/dag.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres generelt analogt for administrering av det kjente midlet "Calci-potriol" for behandling av psoriasis.

Dessuten gjelder oppfinnelsen anvendelsen av forbindelsene av formel I for fremstilling av legemidler.

Fremstilling av 25-karboksylsyrederivatene av generell formel I skjer ved at en forbindelse av generell formel II

hvor

R<1>' og R<3>' betegner alkyl-, aryl- eller blandede alkyl- og arylsubstituerte silylgrupper, fortrinnsvis tert.-butyldimetylsilyl-, tert.-butyldifenylsilyl- eller

tri i sopropy1silylgruppene,

A' og B' betegner sammen en ketogruppe eller en av de to substituenter betegner en eventuelt beskyttet hydroksygruppe, og den andre betegner et hydrogenatom (sil-ylbeskyttelsesgrupper av den ovenfor angitte definisjon, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, metoksymetyl-, metoksyetoksymetyl- eller trimetylsilyl-etoksymetylgrupper), og hvor R<1>9, R19<a>, R21, R<2>1a, R<4> og R<4a> har de i den generelle formel I beskrevne betydninger, og hvor Y<1> betegner de samme rester som Y i forbindelsen av den generelle formel I, eller når Y i forbindelsen av formel I skal være -C(0)OR6 og R<6> er hydrogen, eventuelt en 2-(trimetylsilyl)etylkarboks-y1syreestergruppe,

ved samtidig eller suksessiv avspaltning av hydroksy- og eventuelt karboksylsyrebeskyttelsesgruppene og eventuelt ved partiell, suksessiv eller fullstendig forestring av frie hydroksygrupper og/eller, når Y' betegner en karboksylrest -COOH, om ønsket, ved dens forestring eller omvandling til en amidrest -C(0)NR<5>R<5a>, overføres til en forbindelse av generell formel I.

Når det gjelder silylbeskyttelsesgruppene eller tri-metylsilyletoksymetylgruppen, anvendes det for deres avspaltning tetrabutylammoniumfluorid, fluorhydrogensyre eller fluorhydrogensyre/pyridin, og når det gjelder de øvrige etergrup-per, separeres disse under katalytisk innvirkning av syre, eksempelvis p-toluensulfonsyre, pyridinium-p-toluensulfonat, eddiksyre, saltsyre eller en sur ionebytter.

Når R6 i den generelle formel I betegner hydrogen, står Y' i generell formel II fortrinnsvis for en 2-(trimetyl-silyl)etylkarboksylsyreestergruppe hvis spaltning skjer med et av de nevnte fluorreagenser. Den dannede, frie karboksylsyre kan eventuelt videre omsettes etter egnede metoder ved en forestring eller omvandling til en amidrest -C(0)NR<5>R<5>' eller en tioester -C(0)SR<6>.

Fremstilling av utgangsforbindelsene for generell formel II går ut fra forskjellige startforbindelser alt etter det sluttelige, ønskede substitusjonsmønster i 10- og 20-stilling.

For erholdelse av forbindelsene av den generelle formel II hvori R<19> og R19a sammen står for en eksostående metylengruppe, går man ut fra de i Tetrahedron 43, 4609 (1987) hhv. i internasjonal patentsøknad WO 87/00834 av M. Calverley et al.

beskrevne (20S)-formylsecopregnatriener av generell formel III

hvori R<1>' og R<3>' har de allerede beskrevne betydninger.

Andre beskyttelsesgrupper i III enn de som er beskrevet i de angitte litteratursteder, kan erholdes ved ana-loge metoder under anvendelse av tilsvarende modifiserte silylklorider (f.eks. tert.-butyldifenylsilylklorid istedenfor tert.-butyldimetylsilylklorid).

Forbindelsene av generell formel III overføres, når de for fremstilling av de sluttelige, ønskede forbindelser av generell formel I nødvendige forbindelser av generell formel II som i 20-stilling skal utvise et substitusjonsmønster som avviker fra calcitriol, etter nye fremgangsmåter i 20-modifiserte analoger av generell formel IV

hvori R<1>', R<3>', R21 og R<21>a har de allerede beskrevne betydninger. For syntese av forbindelsene av generell formel V

som er således avledet fra generell formel IV at R21 og R21a hver betegner en metylgruppe, deprotoneres forbindelsen av generell formel III med en base slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumdiisopropylamid eller kalium-tert.-butanolat, og omsettes med et elektrofilt, metylgruppegivende reagens slik som CH3X (X=C1, Br, I, tosylat, mesylat).

De homologe alkylgrupper R<21> hhv. R<21a> innføres analogt ved alkylering med et reagens som gir den homologe alkylgruppe .

Innføring av et klor- eller fluoratom i 20-stilling skjer ved a-halogenering etter standardmetoder.

Til oppbygning av sidekjeden omsettes nå enten, når sluttelig R<21> skal stå for et hydrogenatom og R<21a> for en metylgruppe, en forbindelse av generell formel III eller en forbindelse av generell formel IV (hhv. V) i en Wittig-reaksjon med N-metoksy-N-metyl-2-(tri fenylfosforanyliden)-acetamid (D.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 112, 7001 (1990)) eller et annet, analogt reagerende fosforanyliden ved forhøyet temperatur til en forbindelse av generell formel VI

hvori

R1', R3', R2<1> så vel som R<21a> har de ovenfor angitte betydninger.

Omsetningen skjer fortrinnsvis ved en temperatur i området mellom 90 og 120°C i et løsningsmiddel slik som f.eks. dimetylsulfoksid (DMSO) eller toluen.

I neste reaksjonstrinn fortrenges ved behandling av forbindelsen av generell formel VI med et reduksjonsmiddel slik som diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) eller litiumalu-miniumhydrid i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller en annen eter ved lav temperatur (-60 til -100°C), amin-resten -N(CH3) (0CH3) fra denne, og det homologe aldehyd av generell formel VII erholdes. Hvis R<21> = H og R<2>1a = CH3 deri, dreier det seg herved om forbindelser som allerede er kjent fra WO-A-91/00855.

Ved addisjon av en egnet, nukleofil komponent til karbonylfunksjonen av aldehyd VII kan nå sidekjeden som skal foreligge som i det sluttelige, ønskede 25-karboksylsyrederi-vat av generell formel I, oppbygges. Når riktignok R<4> og R<4a >sammen med karbonatom 25 skal danne en syklopropylring, må den på side 26 beskrevne synteserute anvendes.

Under innvirkning av en sterk base slik som f.eks. litiumdiisopropylamid, litiumdietylamid, litium-, natrium-eller kaliumheksametyldisilazid, deprotoneres først en forbindelse av generell formel VIII

hvori R4' og R4a har de i generell formel II angitte betydninger for R<4> og R<4a>, og Y' har den betydning som er beskrevet i generell formel II, med det unntak at R4' og R4a sammen med det sentrale karbonatom ikke kan stå for en syklopropylring, i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller i en annen eter ved en temperatur mellom -60 og -90°C, og adderes deretter til en forbindelse av generell formel VII, hvorved en forbindelse av generell formel IX

erholdes, hvori R<1>', R<3>', R<4>', R4a så vel som Y' har de allerede angitte betydninger.

Derved dannes så vel den 24a- som også den 24p-hyd-roksyisomer som kan separeres kromatografisk på dette eller et senere trinn. I de etterfølgende reaksjoner kan derved, om ønsket, de separerte diastereomerer eller blandingen anvendes.

I det tilfelle at R<21> = H og R<21a> = CH3 og R<19> og R<19a >sammen står for en metylengruppe (såkalt "normalrekke"), ut-merker 24p-hydroksyforbindelsene av generell formel I seg overfor 24a-hydroksyforbindelsene generelt ved en høyere affinitet til calcitriolreseptoren (lavere reseptorverdi KF).

Hvis A og B i den sluttelige, ønskede forbindelse av generell formel I sammen skal betegne et ketooksygenatom, oksideres 24-hydroksyforbindelsen av generell formel IX på dette eller et senere trinn med mangandioksid, pyridiniumklorkromat, pyridiniumdikromat, bariummanganat eller oksalylklorid/dimetylsulfoksid til 24-ketoforbindelsen.

Omvandling av en forbindelse av generell formel IX til en tilsvarende forbindelse av generell formel II skjer f.eks. ved bestråling med ultrafiolett lys i nærvær av en såkalt "triplettsensibilisator". Innen rammen for foreliggende oppfinnelse anvendes antracen. Ved spaltning av 5,6-dobbelt-bindingens Tt-binding, rotasjon av A-ringen med 180° om 5,6-enkeltbindingen og reetablering av 5,6-dobbeltbindingen omven-des stereoisomerien ved 5,6-dobbeltbindingen. Deretter ut-styres 24-hydroksygruppen hvis denne er til stede, eventuelt med en beskyttelsesgruppe (tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, metoksymetyl-, metoksyetoksymetyl- eller trimetylsilyl-etoksymetylgruppe) under velkjente betingelser. Denne metode muliggjør en renere spaltning av silylbeskyttelsesgruppene R<1>' og R3', spesielt når R<1>' og R<3>' hver står for en tert.-butyl-difenylsilylbeskyttelsesgruppe. Sluttelig fjernes igjen 24-hydroksybeskyttelsesgruppen hvor en slik er til stede, i det siste trinn under katalytisk innvirkning av et surt middel (pyridinium-p-toluensulfonat [PPTS], p-toluensulfonsyre, eddiksyre, saltsyre, sur ionebytter), og de frie hydroksygrupper omsettes videre som allerede beskrevet.

Når R<1> og R<3>' hver står for en tert.-butyldime tyl-silyl- eller triisopropylsilylgruppe, kan avspaltning av beskyttelsesgruppene utføres direkte, dvs. uten temporær beskyttelse av 24-hydroksygruppen, med sure ionebyttere (p-toluensulfonsyre, eddiksyre, saltsyre eller pyridinium-p-toluensulfonat) eller ved innvirkning av tetrabutylammoniumfluorid (trihydrat) eller fluorhydrogen eller fluorhydrogen/pyridin-kompleks ved temperaturer under 30°C.

Hvis R<4> og R<4a> i de sluttelige ønskede, aktive forbindelser av generell formel I, sammen med karbonatom 25 skal danne en 3- eller 4-leddet sykloalkylrest, må (i tilfelle av syklopropyl) eller kan (i tilfelle av syklobutyl) en annen vei anvendes for fremstilling av de nødvendige forbindelser av generell formel II: Som startforbindelse anvendes igjen en forbindelse av generell formel III på hvis karbonylgruppe det under innvirkning av en sterk base slik som f.eks. litiumdiisopropylamid, adderes en C-H-sur forbindelse av generell formel XXVIII (D.F. Taber et al., J. Org. Chem. (1992) 57, 436)

hvori

p står for indekset 1 eller 2,

for sidekjedeforlengelse. Derved dannes under spaltning av esteren den frie 25-karboksylsyre av generell formel XXIX

hvori R<1>', R<3>' så vel som p har de ovenfor angitte betydninger.

Hvis Y sluttelig ikke skal være en usubstituert karboksylgruppe, angår neste reaksjonstrinn derivatisering av denne.

Karboksylgruppen kan aktiveres under milde betingelser ved -20 til -30°C (Synth. Commun. 12, 727-731 (1982)) ved omsetning av en forbindelse av generell formel IX med metan-sulfonylklorid og trietylamin, og kan ved behandling av det intermediært dannede, blandede anhydrid med en alkohol av generell formel XXX

hvori

R6 har den samme betydning som R<6> i formel I, overføres i den tilsvarende ester av generell formel XXXI

hvori

R<1>', R3' og p har de allerede angitte betydninger, og hvor Y<x> betegner en karboksylestergruppe -C(0)OR6 hvori R6 har den ovenfor angitte betydning.

Karboksylsyren av generell formel XXIX kan også over-føres etter kjente metoder til en forbindelse som er analog med en forbindelse av generell formel XXXI, hvorved da Y<x> betegner en amidgruppe -C(0)NR<5>R<5a> eller en cyanorest.

24-ketogruppen reduseres deretter med natriumborhydrid til 24-hydroksygruppen. Derved erholdes som ved den nukleofile addisjon av en forbindelse av generell formel VI til et aldehyd av generell formel IV, likeledes begge mulige 24-hydroksyisomerer av generell formel XXXII

hvori aaaa^OH betegner en 24a- eller 24p-hydroksygruppe, og de andre substituenter, så vel som p, har de tidligere angitte betydninger.

Angående separering av isomerene og deres videre omsetning, gjelder hva som er angitt for forbindelsene av generell formel IX.

Ganske analogt med bestrålingen av en forbindelse av generell formel IX for omvandling i en forbindelse av generell formel II overføres nå en forbindelse av generell formel XXXII (eller en blanding av de tilsvarende 24-hydroksyisomerer) i de tilsvarende forbindelser av generell formel II.

For fremstilling av de ønskede sluttforbindelser av generell formel I avspaltes deretter tilstedeværende hydrok-sybeskyttelsesgrupper, og de frie hydroksygrupper forestres, om ønsket, etter egnede metoder partielt, suksessivt eller fullstendig med det tilsvarende karboksylsyrehalogenid (halo-genid = klorid, bromid) eller karboksylsyreanhydrid.

Hvis Y i forbindelsen av generell formel I betegner en fri karboksylgruppe, kan denne også forestres ved sluttrin-net etter egnede metoder med et reagens som gir resten -OR<6>.

Avspaltning av beskyttelsesgruppene for de frie hydroksygrupper skjer generelt ved behandling av den tilsvarende forbindelse av generell formel II med tetrabutylammoniumfluorid (trihydrat) i et polart løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, eventuelt ved tilsetning av en liten mengde iseddik. En eventuelt tilstedeværende 2-(trimetylsilyl)etylrest for beskyttelse av 25-karboksylsyregruppen avspaltes herved også.

Hydroksybeskyttelsesgruppene kan også avspaltes, også når R<4>, R<4a> og karbonatom 25 sammen danner en syklopropylring, ved behandling av den tilsvarende forbindelse av generell formel II med en sur ionebytter slik som "Dowex 50WX8" i et løs-ningsmiddel slik som metanol/metylenklorid.

En partiell, suksessiv eller fullstendig, men for-skjellig substitusjon av de frie hydroksygrupper kan oppnås ved hensyntagen til deres forskjellige reaktiviteter og ved anvendelse av tilsvarende molare mengder av forestringsrea-gens.

For etablering av en ytterligere C-20-modifikasjon

(R21+ R<21a> = metylen) fremstilles en forbindelse av generell formel X

hvori R<1>' og R<3>' har de allerede angitte betydninger, som er avledet av generell formel IV ved at R21 og R21a sammen danner en metylengruppe, og hvor isomerisering av triensystemet allerede har funnet sted. Hertil overføres en forbindelse av generell formel III analogt med de i WO-90/09991 beskrevne metoder (i foreliggende tilfelle er R<1>' og R3 fortrinnsvis tert.-butyldifenyl-silylgrupper) i en forbindelse av generell formel XI hvori R<1> og R<3> har de tidligere angitte betydninger. Ved omsetning av en slik 17p-acetylforbindelse av generell formel XI med svovelylider som kan fremstilles fra reagenser av type Me3S<+>I" eller Me3S<+>(0)I~ ved deprotonering med en base slik som kalium-tert.-butanolat, natriumhydrid eller kaliumhydrid, erholdes en forbindelse av generell formel XII hvori R<1>' og R<3>' har de tidligere angitte betydninger, og hvori stereokjemien ved C-20 ikke må være enhetlig. Ved omleiring av epoksidet av generell XII med baser slik som f.eks. litiumdiisopropylamid, litiumdietylamid eller aluminiumisopropylat, erholdes allylalkoholer av generell formel XIII hvori R<1>' og R<3>' har den tidligere kjente betydning, som over-føres som allerede beskrevet ved fotokjemisk isomerisering av triensystemet i en forbindelse av generell formel XIV

hvori R<1>' og R3 har de kjente betydninger.

Deres omvandling i en forbindelse av generell formel X skjer nå ved oksidasjon med et oksidasjonsmiddel slik som f.eks. mangandioksid, pyridiniumklorkromat, pyridiniumdikromat, bariummanganat eller oksalylklorid/DMSO etter kjente metoder.

En ytterligere C-20-modifikasjon (R<21> + R<21a> + C20 <= >syklopropyl) innføres ved omsetning av en forbindelse av generell formel XIV med et metallorganisk reagens av type I-CH2-Zn-I som er dannet fra Zn/Cu, Zn/Ag eller Et2Zn med CH2I2 (Simmons-Smith-reaksjon), hvorved en forbindelse av generell formel XV

dannes, hvori R<1>' og R<3>' har de kjente betydninger.

Den primære alkoholfunksjon i en forbindelse av generell formel XV omsettes nå med et oksidasjonsmiddel slik som f.eks. pyridiniumklorkromat, pyridiniumdikromat eller oksalylklorid/DMSO under dannelse av en forbindelse av generell formel XVI

hvori R<1>' og R3 har de kjente betydninger, som er avledet av forbindelsene av generell formel IV ved at R<21> og R21a sammen med det kvartære karbonatom C-20 danner en syklopropylring, og triensystemet allerede er isomerisert.

Innføring av sidekjeden skjer nå til en forbindelse av generell formel X eller XVI helt analogt med hva som er beskrevet ut fra en forbindelse av generell formel III, over mellomtrinnene av generell formel XVII, XVIII og XIX, hvorved sluttelig en forbindelse av generell formel II erholdes, hvori R<19> og R<19a> i begge tilfeller sammen danner en metylengruppe og R21 og R<21a> sammen likeledes danner en metylengruppe eller sammen med C20 danner en syklopropylring. R<1>', R<3>', R4, R<4a> og Y' har de allerede angitte betydninger.

Diastereomerseparering, hhv. frigivelse og derivatisering av hydroksygruppene skjer som allerede beskrevet. Om ønsket, oksideres før avspaltning av beskyttelsesgruppene igjen 24-hydroksygruppen analogt som allerede beskrevet, til ketofunksj onen.

For syntese av forbindelsene av generell formel II hvori R<19> og R19a betegner et hydrogenatom ("19-nor-rekke"), anvendes det litteraturkjente aldehyd XX

(H.H. Inhoffen et al., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959); W.G. Dauben et al., Tetrahedron Lett. 30, 677

(1989)), hvori P betegner en acyl-, alkyl- eller arylsubstitu-ert silyl- eller tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranyl- eller metoksymetyl- eller en annen alkoholbeskyttelsesgruppe.

Den strukturelle modifikasjon ved karbonatom 20 kan skje analogt med de tidligere beskrevne metoder for vitamin D-derivatene, hvorved forbindelser av generell formel XXI

dannes, hvori P har den tidligere angitte betydning, og R<21> og R21<a> hver betegner en metylgruppe, sammen betegner en metylengruppe eller sammen med karbonatom 20 betegner en syklopropylring. Enn videre kan R<21> betegne et fluoratom og R<21a> en metylgruppe, hhv. R<21> kan betegne en metylgruppe og R<21a> et fluoratom.

Dette substitusjonsmønster kan oppbygges som følger: En forbindelse av generell formel XXI omsettes med en base slik som diisopropyletylamin, trietylamin eller 2,5-di-tert.-butylpyridin og et silyleringsreagens slik som trimetyl-silylklorid eller trimetylsilyltrifluorsulfonat, til E,Z-blandingen av silylenoleteren av generell formel XXII

Reaksjon med et elektrofilt fluoreringsreagens

(f.eks. N-fluordifenylsulfonimid o.l.) (E. Differding,

H. Ofner, Synlett 187 (1991)) gir a-fluoraldehydet av generell formel XXI med den foregående definisjon. Eventuelt opptredende diastereomerer kan separeres kromatografisk og videre omsettes separat.

Forbindelsene som er modifisert i 20-stilling som beskrevet, og også forbindelser av generell formel XXI hvori R2<1>= hydrogen og R<21a> = metyl (normalkonfigurasjon) eller R<21> = metyl og R<21a> = hydrogen ("20-epi-rekke"), omvandles som allerede tidligere beskrevet for vitamin D-derivatene (analogt III -* VI) til forbindelser av generell formel XXIII

Beskyttelsesgruppen P i forbindelsen av generell formel XXIV avspaltes nå under standardbetingelser:

For silyleterbeskyttelsesgrupper anvendes tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), fluorhydrogen eller fluorhydrogenpyri-dinkompleks; for tetrahydropyranyl-, metoksymetyl- eller met-oksyetoksymetyleter anvendes sure reaksjonsbetingelser (pyridinium-p-toluensulfonat, p-toluensulfonsyre, eddiksyre, saltsyre, sure ionebyttere), hvorved en forbindelse av generell formel XXIV

dannes.

Den frie hydroksylgruppe oksideres med et oksidasjonsmiddel (pyridiniumklorkromat, pyridiniumdikromat, bariummanganat, oksalylklorid eller dimetylsulfoksid) til ketonet

(forbindelse av generell formel XXV)

Forbindelsene av generell formel XXV overføres ved omsetning med det med en base slik som n-butyllitium eller litiumdiisopropylamin, fremstilte anion av det litteraturkjente fosfinoksid av generell formel XXVI (H.F. DeLuca et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)) hvori R<1> og R3 betegner de for formel II tidligere angitte alkyl- eller aryl- eller alkyl-arylsubstituerte silylgrupper, til de tilsvarende forbindelser av generell formel XXVII

(Horner-Wittig-reaksjon).

Analogt med "normalrekken" fremstilles over et mel-lomtrinn av generell formel XXIII

den tilsvarende forbindelse av generell formel II, hvori R<19> og R19a hver står for et hydrogenatom, og denne overføres som tidligere beskrevet i en forbindelse av generell formel I.

De etterfølgende eksempler tjener til nærmere opplys-ning om oppfinnelsen.

Fremstilling av utqanqsforbindelser i normalrekken

1. ) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oksy]-N-metoksy-N-metyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-amid 2

17,65 g aldehyd 1 (Calverley, Tetrahedron 43, 4609

(1987)) og 26,97 g N-metoksy-N-metyl-2-(trifenylfosforanyli-den)acetamid (D.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 112, 7001

(1990)) ble omrørt i 6 timer ved 105°C i 101 ml DMSO. Den av-kjølte reaksjonsblanding ble innrørt i NaCl-løsning, ble ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble renset på kiselgel med etylacetat. Det ble erholdt 14,9 g 2 som fargeløs, krystallisert olje.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,05 ppm (s, 12 H); 0,57 (s, 3 H); 0,84 (s, 9 H); 0,87 (s, 9 H); 1,10 (d, 7 Hz, 3 H); 3,24 (s, 3 H); 3,72 (s, 3 H); 4,23 (m, 1 H); 4,53 (m, 1 H); 4,94 (br, s, 1 H); 4,99 (br, s, 1 H); 5,83 (d, J = 11 Hz,

1 H); 6,33 (d, J = 15 Hz, 1 H); 6,45 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,85 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H). 2. ) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimetyl(l,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-al 3 10,7 g 2 i 54 ml tetrahydrofuran ble ved -78°C og under nitrogen dråpevis tilsatt 68,2 ml diisobutylaluminiumhydrid (1,2 molar i toluen) og ble omrørt i 70 minutter ved -78°C. Etter dråpevis tilsetning av 3,66 ml metanol ved -78°C ble reaksjonsblandingen innrørt ill is/kaliumnatriumtartrat-løsning. 700 ml eter ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 1,5 time, ekstrahert med eter, tørket over natriumsulfat og inndampet. Etter rensing av det oljeaktige residuum på kiselgel med etylacetat/heksan ble det erholdt 8,86 g 3 som en lysegul masse.

3. ) (5E,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 4a

4,6 ml butyllitium (1,6 molar i heksan ble ved isav-

kjøling og under nitrogen dråpevis tilsatt til 1,13 ml diisopropylamin i 51,6 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt 1 15 minutter. 0,99 ml isosmørsyreetylester ble deretter dråpevis tilsatt ved -78°C og omrørt i 75 minutter. Ved samme temperatur ble deretter 2,0 g 3 i 6,0 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og blandingen ble ytterligere omrørt i 75 minutter ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble ved -78°C tilsatt en mettet NH4Cl-løsning, ble fortynnet med iskald NaCl-løsning ved -10°C, ble ekstrahert med eter, tørket over natriumsulfat og inndampet. Ved kromatografi av det oljeaktige residuum på kiselgel med etylacetat/heksan ble det i eluer-ingsrekkefølgen erholdt 730 mg (5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester (4b) som omkrystallisert olje og 520 mg av tittelforbindelse 4a som fargeløs olje. I de etterfølgende reaksjoner beskrives

- med ett unntak - bare den videre omsetning av 4a.

4. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 5a

520 mg 4a ble oppløst i 68 ml toluen og ble etter tilsetning av 80 mg antracen og 1 dråpe trietylamin bestrålt i 13 minutter under nitrogen med en kvikksølvhøytrykkslampe ("Heraeus TQ 150") gjennom "Pyrex"-glass. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet (600 mg) - en blanding av 5_a og antracen - ble direkte underkastet den etterfølgende silyleterspaltning.

5. ) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3-bis[[dimetyl(l,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 5b

730 mg 4b (sammenlign beskrivelse 3) ble oppløst i 95 ml toluen og ble etter tilsetning av 80 mg antracen og

2 dråper trietylamin bestrålt i 15 minutter under nitrogen med en kvikksølvhøytrykkslampe ("Heraeus TQ 150") gjennom "Pyrex"-glass. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet (845 mg) - en blanding av 5b og antracen - ble direkte underkastet den etterfølgende silyleterspaltning.

6. ) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre 6

38,8 ml butyllitium (1,6 molar i heksan) ble ved is-avkjøling og under nitrogen dråpevis tilsatt til 9,5 ml diisopropylamin i 607 ml tetrahydrofuran og ble omrørt i 15 minutter. 8,83 g 1-acetylsyklopropankarboksylsyremetylester (D.F. Taber et al., J. Org. Chem. (1992) 57, 436) ble deretter dråpevis tilsatt ved -78°C og ble omrørt i 1 time. 5,96 g aldehyd 1 (Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987)) i 18,4 ml tetrahydrofuran ble deretter dråpevis tilsatt ved -78°C og ble omrørt i 1,5 time. Reaksjonsblandingen fikk deretter anta 0°C i løpet av 1,5 time og ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved denne temperatur. Etter tilsetning av mettet ammonium-kloridløsning ved -20°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med mettet natriumkloridløsning ved romtemperatur, ble ekstrahert med etylacetat under tilsetning av 5%-ig oksalsyre, ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det således erholdte, urene produkt (11,90 g gul olje) ble uten ytterligere rensing underkastet den etterfølgende forestring.

Ved tynnsjiktskromatografisk (kiselgel, etylacetat/- heksan) rensing ble en NMR-prøve erholdt.

NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,05 ppm (s, 12 H); 0,57 (s, 3 H); 0,84 (s, 9 H); 0,87 (s, 9 H); 1,10 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,73 (m, 2 H); 2,03 (m, 2 H); 4,23 (m, 1 H); 4,53 (m,

I H); 4,94 (br, s, 1 H); 4,97 (br, s, 1 H); 5,82 (d, J =

II Hz, 1 H); 5,85 (d, J = 15 Hz, 1 H); 6,43 (d, J = 11 Hz,

1 H); 7,13 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H).

7.) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimetyl(l,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5, 7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester 7

11,90 g 6 i 119 ml metylenklorid ble ved -30°C suksessivt og dråpevis tilsatt 7,28 ml trietylamin og 2,06 ml mesylklorid og ble omrørt i 1 time. Ved -30°C ble deretter 3,53 ml metanol og 0,43 g 4-dimetylaminopyridin suksessivt tilsatt. Etter 1,25 time ved -10°C ble reaksjonsblandingen

helt over i is/natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble deretter fortynnet med natriumkloridløsning, ble ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi av det oljeaktige residuum på kiselgel med etylacetat /heksan ga 4,10 g 7 som fargeløs masse.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,05 ppm (s, 12 H); 0,57 (s, 3 H); 0,85 (s, 9 H); 0,89 (s, 9 H); 1,10 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,45 (m, 4 H); 3,73 (s, 3 H); 4,21 (m, 1 H); 4,53 (m,

I H); 4,93 (br, s, 1 H); 4,95 (br, s, 1 H); 5,82 (d, J =

II Hz, 1 H); 6,40 (d, J = 15 Hz, 1 H); 6,44 (d, J = 11 Hz,

1 H); 6,75 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H).

8. ) (5E,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre 8a

2,0 g 7 i 4,8 ml tetrahydrofuran og 5,8 ml metanol ble tilsatt 11,2 ml av en 0,4 molar metanolisk Cer(III)-kloridheptahydratløsning. Under nitrogen og under isavkjøling ble 310 mg natriumborhydrid porsjonsvis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter ved isavkjøling og ble deretter tilsatt is/vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og inndampet. Ved kromatografi av residuet på kiselgel med etylacetat/heksan ble det i elueringsrekkefølge erholdt 610 mg (5E,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-24-hydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester 8b og 370 mg av tittelforbindelse 8a som krystallisert olje.

I de etterfølgende reaksjoner er bare den videre omsetning av 8a beskrevet.

9. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -24-hydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester 9a

370 mg 8a ble oppløst i 53 ml toluen og ble etter tilsetning av 61 mg antracen og 1 dråpe trietylamin bestrålt i 5 minutter under nitrogen med en kvikksølvhøytrykkslampe ("Heraeus TQ 150") gjennom "Pyrex"-glass. Reaksjonsblandingen

ble inndampet, og residuet (435 mg) - en blanding av 9a og antracen - ble direkte underkastet den etterfølgende silyleterspaltning.

Eksempel 1

10. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 10a

600 mg av residuet av 5a ble omrørt med 9,23 g "Dowex 50WX8" i 22,5 ml metanol/metylenklorid (9:1) i 25 timer ved romtemperatur. Suspensjonen ble filtrert, filtratet ble inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med etylacetat/heksan. Det ble erholdt 201 mg 10a som skum.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,58 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,17 (s, 6 H); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3 H); 2,60 (m, 2 H); 4,08 (br, t, 1 H); 4,15 (q, J = 7 Hz, 2 H); 5,00 (br, s, 1 H); 5,32 (br, s, 1 H); 5,36 (dd, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H); 5,55 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 6,02 (d,

J = 11 Hz, 1 H); 6,48 (d, J = 11 Hz, 1 H).

Eksempel 2

11. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 10b

845 mg av residuet av 5b ble omrørt med 12,95 g "Dowex 50WX8" i 31,6 ml metanol/metylenklorid (9:1) i 25 timer ved romtemperatur. Suspensjonen ble filtrert, filtratet ble inndampet, og residuet ble kromatografert med etylacetat/- heksan. Det ble isolert 251 mg av tittelforbindelsen med smeltepunkt 133-134°C.

Eksempel 3

12. ) (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24R) -26,27-dimetyl-l, 3, 24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester lia

Ut fra aldehyd 3 og 2-etylsmørsyremetylester ble analogt med sekvensen for syntesen av 10a fra 4a tittelforbindelsen lia erholdt som skum.

^-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H); 0,82

(t, J = 7,5 Hz, 3 H); 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,72 (q, J = 7,5 Hz); 2,95 (d, J = 6,5 Hz, 1 H); 3,72 (s, 3 H); 4,15 (br, t, 1 H); 4,23 (m, 1 H); 4,42 (m,

1 H); 5,00 (br, s, 1 H); 5,32 (br, s, 1 H); 5,37 (dd, J =

15 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H); 5,55 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 6,02 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,39 (d, J = 11 Hz, 1 H).

Eksempel 4

13. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 13a

Ut fra 1,82 g aldehyd 3 og isosmørsyreisopropylester ble det analogt med 4a og 5a erholdt 580 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletyl 12a - forurenset med antracen.

For silyleterspaltning ble 20 ml tetrahydrofuran og 1,06 g tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 minutter ved 60°C og ble etter av-kjøling helt over i is/natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi på kiselgel med etylacetat /heksan ga 68 mg 13a som skum.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,16 (s, 3 H); 1,17 (s, 3 H); 1,27 (d, J = 7 Hz, 6 H); 2,70 (br, d, 1 H); 4,05 (m, 1 H); 4,24 (m, 1 H); 4,44 (m, 1 H); 5,05 (m, 2 H); 5,31 (br, s, 1 H); 5,36 (dd, J « 15 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H); 5,51 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 6,02 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1 H).

Eksempel 5

14. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester 15a

Ut fra 1,82 g aldehyd 3 og 0,77 ml isosmørsyremetyl-ester ble det analogt med 4a og 5a erholdt 540 mg (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester 14a - forurenset med antracen.

For silyleterspaltning ble forbindelsen oppløst i

5 ml tetrahydrofuran og 0,098 ml iseddik. Etter tre gangers tilsetning av 865 mg tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat og respektiv behandling (2 timer 40°C; 1,5 time 40°C og 12 timer romtemperatur; 5 timer 60°C) ble ved vanlig opparbeidelse (sammenlign 13a) 110 mg av tittelforbindelsen med smeltepunkt 145°C isolert.

Eksempel 6

15. ) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24S)-l,3,24-trihydroksy-9,10-seco-chola-5,7,10(19),22-tetraen-24-eddiksyreraetylester 16a

Ut fra aldehyd 3 og eddiksyremetylester ble analogt med reaksjonssekvensen til 15a tittelforbindelsen 16a erholdt som skum.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 2,54 (d, J = 5 Hz, 2 H); 2,70 (br, d,

1 H); 3,71 (s, 3 H); 4,23 (m, 1 H); 4,47 (m, 2 H); 5,00 (br, s, 1 H); 5,32 (br, s, 1 H); 5,32 (br, s, 1 H); 5,40 (dd, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H); 5,56 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 6,01 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1 H).

Eksempel 7

16. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrenitril 17a

Ut fra aldehyd 3 og isosmørsyrenitril ble analogt med sekvensen for syntese av 6a fra 4a tittelforbindelsen 17a erholdt som krystallisert olje med smeltepunkt 138°C.

Eksempel 8

17. ) (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24R) -1,3,24-trihydroksy-9,10-secochol-esta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester 19a

Ut fra aldehyd 3 og isosmørsyrepropylester ble det analogt med sekvensen for syntese av 6a fra 4a erholdt tittelforbindelsen 19a som et fast stoff med smeltepunkt 123°C over mellomproduktet (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-24-hydroksy-secocholesta-5, 7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester 18a.

Eksempel 9

18. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre 21a

Ut fra 3,10 g aldehyd 3 og 2,92 g isosmørsyre-2-(tri-metylsilyl)etylester - fremstilt fra isosmørsyre og 2-(tri-metylsilyl)-etanol i nærvær av N,N'-disykloheksylkarbodiimid og 4-dimetylaminopyridin (sammenlign Tetrahedron Lett. (1978) 4475) - ble analogt med syntesen av 4a og 5a 1,04 g (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-24-hydroksy-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-2-(trimetylsilyl)etylester 20a - forurenset med antracen - erholdt. Silyleter- og eterspaltning fikk 100 mg 20a i 3,7 ml tetrahydrofuran stå ved romtemperatur i 5 dager med 196 mg tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat. Reaksjonsblandingen ble helt over i is/ammoniumkloridløsning og ble ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat ble løs-ningen inndampet, og det fargeløse, faste residuum ble omrørt i etylacetat. Ved filtrering av suspensjonen ble det erholdt 23 mg av tittelforbindelsen 21a med smeltepunkt 208°C (spaltn.).

Eksempel 10

19. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester 22a

435 mg av residuet av 9a i 15,4 ml tetrahydrofuran fikk stå over natten ved romtemperatur med 815 mg tetrabutyl-ammoniumf luoridtrihydrat. Reaksjonsblandingen ble helt over i is/natriumhydrogenkarbonatløsning, og natriumkloridløsning ble tilsatt. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi av residuet på kiselgel med etylacetat/heksan ga 130 mg av en lysebrun masse. Etter omkrystallisering i etylacetat/syklo-heksan ble 45 mg 22a med smeltepunkt 100-101°C erholdt.

Eksempel 11

20. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 23a

Ut fra karboksylsyre 6 og etanol ble analogt med sekvensen for syntese av 22a fra 7 tittelforbindelsen 23a erholdt som skum.

4I-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H); 0,86

(m, 1 H); 0,95 (m, 1 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,25 (t, J = 7 Hz, 5 H); 3,17 (d, J = 6,5 Hz, 1 H); 3,97 (br, t, 1 H); 4,15 (q, J = 7 Hz, 2 H); 4,22 (m, 1 H); 4,43 (m, 1 H); 4,99 (br, s,

1 H); 5,33 (br, s, 1 H); 5,41 (dd, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz,

1 H); 5,52 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 6,01 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1 H).

Eksempel 12

21. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-propylester 24a

Ut fra karboksylsyre 6 og propanol ble analogt med sekvensen for syntese av 22a fra 7 tittelforbindelsen 24a erholdt som skum.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H); 0,86 (m, 1 H); 0,95 (t, J = 7 Hz, 4 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,23 (m, 2 H); 3,19 (d, J = 6,5 Hz, 1 H); 3,96 (br, t, 1 H); 4.04 (t, J = 7 Hz, 2 H); 4,22 (m, 1 H); 4,42 (m, 1 H); 4,99 (br, s, 1 H); 5,32 (br, s, 1 H); 5,41 (dd, J = 15 Hz, J =

7.5 Hz, 1 H); 5,52 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 6,01 (d,

J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1 H).

Eksempel 13

22. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester 25a

Ut fra karboksylsyre 6 og butanol ble analogt med sekvensen for syntese av 22a fra 7 tittelforbindelsen 25a erholdt som skum.

H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H); 0,86 (m, 1 H); 0,93 (t, J = 7 Hz, 4 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,25 (m, 2 H); 3,19 (d, J = 6,5 Hz, 1 H); 3,97 (br, t, 1 H); 4,10 (t, J = 7 Hz, 2 H); 4,24 (m, 1 H); 4,43 (m, 1 H); 5,00 (br, s, 1 H); 5,32 (br, s, 1 H); 5,41 (dd, J = 15 Hz, J =

7,5 Hz, 1 H); 5,52 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 6,01 (d,

J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1 H).

Eksempel 14

23. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester 26a

Ut fra karboksylsyre 6 og 2-metyl-l-propanol ble det analogt med sekvensen for syntese av 22a fra 7 erholdt tittelforbindelsen 26a som skum.

^-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H); 0,86 (m, 1 H); 0,92 (d, J = 7 Hz, 7 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,25 (m, 2 H); 3,20 (d, J = 6,5 Hz, 1 H); 3,87 (d, J = 7 Hz,

2 H); 3,98 (br, t, 1 H); 4,25 (m, 1 H); 4,45 (m, 1 H); 4,99 (br, s, 1 H); 5,32 (br, s, 1 H); 5,41 (d, J = 15 Hz, J =

7,5 Hz, 1 H); 5,52 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 6,01 (d,

J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1 H).

Eksempel 15

24. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyre-n-pentylester 27a

Ut fra karboksylsyre 6 og pentanol ble analogt med sekvensen for syntese av 22a fra 7 tittelforbindelsen 27a erholdt som skum.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H); 0,90 (m, 5 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 3,20 (br, s, 1 H); 3,98 (br, d, 1 H); 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H); 4,23 (m, 1 H); 4,42 (m, 1 H); 5,00 (br, s, 1 H); 5,32 (br, s, 1 H); 5,41 (dd, J = 15 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H); 5,52 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 6,00 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1 H).

Eksempel 16

25. ) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyre-n-heksylester 28a

Ut fra karboksylsyre 6. og heksanol ble analogt med sekvensen for syntese av 22a fra 7 tittelforbindelsen 28a erholdt som skum.

^-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H); 0,90 (m, 5 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 3,2 (br, s, 1 H); 3,98 (br, d, 1 H); 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H); 4,23 (m, 1 H); 4,42 (m,

1 H); 5,00 (br, s, 1 H); 5,32 (br, s, 1 H); 5,41 (dd, J =

15 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H); 5,52 (dd, J = 15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 6,00 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1 H). Utgangsforbindelser for 25- karboksylsvreamider ( normalrekke) og eksempler 26. ) (5E,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredimetylamid 29a 3,0 g aldehyd 3 og 1,32 g aktivert sink [E.A. Hallinau et al., Tetrahedron Lett. 25, 2301 (1984)] ble i 40 ml tetrahydrofuran holdt under en nitrogenatmosfære under tilbakeløpskjøling i 5 minutter. 3,92 g a-brom-isosmørsyredi-metylamid [Lauceill et al., CR. 248, 3311 (1959)] ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt i ytterligere 1 time under tilbakeløpskjøling. Den avkjølte reaksjonsblanding ble innrørt i is/KHS04-løsning, ble ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og inndampet. Ved kromatografi av det oljeaktige residuum på kiselgel med etylacetat/- heksan ble det erholdt i elueringsrekkefølge 1,01 g ( 5E, 7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl ]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredimetylamid 29b og 0,49 g av tittelforbindelsen 29a som krystallisert masse.

I de etterfølgende reaksjoner er bare den videre omsetning av 29a beskrevet.

27. ) (5E,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetråen-25-karboksylsyredimetylamid 30a

0,48 g 29a ble oppløst i 68 ml toluen og ble etter tilsetning av 74 mg antracen og 1 dråpe trietylamin bestrålt i 30 minutter under nitrogen med en kvikksølvhøytrykkslampe ("Heraeus TQ 150") gjennom "Pyrex"-glass. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet (0,56 mg) - en blanding av 30a og antracen - ble direkte underkastet den etterfølgende silyleterspaltning.

Eksempel 17

28. ) (5E,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredimetylamid 31a

0,56 g av residuet av 30a ble omrørt med 8,5 g "Dowex 50WX8" i 20,8 ml metanol/metylenklorid (9:1) i 30 timer ved

romtemperatur. Suspensjonen ble filtrert, filtratet ble inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med etylacetat /heksan. Det ble erholdt 242 mg 31a som krystallisert olje.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (S, 3 H); 1,06 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,28 (S, 6 H); 3,05 (S, 6 H); 4,05 (br, t, 1 H); 4,23 (m, 1 H); 4,43 (br, d, 2 H); 4,99 (br, s, 1 H); 5,30 (br, S, 1 H); 5,50 (br, t, 1 H); 6,00 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1 H).

Eksempel 18

29. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredietylamid 32a

Ut fra aldehyd 3 og a-bromisosmørsyre-dietylamid [Neemau, J. Chem. Soc. 2525 (1955)] ble det analogt med sekvensen for eksempel 29a - 31a erholdt tittelforbindelsen 32a som skum.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,57 ppm (S, 3 H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,15 (br, t, 6 H); 1,22 (S, 3 H); 1,23 (S, 3 H); 3,38 (m, 1 H); 4,00 (br, t, 1 H); 4,20 (m, 1 H); 4,40 (m, 1 H); 4,58 (br, d, 1 H); 4,98 (br, S, 1 H); 5,30 (br, S,

I H); 5,48 (m, 2 H); 6,00 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J =

II Hz, 1 H).

30. ) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimetyl(l,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredietylamid 33

8,31 g urent produkt av karboksylsyre 6 og 2,51 g N,N'-disykloheksylkårbodiimid i 25,1 ml metylenklorid ble under isavkjøling tilsatt 1,40 g N-hydroksysuccinimid, og etter 30 minutter ble 976 mg dietylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 40 minutter ved isavkjøling og fikk stå over natten ved romtemperatur. Blandingen ble deretter ekstrahert med mettet natriumkloridløsning/etylacetat, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Kromatografi av residuet på kiselgel med etylacetat/heksan ga 2,94 g 33 som olje.

31. ) (5E,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimety1(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredietylamid 34a

3,60 g 33 i 8,2 ml tetrahydrofuran og 18,9 ml metanol ble tilsatt 18,9 ml av en 0,4 molar metanolisk Cer(III)-klorid-heptahydratløsning. Under nitrogen og under isavkjøling ble 520 mg natriumborhydrid porsjonsvis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved isavkjøling i ytterligere 90 minutter og ble deretter tilsatt is/vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Ved kromatografi av residuet på kiselgel med etylacetat/heksan ble det i elueringsrekkefølge erholdt 760 mg (5E,7E,22E)-(IS,3R,24S)-l,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-24-hydroksy-26,27-syklo-9,10-secochol-esta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredietylamid 34b og 300 mg av tittelforbindelsen 34a som krystallisert olje.

I de etterfølgende reaksjoner er bare den videre omsetning av 34a beskrevet.

32. ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -24-hydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredietylamid 35a

290 mg 34a og 42 mg antracen i 50 ml toluen ble i nærvær av 1 dråpe trietylamin bestrålt i 5 minutter under nitrogen med en kvikksølvhøytrykkslampe. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet (330 mg) - en blanding av 35a og antracen - ble underkastet den etterfølgende silyleterspaltning.

Eksempel 19

33. ) (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroksy-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksyl-syredietylamid 36a

330 mg av residuet av 35a i 11,4 ml tetrahydrofuran fikk stå over natten ved romtemperatur med 605 mg tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat. Reaksjonsblandingen ble helt over i is/natriumhydrogenkarbonatløsning, og natriumkloridløsning ble tilsatt. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi av residuet på kiselgel med etylacetat/heksan ga 100 mg av tittelforbindelsen 36a som skum.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,55 ppm (S, 3 H); 0,85 (m, 4 H); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,14 (br, t, 6 H); 2,76 (br, d, 1 H); 3,4 (m, 4 H); 3,95 (br, t, 1 H); 4,23 (m, 1 H); 4,43 (m, 1 H); 5,00 (br, s, 1 H); 5,30 (dd, J = IsHz, J =

7,5 Hz, 1 H); 5,32 (br, s, 1 H); 5,56 (dd, J = 15 Hz, J =

9 Hz, 1 H); 6,02 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,48 (d, J = 11 Hz,

1 H).

34. ) (5Z,7E)-(IS,3R,20S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -formyl-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien 37

1,0 g aldehyd 1 og 192 mg antracen ble i nærvær av

3 dråper trietylamin bestrålt i 15 minutter under nitrogen med en kvikksølvhøytrykkslampe. Denne operasjon ble gjentatt ytterligere to ganger. De forenede reaksjonsblandinger ble inndampet, og residuet på 3,6 g ble direkte underkastet den et-terfølgende reaksjon. 35. ) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[ [dimetyl(l, 1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre 38

19,4 ml butyllitium (1,6 molar i heksan) ble under isavkjøling og under nitrogen dråpevis tilsatt til 4,79 ml diisopropylamin i 304 ml tetrahydrofuran og ble omrørt i 15 minutter. Ved -78°C ble deretter 4,42 g 1-acetylsyklopropankarboksylsyremetylester [D.F. Taber et al., J. Org. Chem. 57, 436 (1992)] dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Ved -78°C ble deretter aldehyd 37 i 9,2 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved -78°C. Reaksjonsblandingen fikk i løpet av 100 minutter anta -10°C, og mettet ammoniumkloridløsning ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med natriumkloridløs-ning og ble ekstrahert med etylacetat i nærvær av 5% oksalsyre. Den organiske fase ble vasket med natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 7,7 g urent produkt av tittelforbindelsen som olje.

36. ) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[ [dimetyl(l,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-n-butylamid 39

7,70 g 38 og 1,30 g N-hydroksysuccinimid ble oppløst i 15 ml metylenklorid, og 2,33 g N,N<*->disykloheksylkarbodiimid ble tilsatt ved 0°C. Etter 40 minutter ble 1,12 ml n-butylamin tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Etter henstand over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med is/natriumkloridløsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 1,84 g urent produkt av tittelforbindelsen 39 som olje.

Eksempel 20

37. ) (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) -1,3-dihydroksy-24-okso-26, 27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-n-butylamid 40

970 mg 39 ble oppløst i 38 ml metylenklorid/metanol (1:9) og ble omrørt med 16,28 g "Dowex 50WX8" i 26 timer ved

romtemperatur. Etter filtrering og inndampning av filtratet ble residuet kromatografert på kiselgel med etylacetat/heksan. Det ble erholdt 340 mg 40 som skum.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 0,58 ppm (s, 3 H); 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3 H); 1,50 (m, 4 H); 3,30 (J = 5 Hz, 2 H); 4,24 (m, 1 H); 4,45 (m, 1 H); 4,98 (br, s, 1 H); 5,22 (br, s, 1 H); 5,85 (d, J = 15 Hz, 1 H); 6,00 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,38 (d, J = 11 Hz, 1 H); 6,91 (dd, J =

15 Hz, J = 9 Hz, 1 H); 8,95 (br, t, 1 H).

Utaanqsmaterialer i 20- metylrekken ( tert.- butyldifenvlsilyl-beskvttelsesqrupper)

38) (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,1-dimetyletyl(di feny1)-silyl]oksy]-20-formyl-20-metyl-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien 42

140 mg (4,5 mmol) natriumhydrid (80%) ble anbrakt i 20 ml tetrahydrofuran, og oksygenet ble fjernet ved flere gangers avgassing i vakuum og spyling med argon. Ved 0°C ble deretter 2,5 g (3,0 mmol) (5E,7E)-(IS,3R,20S)-1,3-bis[[1,1-dimetylety1(difeny 1 )silyl]oksy]-20-formy1-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien 41 (M. Calverley, Tetrahedron 43, 4609

(1987), WO 87/00834, tert.-butyldimetylsilylbeskyttelsesgrup-per) i 20 ml tetrahydrofuran og deretter 1,87 g (13,5 mmol) metyljodid dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble deretter helt over i natriumklorid-løsning, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble vasket med natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet, og det urene produkt ble renset ved kromatografi på kiselgel med heksan/eddikester som løpemiddel, hvorved 2,0 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,52 ppm (s, 3 H, H-18); 0,96 og 0,98 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,13 og 1,15 (2x s, hver 3 H, H-21 og C-20-Me); 4,29 (m, 1 H, H-3); 4,64 (m, 1 H, H-l); 4,73 og 4,90 (2x s, hver 1 H, H-19), 5,62 og 6,38 (2 x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 7,22-7,68 (m, 20 H, Si-fenyl); 9,68 (s, 1 H, H-22).

(Det anvendes gjennomgående steroidnummereringen for forkorrelasj on)

39 ) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-bis[[1,1-dimetyletyl(difenyl)-silyl]oksy]-20,N-dimetyl-N-metoksy-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-amid 43

2,0 g (2,44 mmol) 42 og 5,2 g (14,6 mmol) N-metoksy-N-metyl-2-(trifenylfosforanyliden)acetamid [D.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 112, 7001 (1990)] i 100 ml toluen ble omrørt under argon i 48 timer ved 80°C. Etter avkjøling ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved det foruten 905 mg av utgangsmaterialet ble isolert 880 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,53 ppm (s, 3 H, H-18); 0,99 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,16 og 1,18 (2x s, hver 3 H, H-21 og C-20-Me); 3,27 (s, 3 H, N-Me); 3,70 (s, 3 H, N-OMe); 4,29 (m, 1 H, H-3); 4,60 (m, 1 H, H-l); 4,68 og 4,88 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,60 og 6,38 (d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,30 (d,

J = 16 Hz, 1 H, H-23); 7,19 (d, J = 16 Hz, 1 H, H-22); 7,23-7,70 (m, 20 H, Si-fenyl).

40) (5E,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[l,1-dimetyletyl(di fenyl )silyl]oksy]-20-metyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-al 44

880 mg (0,96 mmol) 43 ble under argon oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, ble avkjølt til -78°C og ble dråpevis tilsatt 4,2 ml (5 mmol) DIBAH-løsning (1,2 M i toluen). Etter 2 timer ved -78°C ble 0,3 ml metanol tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Bunnfallet ble deretter filtrert fra, filtratet ble inndampet, og residuet ble renset kromatografisk, hvorved det ble erholdt 690 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

^-NMR (CDCI3): 6 = 0,51 ppm (s, 3 H, H-18); 0,98 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,16 og 1,20 (2x s, hver 3 H, H-21 og C-20-Me); 4,30 (m, 1 H, H-3); 4,61 (m,l H, H-l); 4,70 og 4,88 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,61 og 6,37 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,07 (dd, J = 16,8 Hz, 1 H, H-23); 7,04 (d, J = 16 Hz, 1 H, H-22); 7,22-7,68 (m, 20 H, Si-fenyl); 9,57 (d, J =

8 Hz, 1 H, H-24).

Eksempel 21

41) (5E, 7E, 22E) - (IS, 3R) -1,3-bis [ [ 1,1-dimetyletyl (difen-yl)silyl]oksy]-24-hydroksy-20-metyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 45

Fra 180 mg (1,8 mmol) diisopropylamin og 1,1 ml

(1,7 mmol) n-butyllitium (1,6 M i heksan) i 30 ml tetrahydrofuran ble under argon LDA tilberedt og avkjølt til -78°C.

200 mg (1,7 mmol) isosmørsyreetylester ble deretter tilsatt, blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C, og 590 mg (0,68 mmol) 44 i 3 ml tetrahydrofuran ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C og ble deretter helt over i natriumkloridløsning. Etter ekstraksjon med eddikester, vasking av den organiske fase med natriumkloridløsning, tørk-ing over natriumsulfat og inndampning av løsningsmidlet ble residuet renset kromatografisk, hvorved 480 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum (1:1-diastereomere med hensyn til C-24).

^-NMR (CDC13): 6 = 0,53 ppm (s, 3 H, H-18); 0,95 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,05/1,07, 1,10/1,12, 1,17, 1,18 (4x s, hver 3 H, H-21, C-20-Me, H-26 og H-27); 1,28 (t, J = 7 Hz,

3 H, COOEt); 2,57 (d, J = 5 Hz, 1 H, OH); 4,15 (q, J = 7 Hz,

2 H, COOEt); 4,18 (m, 1 H, H-24); 4,28 (m, 1 H, H-3); 4,63 (m, 1 H, H-l); 4,72 og 4,90 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,32 (dd, J = 15,5, 7,5 Hz, H-23); 5,89/5,90 (d, J « 15,5 Hz, 1 H, H-22); 5,60 og 6,38 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 7,20-7,68 (m, 20 H, Si-fenyl). 42) (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24R) -20-metyl-l, 3, 24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 46a og (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 46b 480 mg (0,5 mmol) 45 ble omrørt med 65 mg (0,77 mmol) dihydropyran og en spatelspiss av pyridinium-p-toluensulfonat i 5 ml metylenklorid under argon i 24 timer ved romtemperatur. Den organiske fase ble vasket med natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble renset kromatografisk på kiselgel med heksan/- eddikester, hvorved 480 mg av diastereomerblandingen ble erholdt som fargeløst skum. Dette produkt ble oppløst i 80 ml toluen og ble i nærvær av 100 mg (0,55 mmol) antracen og 0,1 ml trietylamin bestrålt i en "Pyrex"-nedsenkningsreaktor med en kvikksølvhøytrykkslampe ("Philips HPK 125") under nitrogen i 15 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet, og det urene produkt ble omrørt med 708 mg (2,25 mmol) tetrabutylammoniumfluorid i 10 ml tetrahydrofuran under argon ved 60°C i 1 time. Blandingen ble deretter helt over i natriumkloridløs-ning, ble ekstrahert med eddikester, ble vasket med natrium-kloridløsning, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble oppløst i 5 ml metanol/metylenklorid (9:1) og ble under argon omrørt med 500 mg "Amberlite" (aktivert) i 24 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet ble vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning og natriumkloridløs-ning, ble tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble renset kromatografisk. Separering av diastereomerene fant sted via HPLC (revers fasebetingelser, acetonitril/vann som løpemiddel), hvorved det ble erholdt suksessivt 5 mg 46b og 6 mg 46a som fargeløst skum. <X>H-NMR (CD2C12): 46a: 6 = 0,58 ppm (s, 3 H, H-18); 1,03, 1,07, 1,18 (3x s, 3 H, 3 H, 6 H, H-21, C-20-Me, H-26 og H-27); 1,27 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,10 (m, 1 H, H-24); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,97 og 5,30 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,31 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,86 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 5,99 og 6,35 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7). <X>H-NMR (CD2C12): 46b: 6 = 0,58 ppm (s, 3 H, H-18); 1,01, 1,09, 1,12 (3x s, 3 H, 3 H, 6 H, H-21, C-20-Me, H-26 og H-27); 1,27 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,10 (m, 1 H, H-24); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,96 og 5,30 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,30 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,88 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 5,99 og 6,35 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

Eksempel 22

43) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(difen-yl)silyl]oksy]-24-hydroksy-20-metyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester 47

Analogt med 41) ble 690 mg (0,8 mmol) 44 omsatt med 2 mmol LDA og 256 mg (2 mmol) isosmørsyrepropylester, hvorved 550 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum (1:1 diastereomere med hensyn til C-24).

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,53 ppm (s, 3 H, H-18); 0,95 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPr); 0,97 og 0,98 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,07/1,08, 1,10/1,12, 1,18 og 1,19 (4x s, hver 3 H, H-21, C-20-Me, H-26 og H-27); 1,68 (heks, J = 7 Hz, 2 H, COOPr); 2,53 (d, J = 7 Hz, 1 H, OH); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOPr); 4,15 (m, 1 H, H-24); 4,28 (m, 1 H, H-3); 4,62 (m, 1 H, H-l); 4,72 og 4,89 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,33 (dd, J = 15,5, 7 Hz, H-23); 5,90/5,91 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 5,60 og 6,39 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 7,22-7,65 (m,

20 H, Si-fenyl).

44) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepro-pylester 48a og

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester 48b

540 mg (0,55 mmol) 47 ble omsatt analogt med de under 42) beskrevne betingelser, og det ble erholdt 34 mg 48b så vel som 24 mg 48a som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CD2C12): 48a: 6 = 0,58 ppm (s, 3 H, H-18); 0,95 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPr); 1,04, 1,08, 1,22 (3x s, 3 H,

3 H, 6 H, H-21, C-20-Me, H-26 og H-27); 1,67 (heks, J = 7 Hz, 3 H, COOPr); 4,02 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOPr); 4,10 (m, 1 H, H-24); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,38 ((m, 1 H, H-l); 4,96 og 5,29 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,31 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,86 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 6,00 og 6,36 (2x d, J » 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7). <1>H-NMR (CD2C12): 48b: 6 = 0,58 ppm (s, 3 H, H-18); 0,95 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPr); 1,00, 1,09, 1,22 (3x s, 3 H, 3 H, 6 H, H-21, C-20-Me, H-26 og H-27); 1,68 (heks, J » 7 Hz, 3 H, COOPr); 4,02 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOPr); 4,10 (m, 1 H, H-24); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,38 ((m, 1 H, H-l); 4,96 og 5,29 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,32 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,86 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 6,00 og 6,36 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

Eksempel 23

45 ) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(difen-yl)silyl]oksy]-24-hydroksy-20-metyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 49

Analogt med 41) ble 440 mg (0,51 mmol) 44 omsatt med 1,7 mmol LDA og 221 mg (1,7 mmol) isosmørsyreisopropylester, hvorved 390 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum ble erholdt (1:1 diastereomere med hensyn til C-24).

^-NMR (CDC13): 6 = 0,53 ppm (s, 3 H, H-18); 0,95 og 0,97 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,05/1,07, 1,09/1,11, 1,17 og 1,18 (4x s, hver 3 H, H-21, C-20-Me, H-26 og H-27); 1,28 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 4,12 (m, 1 H, H-24); 4,28 (m, 1 H, H-3); 4,64 (m, 1 H, H-l); 4,72 og 4,90 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,24 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 5,33 (dd, J = 15,5, 7 Hz, H-23); 5,90/5,91 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 5,61 og 6,38 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 7,22-7,65 (m, 20 H, Si-fenyl ).

46 ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 50a og

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 50b

385 mg (0,39 mmol) 49 ble omsatt analogt med de under 42) beskrevne betingelser, og det ble erholdt 12 mg 50b så vel som 11 mg 50a som fargeløst skum.

^-NMR (CD2C12): 50a: 6 = 0,58 ppm (s, 3 H, H-18); 1,03, 1,06, 1,18 (3x s, 3 H, 3 H, 6 H, H-21, C-20-Me, H-26 og H-27); 1,28 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 4,09 (m, 1 H, H-24); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,96 og 5,30 (2x s, hver 1 H, H-19); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 5,31 (dd, J = 15,5, 7 Hz, H-23); 5,85 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 5,99 og 6,36 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

^-NMR (CD2C12): 50b: 6 = 0,59 ppm (s, 3 H, H-18); 1,02, 1,11, 1,18 (3x s, 3 H, 3 H, 6 H, H-21, C-20-Me, H-26 og H-27); 1,27 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 4,09 (m, 1 H, H-24); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,96 og 5,30 (2x s, hver 1 H, H-19); 4,99 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 5,31 (dd, J = 15,5, 7 Hz, H-23); 5,88 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 6,00 og 6,36 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

Utqanqsmaterialer i 20- metvlrekken ( tert.- butyldimetylsilvl-beskyttelsesqrupper)

47) (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-20-formy1-20-mety1-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien 51

4,0 g (7 mmol) (5E,7Z)-(IS,3R,20S)-l,3-bis[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-20-formyl-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien 1 (M. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987), WO 87/00834) ble omsatt med 314 mg (10,5 mmol) natriumhydrid og 3,87 g (28 mmol) metyljodid analogt med 38), og det ble erholdt 3,1 g av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

^-NMR (CDCI3): 6 = 0,00 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,50 (s, 3 H, H-18); 0,80 og 0,85 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1.06 og 1,08 (2x s, hver 3 H, H-21 og C-20-Me); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,48 (m, 1 H, H-l); 4,89 og 4,92 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,76 og 6,38 (2x d, J = 11 Hz, H-6 og H-7); 9,59 (s, 1 H, H-22) .

48) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-20,N-dimetyl-N-metoksy-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-amid 52

3,1 g (5,3 mmol) 51. ble omsatt med 15,4 g (42,4 mmol) N-metoksy-N-metyl-2-(trifenylfosforanyliden)acetamid analogt med 39), hvorved det ble erholdt 1,3 g av tittelforbindelsen som fargeløst skum foruten 1,1 g av utgangsmaterialet.

^-NMR (CDCI3): 6 = 0,01 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,50 (s, 3 H, H-18); 0,81 og 0,84 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1.07 og 1,10 (2x s, hver 3 H, H-21 og C-20-Me); 3,19 (s, 3 H, N-Me); 3,64 (s, 3 H, N-OMe); 4,17 (m, 1 H, H-3); 4,48 (m, 1 H, H-l); 4,88 og 4,92 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,73 og 6,39 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,23 (d, J = 16 Hz, 1 H, H-23) ; 7,11 (d, J = 16 Hz, 1 H, H-22).

49) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-20-metyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-al 53

1,3 g (1,9 mmol) 5_2 ble omsatt med 9,5 mmol DIBAH-løsning i toluen analogt med 40), og 840 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,02 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,50 (s, 3 H, H-18); 0,83 og 0,87 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,09 og 1,14 (2x s, hver 3 H, H-21 og C-20-Me); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,48 (m, 1 H, H-l); 4,88 og 4,92 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,74 og 6,38 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 5,99 (dd, J = 15,8 Hz, 1 H, H-23); 6,98 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22); 9,48 (d, J = 8 Hz, H-24).

Eksempel 24

50) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl ) s i ly 1 ] oksy ] - 2 4 -hydroksy-20-metyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 54

Analogt med 41) ble 210 mg (0,34 mmol) 53 omsatt med 1,4 mmol LDA og 165 mg (1,4 mmol) isosmørsyreetylester, hvorved 180 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum (1:1 diastereomere med hensyn til C-24).

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,02 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,51 (s, 3 H, H-18); 0,80 og 0,83 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 0,98/1,00, 1,02/1,06, 1,09, 1,10 (4x s, hver 3 H, H-21, C-20-Me, H-26 og H-27); 1,23 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,07 (m,

1 H, H-24); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,15 (m, 1 H, H-3); 4,48 (m, 1 H, H-l); 4,88 og 4,92 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,27 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,82/5,83 (2x d, J = 15 Hz, 1 H, H-22); 5,73 og 6,39 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7). 51) (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 55

210 mg (0,29 mmol) 54 ble oppløst i 80 ml toluen,

80 mg (0,44 mmol) antracen og 3 dråper trietylamin ble tilsatt, og blandingen ble bestrålt i en "Pyrex"-nedsenknings-reaktor med en kvikksølvhøytrykkslampe ("Philips HPK 125") under nitrogen i 15 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble renset kromatografisk på kiselgel med heksan/- eddikester, hvorved 200 mg av det isomeriserte produkt ble erholdt som fargeløst skum. Dette materiale ble oppløst i 1 ml metylenklorid og ble ved -50°C dråpevis tilsatt til en blanding av 0,1 ml (1 mmol) oksalylklorid og 0,15 ml (2 mmol) DMS0 i 10 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, hvoretter 0,65 ml (5 mmol) trietylamin ble tilsatt. Etter opp-varming til romtemperatur ble natriumkloridløsning tilsatt, blandingen ble ekstrahert med eddikester, vasket med natrium-kloridløsning, tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel, hvorved 103 mg av oksidasjonsproduktet ble erholdt som i 5 ml metylenklorid/metanol (1:9) ble omrørt med 500 mg "Dowex"

(aktivert) i 3 dager ved romtemperatur. Ionebytteren ble deretter filtrert fra, filtratet ble inndampet og renset kromatografisk, hvorved 38 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,50 ppm (s, 3 H, H-18); 1,04 og 1,10 (2x s, hver 3 H, H-21 og C-20-Me); 1,20 (t, J = 7 Hz,

3 H, COOEt); 1,33 (s, 6 H, H-26 og H-27); 4,12 (q, J = 7 Hz,

2 H, COOEt); 4,15 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,93 og 5,29 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,98 og 6,32 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,10 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 7,13 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22).

Utqanqsmaterialer i 20- metylenrekken

52) (5E,7E)-(lS,3R,20R)-l,3-bis[[l,l-dimetyletyl(difen-yl)silyl]oksy]-20,21-epoksy-20-metyl-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien 57

3,1 g (3,84 mmol) (5E,7E)-(IS,3R)-bis[[1,1-dimetyletyl (difenyl)silyl]oksy]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien-20-on 56 (bis-TBDMS-eter se WO 90/09991, Leo Pharmaceutical Products) ble løst i 70 ml dimetylformamid under argon og ble tilsatt 1,06 g (5,2 mmol) trimetylsulfoniumjodid. Blandingen ble avkjølt til 0°C og ble porsjonsvis tilsatt 0,51 g (5,2 mmol) kalium-tert.-butanolat. Etter 15 minutter ved 0°C ble mettet natriumkloridløsning tilsatt, blandingen ble ekstrahert med eddikester, og den organiske fase ble vasket flere ganger med natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat ble løsningsmidlet fjernet, og residuet ble renset på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 2,2 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,58 ppm (s, 3 H, H-18); 0,89 og 0,94 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,32 (s, 3 H, H-21); 2,31 og 2,50 (2x d, J = 5 Hz, hver 1 H, H-22); 4,19 (m, 1 H, H-3); 4,59 (t, J = 5,5 Hz, 1 H, H-l); 4,70 og 4,82 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,57 og 6,31 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 7,12-7,68 (m, 20 H, Si-fenyl).

53 ) (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(difenyl)-silyl]oksy]-20-metylen-9,lO-secopregna-5,7,10(19)-trien-21-ol 58

0,28 g (3,8 mmol) dietylamin ble oppløst under argon i 35 ml dietyleter og ble ved 0°C tilsatt 2,4 ml (3,8 mmol) n-butyllitiumløsning (1,6 M i heksan). Etter 30 minutter ved denne temperatur ble det dråpevis tilsatt 0,72 g (0,88 mmol) 57 i 5 ml dietyleter, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og i 1 time ved romtemperatur. Natriumkloridløsning ble deretter tilsatt, blandingen ble ekstrahert med eddikester, og den organiske fase ble vasket med natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 360 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum foruten 280 mg av utgangsproduktet.

^-NMR (CDC13): 6 = 0,45 ppm (s, 3 H, H-18); 0,99 og 1,00 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 4,08 og 4,17 (2x d, J = 14,5 Hz, hver 1 H, H-22); 4,29 (m, 1 H, H-3); 4,65 (m, 1 H, H-1); 4,75 og 4,90 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,03 og 5,23 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,67 og 6,39 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 7,20-7,62 (m, 20 H, Si-fenyl).

54) (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(difenyl)-silyl]oksy]-20-metylen-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien-21-ol 59

500 mg (0,61 mmol) 58 ble oppløst i 80 ml toluen, ble tilsatt 80 mg (0,44 mmol) antracen og 15 ul trietylamin og bestrålt i 18 minutter i den under 42) beskrevne apparatur. Etter opparbeidelse og rensing ble det erholdt 450 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,43 ppm (s, 3 H, H-18); 0,95 og 1,00 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 4,05 og 4,15 (2x d, J = 14,5 Hz, hver 1 H, H-22); 4,25 (m, 1 H, H-3); 4,55 (m, 1 H, H-1); 4,83 og 5,08 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,00 og 5,21 (2x s, hver 1 H, H-21); 6,02 og 6,10 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 7,15-7,68 (m, 20 H, Si-fenyl).

55) (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(difenyl)-silyl]oksy]-20-formyl-9,10-secopregna-5,7,10(19),20-tetraen 60

2,8 g (3,36 mmol) 59 ble oppløst i 100 ml metylenklorid og ble tilsatt 11,6 g (133 mmol) mangandioksid. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble deretter avsugd over "Celite". Etter fjerning av løsningsmidlet ble det erholdt 2,5 g av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

^-NMR (CDC13): 6 = 0,35 ppm (s, 3 H, H-18); 0,92 og 0,99 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 4,23 (m, 1 H, H-3); 4,55 (m, 1 H, H-l); 4,83 og 5,10 (2x s, hver 1 H, H-19); 6,02 og 6,09 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,11 og 6,32 (2x s, hver 1 H, H-21); 7,23-7,69 (m, 20 H, Si-fenyl); 9,58 (s,

1 H, H-22). 56) (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-bis[[1,1-dimetyletyl(difenyl)-silyl]oksy]-N-metoksy-N-metyl-9,10-secochola-5,7,10(19),20,22-pentaen-24-amid 61 1,2 g (1,4 mmol) 60 ble omsatt med 3,75 g (9 mmol) N-metoksy-N-metyl-2-(trifenylfosforanyliden)acetamid analogt med 39), hvorved 1,07 g av tittelforbindelsen ble erholdt som far-geløst skum. ^-NMR (CDCI3): 6 = 0,39 ppm (s, 3 H, H-18); 0,93 og 0,99 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 3,28 (s, 3 H, N-Me); 3,75 (s, 3 H, N-OMe); 4,25 (m, 1 H, H-3); 4,55 (m, 1 H, H-l); 4,84 og 5,10 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,32 og 5,57 (2x s, hver 1 H, H-21); 6,04 og 6,10 (d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,65 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-23); 7,23-7,70 (m, 21 H, Si-fenyl og H-22). 57) (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-bis[[1,1-dimetyletyl(difenyl)-silyl]oksy]-9,10-secochola-5,7,10(19),20,22-pentaen-24-al 62 750 mg (0,8 mmol) 61 ble omsatt med 4 mmol DIBAH-løs-ning analogt med 40), hvorved 500 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum. 6 = 0,40 ppm (s, 3 H, H-18); 0,92 og 1,00 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 4,22 (m, 1 H, H-3); 4,56 (m, 1 H, H-l); 4,82 og 5,10 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,51 og 5,68 (2x s, hver 1 H,

H-21); 6,02 og 6,10 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,36 (dd, J = 16,8 Hz, 1 H, H-23); 7,18 (d, J = 16 Hz, 1 H, H-22); 7,22-7,68 (m, 20 H, Si-fenyl); 9,60 (d, J = 8 Hz, 1 H, H-24).

Eksempel 25

58) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(di-f enyl) silyl ] oksy] -24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 63a og

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(difenyl)silyl ] oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20,22-pen-taen- 25 -karboksyl syre-1 -mety les ter 63b

Fra 385 mg (3,8 mmol) diisopropylamin og 2,2 ml

(3,4 mmol) n-butyllitium (1,6 M i heksan) i 30 ml tetrahydrofuran ble under argon LDA tilberedt og avkjølt til -78°C.

442 mg (3,4 mmol) isosmørsyreisopropylester ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C, hvoretter 650 mg (0,76 mmol) 62 i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved -78"C og ble deretter helt over i natriumkloridløsning. Etter ekstraksjon med eddikester, vasking av den organiske fase med natriumklorid-løsning, tørking over natriumsulfat og fjerning av løsnings-midlet ble residuet kromatografisk separert, hvorved 207 mg av 63b og 160 mg 63a ble erholdt suksessivt som fargeløst skum.

^-NMR (CD2C12): 63a: 6 = 0,37 ppm (s, 3 H, H-18); 0,94 og 0,96 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,13 og 1,14 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 4,14 (m, 1 H, H-24); 4,24 (m, 1 H, H-3); 4,54 (m, 1 H, H-l); 4,81 og 5,17 (2x s, hver 1 H, H-19); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 4,99 og 5,07 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,78 (dd, J = 15,5, 6 Hz, H-23); 6,02 og 6,12 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,24 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 7,22-7,65 (m,

20 H, Si-fenyl).

<1>H-NMR (CD2C12): 63b: 6 = 0,37 ppm (s, 3 H, H-18); 0,94 og 0,96 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,15 og 1,18 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,23 (d, 3=1 Hz, 6 H, COOiPr); 4,14

(m, 1 H, H-24); 4,24 (m, 1 H, H-3); 4,54 (m, 1 H, H-l); 4,82 og 5,19 (2x s, hver 1 H, H-19); 4,99 (hept, 3 = 1 Hz, 1 H, COOiPr); 5,00 og 5,08 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,80 (dd, J = 15,5, 6 Hz, H-23); 6,02 og 6,12 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,28 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 7,22-7,65 (m,

20 H, Si-fenyl).

59) (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24R) -1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19), 20,22-pentaen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 64a

160 mg (0,16 mmol) 63a ble omrørt med 162 mg

(1,6 mmol) dihydropyran og en spatelspiss pyridinium-p-toluensulfonat i 5 ml metylenklorid under argon i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter vasket med natriumklorid-løsning, ble tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble renset kromatografisk. Den således erholdte diastereomerblanding ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og omrørt med 408 mg (1,3 mmol) tetrabutylammoniumfluorid ved 60°C under argon. Blandingen ble helt over i natriumkloridløsning, ble ekstrahert med eddikester, ble vasket med natriumkloridløsning og inndampet. Residuet ble omrørt med 420 mg "Amberlite" (aktivert) i 5 ml metanol/metylenklorid (9:1) ved romtemperatur. Blandingen ble deretter filtrert, filtratet ble vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning og natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet. Det urene produkt ble renset kromatograf isk på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 23 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,42 ppm (s, 3 H, H-18); 1,11 og 1,12 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 4,15 (m, 2 H, H-3 og H-24); 4,37 (m, 1 H, H-l); 4,95 og 5,30 (2x s, hver 1 H, H-19); 4,97 (hept, 3=1 Hz, 1 H, COOiPr); 5,00 og 5,17 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,78 (dd, J = .15,5, 6 Hz, H-23); 6,03 og 6,34 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,22 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22).

60) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 64b

207 mg (0,21 mmol) 63b ble omsatt analogt med 59), og 28 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,42 ppm (s, 3 H, H-18); 1,12 og 1.15 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 4,14 (m, 2 H, H-3 og H-24); 4,36 (m, 1 H, H-l); 4,95 og 5,30 (2x s, hver 1 H, H-19); 4,96 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 4,98 og 5,16 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,80 (dd, J = 15,5, 6 Hz, H-23); 6,03 og 6,34 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,25 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22).

Eksempel 26

61) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(di-fenyl)silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyremetylester 65a og (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(difenyl)-silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyremetylester 65b

400 mg (0,47 mmol) 62 ble omsatt analogt med 58) med 1,2 mmol LDA og 0,18 ml (1,18 mmol) isosmørsyremetylester, og etter separering av diastereomerene over HPLC (normalfase, metylenklorid/metanol) ble det erholdt 134 mg 65a så vel som 128 mg 65b som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CDC13): 65a: 6 = 0,36 ppm (s, 3 H, H-18); 0,92 og 0,95 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,14 (s, 6 H, H-26 og H-27); 2,48 (d, J = 5 Hz, 1 H, OH); 3,66 (s, 3 H, COOMe); 4.16 (dd, J = 6,5 Hz, 1 H, H-24); 4,24 (m, 1 H, H,3); 4,53 (m, 1 H, H-l); 4,81 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-19); 4,99 og 5,06 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,77 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1 H, H-23); 6,02 og 6,12 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,24 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 7,21-7,66 (m, 20 H, Si-fenyl).

^-NMR (CDCI3): 65b: 6 = 0,36 ppm (s, 3 H, H-18); 0,93 og 0,96 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,15 (s, 6 H, H-26 og H-27); 2,48 (d, J = 5 Hz, 1 H, OH); 3,65 (s, 3 H, COOMe);

4,17 (dd, J = 6,5 Hz, 1 H, H-24); 4,24 (m, 1 H, H,3); 4,53 (m, I H, H-l); 4,82 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-19); 4,99 og 5,06 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,79 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1 H, H-23); 6,02 og 6,12 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,27 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 7,23-7,70 (m, 20 H, Si-fenyl).

62) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyremetylester 66a

134 mg (0,14 mmol) 65a ble omsatt analogt med 59), og det ble erholdt 14 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,43 ppm (s, 3 H, H-18); 1,17 (s, 6H, H-26 og H-27); 2,52 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 3,68 (s, 3 H, COOMe); 4,17 (dd, J = 7,6 Hz, 1 H, H-24); 4,17 (m, 1 H, H-3); 4,34 (m, 1 H, H-l); 4,97 og 5,30 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,01 og 5,20 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,77 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1 H, H-23); 6,03 og 6,36 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,25 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22).

63) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyremetylester 66b

128 mg (0,13 mmol) 65b ble omsatt analogt med 59), og det ble erholdt 19 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,44 ppm (s, 3 H, H-18); 1,15 og 1.16 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 2,48 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 3,66 (s, 3 H, COOMe); 4,18 (dd, J = 7,6 Hz, 1 H, H-24); 4.17 (m, 1 H, H-3); 4,37 (m, 1 H, H-l); 4,96 og 5,31 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,00 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,79 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1 H, H-23); 6,04 og 6,36 (2x d, J =

II Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,28 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22).

Eksempel 27

64) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(di-fenyl)silyl]oksy]-24-hydroksy-9/10-secocholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyreetylester 67a og (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis[[1,1-dimetyletyl(difenyl)silyl ] oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),20,22-pen-taen-25-karboksylsyreetylester 67b

400 mg (0,47 mmol) 62 ble omsatt analogt med 58) med 1,2 mmol LDA og 0,16 ml (1,18 mmol) isosmørsyreetylester, og etter separering av diastereomerene over HPLC (normalfase, metylenklorid/metanol) ble det erholdt 105 mg 67a så vel som 90 mg 67b som fargeløst skum.

^-NMR (CDC13): 67a: 6 = 0,38 ppm (s, 3 H, H-18); 0,95 og 1,00 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,20 (s, 6 H, H-26 og H-27); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,18 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,20 (m, 2 H, H-3 og H-24); 4,54 (m, 1 H, H-l); 4,83 og 5,20 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,01 og 5,09 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,80 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1 H, H-23); 6,02 og 6,09 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,29 (d, J = 15,5 Hz,

1 H, H-22); 7,20-7,65 (m, 20 H, Si-fenyl).

<X>H-NMR (CDCI3): 67b: 6 = 0,39 ppm (s, 3 H, H-18); 0,94 og 1,00 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,18 og 1,22 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,28 (t, 3 = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,18 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,21 (m, 2 H, H-3 og H-24); 4,54 (m, 1 H, H-l); 4,83 og 5,20 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,00 og 5,08 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,82 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1 H, H-23); 6,02 og 6,10 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,30 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22); 7,20-7,65 (m, 20 H, Si-fenyl ).

65) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyreetylester 68a

100 mg (0,11 mmol) 67a ble omsatt analogt med 59), og det ble erholdt 15 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

^-NMR (CD2C12): 6 = 0,43 ppm (s, 3 H, H-18); 1,15 (s, 6 H, H-26 og H-27); 1,22 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,10 (q,

J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,18 (m, 2 H, H-3 og H-24); 4,39 (m,

1 H, H-l); 4,98 og 5,30 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,01 og 5,20 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,78 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1 H, H-23); 6,03 og 6,37 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,25 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22). 66) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyreetylester 68b 89 mg (0,11 mmol) 67b ble omsatt analogt med 59), og det ble erholdt 13 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum. <1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,43 ppm (s, 3 H, H-18); 1,17 og 1,18 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,23 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,18 (m, 2 H, H-3 og H-24); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,97 og 5,30 (2x s, hver 1 H, H-19); 4,99 og 5,20 (2x s, hver 1H, H-21); 5,80 (dd, J = 15,5, 6 Hz, 1 H, H-23); 6,04 og 6,35 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,28 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-22).

Utqanqsmaterialer i 19- nor- rekken med normalkonfiqurasjon i 20- stillinq

67) [lR-[la[R*-(E)] ,3aB,4a,7aa] ]-N-metoksy-4-[4-(metoksy-metoksy) -7a-metyloktahydro-lH-inden-l-yl] -N-metyl-2-pentenamid 70

10,0 g (39,3 mmol) [IR-[la(S<*>),3aø,4a,7aa]]-a,7a-dimetyl-4-(metoksymetoksy)oktahydro-1H-inden-1-acetaldehyd 6£

[H.H. Inhoffen et al., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W.G. Dauben et al., Tetrahedron Lett. 30, 677

(1989)] ble omsatt med 41,9 g (117,8 mmol) N-metoksy-N-metyl-( 2-trifenylfosforanyliden)acetamid analogt med 39), hvorved 10,6 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløs olje.

^-NMR (CDC13): 6 = 0,89 ppm (s, 3 H, H-18); 1,03 (d,

J = 7 Hz, 3 H, H-21); 3,19 (s, 3 H, N-Me); 3,30 (s, 3 H, OMe); 3,65 (s, 3 H, N-OMe); 3,80 (m, 1 H, H-8); 4,48 og 4,60 (2x d, J = 6 Hz, hver 1 H, OCH20); 6,28 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,78 (d, J = 15,9 Hz, 1 H, H-22).

68) [IR-[la[R<*->(E)],3ap,4a,7aa]]-4-(4-hydroksy-7a-metyl-oktahydro-lH-inden-l-yl) -N-metoksy-N-metyl-2-pentenamid 71

5,3 g (15,6 mmol) 70 i 250 ml THF ble tilsatt 4,45 g (23,5 mmol) p-toluensulfonsyre, og blandingen ble omrørt over natten ved 70°C. Etter avkjøling ble natriumkloridløsning tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning og natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet. Residuet ble renset ved kromatograf! på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 3,08 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløs olje.

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,99 (s, 3 H, H-18); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 3,22 (s, 3 H, N-Me); 3,70 (s, 3 H, N-OMe); 4,08 (m, 1 H, H-8); 6,30 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,81 (dd, J = 15,9 Hz, 1 H, H-22).

69) [lR-[la[R<*->(E)],3ap,7aa]]-N-metoksy-N-metyl-4-(7a-metyl-4-oksooktahydro-4H-inden-l-yl) -2-pentenamid 72

3,08 g (10,5 mmol) 71 i 150 ml metylenklorid ble om-rørt med 3,16 g (14,7 mmol) pyridiniumklorkromat i 2 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med dietyleter, ble filtrert over "Celite", løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 2,07 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløs olje.

<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,69 ppm (s, 3 H, H-18); 1,13 (s, 3 H, H-21); 2,48 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 H, H-14); 3,23 (s,

3 H, N-Me); 3,70 (s, 3 H, N-OMe); 6,33 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,81 (dd, J = 15,9 Hz, 1 H, H-22). 70) (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-N-metoksy-N-metyl-19-nor-9,lO-secochola-5,7,22-trien-24-amid 73 1,5 g (2,63 mmol) (3R-trans)-[2-[3,5-bis[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]sykloheksyliden]etyl]difenylfos-finoksid [H.F. DeLuca et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)] ble oppløst i 15 ml THF og avkjølt under argon til -70°C. 1,94 ml (3,16 mmol) n-butyllitiumløsning (1,6 M i heksan) ble deretter dråpevis tilsatt. Etter 5 minutter ble 696 mg (2,39 mmol) 72 i 15 ml THF dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved denne temperatur. Blandingen ble deretter hydrolysert med kalium-natriumtartrat/- kaliumhydrogenkarbonatløsning, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble vasket med natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 390 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum. ^-NMR (CDC13): 6 = 0,05 og 0,06 ppm (2x s, hver 6 H, SiMe); 0,58 (s, 3 H, H-18); 0,86 og 0,87 (2x s, hver 3 H, Si-t-butyl); 1,13 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 3,23 (s, 3 H, N-Me); 3,70 (s, 3 H, N-OMe); 4,08 (m, 2 H, H-l og H-3); 5,81 og 6,17 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,32 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,85 (dd, J = 15,9 Hz, 1 H, H-22). 71) (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-19-nor-9,10-secochola-5,7,22-trien-24-al 74 380 mg (0,59 mmol) 73 ble omsatt med 1,48 mmol DIBAH-løsning analogt med 40), og det ble erholdt 305 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum. ^-NMR (CDCI3): 6 = 0,05 og 0,06 ppm (2x s, hver 6 H, SiMe); 0,60 (s, 3 H, H-18); 0,87 og 0,88 (2x s, hver 3 H, Si-t-butyl); 1,17 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 4,08 (m, 2 H, H-l og H-3); 5,82 og 6,17 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,07 (dd, J = 15,7 Hz, 1 H, H-23); 6,72 (dd, J = 15,9 Hz, 1 H, H-22); 9,49 (d, J = 7 Hz, 1 H, H-24).

Eksempel 28

72) (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester 75a og (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy] -24-hydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7, 22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester 75b

Analogt med 41) ble 305 mg (0,52 mmol) 74 omsatt med 2,1 mmol LDA og 0,28 ml (2,07 mmol) isosmørsyreisopropylester, hvorved det etter opparbeidelse over HPLC (normalfase, løpe-middel: metylenklorid/metanol) ble erholdt 62 mg 75a så vel som 115 mg 75b som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 75a: 6 = 0,02 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,51 (s, 3 H, H-18); 0,82 og 0,83 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,01 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,08 og 1,09 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,20 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 2,45 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,02 (m, 3 H, H-l, H-3 og H-24); 4,96 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 5,31 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,48 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22), 5,78 og 6,12 (2x d,

J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

<X>H-NMR (CD2C12): 75b: 6 = 0,02 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,50 (s, 3 H, H-18); 0,82 og 0,83 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,00 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,07 og 1,08 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,19 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 4,02 (m, 3 H, H-l, H-3 og H-24); 4,93 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 5,33 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,52 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22), 5,78 og 6,13 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7). 73) (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester 76a 59 mg (0,082 mmol) 75a ble omrørt med 600 mg "Dowex" i 6 ml metanol/metylenklorid 9:1 i 3 dager. Etter filtrering ble løsningsmidlene fjernet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved det ble erholdt 22 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,58 ppm (s, 3 H, H-18); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,11 og 1,12 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 2,51 (d, J - 6 Hz, 1 H, OH); 4,02 (m, 3 H, H-l, H-3 og H-24); 4,95 (hept, J = 7 Hz,

1 H, COOiPr); 5,35 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,51 (dd,

J = 15 Hz, 1 H, H-22); 5,84 og 6,28 (2x d, J = 11 Hz, hver

1 H, H-6 og H-7).

74) (7E,22E)-(lR,3R,24S)-l,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester 76b

112 mg (0,156 mmol) 75b ble omsatt analogt med 73), hvorved 81 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H, H-18); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,12 og 1,13 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 2,50 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,02 (m, 3 H, H-l, H-3 og H-24); 4,98 (hept, J = 7 Hz,

1 H, COOiPr); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,57 (dd,

J = 15 Hz, 1 H, H-22); 5,84 og 6,28 (2x d, J = 11 Hz, hver

1 H, H-6 og H-7).

Eksempel 29

75) (7E, 22E) - (IR, 3R, 24R) -1,3-bis [ [dimetyl (1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester 77a og

(7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy]-24-hydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester 77b

Analogt med 41) ble 280 mg (0,48 mmol) 74 omsatt med 2 mmol LDA og 0,26 mg (1,9 mmol) isosmørsyreetylester og ble renset analogt med 72), hvorved 58 mg 77a så vel som 86 mg 77b ble erholdt som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 77a: 6 = 0,02 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,51 (s, 3 H, H-18); 0,82 og 0,84 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,08 og 1,09 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,27 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 2,46

(d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,02 (m, 3 H, H-l, H-3 og H-24), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 5,32 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,49 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 5,78 og 6,12 (2x d, J =

11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

^-NMR (CD2C12): 77b: 6 = 0,02 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,51 (s, 3 H, H-18); 0,82 og 0,83 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,01 (d, 3 = 1 Hz, 3 H, H-21); 1,07 og 1,08 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,02 (m, 3 H, H-l, H-3 og H-24), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 5,34 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,54 (dd, J = 15, 9 Hz,

1 H, H-22); 5,78 og 6,13 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7). 76) (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester 78a 58 mg (0,082 mmol) 77a ble omsatt analogt med 73), hvorved 20 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum. <1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H, H-18); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,11 og 1,12 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,29 (t, 3 = 1 Hz, 3 H, COOEt); 2,53 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,03 (m, 3 H, H-l, H-3 og H-24); 4,07 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 5,36 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,52 (dd, J = 15 Hz, 1 H, H-22); 5,85 og 6,28 (2x d, J - 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7). 77) (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester 78b 72 mg (0,102 mmol) 77b ble omsatt analogt med 73), hvorved 51 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum. <1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,58 ppm (s, 3 H, H-18); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,12 og 1,13 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 2,52 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,03 (m, 3 H, H-l, H-3 og H-24); 4,06 (q, 3=1 Hz, 2 H, COOEt); 5,39 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,58 (dd, J = 15 Hz, 1 H, H-22); 5,85 og 6,28 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

Eksempel 30

78) (7E,2 2E)-(IR,3R)-1,3-bi s[[ dimetyl (1,1- dimety le ty 1) - silyl]oksy]-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester 79

Ved -50°C ble 0,04 ml (0,4 mmol) oksalylklorid anbrakt i 5 ml metylenklorid, 0,06 ml (0,8 mmol) DMSO i 1 ml metylenklorid ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 minutter. 80 mg (0,11 mmol) 75a/75b-blanding i 1 ml metylenklorid ble deretter dråpevis tilsatt. Etter 15 minutter ved

-50°C ble 0,26 ml trietylamin tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Blandingen ble hydrolysert med natri-umkloridløsning, ble ekstrahert med eddikester, ble vasket med natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester, hvor 51 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum. ^-NMR (CD2C12): 6 = 0,01 og 0,05 ppm (2x s, hver 6 H, SiMe); 0,51 (s, 3 H, H-18); 0,83 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,18 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 1,29 (s, 6 H, H-26 og H-27); 4,05 (m, 2 H, H-l og H-3); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 5,78 og 6,11 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,10 (J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,77 (dd, J = 15, 9,5 Hz, 1 H, H-22). 79) (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester 80 48 mg (0,067 mmol) 79 ble omsatt analogt med 73), hvorved 19 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,51 ppm (s, 3 H, H-18); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,20 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 1,31 (s, 6 H, H-26 og H-27); 3,98 og 4,08 (2x m, hver 1 H, H-l og H-3); 5,00 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 5,83 og 6,28 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,15 (J = 15 Hz, 1 H, H-23);

6,80 (dd, J = 15, 9,5 Hz, 1 H, H-22).

Utganqsmaterialer i 19- nor- rekken med 20- modifikasioner

80) [IS-(la,3ap,4a,7aa)]-1-[4-(metoksymetoksy)-7a-metyl-oktahydro-lH-inden-l-yl]-1-etanon 81

12,2 g (47,9 mmol) [IR-[la(S<*>),3ap,4a,7aa]]-a,7a-dimetyl-4-(metoksymetoksy)oktahydro-lH-inden-l-acetaldehyd 69 [H.H. Inhoffen et al., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W.G. Dauben et al., Tetrahedron Lett. 30, 677

(1989)] ble i 600 ml DMF omrørt med 4,78 g (41,9 mmol) DABCO, 720 mg (3,6 mmol) kobber(II)acetat og 574 mg (3,6 mmol) bi-pyridyl under luftinnledning ved 70°C i 24 timer. Etter av-kjøling av blandingen ble natriumkloridløsning tilsatt, blandingen ble ekstrahert med eddikester, og den organiske fase ble grundig vasket med natriumkloridløsning. Løsningen ble tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble renset kromatografisk på kiselgel med heksan/- eddikester, hvorved 7,1 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløs olje.

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,82 ppm (s, 3 H, H-18); 2,10 (s, 3 H, H-21); 2,49 (t, J = 9 Hz, 1 H, H-17); 3,34 (s, 3 H, OMe); 4,52 og 4,63 (2x d, J = 6 Hz, hver 1H, 0CH2O).

81) [IS-[la(R)<*>,3ap,4a,7aa]]-1-[4-(metoksymetoksy)-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-yl]-1-metyloksiran 82

6,1 g (25,38 mmol) 81 ble omsatt analogt med 52), hvorved 6,4 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløs olje.

<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 1,03 ppm (s, 3 H, H-18); 1,38 (s, 3 H, H-21); 2,31 og 2,50 (2x d, J = 5 Hz, hver 1 H, H-22); 3,35 (s, 3 H, OMe); 3,85 (m, 1 H, H-8); 4,54 og 4,64 (2x d,

J = 6 Hz, hver 1 H, 0CH20).

82) [IS-(la,3ap,4a,7aa)]-4-(metoksymetoksy)-7a-metyl-p-metylenoktahydro-lH-inden-l-etanol 83

12,1 g (47 mmol) 82 og 19,03 g (94 mmol) aluminiumisopropylat ble oppløst i 400 ml toluen og ble oppvarmet i 3 timer til kokning. Etter avkjøling ble blandingen omrørt med isopropanol/vann, og det utfelte aluminiumsalt ble separert deretter ved filtrering. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved det ble erholdt 11,5 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,80 ppm (s, 3 H, H-18); 3,37 (s, 3 H, OMe); 3,89 (m, 1 H, H-8); 4,00 og 4,10 (dbr, J = 14 Hz, hver 1 H, H-22); 4,56 og 4,65 (2x d, J = 6 Hz, hver 1 H, 0CH20); 4,94 og 5,21 (2x s, hver 1 H, H-21).

83) [IS-(la,3ap,4a,7aa)]-2-[4-(metoksymetoksy)-7a-metyl-oktahydro-lH-inden-l-yl]-2-propenal 84

12,0 g (47 mmol) 83 ble omsatt analogt med 55), hvorved 7,87 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløs olje.

^-NMR (CDCI3): 6 = 0,76 ppm (s, 3 H, H-18); 2,78 (t, J = 9,5 Hz, H-17); 3,37 (s, 3 H, OMe); 3,90 (m, 1 H, H-8); 4,55 og 4,66 (2x d, J = 6 Hz, hver 1 H, 0CH20); 6,12 og 6,28 (2x s, hver 1 H, H-21); 9,54 (s, 1 H, H-22).

84) [IR-[la(E),3ap,4a,7aa]]-N-metoksy-4-[4-(metoksymet-oksy) -7a-metyloktahydro-lH-inden-l-yl]-N-metyl-2,4-pentan-dienamid 85

6,6 g (31,06 mmol) 84 ble omsatt med 25,5 g

(71,6 mmol) N-metoksy-N-metyl-(2-trifenylfosforanyliden)acet-amid analogt med 39), og 6,8 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløs olje.

<1>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,70 ppm (s, 3 H, H-18); 2,41 (t, J = 10 Hz, 1 H, H-17); 3,20 (s, 3 H, N-Me); 3,30 (s, 3 H, OMe); 3,64 (s, 3 H, N-OMe); 3,84 (m, 1 H, H-8); 4,49 og 4,60 (2x d, J = 6 Hz, hver 1 H, 0CH20); 5,22 og 5,51 (2x s, hver

1 H, H-21); 6,53 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 7,30 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22). 85) [lR-[la(E) ,3aB,4a,7aa] ]-4-^-hydroksy^a-metylokta-hydro-lH-inden-l-yl ) -N-metoksy-N-metyl-2,4-pentadienamid 86

1,75 g (5,19 mmol) 85 ble omsatt analogt med 68), hvorved 806 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløs olje.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,75 ppm (s, 3 H, H-18); 2,42 (t, J = 10 Hz, 1 H, H-17); 3,20 (s, 3 H, N-Me); 3,65 (s, 3 H, N-OMe); 4,05 (m, 1 H, H-8); 5,20 og 5,52 (s, hver 1 H, H-21); 6,53 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 7,30 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22).

86) [IR- [la(E), 3ap, 7aa] ] -N-metoksy-N-metyl-4- (7a-metyl-4-oksooktahydro-4H-inden-l-yl)-2,4-pentadienamid 87

800 mg 86 ble omsatt analogt med 69), og det ble erholdt 640 mg av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,52 ppm (s, 3 H, H-18); 2,67 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 H, H-14); 2,80 (t, J = 10,5 Hz, 1 H, H-17); 3,29 (s, 3 H, N-Me); 3,74 (s, 3 H, N-OMe); 5,32 og 5,60 (2x s, hver 1H, H-21); 6,65 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 7,38 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22).

87) (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy] -N-metyl-N-metoksy-19-nor-9,10-secochola-5, 7, 20, 22-tetraen-24-amid 88

640 mg (2,2 mmol) 87 ble omsatt analogt med 70), og det ble erholdt 275 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,05 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,43 (s, 3 H, H-18); 0,88 og 0,89 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 3,28 (s, 3 H, N-Me); 3,73 (s, 3 H, N-OMe); 4,08 (m, 2 H, H-l og H-3); 5,33 og 5,55 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,85 og 6,18 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,63 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 7,39 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22).

88) (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-19-nor-9,10-secochola-5,7,20,22-tetraen-24-al 89

265 mg (0,41 mmol) 88 ble omsatt med 1,03 mmol DIBAH-løsning analogt med 40), hvorved 220 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,04 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,43 (s, 3 H, H-18); 0,87 (s, 18 H, Si-t-butyl); 4,09 (m, 2 H, H-l og H-3); 5,51 og 5,68 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,85 og 6,15 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,34 (dd, J = 15, 7,5 Hz, 1 H, H-23); 7,18 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22); 9,58 (d, J =

7,5 Hz, 1 H, H-24).

Eksempel 31

89 ) (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -24-hydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 90a og (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy] -24-hydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester 90b

Analogt med 41) ble 305 mg (0,52 mmol) 89 omsatt med 2,1 mmol LDA og 0,28 ml (2,07 mmol) isosmørsyreisopropylester, hvorved det etter opparbeidelse over HPLC (normalfase, løpe-middel: metylenklorid/metanol) ble erholdt 64 mg 90a så vel som 67 mg 90b som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CD2C12): 90a: 6 = 0,05 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,41 (s, 3 H, H-18); 0,85 og 0,86 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,14 og 1,15 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 2,61 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,07 (m, 2 H, H-l og H-3); 4,13 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H, H-24); 4,98 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 5,01 og 5,20 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,84 og 6,16 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 5,76 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 6,21 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22).

<X>H-NMR (CD2C12): 90b: 6 = 0,05 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,41 (s, 3 H, H-18); 0,86 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,14 og 1,16 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,20 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 2,62 (d, 3 = 7 Hz, 1 H, OH); 4,08 (m, 2 H, H-l og H-3); 4,18 (t, J = 7 Hz, 1 H, H-24); 4,98 (hept, 3 = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 4,99 og 5,19 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,84 og 6,17 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 5,80 (dd, J = 15,7 Hz, 1 H, H-23); 6,26 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22). 90) (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester 91a 64 mg (0,09 mmol) 90a ble omsatt analogt med 73), hvorved det ble erholdt 22 mg av tittelforbindelsen som far-geløst skum.

<X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,42 ppm (s, 3 H, H-18); 1,14 og 1,15 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 3,98 og 4,08 (2x m, hver 1 H, H-l og H-3); 4,15 (d,

J = 7 Hz, 1 H, H-24); 4,98 (hept, 3 = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 5,00 og 5,20 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,88 og 6,28 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 5,79 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 6,26 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22). 91) (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 91b 67 mg (0,09 mmol) 90b ble omsatt analogt med 73), hvorved 27 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,42 ppm (s, 3 H, H-18); 1,14 og 1,17 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); l,22(d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 3,98 og 4,07 (2x m, hver 1 H, H-l og H-3); 4,18 (t, 3=7 Hz, 1 H, H-24); 4,99 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 5,00 og 5,20 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,88 og 6,28 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 5,80 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 6,28 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22).

Eksempel 32

92) (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 92a og (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy] -24-hydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 92b

Analogt med 41) ble 300 mg (0,51 mmol) 89 omsatt med 2 mmol LDA og 0,26 ml (1,9 mmol) isosmørsyreetylester, hvorved det etter opparbeidelse over HPLC (normalfase, løpemiddel: metylenklorid/metanol) ble erholdt 68 mg 92a så vel som 85 mg 92b som fargeløst skum.

1H-NMR (CD2C12): 92a: 6 = 0,04 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,40 (s, 3 H, H-18); 0,84 og 0,86 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,13 og 1,14 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,27 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 2,59 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,05 (m,

2 H, H-l og H-3); 4,11 (dd, 3 = 7, 6 Hz, 1 H, H-24); 4,12 (q, 3 = 7 Hz, 2 H, COOEt); 5,01 og 5,19 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,84 og 6,16 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 5,75 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 6,20 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22). 1H-NMR (CD2C12): 92b: 6 = 0,04 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,40 (s, 3 H, H-18); 0,85 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,13 og 1,15 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,28 (t, 3=7 Hz, 3 H, COOEt); 2,60 (d, 3=7 Hz, 1 H, OH); 4,06 (m, 2 H, H-l og H-3); 4,12 (dd, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,14 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,99 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,84 og 6,16 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 5,80 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 6,25 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22). 93) (7E,22E)-(1R,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 93a 65 mg (0,093 mmol) 93a ble omsatt analogt med 73), hvorved det ble erholdt 23 mg av tittelforbindelsen som farge-løst skum.

<X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,41 ppm (s, 3 H, H-18); 1,13 og 1,15 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,26 (t, J = 7 Hz, 3 H,

COOEt); 3,98 og 4,07 (2x m, hver 1 H, H-l og H-3); 4,14 (q,

J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,15 (d, J = 7 Hz, 1 H, H-24); 5,00 og 5,20 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,87 og 6,28 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 5,78 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 6,25 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22). 94) (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 93b 80 mg (0,14 mmol) 92b ble omsatt analogt med 73), hvorved det ble erholdt 31 mg av tittelforbindelsen som farge-løst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,41 ppm (s, 3 H, H-18); 1,14 og 1,16 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,28 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 3,98 og 4,06 (2x m, hver 1 H, H-l og H-3); 4,15 (q,

J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,17 (d, J = 7 Hz, 1 H, H-24); 5,00 og 5,19 (2x s, hver 1 H, H-21); 5,87 og 6,28 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 5,80 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 6,28 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-22).

Utqanqsmaterialer i 20- fluor- 19- nor- rekken

95) [IS-(la,3aB,4a,7aa)]-4-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-7a-metyl-l-[l-metyl-2-[(trimetylsilyl)oksy]-1-etenyl]oktahydro-lH-inden 95

Til 37,7 g (170 mmol) trimetylsilyltrifluormetansul-fonat i 270 ml metylenklorid ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 21,9 g (170 mmol) diisopropyletylamin, og ved 5°C 9 g (27 mmol) [IR-[la(S<*>),3ap,4a,7aa]]-a,7a-dimetyl-4-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]oktahydro-lH-inden-l-acetal-dehyd 94 [H.H. Inhoffen et al., Chem. Ber. 91, 780 (1958), Chem. Ber. 92, 1772 (1959), W.G. Dauben et al., Tetrahedron Lett. 30, 677 (1989)] i 600 ml metylenklorid. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, og løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i heksan, ble filtrert over natriumsulfat og på nytt befridd for løsnings-middel, hvorved 13 g av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløs olje (E/Z-blanding ca. 3:1).

^-NMR (CD2C12): 6 = 0,00 ppm (s, 6 H, SiMe); 0,13 (s, 9 H, SiMe3); 0,78 (s, 3 H, H-18); 0,88 (s, 9 H, Si-t-butyl); 1,50/1,57 (sbr, 3 H, H-21); 4,02 (m, 1 H, H-8); 6,02/6,18 (m,

1 H, H-22). 96) [IS-[la(S<*>),3ap,4a,7aa]]-a,7a-dimetyl-4-[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-a-fluoroktahydro-lH-inden-l-acet-aldehyd 96 og [IS-[la(R<*>),3ap,4a,7aa]]-a,7a-dimetyl-4-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -a-fluoroktahydro-lH-inden-l-acetaldehyd 97 15 g (37,81 mmol) 95 ble oppløst i 300 ml metylenklorid og ble ved 5°C dråpevis tilsatt 26 g (82 mmol) N-fluordifenylsulfonimid i 250 ml metylenklorid. Blandingen ble om-rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 3,85 g 96 og 2,08 g 97 ble erholdt som fargeløs olje.

<X>H-NMR (CDC13): 96: 6 = 0,00 og 0,01 ppm (2x s, hver 3 H, SiMe); 0,88 (s, 9 H, Si-t-butyl); 1,02 (d, 3 = 2 Hz, 3 H, H-18); 1,42 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 4,01 (m, 1 H, H-8); 9,75 (d, 3=7 Hz, 1 H, H-22).

^-NMR (CDCI3): 97: 6 = 0,01 ppm (s, 6 H, SiMe); 0,88 (s, 9 H, Si-t-butyl); 1,08 (d, J = 4,5 Hz, 3 H, H-18); 1,46 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 4,01 (m, 1 H, H-8); 9,87 (d,

J = 6 Hz, 1 H, H-22).

Utqanqsmaterialer i 20- p- fluorrekken

97) [lS-[la[R<*->(E)],3ap,4a,7aa]]-4-[4-[[dimetyl(l,l-dimetyletyl)silyl]oksy]-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-yl]-4-fluor-N-metoksy-N-mety 1 -2-pentenamid 98

342 mg (1 mmol) 96. ble omsatt analogt med 39), og det ble erholdt 380 mg av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,00 og 0,01 ppm (2x s, hver 3 H, SiMe); 0,88 (s, 9 H, Si-t-butyl); 1,05 (d, J = 2 H, 3 H, H-

18); 1,50 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 3,27 (s, 3 H, N-Me); 3,70 (s, 3 H, N-OMe); 4,01 (m, 1 H, H-8); 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-23); 6,93 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1 H, H-22). 98) [IS-[la[R<*->(E)],3ap,4a,7aa]]-4-fluor-4-(4-hydroksy-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-yl) -N-metoksy-N-metyl-2-penten-amid 99 100 mg (0,23 mmol) 98 i 1,9 ml acetonitril og 1,5 ml THF ble omrørt med 1,4 ml fluorhydrogensyre (40%) i 90 minutter. Blandingen ble deretter helt over i natriumkloridløsning, ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble vasket med natriumhydrogenkarbonat- og natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble renset kromatografisk på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 53 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som fargeløs olje. <X>H-NMR (CDC13): 6 = 1,08 ppm (d, J = 2 Hz, 3 H, H-18); 1,50 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 3,25 (s, 3 H, N-Me); 3,68 (s, 3 H, N-OMe); 4,07 (m, 1 H, H-8); 6,54 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-23); 6,89 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1 H, H-22). 99) [IS-[la[R<*->(E)],3ap,4a,7aa]]-4-fluor-N-metoksy-N-metyl-4- (7a-metyl-4-oksooktahydro-4H-inden-l-yl) -2-pentenamid 100 427 mg (1,36 mmol) 99 ble oppløst i 12 ml metylenklorid, 63 mg (0,76 mmol) natriumacetat ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til 0°C. 414 mg (1,92 mmol) pyridiniumklorkromat ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter fortynning med dietyleter ble blandingen filtrert over "Celite", ble inndampet og kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 357 mg av tittelforbindelsen ble erholdt. <1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,77 ppm (d, J = 2 Hz, 3 H, H-18); 1,53 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 2,46 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 H, H-14); 3,26 (s, 3 H, N-Me); 3,72 (s, 3 H, N-OMe); 6,56 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-23); 6,93 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1 H, H-22).

100) (7E,22E)-(IR,3R,20S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-20-fluor-N-metoksy-N-metyl-19-nor-9,10-seco-chola-5,7,22-trien-24-amid 101

350 mg (1,15 mmol) 100 ble omsatt analogt med 70), og det ble erholdt 460 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,03 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,62 (d, J = 2 Hz, 3 H, H-18); 0,81 og 0,82 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,50 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 3,22 (s, 3 H, N-Me); 3,68 (s, 3 H, N-OMe); 4,03 (m, 2 H, H-l og H-3); 5,77 og 6,11 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,53 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-23); 6,90 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1 H, H-22).

101) (7E,22E)-(IR,3R,20S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -20-fluor-19-nor-9,10-secochola-5,7,22-trien-24-al 102

440 mg (0,66 mmol) 101 ble omsatt med 3,3 mmol DIBAH-løsning analogt med 3, og det ble erholdt 340 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

^-NMR (CDCI3): 6 = 0,02 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,62 (d, J = 2 Hz, 3 H, H-18); 0,83 og 0,84 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,52 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 4,03 (m, 2 H, H-l og H-3); 5,78 og 6,11 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,22 (dd, J = 15,5, 8 Hz, 1 H, H-23); 6,78 (dd, J = 21,

15,5 Hz, 1 H, H-22); 9,54 (dbr, J = 8 Hz, 1 H, H-24).

Eksempel 33

102) (7E,22E)-(IR,3R,20S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -20-fluor-24-hydroksy-19-nor-9,10-secochol-esta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester 103

700 mg (1,15 mmol) 102 ble omsatt analogt med 41) med 7,8 mmol LDA og 1,2 ml (7,8 mmol) isosmørsyreetylester, og det ble erholdt 200 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum (1:1 diastereomere med hensyn til C-24).

<1>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,02 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,62 (d, J = 2 Hz, 3 H, H-18); 0,83 og 0,84 (2x s, hver 9 H, Si-t-

butyl); 1,12/1,16 og 1,22 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,22 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 1,47 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 4,04 (m, 2 H, H-l og H-3); 4,13 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,13 (m, 1 H, H-24); 5,61 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,75/5,78 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1 H, H-22); 5,78 og 6,12 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

103) (7E,22E)-(IR,3R,20S)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester 104

150 mg (0,2 mmol) 103 i 20 ml THF ble omrørt med

630 mg (2 mmol) tetrabutylammoniumfluorid over natten ved romtemperatur og ble deretter oppvarmet i 30 minutter til 40°C. Etter avkjøling ble natriumkloridløsning tilsatt, blandingen ble ekstrahert med eddikester, vasket med natriumkloridløs-ning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert flere ganger på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 17,3 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som farge-løst skum (1:1 diastereomere med hensyn til C-24).

<X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,60 ppm (d, J = 2 Hz, 3 H, H-18); 1,07 og 1,09/1,12 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,18 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 1,40 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 3,99 (m, 2 H, H-l og H-3); 4,05 (q, 3 = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,08 (m, 1 H, H-24); 5,55/5,56 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,71/5,72 (dd, J = 21, 15,5 Hz, 1 H, H-22); 5,78 og 6,20 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

Utqanqsmaterialer i 20- g- fluorrekken

104) [lS-[la[S<*->(E)],3aB,4a,7aa]]-4-[4-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl]oksy]-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-yl]-4-fluor-N-metoksy-N-metyl-2-pentenamid 105

2,03 g (5,9 mmol) 97 ble omsatt analogt med 39), og det ble erholdt 2,4 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,02 ppm (s, 6 H, SiMe); 0,88 (s, 9 H, Si-t-butyl); 1,00 (d, J = 4,5 Hz, 3 H, H-18); 1,40 (d,

J = 21 Hz, 3 H, H-21); 3,29 (s, 3 H, N-Me); 3,72 (s, 3 H, N-

OMe); 4,01 (m, 1 H, H-8); 6,62 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-23); 6,99 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1 H, H-22).

105) [IS-[la [ S*-(E)],3ap,4a,7aa]]-4-fluor-4-(4-hydroksy-7a-metyloktahydro-lH-inden-l-yl) -N-metoksy-N-metyl-2-pentan-amid 106

2,4 g (5,6 mmol) 105 ble omsatt analogt med 98), og det ble erholdt 1 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

^-NMR (CDC13): 6 = 0,97 ppm (d, J = 4,5 Hz, 3 H, H-18); 1,40 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 3,25 (s, 3 H, N-Me); 3,72 (s, 3 H, N-OMe); 4,02 (m, 1 H, H-8); 6,57 (d, J = 15,5 Hz,

1 H, H-23); 6,92 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1 H, H-22). 106) [IS- [la[S*- (E) ], 3aB, 7aa] ] -4-fluor-N-metoksy-N-metyl-4- (7a-metyl-4-oksooktahydro-4H-inden-l-yl) -2-pentenamid 107 1 g (3,19 mmol) 106 ble omsatt analogt med 99), og det ble erholdt 800 mg av tittelforbindelsen som fargeløs olje. <4>1-NMR (CDCI3): 6 = 0,70 ppm (d, J = 4,5 Hz, 3 H, H-18); 1,41 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 2,44 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1 H, H-14); 3,26 (s, 3 H, N-Me); 3,73 (s, 3 H, N-OMe); 6,62 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-23); 6,98 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1 H, H-22).

107) (7E, 22E) - (IR,3R, 20R) -1,3-bis[ [dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -20-f luor-N-metoksy-N-metyl-19-nor-9,10-seco-chola-5,7,22-trien-24-amid 108

600 mg (2,5 mmol) 107 ble omsatt analogt med 70), og det ble erholdt 470 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,03 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,60 (d, J = 4,5 Hz, 3 H, H-18); 0,81 og 0,82 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,45 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 3,24 (s, 3 H, N-Me); 3,72 (s, 3 H, N-OMe); 4,03 (m, 2 H, H-l og H-3); 5,77 og 6,12 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,57 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, H-23); 6,98 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1 H, H-22).

108) ( 7E,22E)-(IR,3R,20R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -20-fluor-19-nor-9,10-secochola-5,7,22-trien-24-al 109

440 mg (0,66 mmol) 108 ble omsatt med 3,3 mmol DIBAH-løsning analogt med 40), og det ble erholdt 294 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,02 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,58

(d, J = 4,5 Hz, 3 H, H-18); 0,82 og 0,83 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,45 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 4,03 (m, 2 H, H-l og H-3); 5,78 og 6,11 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,29 (dd, J = 15,5, 8 Hz, 1 H, H-23); 6,84 (dd, J = 25,

15,5 Hz, 1 H, H-22); 9,62 (dbr, J = 8 Hz, 1 H, H-24).

Eksempel 34

109) (7E,22E)-(IR,3R,20R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-20-fluor-24-hydroksy-19-nor-9,10-seco-cholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester 110

240 mg (0,39 mmol) 109 ble omsatt analogt med 41) med 3,9 mmol LDA og 0,52 ml (3,9 mmol) isosmørsyreetylester, og det ble erholdt 160 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,01 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,55 (d, J = 4,5 Hz, 3 H, H-18); 0,82 og 0,83 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 1,11 og 1,13 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,22 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 1,46 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 4,02 (m, 2 H, H-l og H-3); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,13 (m, 1 H, H-24); 5,63 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,83 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1 H, H-22); 5,79 og 6,13 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

110) (7E,22E)-(IR,3R,20R,24S)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester 111

150 mg (0,2 mmol) 110 ble omsatt analogt med 103), og det ble erholdt 25 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,60 ppm (d, J = 4,5 Hz, 3 H, H-18); 1,15 og 1,18 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 1,23 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 1,35 (d, J = 21 Hz, 3 H, H-21); 3,99 og 4,08 (2x m, hver 1 H, H-l og H-3); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,18 (d, J = 7 Hz, 1 H, H-24); 5,68 (dd, J = 15,5, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,88 (dd, J = 25, 15,5 Hz, 1 H, H-22); 5,83 og 6,28 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

Derivater i normalrekken ( tilføvelse til EM 50741)

Eksempel 35

111) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester 112

500 mg (0,91 mmol) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl ( 1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-9,10-secochola-5, 7,10(19),22-trien-24-al 3 ble omsatt med 4,5 mmol LDA og 0,76 ml (4,5 mmol) isosmørsyrebutylester analogt med 41), og det ble erholdt 677 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum (1:1 diastereomere med hensyn til C-24).

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,04 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,53 (s, 3 H, H-18); 0,88 og 0,90 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 0,99 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOBu); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,13/1,14 og 1,15/1,16 (2x s, hver 3 H, C-26 og C-27); 4,07 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOBu); 4,09 (m, 1 H, H-24); 4,19 (m, 1 H, H-3); 4,51 (m, 1 H, H-l); 4,92 og 4,97 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,36/5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,52/5,57 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 5,80 og 6,43 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

112) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester 113a og

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-2 5-karboksylsyrebutylester 113b

670 mg (0,90 mmol) 112 ble oppløst i 80 ml toluen, og løsningen ble i nærvær av 180 mg (0,96 mmol) antracen så vel

som 0,1 ml trietylamin bestrålt i en "Pyrex"-nedsenkningsreak-tor med en kvikksølvhøytrykkslampe ("Philips HPK 125") under nitrogen i 10 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble renset kromatografisk på kiselgel med heksan/eddikester, hvorved 102 mg 113a og 158 mg 113b ble erholdt som far-geløst skum.

<1>H-NMR (CDC13): 113a: 6 = 0,06 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,54 (s, 3 H, H-18); 0,88 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,96 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOBu); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,16 og 1,17 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 2,60 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,06 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H, H-24); 4,10 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOBu); 4,20 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,87 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,36 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,52 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,01 og 6,23 (2x d, J =

11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

<1>H-NMR (CDCI3): 113b: 6 = 0,06 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,53 (s, 3 H, H-18); 0,88 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,94 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOBu); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,17 og 1,18 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 2,58 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,10 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H, H-24); 4,10 (t, 3 = 7 Hz, 2 H, COOBu); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,37 (m, 1 H, H-l); 4,87 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,59 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,01 og 6,23 (2x d, J =

11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

113) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester 114a

100 mg (0,13 mmol) 113a ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 39 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H, H-18); 0,93 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOBu); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,12 (s, 3 H, H-26 og H-27); 2,45 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,02 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H, H-24); 4,06 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOBu); 4,17 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,95 og 5,28 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,35 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,51 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,01 og 6,36 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

114 ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester 114b

155 mg (0,21 mmol) 113b ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 69 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,56 ppm (s, 3 H, H-18); 0,94 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOBu); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,12 (s, 3 H, H-26 og H-27); 2,46 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,08 (m, 1 H, H-24); 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOBu); 4,17 (m, 1 H, H-3); 4,39 (m, 1 H, H-l); 4,96 og 5,29 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,37 (dd, J - 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,57 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,01 og 6,36 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

Eksempel 36

115) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen- 25 -karboksyl syre- 2 -mety lpropyles ter 115

500 mg (0,91 mmol) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl ( 1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-9,10-secochola-5, 7,10(19),22-trien-24-al 3 ble omsatt med 4,5 mmol LDA og 0,76 ml (4,5 mmol) isosmørsyreisobutylester analogt med 41), og det ble erholdt 400 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum (1:1 diastereomere med hensyn til C-24).

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,03 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,57

(s, 3 H, H-18); 0,89 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,90 og 0,92 (2x d, J = 7 Hz, hver 6 H, COOiBu); 1,04/1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,17 og 1,18 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 3,88 (m, 2 H, COOiBu); 4,10 (m, 1 H, H-24); 4,23 (m, 1 H, H-3); 4,53 (m, 1 H, H-l); 4,94 og 4,99 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,37/5,39 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,53/5,59 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-22); 5,81 og 6,46 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

116) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester 116a og (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-2 5-karboksylsyre-2-metylpropylester 116b

400 mg (0,54 mmol) 115 ble omsatt analogt med 112), og det ble erholdt 102 mg 116a så vel som 200 mg 116b som far-geløst skum.

<1>H-NMR (CDC13): 116a: 6 = 0,05 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,55 (s, 3 H, H-18); 0,89 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,95 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiBu); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,19 og 1,20 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 2,60 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 3,89 (d, 3 = 1 Hz, 2 H, COOiBu); 4,08 (dd, J = 7, 6 Hz,

I H, H-24); 4,19 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,87 og 5.18 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,37 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,52 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,02 og 6,23 (2x d,

J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

<1>H-NMR (CDCI3): 116b: 6 = 0,05 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,54 (s, 3 H, H-18); 0,89 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,96 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiBu); 1,04 (d, 3=1 Hz, 3 H, H-21); 1,18 og 1.19 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 2,59 (d, J = 7 Hz, 1 H, OH); 3,89 (d, 3=1 Hz, 2 H, COOiBu); 4,10 (dd, 3=1 Hz, 1 H, H-24); 4,19 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,87 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,39 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,59 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,02 og 6,23 (2x d, J =

II Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

117) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-1etraen-2 5-karboksylsyre-2-metylpropy1-ester 117a 98 mg (0,13 mmol) 116a ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 48 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H, H-18); 0,95 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiBu); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,12 og 1,13 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 2,44 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 3,85 (d, 3 = 1 Hz, 2 H, COOiBu); 4,04 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H, H-24); 4,17 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,95 og 5,28 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,36 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,52 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,01 og 6,37 (2x d,

J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

118) (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24S) -1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester 117b

193 mg (0,26 mmol) 116b ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 105 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,56 ppm (s, 3 H, H-18); 0,95 (d, 3=1 Hz, 6 H, COOiBu); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,14 (s, 6 H, H-26 og H-27); 2,46 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 3,84 (d, 3=1 Hz, 2 H, COOiBu); 4,08 (dd, J = 7, 6 Hz, 1 H, H-24); 4,17 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,96 og 5,29 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,58 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,00 og 6,37 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

Eksempel 37

119) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy] -24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen- 2 5 -karboksyl syrepen ty lester 118

500 mg (0,91 mmol) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-bis[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-9,10-secochola-5,7,10(19),22-trien-24-al 3 ble omsatt med 4,5 mmol LDA og 0,76 ml (4,5 mmol) isosmørsyrepentylester analogt med 41), og det ble erholdt 550 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum (1:1 diastereomere med hensyn til C-24).

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,03 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,52 (s, 3 H, H-18); 0,88 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPent); 0,90 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,01/1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,14 og 1,15 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 2,51 (kvint, 3=1 Hz, 2 H, COOPent); 4,02 (t, 3=1 Hz, 2 H, COOPent); 4,08 (m, 1 H, H-24); 4,20 (m, 1 H, H-3); 4,52 (m, 1 H, H-l); 4,93 og 4,98 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,35/5,39 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,52/5,57 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-22); 5,80 og 6,43 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

120) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester 119a og

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl]oksy]-24-hydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-2 5-karboksylsyrepentylester 119b

550 mg (0,71 mmol) 118 ble omsatt analogt med 112), og det ble erholdt 156 mg 119a så vel som 174 mg 119b som far-geløst skum.

<X>H-NMR (CDC13): 119a: 6 = 0,03 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,53 (s, 3 H, H-18); 0,87 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,89 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPent); 1,02 (d, 3 = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,17 og 1,18 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 2,60 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,08 (m, 1 H, H-24); 4,09 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOPent); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,35 (m, 1 H, H-l); 4,85 og 5,16 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,36 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,53 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,00 og 6,23 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

<1>H-NMR (CDCI3): 119b: 6 = 0,03 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,52 (s, 3 H, H-18); 0,86 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,88 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPent); 1,01 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,15 og 1,16 (2x s, hver 3 H, H-26 og H-27); 2,57 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,08 (m, 1 H, H-24); 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOPent); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,34 (m, 1 H, H-l); 4,83 og 5,14 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,37 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,56 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 5,98 og 6,22 (2x d, J = 11 Hz, hver 1H, H-6 og H-7).

121) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester 120a

150 mg (0,2 mmol) 119a ble omsatt analogt med 73), og

det ble erholdt 75 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

^-NMR (CD2C12): 6 = 0,58 ppm (s, 3 H, H-18); 0,90 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPent); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 2,43 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,05 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOPent); 4,08 (m, 1 H, H-24); 4,17 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,95 og 5,28 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,35 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,52 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,01 og 6,37 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

122) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester 120b

169 mg (0,22 mmol) 119b ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 86 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

^-NMR (CD2C12): 6 = 0,57 ppm (s, 3 H, H-18); 0,91 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPent); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 2,44 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,03 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOPent); 4,06 (m, 1 H, H-24); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,95 og 5,29 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,56 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22); 6,01 og 6,37 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

Syklobutylrekke

Eksempel 38

123) (5E,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy]-24-hydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 121

400 mg (0,72 mmol) (5E,7E,22E)-(lSR,3R)-bis[[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-9,10-secochola-5,7,10(19),22-trien-24-al 3 ble omsatt med 2,2 mmol LDA og 281 mg (2,2 mmol) syklobutankarboksylsyretylester analogt med 41), og det ble erholdt 300 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum (1:1 diastereomere med hensyn til C-24).

<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,02 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,50

(s, 3 H, H-18); 0,83 og 0,86 (2x s, hver 9 H, Si-t-butyl); 0,98/0,99 (d, 3 = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,25 (t, 3 = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,17 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,18 (m, 2 H, H-3 og H-24); 4,49 (m, 1 H, H-l); 4,89 og 4,92 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,35/5,38 (dd, J = 15, 6 Hz, 1 H, H-23); 5,52 og 5,57 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-22); 5,76 og 6,40 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

124 ) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy-24-hydroksy-26a, 27-syklo-26a-homo-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 122a og

(5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-silyl] oksy-24-hydroksy-26a, 27-syklo-26a-homo-9,10-secocholes-ta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 122b

300 mg (0,41 mmol) 121 ble omsatt analogt med 112), og det ble erholdt 43 mg 122a så vel som 67 mg 122b som far-geløst skum.

<1>H-NMR (CDCI3): 122a: 6 = 0,06 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,53 (s, 3 H, H-18); 0,89 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 2,67 (d, J =

6 Hz, 1 H, OH); 4,19 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,20 (m, 2 H, H-3 og H-24); 4,37 (m, 1 H, H-l); 4,85 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,58 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-22); 6,00 og 6,23 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7). ^-NMR (CDCI3): 122b: 6 = 0,06 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,53 (s, 3 H, H-18); 0,89 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 2,64 (d, J = 6 Hz, 1 H, OH); 4,18 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,20 (m, 1 H, H-3); 4,22 (m, 1 H, H-24); 4,37 (m, 1 H, H-l); 4,85 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,40 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,61 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-22); 6,00 og 6,23 (2x d, J =

11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

125) (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 123a

43 mg (0,059 mmol) 122a ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 15 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum. <X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,52 ppm (s, 3 H, H-18); 1,01 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,23 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,13 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,13 (m, 2 H, H-3 og H-24); 4,33 (m, 1 H, H-l); 4,91 og 5,25 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,34 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,53 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-22); 5,96 og 6,32 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7). 126) (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 123b 43 mg (0,059 mmol) 122b ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 26 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum. <X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,52 ppm (s, 3 H, H-18); 1,00 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,24 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,13 (m, 2 H, H-3 og H-24); 4,34 (m, 1 H, H-l); 4,92 og 5,26 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,38 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-23); 5,57 (dd, J = 15, 7 Hz, 1 H, H-22); 5,97 og 6,33 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7).

C- 24- ketoner ( normalrekke)

Eksempel 39

127) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimetyl(l,1-dimetyletyl )silyl]oksy-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-2 5-karboksylsyremetylester 124

200 mg (0,3 mmol) 14a ble omsatt analogt med 78), og det ble erholdt 135 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,01 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,50

(s, 3 H, H-18); 0,82 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,33 (s, 6 H, C-26 og C-27); 3,64 (s, 3 H, COOMe); 4,12 (m, 1 H, H-3); 4,31 (m, 1 H, H-l); 4,89 og 5,12 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,95 og 6,18 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,08 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,78 (dd, J = 15,

9,5 Hz, 1 H, H-22).

128) (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester 125

130 mg (0,19 mmol) 124 ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 31 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

^-NMR (CD2C12): 6 = 0,55 ppm (s, 3 H, H-18); 1,06 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,33 (3, 6 H, C-26 og C-27); 3,65 (s, 3 H, COOMe); 4,14 (m, 1 H, H-3); 4,35 (m, 1 H, H-l); 4,93 og 5,25 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,98 og 6,34 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,13 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,76 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22).

Eksempel 40

129) (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-2 5-karboksylsyreetylester 126

420 mg (0,59 mmol) 5a ble omsatt analogt med 78), og det ble erholdt 350 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,01 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,50

(s, 3 H, H-18); 0,82 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,18 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 1,20 og 1,30 (2x s, hver 3 H, C-26 og C-27); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2 H, COOEt); 4,12 (m, 1 H, H-3); 4,30 (m, 1 H, H-l); 4,89 og 5,10 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,95 og 6,18 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,08 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,78 (dd, J = 15,

9,5 Hz, 1 H, H-22).

130) (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) -1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester 127

50 mg (0,07 mmol) 126 ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 23 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum. <1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,55 ppm (s, 3 H, H-18); 1,06 (d, J - 7 Hz, 3 H, H-21); 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 1,32 (s, 6 H, C-26 og C-27); 4,13 (q, J = 7 Hz, 3 H, COOEt); 4,14 (m, 1 H, H-3); 4,35 (m, 1 H, H-l); 4,93 og 5,27 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,98 og 6,34 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,13 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,78 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22).

Eksempel 41

131) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[dimetyl(l,1-dimetyletyl )silyl]oksy-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen- 25 -karboksyl syrepropy lester 128

204 mg (0,3 mmol) forbindelse 18a (EM 50741) ble omsatt analogt med 78), og det ble erholdt 155 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<X>H-NMR (CDC13): 6 = 0,01 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,50 (s, 3 H, H-18); 0,83 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,84 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPr); 1,02 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,19 og 1,30 (2x s, hver 3 H, C-26 og C-27); 4,02 (m, Hz, 2 H, COOPr); 4,13 (m, 1 H, H-3); 4,30 (m, 1 H, H-l); 4,90 og 5,11 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,95 og 6,19 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,08 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,77 (dd, J = 15, 9,5 Hz, 1 H, H-22).

132) (5Z, 7E, 22E) -(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester 129

145 mg (0,2 mmol) 128 ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 56 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,55 ppm (s, 3 H, H-18); 0,80 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPr); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,32 (3,

6 H, C-26 og C-27); 4,03 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOPr); 4,17 (m,

1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,95 og 5,29 (2x s, hver 1 H, H-19); 6,00 og 6,35 (2x d, J = 11 Hz, 1 H, H-6 og H-7); 6,15 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,79 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22).

Eksempel 42

133) (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) -1,3-bis[ [dimetyl (1,1-dimetyletyl )silyl]oksy-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester 130

800 mg (1,14 mmol) 12a ble omsatt analogt med 78), og det ble erholdt 630 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,01 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,50

(s, 3 H, H-18); 0,83 (s, 18 H, Si-t-butyl); 1,03 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,18 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 1,31 (s, 6 H, C-26 og C-27); 4,13 (m, 1 H, H-3); 4,32 (m, 1 H, H-l); 4,95 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 4,89 og 5,12 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,95 og 6,17 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,08 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,79 (dd, J = 15, 9,5 Hz, 1 H, H-22).

134) (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester 131

130 mg (0,18 mmol) 130 ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 64 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,55 ppm (s, 3 H, H-18); 1,06 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,22 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiPr); 1,31 (3, 6 H, C-26 og C-27); 4,14 (m, 1 H, H-3); 4,36 (m, 1 H, H-1); 4,99 (hept, J = 7 Hz, 1 H, COOiPr); 4,94 og 5,28 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,99 og 6,35 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,13 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,78 (dd, J = 15,

9 Hz, 1 H, H-22).

Eksempel 43

135) (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-2 5-karboksylsyrebutylester 132

180 mg (0,23 mmol) 113a/ 113b ble omsatt analogt med 78), og det ble erholdt 100 mg av tittelforbindelsen som far-geløst skum.

<1>H-NMR (CDC13): 6 = 0,04 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,53

(s, 3 H, H-18); 0,89 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,90 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOBu); 1,06 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,36 (s, 6 H, C-26 og C-27); 4,08 (t, J = 7 Hz, 3H, COOBu); 4,18 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,85 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-19); 6,00 og 6,22 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,14 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,82 (dd, J = 15, 9,5 Hz, 1 H, H-22).

136) (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester 133

95 mg (0,13 mmol) 132 ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 35 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum. <X>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,56 ppm (s, 3 H, H-18); 0,89 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOBu); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,32 (3, 6 H, C-26 og C-27); 4,08 (tbr, J = 7 Hz, 2 H, COOBu); 4,17 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,95 og 5,29 (2x s, hver 1 H, H-19); 6,00 og 6,36 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,15 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,80 (dd, J = 15,9 Hz, 1 H, H-22).

Eksempel 44

137) (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl )silyl]oksy-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen- 2 5 -karboksylsyre- 2 -mety lpropyles ter 134

205 mg (0,28 mmol) 116a/ 116b ble omsatt analogt med 78), og det ble erholdt 120 mg av tittelforbindelsen som far-geløst skum.

<X>H-NMR (CDCI3): 6 = 0,01 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,50

(s, 3 H, H-18); 0,82 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,86 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiBu); 1,04 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,32 (s, 6 H, C-26 og C-27); 3,87 og 3,90 (2x dd, J = 10, 7 Hz, hver 1 H, COOiBu); 4,14 (m, 1 H, H-3); 4,33 (m, 1 H, H-l); 4,89 og 5,22 (2x s, hver 1 H, H-19); 5,95 og 6,17 (2x d, J = 11 Hz, hver I H, H-6 og H-7); 6,09 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,78 (dd,

J = 15, 9,5 Hz, 1 H, H-22).

138) (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester 135

115 mg (0,15 mmol) 134 ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 54 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

^-NMR (CD2C12): 6 = 0,56 ppm (s, 3 H, H-18); 0,89 (d, J = 7 Hz, 6 H, COOiBu); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,34 (3, 6 H, C-26 og C-27); 3,84 og 3,89 (2x dd, J = 10, 6 Hz, hver 1 H, COOiBu); 4,17 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,95 og 5,29 (2x s, hver 1 H, H-19); 6,00 og 6,35 (2x d, J = II Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,16 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,80 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22).

Eksempel 45

139) (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oksy-24-okso-9,10-secocholesta-5, 7,10 (19) , 22-tetraen-2 5-karboksylsyrepentylester 136

190 mg (0,25 mmol) 119a/ 119b ble omsatt analogt med 78), og det ble erholdt 108 mg av tittelforbindelsen som far-geløst skum.

^-NMR (CDC13): 6 = 0,04 ppm (s, 12 H, SiMe); 0,55

(s, 3 H, H-18); 0,89 (s, 18 H, Si-t-butyl); 0,89 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPent); 1,08 (d, 3 = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,36 (s, 6 H, C-26 og C- 27) ; 4,09 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPent); 4,19 (m, 1 H,

H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,85 og 5,18 (2x s, hver 1 H, H-19); 6,01 og 6,22 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,14 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,83 (dd, J = 15, 9,5 Hz, 1 H, H-22).

140) (5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R) -1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester 137

103 mg (0,14 mmol) 136 ble omsatt analogt med 73), og det ble erholdt 42 mg av tittelforbindelsen som fargeløst skum.

<1>H-NMR (CD2C12): 6 = 0,56 ppm (s, 3 H, H-18); 0,88 (t, J = 7 Hz, 3 H, COOPent); 1,08 (d, J = 7 Hz, 3 H, H-21); 1,32 (3, 6 H, C-26 og C-27); 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H, COOPent); 4,17 (m, 1 H, H-3); 4,38 (m, 1 H, H-l); 4,95 og 5,30 (2x s, hver 1 H, H-19); 6,00 og 6,35 (2x d, J = 11 Hz, hver 1 H, H-6 og H-7); 6,15 (d, J = 15 Hz, 1 H, H-23); 6,80 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H, H-22).

Claims

1. • 25-karboksylsyrederivater, karakterisert ved generell formel I hvori R<1> og R<3> uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkanoylgruppe med 1 til 9 karbonatomer eller en aroylgruppe, R19 og R<19>a betegner hver et hydrogenatom eller betegner sammen en eksosyklisk metylengruppe, A og B betegner sammen et ketooksygenatom, eller A betegner en gruppe OR<24> og B et hydrogenatom, eller A betegner et hydrogenatom og B en gruppe OR<24>, hvori R<24> bete<g>-ner et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet, mettet alkanoylgruppe med opptil 9 karbonatomer eller en aroylgruppe, R21 og R<21a> bete<g>ner uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et klor- eller fluoratom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller betegner sammen en metylengruppe, eller, sammen med karbonatom 20, betegner en 3-7-leddet, mettet eller umettet, karbosyklisk ring, R<4> og R<4a> betegner samtidig hver et hydrogenatom, et klor- eller fluoratom, en trifluormetylgruppe, eller en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 4 karbonatomer, eller R<4 >og R<4a>, sammen med karbonatom 25, betegner en 3- til 7-leddet, mettet eller umettet, karbosyklisk ring, og hvor Y betegner ett av radikalene -C(0)NR<5>R<5>', -C(0)0R<6> og -CN, hvor R<5> og R<5>' uavhengig av hverandre, og hvor R<6> hver betegner et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med opptil 8 karbonatomer, og hvor R<6> i tillegg betegner et umettet, lineært eller forgrenet hydrokarbonradikal med 3 til 8 karbonatomer eller gruppen -(CH2)„-CH(CH2)n hvori m = 0 eller 1 og n = 2, 3, 4, 5 eller 6, og når m = 1, er i tillegg n = 1.

2. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1>, R<3> og R24 hver betegner et hydrogenatom.

3. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1>, R<3> og R24 hver står for en acetyl-, propionyl-, n-butyryl-, isobutyryl-, pivaloyl-eller valerylrest.

4. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1>, R<3> og R<24> hver står for en benzoylrest.

5. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 og R<4a> hver står for en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, i-propyl-, i-butyl-eller tert.-butylrest.

6. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<21> betegner et hydrogenatom og R<21a> betegner en metylgruppe.

7. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at substituenten R<21> eller R21a står for en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, i-propyl-, i-butyl- eller tert.-butylrest og den andre substituent for en metylgruppe.

8. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R21 og R21a sammen med karbonatom 20 danner en syklopropylring.

9. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<21> og R<21a> sammen står for en metylengruppe.

10. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<21> betegner et fluoratom og R21<a> en metylgruppe, eller R<21> betegner en metylgruppe og R<21>a et <f>luoratom.

11. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 og R<4a> betegner en metyl- eller etylgruppe, eller sammen med det tertiære karbonatom 25 danner en syklopropyl-, -butyl-, -pentyl- eller -heksylring.

12. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5>, R<5>' og/eller R6 er en metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, i-propyl-, i-butyl- eller tert.-butylgruppe.

13. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R19 og R19a står for et hydrogenatom.

14. Forbindelser ifølge krav 13, karakterisert ved at R<21> står for et hydrogenatom og R<21a> for en metylgruppe.

15. Forbindelser ifølge krav 13, karakterisert ved at R21 og R21a sammen står for en metylengruppe.

16. Forbindelser ifølge krav 13, karakterisert ved at R21 og R21a hver står for en metylgruppe.

17. Forbindelser ifølge krav 13, karakterisert ved at R<21> står for et hydrogenatom og R<21a> for et fluoratom eller omvendt.

18. Forbindelser av generell formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R<19> og R<19a> sammen står for en metylengruppe.

19. Forbindelser ifølge krav 18, karakterisert ved at R<21> står for et hydrogenatom og R21a for en metylgruppe.

20. Forbindelser ifølge krav 18, karakterisert ved at R21 og R21a sammen står for en metylengruppe.

21. Forbindelser ifølge krav 18, karakterisert ved at R21 og R21a hver står for en metylgruppe.

22. Forbindelser ifølge krav 1 av generell formel I, karakterisert ved at disse er ( 5Z, 7E, 22E) -(IS,3R, 24R)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19 ),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-26, 27-dimetyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5, 7,10( 19), 22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, ( 5Z, 7E, 22E) - (IS, 3R, 24R) -1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-chola-5,7,10(19 ),22-tetraen-24-eddiksyremetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrenitril, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-karboksylsyrepropylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre, ( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24R)-1,3, 24-trihydroksy-26, 27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10( 19), 22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, ( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24R)-1,3, 24-trihydroksy-26, 27-syk-lo-9,10-secocholesta-5, 7,10( 19 ), 22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-propylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5, 7,10( 19), 22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5, 7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester, ( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R, 24R) -1,3,24-trihydroksy-26, 27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5, 7,10( 19 ), 22-tetraen-25-karboksylsyre-heksylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredimetylamid, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyredietylamid, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26,27-syk-lo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-dietylamid, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-dihydroksy-24-okso-26,27-syklo-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-n-butylamid, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l, 3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l, 3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepro-pylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepro-pylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-1,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20-metyl-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19 ),20,22-pentaen-25-karboksylsyremetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19 ),20,22-pentaen-25-karboksylsyremetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19 ),20,22-pentaen-25-karboksylsyrepropylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyrepropylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyrebutylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),20,22-pentaen-25-karboksylsyrebutylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksyl-syrepropylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksyl-syrepropylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20,21-metylen-l,3,24-trihydroksy-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyremetylester, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyremetylester, (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester, (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrepropylester, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trlen-25-karboksylsyrepropylester, (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (7E, 22E)-(IR, 3R, 24S)-1,3, 24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (7E, 22E)-(IR, 3R, 24R)-1,3, 24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrebutylester, (7E, 22E)-(IR, 3R, 24S)-1,3, 24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrebutylester, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, (7E,22E) -(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7, 20,22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3, 24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester, (7E,22E)-(lR,3R,24R)-l,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (7E,22E)-(IR,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (7E,22E)-(IR,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (7E, 22E)-(IR, 3R, 24S)-1,3, 24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyremetylester, (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7, 22-trien-25-karboksylsyreet:ylester, ( 7E, 22E) - (IR, 3R) -1, 3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrepropylester, ( 7E, 22E) - (IR, 3R) -1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (7E, 22E)-(IR, 3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyrebutylester, (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester, (7E,22E)-(IR,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,20,22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (7E,22E)-(IR,3R,20S,24R)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester, (7E,22E)-(IR,3R,20S,24S)-20-fluor-1,3, 24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester, (7E,22E)-(IR,3R,20R,24R)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester, (7E,22E)-(IR,3R,20R,24S)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetylester, (7E,22E)-(IR,3R,20S,24R)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (7E,22E)-(IR,3R,20S,24S)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (7E,22E)-(IR,3R,20R,24R)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (7E,22E)-(IR,3R,20R,24S)-20-fluor-1,3,24-trihydroksy-19-nor-9,10-secocholesta-5,7,22-trien-25-karboksylsyreetyl-l-metylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3, 24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyremetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepropylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester, ( 5Z, 7E, 22E)-(IS, 3R)-.1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrebutylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-2-metylpropylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-24-okso-9,10-seco-cholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyrepentylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-24-okso-9,10-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-karboksylsyre-l-metyletylester, (5Z,7E,22E)-(IS,3R,24R)-1,3,24-trihydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,lO-secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-25-kar boksylsyreetylester, ( 5Z,7E,22E)-(IS,3R,24S)-1,3, 24-trihydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyreetylester, (5Z,7E,22E)-(lS,3R,24R)-l,3,24-trihydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,10-secocholesta-5,7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-26a,27-syklo-26a-homo-9,10-secocholesta-5, 7,10(19), 22-tetraen-25-karboksylsyre-1-metyletylester.

23. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse av generell formel I ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 22, så vel som en farmasøytisk akseptabel bærer.

24. Anvendelse av forbindelsene av generell formel I ifølge krav 1 til 22 for fremstilling av legemidler.