KR100676106B1

KR100676106B1 - 비타민 ｄ3 유도체 및 그것을 사용하는 염증성 호흡기질환 치료제

Info

Publication number: KR100676106B1
Application number: KR1020017004678A
Authority: KR
Inventors: 타케노우치카즈야; 가오큉지; 마나베켄지; 소가와료; 타카노야스히로; 이시즈카세이이치
Original assignee: 데이진 가부시키가이샤
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2007-02-28
Also published as: US20020091109A1; EP1123921A1; US6867313B2; CA2348235A1; US6548489B2; US6960573B2; WO2000024712A1; US20020132799A1; KR20010085919A; US6689766B2; EP1123921A4; AU758792B2; AU6228199A; US20020099039A1; US20020103173A1; US6531460B1

Abstract

하기 화학식 1 로 표시되는 화합물:

[화학식 1]

식중, R₀₁, R₀₂ 는 각각 독립적으로 수소원자, 또는 수산기의 보호기를 나타낸다.

Z 는 하기 화학식 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 의 어느 하나를 나타낸다:

[화학식 1-1]

[화학식 1-2]

[화학식 1-3]

[화학식 1-4]

[화학식 1-5]

이 화합물은 염증성 호흡기 질환, 악성 종양, 관절 류머티즘, 골다공증, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 건선증, 피부염, 고칼슘혈증, 부갑상선 기능저하증, 연골대사 이상질환의 치료제의 활성성분으로서 유용하다.

Description

비타민 Ｄ3 유도체 및 그것을 사용하는 염증성 호흡기 질환 치료제 {VITAMIN D3 DERIVATIVES AND REMEDIES FOR INFLAMMATORY RESPIRATORY DISEASES CONTAINING THE SAME}

본 발명은 의약품으로서 유용한 비타민 D₃ 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 용매화물, 그들을 사용하는 치료제, 및 그들을 함유하는 의약조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 호중구 침윤억제작용이나 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는 1α-히드록시 비타민 D₃ 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 용매화물, 그들을 유효성분으로 하는 염증성 호흡기 질환이나 비타민 D₃ 과잉작용에 기초하는 질환의 치료제, 및 그들을 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.

활성형 비타민 D₃ 유도체는 소장에서의 칼슘흡수 촉진작용을 갖고, 뼈에서는 골흡수, 골형성을 조절하는 등의 작용을 가지며, 여러 가지의 칼슘대사 이상에 기초하는 질환의 치료제로서 사용되고 있다. 최근에는 이들 작용에 더하여, 면역조절작용, 세포증식억제작용이나 세포분화유도작용이 발견되어, 예컨대 악성 종양 치료제 (일본 공개특허공보 소57-149224 호), 관절 류머티즘 치료제 (일본 공개특 허공보 소56-26820 호), 항알레르기제 (일본 공개특허공보 소63-107928 호, 영국특허 2260904 호 명세서 (GB2260904-A)), 건선치료제 (일본 공개특허공보 평3-68009 호), 트롬복산 A₂ 의 생산에 기인하는 질환의 치료제 (일본 공개특허공보 평5-294834 호), 습진, 피부염 치료제 (일본 공개특허공보 평7-291868 호) 등으로의 적응이 검토되고 있다.

기도감염은 병원체가 기도의 감염예방기구를 타고 넘어 침입했을 때 성립하는 병태로, 기관지 확장약이나 거담약(去痰藥)과 같은 기도 클리어런스를 개선시키는 치료를 근간으로 한다. 그러나, 감염에 의해 급성 악성 증가를 초래한 경우에는 기염균(起炎菌)에 대하여 항균제 치료를 강력하게 행하는 치료가 주체이다. 그런데, 대부분의 기초질환은 급성 악성 증가를 반복할 때마다 확실하게 악화되어 가는 경우가 많다. 또한, MRSA 등의 내성균의 출현에 의해 항균제에 지나치게 의지하는 현재의 치료가 재검토되고 있다.

최근, 만성 하기도 감염증에 대한 에리트로마이신의 소량 장기 투여의 유용성이 보고되어 주목되고 있다. 만성 하기도 감염증이란, 만성 기관지염, 미만성(彌漫性) 범세기관지(汎細氣管支)염 및 기관지 확장증 등에 보이는 세균감염을 총칭한 것이다 (이 외에 감염을 수반하는 기관지 천식, 만성 폐기종, 폐결핵 후유증 등이 포함되는 경우도 있음). 이들은 질환명은 다르지만, 모두 다량의 농성담(膿性痰), 노작성 호흡곤란, 저산소혈증 등의 공통된 병태를 취하는 것이 알려져 있다. 에리트로마이신의 작용기전에 관해서는 단순한 항균력에 기초하는 것은 아니라고 추측되고 있으며, 세균 그 자체보다 오히려 그에 수반하여 기도에 집적하는 염증세포, 특히 호중구에 작용하고 있는 것이라고 이해되고 있다. 즉, 감염에 기초하는 여러 가지의 자극에 의해 호중구가 조직에 침윤하여 프로테아제나 활성산소를 방출하고, 이것이 상피상해, 섬모운동장해, 점액과분비를 초래하여 호흡생리작용에 악영향을 미치고 있는 것, 그리고 에리트로마이신이 이들 과정에 작용하고 있는 것이라고 생각되고 있다. 이와 같은 생각으로부터, 호중구의 폐조직 침윤을 억제 또는 그 기능을 억제하는 약제는 염증성 호흡곤란, 예컨대 만성 하기도 감염증의 치료제로서 유용하다고 할 수 있다.

한편, 질환 등에 의해 비타민 D 생산의 컨트롤이 이상하게 되고, 생체내 농도가 상승하여 생리작용이 과잉으로 발현하면, 비타민 D 과잉에 기초하는 여러 가지의 질환이 일어난다. 예컨대, 사르코이도시스 (sarcoidosis) 에서는 조(造)종양성 마크로파지형 세포가 비타민 D 를 과잉으로 생산하는 것이 알려져 있으며 (저널ㆍ오브ㆍ클리니컬ㆍ인베스티게이션 (J.Clin.Invest.), 64 권, 218-225 면, 1979 년), 이 결과, 고칼슘혈증이 발증한다. 이 치료에는 주로 당질 코르티코이드가 사용되고 있는데, 대량의 당질 코르티코이드의 장기투여에 의해 부작용이 확인되고 있다. 한편, 비타민 D 는 세포내에 존재하는 비타민 D 수용체를 통해 생리작용을 발현하는 것이 알려져 있기 때문에, 과잉발현한 비타민 D 의 작용을 억제하기 위해서는 수용체를 통한 작용발현에 대한 특이적인 비타민 D₃ 길항제가 유효하다고 생각된다.

그런데, 활성형 비타민 D₃ 은 생체내에서의 부갑상선 호르몬 (이하, PTH 라고도 함) 의 생산량을 조절하고 있어 활성형 비타민 D₃ 의 생산증가에 의해 PTH 는 그 생산이 저하된다. 따라서, 비타민 D₃ 길항제를 사용하면, 활성형 D₃ 의 생산증가에 의한 PTH 생산저하를 시정하고, 나아가서는 PTH 의 생산을 촉진하는 것이 가능하다고 생각된다. PTH 의 생산저하에 의해 여러 가지의 질환이 일어나는 것이 알려져 있으며, 그 하나로서 부갑상선 기능저하증을 들 수 있다. 이 치료로서는 PTH 의 투여가 이상적이라고 생각되는데, 이제까지 경구투여 가능한 PTH 제제는 개발되어 있지 않다. 한편, 비타민 D₃ 길항제는 경구투여하는 것이 가능하기 때문에, 부갑상선 기능저하증의 이상적인 치료제로서 유용하다고 생각된다.

또, PTH 는 연골세포의 증식ㆍ분화, 연골기질합성에 대한 작용 (셀룰러ㆍ앤드ㆍ칼슘 (Cellular and Calcium), 16 권, 112-122 면, 1994 년), 칼시파이드ㆍ티슈ㆍ인터내셔날 (Calcified Tissue International), 50 권, 61-66 면, 1992 년)), 골아(骨芽)세포에 대한 증식촉진작용 (엔도크리놀러지 (Endocrinology), 118 권, 2445-2449 면, 1986 년), 콜라겐합성 촉진작용 (저널ㆍ오브ㆍ클리니컬ㆍ인베스티게이션 (J.Clin.Invest.), 83 권, 60-65 면, 1989 년) 등이 보고되어 있다. 이들 보고는 PTH 가 연골대사이상질환, 골대사이상질환에 대한 유효한 치료제가 될 수 있는 것을 나타내고 있으며, 실제로 근주제(筋注劑)를 사용하여 임상에서의 골형성작용이 검토되고 있다. 그러나, 근주제에는 반감기가 짧은, 일과성 체내농도상승에 관련된다고 생각되는 골의 과형성이 일어나는 등의 문제가 있다. 한편, 비타민 D₃ 길항제는 경구투여하는 것이 가능하기 때문에, 이들 문제를 해결할 수 있어 연골대사이상질환, 골대사이상질환의 이상적인 치료제로서 유용하다고 생각된다.

본 발명의 화합물에 관한 선행기술에는 이하와 같은 것이 있다.

국제공개 WO 95/33716 호 명세서에는 비타민 D₃ 측쇄로서 α-메틸락톤구조, α-메틸렌락톤구조를 갖는 화합물이 골형성 촉진작용을 갖는 것이 나타나 있다. 그러나, 본 발명에서 개시하는 화합물에는 상기 화합물은 포함되어 있지 않고, 또 동 명세서중에는 기재한 화합물이 호중구 침윤억제작용이나 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는지에 대해서는 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다.

미국특허 US5354872 호 공보에는, 비타민 D₃ 측쇄로서 α-히드록시락톤구조 및 α-히드록시-α-알킬-락톤구조를 갖는 화합물의 제조가 나타나 있다. 그러나, 본 발명에 개시된 화합물에는 상기의 화합물이 포함되어 있지 않으며, 또한 동 공보 중에 상기 기재의 화합물이 호중구 침윤억제작용이나 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는지에 대해서는 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다.

더ㆍ저널ㆍ오브ㆍ올가닉ㆍ케미스트리 (J.Org.Chem.), 48 권, 4433-4436 면, 1983 년), 미국특허 US5604257 호 등에는 비타민 D₃ 측쇄로서 α-히드록시-α-메틸락톤구조를 갖는 화합물이 나타나 있으며, 후자의 공보에는 고칼슘혈증, 제암제, 골다공증 등의 치료제로서 적응이 시사되어 있다. 그러나, 본 발명에서 개시하 는 화합물에는 상기 화합물은 포함되어 있지 않고, 또 상기 문헌중에는 기재한 화합물이 호중구 침윤억제작용이나 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는지에 대해서는 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다.

국제공개 WO 95/33716 호 명세서에는 비타민 D₃ 측쇄 25 위치의 치환기로서 카르복실기 또는 에스테르기를 갖는 화합물이 골형성 촉진작용을 갖는 것이 나타나 있다. 그러나, 이들 화합물은 비타민 D₃ 측쇄 25 위치의 치환기로서 아미드기, 알킬카르보닐기, 히드록시알킬기를 갖는 본 발명의 화합물과 명확하게 상이하며, 또 동 명세서에는 기재한 화합물이 호중구 침윤억제작용이나 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는지에 대해서는 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다.

국제공개 WO 94/07853 호 명세서에는 비타민 D₃ 측쇄 25 위치의 치환기로서 카르복실기, 에스테르기, 아미드기, 티오에스테르기, 시아노기를 갖는 화합물이 세포분화유도작용을 갖는 것이 나타나 있다. 그러나, 이 공보에서는 비타민 D₃ 측쇄 25 위치의 치환기로서 카르복실기, 에스테르기, 아미드기, 티오에스테르기, 시아노기와 동시에 카르보닐기, 염소원자, 불소원자, 트리플루오로메틸기, 알킬기를 갖고, 또 24 위치에는 수산기 또는 알콕시기를 가지며, 또한 22 위치와 23 위치의 결합은 이중결합인 화합물을 개시하고 있다. 본 발명의 화합물은 25 위치의 치환기로서 아미드기, 알킬카르보닐기, 히드록시알킬기와 동시에 수산기를 갖고 있고, 24 위치는 무치환이고, 22 위치와 23 위치의 결합은 단결합이고, 동 공보 기재 의 화합물과 명확하게 상이하다. 또, 동 공보에는 기재한 화합물이 호중구 침윤억제작용이나 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는지에 대해서는 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다.

발명의 개시

따라서, 본 발명의 목적은 호중구 침윤억제작용을 갖는 염증성 호흡기 질환 치료제로서 유효한 신규 비타민 D₃ 유도체를 제공하는 것이다.

또, 본 발명의 목적은 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는 비타민 D₃ 과잉작용에 기초하는 질환의 치료제로서 유효한 신규 비타민 D₃ 유도체를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 그들 비타민 D₃ 유도체를 유효성분으로서 사용한 염증성 호흡기 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.

또, 본 발명의 목적은 그들 비타민 D₃ 유도체를 유효성분으로서 사용한 비타민 D₃ 과잉작용에 기초하는 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 그들 비타민 D₃ 유도체를 유효성분으로서 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 본 발명의 상기 목적은 하기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 용매화물에 의해 달성된다:

[식중, R₀₁ 및 R₀₂ 는 각각 독립적으로 수소원자, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 아세틸기, 메톡시메틸기, 또는 테트라히드로-4H-피 란-2-일기를 나타낸다.

(상기 화학식 1-1 ∼ 1-5 중,

m 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.

n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.

X' 는 산소원자 또는 NH 를 나타낸다.

R₁₁ 및 R₁₂ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다.

K, L, M 은 모두 수소원자이거나 ; M 이 수소원자이고, K 와 L 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타내거나 ; K 가 수소원자이고, L 과 M 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타내는 것의 어느 하나를 나타낸다.

R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃ 은 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 카르복실기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시카르보닐기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타내고 ; R₂₁ 과 R₂₂ 는 하나가 되어 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타낼 수 있다.

Q 는 >C(-F)-R₃₁ 또는 >N-R₃₁ 을 나타내고, 여기에서 R₃₁ 은 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다.

R₃₂, R₃₃, R₃₄ 및 R₃₅ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 수산기, C₁ ∼ C₄ 의 알킬기, 또는 C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기를 나타낸다.

A, B 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 수산기를 나타내거나, 양자가 하나가 되어 단결합을 나타내고, 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성한다.

X, Y 는 양자가 하나가 되어 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 카르보닐기를 나타내거나, 어느 일측이 수소원자이고 타측이 수산기이거나, 어느 일측이 수소원자이고 타측이 C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기인 것을 나타낸다.

R₄₁, R₄₂ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타내거나, 또는 양자가 하나가 되어 C₁ ∼ C₅ 의 알킬리덴기를 나타내거나, 또는 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타낸다.

R₄₃, R₄₄ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타내거나, 또는 양자가 하나가 되어 C₁ ∼ C₅ 의 알킬리덴기를 나타내거나, 또는 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타낸다.

R₄₅, R₄₆ 은 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다.

D, E 는 모두 수소원자를 나타내거나, D 는 수산기이고 E 는 수소원자를 나 타내거나, D 와 E 양자가 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타내거나, 또는 E 는 R₄₁ 과 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타내고, 이 경우, D 는 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R₄₂ 는 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다.

R₅₁ 은 -CONR₅₁₁R₅₁₂, -COR₅₁₃, 또는 -C(OH)R₅₁₄R ₅₁₅ 를 나타내고, 여기에서 R₅₁₁ 및 R₅₁₂ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, C₁ ∼ C₄ 의 알킬기, 또는 양자가 하나가 되어 결합하는 질소원자와 함께 C₃ ∼ C₈ 의 질소함유 알킬환 또는 모르폴리노기를 나타내고, R₅₁₃, R₅₁₄ 및 R₅₁₅ 는 동일 또는 상이하고, C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다.

R₅₂ 는 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기를 나타낸다.)

단, 하기 화합물 (a), (b), (c) 를 제외한다:

(a) R₂₁ 과 R₂₂, R₃₂ 과 R₃₃, R₃₄ 와 R₃₅, R₄₁ 과 R₄₂, R₄₃ 과 R₄₄, R₄₅ 와 R₄₆ 중 어느 하나의 조합이 모두 수산기이거나, 모두 알킬옥시기이거나, 수산기와 알킬옥시기인 화합물.

(b) 상기 화학식 1 에서 Z 가 하기 화학식 1-6 으로 표시되는 화합물:

(식중, p 및 q 는 0 또는 1 의 정수를 나타내고, R₆ 은 수소원자 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타냄).

(c) 하기 화학식 2:

(식중, R₀₁ 및 R₀₂ 는 상기 화학식 1 의 정의와 동일하고, 20 위치의 입체배치는 (R) 배치이고, R₇ 은 메틸기 또는 메틸렌기를 나타낸다. 단, R₇ 이 메틸렌기를 나타내는 경우, R₇ 과 26 위치의 결합은 이중결합을 나타냄)].

상기 화학식 1 중, 화합물 구조중에 부제탄소를 함유하는 경우에는 특별히 지정이 없는 한, 그의 입체배치는 (S) 배치, (R) 배치의 어느것이어도 된다. 또, L 과 M, A 와 B, D 와 E, 또는 E 와 R₄₁ 이 하나가 되어 이중결합을 형성하는 경우에는 이중결합의 배치는 (E) 배치, (Z) 배치의 어느것이어도 된다. 또한, 본 발명에는 이들 각종 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 포함된다.

또, 본 발명에 의하면, 본 발명의 상기 목적은 유효성분으로서 치료유효량의 상기 비타민 D₃ 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 용매화물을 함유하는 염증성 호흡기 질환의 치료방법에 의해 달성된다.

또한, 본 발명에 의하면, 본 발명의 상기 목적은 유효성분으로서 치료유효량의 상기 비타민 D₃ 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 용매화물을 함유하는 비타민 D₃ 과잉작용에 기초하는 질환의 치료방법에 의해 달성된다.

또, 본 발명에 의하면, 본 발명의 상기 목적은 상기 비타민 D₃ 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 용매화물과 제약학적으로 허용되는 단체로 이루어지는 의약조성물에 의해 달성된다.

또한, 본 발명의 상기 목적은 치료유효량의 하기 화학식 3 으로 표시되는 비타민 D₃ 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 용매화물을 함유하는 염증성 호흡기 질환 치료제에 의해 달성된다:

(식중, R₀₁, R₀₂ 및 R₇ 은 상기 화학식 2 의 정의와 동일).

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

본 발명에서의 용어의 정의는 이하와 같다.

C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기란, 탄소수 2 내지 5 의 직쇄, 분기쇄 또는 환상 지방족 탄화수소카르보닐옥시기를 나타낸다. 예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 시클로프로필카르보닐옥시, 시클로프로필아세톡시, 시클로부틸카르보닐옥시기 등을 구체적인 기로서 들 수 있다.

C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기란, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄, 분기쇄 또는 환상 지방족 탄화수소옥시기를 나타낸다. 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 시클로프로필메틸옥시기 등을 구체적인 기로서 들 수 있다.

C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시카르보닐기란, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄, 분기쇄 또는 환상 지방족 탄화수소옥시카르보닐기를 나타낸다. 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 시클로프로필메틸옥시카르보닐기 등을 구체적인 기로서 들 수 있다.

C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기란, 탄소수 3 내지 6 의 환상 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 예컨대, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기 등을 구체적인 기로서 들 수 있다.

C₃ ∼ C₈ 의 질소함유 알킬환이란, 탄소수 3 내지 8 이고, 환중에 질소원자를 포함하는 지방족 탄화수소환을 나타낸다. 예컨대, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진환 등을 구체적인 기로서 들 수 있다.

수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기란, 수산기, 탄소수 2 내지 5 의 아실옥시기, 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬옥시기에 의해 임의의 위치가 치환되어 있는, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄, 분기쇄 또는 환상 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 부티릴옥시에틸, 아세톡시프로필, 프로피오닐옥시프로필, 부티릴옥시프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필기 등을 들 수 있다.

상기 화학식 1 중, R₀₁ 및 R₀₂ 는 각각 독립적으로 수소원자, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 아세틸기, 메톡시메틸기, 또는 테트라히 드로 -4H-피란-2-일기를 나타낸다. 이들 중에서도 R₀₁ 및 R₀₂ 가 모두 수소원자, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기가 바람직하고, 나아가서는 수소원자인 경우가 가장 바람직하다.

상기 화학식 1 중, Z 는 하기 화학식 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 의 어느 하나를 나타낸다.

상기 화학식 1 중, m 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다. 그 중에서도 0 또는 1 이 바람직하다.

상기 화학식 1 중, n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다. 그 중에서도 0 또는 1 이 바람직하다.

상기 화학식 1 중, X' 는 산소원자 또는 NH 를 나타낸다. 그 중에서도 산소원자가 바람직하다.

상기 화학식 1 중, R₁₁ 및 R₁₂ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도 수소원자, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.

상기 화학식 1 중, K, L, M 은 모두 수소원자 ; M 이 수소원자이고, K 와 L 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타낸다 ; K 가 수소원자이고, L 과 M 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타낸다, 의 어느 하나를 나타낸다. 그 중에서도, M 이 수소원자이고, K 와 L 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성 ; K 가 수소원자이고, L 와 M 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성하는 경우가 바람직하고, 나아가서는 K 가 수소원자이고, L 과 M 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성하는 경우가 가장 바람직하다.

상기 화학식 1 중, R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃ 은 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 카르복실기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시카르보닐기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타내고 ; R₂₁ 과 R₂₂ 는 하나가 되어 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타낼 수 있다. 그 중에서도, R₂₁ 및 R ₂₂ 가 동일 또는 상이하고, 수소원자, 수산기, C₁ ∼ C₄ 의 알킬기, 또는 R₂₁ 과 R₂₂ 는 하나가 되어 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타내는 경우가 바람직하고, 나아가서는 수소원자, 수산기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 또는 양자가 하나가 되어 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 형성하는 경우가 특히 바람직하다. 또, R₂₃ 으로서는 수소원자 또는 수산기가 바람직하다.

R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃ 의 조합으로서는 (a) R₂₁, R₂₂, R₂₃ 이 모두 수소원자, (b) R₂₁ 및 R₂₂ 가 메틸기이고, R₂₃ 이 수소원자, (c) R₂₁과 R₂₂ 의 조합이 메틸기와 수산기이 고, R₂₃ 이 수소원자, (d) R₂₁과 R₂₂ 의 조합이 메틸기와 수산기이고, R₂₃ 이 수산기, (e) R₂₁과 R₂₂ 는 하나가 되어 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 형성하고, R₂₃ 이 수소원자인 것이 바람직하다.

상기 화학식 1 중, Q 는 >C(-F)-R₃₁ 또는 >N-R₃₁ 을 나타내고, 여기에서 R₃₁ 은 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, R₃₁ 로서는 수소원자 ; 수산기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기가 바람직하고, 나아가서는 수소원자, 수산기, 또는 메틸기가 가장 바람직하다.

상기 화학식 1 중, R₃₂, R₃₃, R₃₄ 및 R₃₅ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 수산기, C₁ ∼ C₄ 의 알킬기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기를 나타낸다. 그 중에서도, 수소원자 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기가 바람직하고, 나아가서는 수소원자가 가장 바람직하다.

상기 화학식 1 중, A, B 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 수산기를 나타내거나, 양자가 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형 성한다. 그 중에서도 A, B 가 모두 수소원자이거나, A 가 수산기이고 B 가 수소원자이거나, A 와 B 양자가 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성하는 경우가 바람직하다.

상기 화학식 1 중, X, Y 는 양자가 하나가 되어 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 카르보닐기를 나타내거나, 어느 일측이 수소원자이고 타측이 수산기이거나, 어느 일측이 수소원자이고 타측이 C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기인 것을 나타낸다. 그 중에서도, X, Y 는 양자가 하나가 되어 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 카르보닐기를 나타내는 경우가 바람직하다.

상기 화학식 1 중, R₄₁, R₄₂ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다. 또, 양자가 하나가 되어 C₁ ∼ C₅ 의 알킬리덴기를 나타내거나, 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, 모두 수소원자 또는 양자가 하나가 되어 메틸렌기를 나타내는 경우가 바람직하다.

상기 화학식 1 중, R₄₃, R₄₄ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알 킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다. 또, 양자가 하나가 되어 C₁ ∼ C₅ 의 알킬리덴기를 나타내거나, 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, 모두 수소원자 또는 양자가 하나가 되어 메틸렌기를 나타내는 경우가 바람직하다.

상기 화학식 1 중, R₄₅, R₄₆ 은 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, 수소원자, 수산기, 메틸기, 또는 에틸기가 바람직하고, 나아가서는 수소원자가 가장 바람직하다.

상기 화학식 1 중, D, E 는 모두 수소원자를 나타내거나, D 는 수산기이고 E 는 수소원자를 나타내거나, D 와 E 양자가 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타낸다. 또, E 는 R₄₁ 과 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타낼 수도 있고, 이 경우, D 는 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R₄₂ 는 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, D, E 가 모두 수소원자이거나, D 와 E 양자가 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성하거나, D 가 수소원자이고 E 는 R₄₁ 과 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성하는 경우가 바람직하다.

상기 화학식 1 중, R₅₁ 은 -CONR₅₁₁R₅₁₂, -COR₅₁₃ 또는 -C(OH)R ₅₁₄R₅₁₅ 를 나타내고, 여기에서 R₅₁₁ 및 R₅₁₂ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, C₁ ∼ C ₄ 의 알킬기, 또는 양자가 하나가 되어 결합하는 질소원자와 함께 C₃ ∼ C₈ 의 질소함유 알킬환 또는 모르폴리노기를 나타내고, R₅₁₃, R₅₁₄ 및 R₅₁₅ 는 동일 또는 상이하고, C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, R₅₁ 로서는 -CONR₅₁₁R₅₁₂, -COR ₅₁₃ 이 바람직하다. 또, R₅₁₁및 R₅₁₂로서는 메틸기 또는 에틸기이거나, 양자가 하나가 되어 그들이 결합하는 질소원자와 함께 아지리딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환 또는 모르폴리노환을 형성하는 경우가 바람직하다. R₅₁₃, R₅₁₄ 및 R₅₁₅ 로서는 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.

상기 화학식 1 중, R₅₂ 는 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기를 나타낸다. 그 중에서도 메틸기가 바람직하다.

본 발명의 비타민 D₃ 유도체는 필요에 따라 그의 의약상 허용되는 용매화물로 변환할 수 있다. 그와 같은 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 부탄올, t-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등을 들 수 있다. 특히, 물, 메탄올, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸을 바람직한 것으로서 들 수 있다.

상기 화학식 1 로 표시되는 본 발명의 비타민 D₃ 유도체의 바람직한 구체예를 나타내면, 표 1-1-1, 1-2-1, 1-3-1, 1-3-2, 1-4-1, 1-4-2, 1-5-1 과 같다. 그리고, 이들 화합물에 있어서, 화합물 구조중에 부제탄소를 함유하는 경우에는 특별히 지정이 없는 한, 그의 입체배치는 (S) 배치 및 (R) 배치의 것 양측을 포함한다. L 과 M, A 와 B, D 와 E, 또는 E 와 R₄₁ 이 하나가 되어 이중결합을 형성하는 경우에는 이중결합의 배치는 (E) 배치 및 (Z) 배치의 것 양측을 포함한다. 그리고, 판독의 편의를 위해, "CH₂" 를 "CH2" 로 표기하는 등, 표 중에서는 첨자 부분을 통상의 크기로 기재하고 있다.

또, 본 발명에서 사용되는 상기 화학식 3 으로 표시되는 화합물의 바람직한 구체예로서는 R₀₁ 및 R₀₂ 가 수소원자이고 R₇ 이 메틸렌기인 화합물, R ₀₁ 및 R₀₂ 가 수소원자이고 R₇ 이 메틸기인 화합물을 들 수 있다. 그리고, 이들 화합물에 있어서, 화합물 구조중에 부제탄소를 함유하는 경우에는 특별히 지정이 없는 한, 그의 입체배치는 (S) 배치 및 (R) 배치의 것 양측을 포함한다.

상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체의 제조는, 예컨대 트로스트 (Trost) 외, (저널ㆍ오브ㆍ아메리칸ㆍ케미컬ㆍ소사이어티 (J.Am. Chem. Soc.), 114 권, 9836-9845 면, 1992 년) 에 나타나 있는 바와 같이, 하기 화학식 4 로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5 로 표시되는 엔인화합물을 파라듐 촉매 존재하에 커플링 (coupling) 시킴으로써 행할 수 있다 (반응식 1):

(상기 화학식 4 및 5 중, Z, R₀₁ 및 R₀₂ 는 상기 화학식 1 의 정의와 동일하고, Y 는 브롬원자 또는 요오드원자를 나타냄)

커플링반응에 사용되는 파라듐 촉매는, 예컨대 0 가 또는 2 가의 유기 파라듐 화합물과 3치환 인 화합물 (몰비, 1:1 ∼ 1:10) 의 혼합물이 사용된다. 그와 같은 파라듐 화합물로서는, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐, 트리스( 디벤질리덴아세톤)파라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)파라듐 클로로포름, 아세트산 파라듐을 들 수 있다. 또, 3치환 인 화합물로서는, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 양자를 조합한 파라듐 촉매로서는 트리스(디벤질리덴아세톤)파라듐과 트리페닐포스핀, 트리스(디벤질리덴아세톤)파라듐 클로로포름과 트리페닐포스핀 (몰비, 1:1 ∼ 1:10) 의 조합이 바람직하다. 또, 유기 파라듐 화합물은 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물에 대하여 1 ∼ 100 몰%, 바람직하게는 5 ∼ 30 몰%의 범위에서 사용된다. 또한, 3치환 인 화합물은 활성의 파라듐을 생성하기 위해 유기 파라듐 화합물에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용된다.

여기에서, 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5 로 표시되는 엔인화합물은 화학양론적으로는 등몰반응을 행하는데, 반응을 확실하게 완결시키기 위해 어느 일측, 보통은 입수 용이한 쪽을 소과잉 사용하는 것이 바람직하다.

커플링반응에 사용되는 유기용매로서는 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매 ; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 수용성 용매 ; 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있으며, 모두 충분히 탈기한 후에 사용하는 것이 바람직하다. 반응온도는 일반적으로 실온으로부터 용매의 비점의 범위가 사용된다. 반응시간은 사용하는 반응용매 및 반응온도에 따라 다르고, 통상 박층 크로마토그래피 등의 분석수단을 사용하여 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 5 로 표시되는 엔인화합물의 어느 하나가 소멸할때까지 행하는 것이 바람직하다. 또, 파라듐 촉매에 더하여 할로겐화 수소를 보충하기 위해, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존 재하에 반응시키는 것이 바람직하다. 이를 위한 염기의 양은 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물에 대하여 1 당량 이상이 바람직하고, 필요에 따라 용매와 병용할 수도 있다.

상기 반응식 1 에서 원료로서 사용되는 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물에서, Z=(1-1), n=0 의 것 ; Z=(1-2), n=0 의 것 ; Z=(1-3) 의 것 ; Z=(1-4) 의 것은 예컨대 하기 반응식 2 와 같이 하기 화학식 6 으로 표시되는 알데히드 화합물로부터 제조할 수 있다:

(상기 화학식 6 중, m, Z 는 상기 화학식 1 의 정의와 동일하고, Y 는 브롬원자 또는 요오드원자를 나타냄)

여기에서 사용되는 알데히드 화합물 (6) 에서, * 탄소에 대한 입체배치가 (R) 체이고, m 이 0, 1 및 2 인 것은, 예컨대 하기 반응식 3, 4 및 5 에 나타나는 공지된 방법을 조합함으로써 얻을 수 있다:

또, 이들 화학식 6 으로 표시되는 화합물에 대응하는, * 로 나타나는 탄소에 대한 입체배치가 (S) 체인 것은, 예컨대 반응식 4 에서 얻어지는 중간체 알데히드를 사용하여 하기 반응식 6 에 나타나는 방법에 의해 얻을 수 있다:

상기 화학식 4 (Z=(1-1), X'=산소원자, n=0) 로 나타나는 화합물은, 예컨대 상기와 같이 하여 얻어지는 알데히드 화합물 (6) 을 사용하여 하기 반응식 7 또는 8 에 나타나는 방법에 의해 얻을 수 있다:

또, 상기 화학식 4 (Z=(1-1), X'=NH, n=0) 로 나타나는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 9 또는 10 에 나타나는 방법에 의해 얻을 수 있다:

또, 상기 화학식 4 (Z=(1-2), X'=산소원자, n=0) 로 나타나는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 11 에 나타나는 방법에 의해 얻을 수 있다:

또, 상기 화학식 4 (Z=(1-2), X'=NH, n=0) 로 나타나는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 12 에 나타나는 방법에 의해 얻을 수 있다:

상기 화학식 4 (Z=(1-2), X'=산소원자, n=0) 에서, 특히 R₂₁ 과 R₂₂ 가 하나가 되어 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로판환을 형성하는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 13 에 나타나는 방법에 의해 얻을 수 있다:

또, 상기 화학식 4 (Z=(1-3) 및 (1-4)) 로 나타나는 화합물은 후술하는 반응식 28 내지 33 에 나타낸 반응을 사용함으로써 화합물 (6) 으로부터 유도할 수 있다.

상기 반응식 1 에서 원료로서 사용되는 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물에서, Z=(1-1), n=1 또는 2 의 것, 또는 Z=(1-2), n=1 또는 2 의 것은, 예컨대 하기 반응식 14 와 같이 화합물 (7) 로부터 수산기의 보호 및 산화에 의해 화합물 (8) 에 유도하고, 후술하는 방법으로 환구조를 구축하여 화합물 (9) 를 얻은 후, 보호된 수산기를 탈보호, 산화, 할로메틸렌화함으로써 제조할 수 있다:

(상기 화학식 4, 7 ∼ 9 중, m, Z 는 상기 화학식 1 의 정의와 동일하고, Y 는 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고, n 은 1 또는 2 의 정수를 나타내고, PG 는 수산기의 보호기를 나타냄)

여기에서 사용되는 화합물 (7) 에서, m 이 1, 2 및 3 인 것은, 예컨대 상기 반응식 3 ∼ 6 의 중간체로부터 얻어지는 알데히드 화합물 (10) 으로부터 하기 반응식 15 에 나타나는 공지된 방법을 조합함으로써 얻을 수 있다:

상기 화학식 9 (Z=(1-1), X'=산소원자, n=1 또는 2) 로 나타나는 화합물은, 예컨대 상기와 같이 하여 얻어지는 화합물 (8) 을 사용하여 하기 반응식 16, 17 또는 18 에 나타나는 방법에 의해 얻을 수 있다:

또, 상기 화학식 4 (Z=(1-1), X'=NH, n=1 또는 2) 로 나타나는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 19, 20 또는 21 에 나타나는 방법에 의해 얻을 수 있다:

또, 상기 화학식 4 (Z=(1-2), X'=산소원자, n=1 또는 2) 로 나타나는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 22 또는 23 에 나타나는 방법에 의해 얻을 수 있다. 그리고, 반응식 22 에서 사용되는 디옥솔라논 화합물 (11) 은 공지된 방법 (예컨대, 제바흐 (Seebach) 외, 테트라헤드론 (Tetrahedron), 40 권, 1313 면, 1984 년) 으로 얻을 수 있다.

또, 상기 화학식 4 (Z=(1-2), X'=NH, n=1 또는 2) 로 나타나는 화합물은, 예컨대 하기 반응식 24 에 나타나는 방법에 의해 얻을 수 있다:

상기 반응식 1 에서 원료로서 사용되는 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물에서, Z=(1-5) 의 것은, 예컨대 하기 반응식 25 와 같이 화합물 (12) 로부터 제조할 수 있다:

또, 여기에서 사용되는 화합물 (12) 에 대응하는, * 표시의 부제중심이 (R) 배치의 것은, 예컨대 하기 반응식 26 에 나타나는 공지된 방법을 조합함으로써 얻을 수 있다:

그리고, 이들 반응은 국제공개 WO 95/33716 호 명세서에 구체적인 실시방법이 기재되어 있다.

또, * 표시의 부제중심이 (S) 배치의 화합물 (12) 는, 예컨대 반응식 26 중의 중간체 (13) 을 염기로 처리하고, 얻어진 에피머를 반응식 26 과 동일하게 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

또, 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체의 제조는, 예컨대 하기 반응식 27 과 같이 (14) 로 표시되는 화합물을 광이성체화하여 얻어지는 화합물 (15) 로부터 유도하거나, 또는 (14) 로부터 유도한 화합물 (16) 을 광이성체화함으로써 행할 수 있다. 그리고, 화합물 (14) 로부터 (16) 으로의 유도는 이하에 서술하는 화합물 (15) 로부터 화합물 (1) 로의 유도와 동일하게 행할 수 있다.

(상기 화학식 1, (14) ∼ (16) 중, m, Z, R₀₁ 및 R₀₂ 는 상기 화학식 1 의 정의와 동일)

화합물 (15) 로부터 (1) (Z=(1-3)) 로의 유도는, 예컨대 하기 반응식 28 과 같이 화합물 (15) 와 화합물 (17) 의 알돌반응, 또한 필요에 따라 탈수, 환원, 수소첨가반응 등을 조합함으로써 행할 수 있다:

상기 알돌반응에 있어서 염기촉매로서는, 예컨대 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨 등의 무기염기촉매 ; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 (DBU) 등의 유기염기촉매 ; 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실아미드, 나트륨헥사메틸디실아미드 등의 유기금속염기촉매를 들 수 있다. 이들 중에서도, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 리튬디이소프로필아미드, 또는 리튬헥사메틸디실아미드를 바람직한 것으로서 들 수 있다. 이들 염기촉매는 원료의 알데히드에 대하여 0.1 ∼ 10 당량, 바람직하게는 0.5 ∼ 3 당량 사용되며, 또 필요에 따라 반응을 촉진하기 위한 첨가제를 반응계에 첨가해도 된다. 여기에서, 상기 화학식 15 로 표시되는 알데히드와, 상기 화학식 17 로 표시되는 화합물은 화학양론적으로는 등몰반응을 행하는데, 반응을 확실하게 완결시키기 위해 어느 일측 입수 용이한 쪽을 소과잉 사용하는 것이 바람직하다.

알돌반응에서 사용되는 유기용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매 ; 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 수용성 용매 ; 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있으며, 화합물의 용해성, 반응성을 고려하여 선택할 수 있다. 반응온도는 일반적으로 -78 ℃ 로부터 용매의 비점의 범위가 사용된다. 반응시간은 사용하는 염기촉매, 반응용매 및 반응온도에 따라 다르고, 통상 박층 크로마토그래피 등의 분석수단을 사용하여 상기 화학식 17 로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 15 로 표시되는 알데히드의 어느 하나가 소멸할때까지 행하는 것이 바람직하다.

탈수반응에 사용하는 탈수제로서는 황산수소칼륨, 옥살산, p-톨루엔술폰산, 요오드, 무수황산구리 등의 산 ; 티오닐클로라이드, 인산 클로라이드 등의 할로겐화제 ; 또는 메탄술포닐클로라이드 등의 술폰화제 등을 들 수 있으며, 원료에 대하여 1 ∼ 10 당량, 바람직하게는 1 ∼ 5 당량 사용된다.

환원반응에는 수소화 붕소나트륨-세슘클로라이드, 디이소부틸알루미늄히드리드 (DIBAH), 9-보라비시클로[3.3.1]노난(9-BBN), 수소화 n-부틸 붕소리튬, K-셀렉트라이드, 트리-i-부틸알루미늄 등을 사용할 수 있다.

수소첨가에는 수소화 붕소나트륨, Na₂S₂O₄, NaHTe, 트리-n-부틸주석히드리드, K-셀렉트라이드, 수소화 알루미늄히드리드-염화구리, 버티환원 등을 사용할 수 있다.

또, 화합물 (15) 로부터 (1) (Z=(1-3), Q 가 >C(-F)-R₃₁) 로의 유도는 하기 반응식 29 와 같이 화합물 (15) 와 화합물 (18) 의 알돌반응후, 얻어지는 케톤을 실릴에놀화하고, 이것을 불소화함으로써도 얻을 수 있다:

불소화 반응에 사용되는 불소화제로서는, 예컨대 N-플루오로피리디늄트리플레이트, N-플루오로피리디늄트리플루오로메탄술포네이트, N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄트리플레이트, N-플루오로-3,5-디클로로피리디늄트리플레이트, N-플루오 로-2,6-디클로로피리디늄트리플레이트, N-플루오로-4,6-디메틸피리디늄-2-술포네이트, N-플루오로-4-메틸피리디늄-2-술포네이트, N-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리디늄-2-술포네이트, N-플루오로-4,6-비스(트리플루오로메틸)피리디늄-2-술포네이트, CsSO₄F, XeF₂, CF₃OF, CH₃CO₂F 등을 들 수 있다.

화합물 (15) 로부터 (1) (Z=(1-4), R₄₁=D=E=수소원자) 로의 유도는, 예컨대 하기 반응식 30 과 같이 화합물 (15) 의 환원반응, 할로겐화, 할로겐-금속교환반응, 금속-금속교환반응, 1,4-부가에 의해 행할 수 있다:

상기 환원반응은, 예컨대 수소화 붕소나트륨, 수소화 알루미늄리튬 등의 히드리드 시제에 의한 환원에 의해 행할 수 있다.

할로겐화의 반응에는, 예컨대 사브롬화탄소 또는 사염화탄소와 트리페닐포스핀의 조합을 사용할 수 있다.

상기 금속-할로겐교환반응의 금속시약으로서는, 예컨대 부틸리튬, 금속마그네슘, 요오드화 사마륨 등을 들 수 있으며, 원료에 대하여 1 ∼ 5 당량 사용된다.

금속-금속교환반응은 필요에 따라 금속-할로겐교환반응에 이어 행해지며, 그 때의 반응시제로서는, 예컨대 요오드화 구리, 브롬화 구리 또는 그의 적당한 착체, 시안화 구리 등을 사용할 수 있다.

1,4-부가일 때에는 첨가제를 사용할 수도 있으며, 첨가제로서는 트리메틸실릴트리프라이트, 클로로트리메틸실란 등의 실릴화제, 헥사인산 트리아미드 (HMPA), 트리페닐포스핀 등의 배위성 화합물, 또는 그들의 조합을 들 수 있는데, 그 중에서도 클로로트리메틸실란과 HMPA 의 조합을 바람직한 것으로서 들 수 있다.

상기 반응식 30 의 금속-할로겐교환반응 ∼ 금속-금속교환반응 ∼ 1,4-부가는 동일계 내에서 후처리하지 않고 연속하여 행하는 것이 바람직하다.

상기 반응식 30 에서 얻어진 (1) (Z=(1-4)) 중, R₄₂ 가 수소원자 및/또는 R₄₃ 과 R₄₄ 가 모두 수소원자인 화합물은 추가로 하기 반응식 31 과 같이 1 단계 또는 2 단계로 메틸렌화를 행함으로써 카르보닐기의 α위치에 메틸렌기를 갖는 (1) (Z=(1-4)) 을 얻을 수 있다:

이 메틸렌화 반응을 1 단계로 행하기 위해서는, 예컨대 N-메틸아닐리늄트리플루오로아세테이트와 파라포름알데히드를 사용할 수 있다.

또, 2 단계로 나눈 메틸렌화는 이미늄염을 부가한 후, 탈아미노화함으로써 행할 수 있다. 이 반응에 있어서 염기로서는, 예컨대 tert-부톡시칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨에톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실릴아미드 등을 들 수 있으며, 이미늄염으로서는, 예컨대 요오드화 N,N-디메틸(메틸렌)암모늄, 트리플루오로아세트산 N,N-디메틸(메틸렌)암모늄 등을 들 수 있다. 또, 이미늄염은 2 급 아민과 포름알데히드 또는 그의 등가체로부터 계중에서 발생 시켜도 된다.

탈아미노화는 가열 또는 암모늄염으로의 유도 등에 의해 행해진다.

또, 화합물 (15) 로부터 (1) (Z=(1-4), R₄₁=D=E=수소원자 ; Z=(1-4), D=수소원자, E 와 R₄₁ 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타냄) 로의 유도는, 예컨대 하기 반응식 32 와 같이 화합물 (15) 를 불포화 에논과 커플링하여 얻어지는 에놀에테르 (19) 로부터 행할 수 있다:

상기 반응식 32 중의 커플링반응 및 (19) 로부터 (1) 로의 유도는 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.

또, 화합물 (15) 로부터 (1) (Z=(1-4)) ; D 와 E 의 조합이 모두 수소원자를 나타내거나, D 는 수산기이고 E 는 수소원자를 나타내거나, D 와 E 가 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타내고 ; R₄₁ 과 R₄₂ 의 조합이 (수소원자와 수산기), (수소원자와 C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기), (수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C ₄ 의 알킬기와 수산기), 또는 (수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기와 C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기) 인 것으로의 유도는, 예컨대 하기 반응식 33 과 같이 알데히드 (15) 와 케톤 α위치의 카르보닐기가 아세탈로 보호된 시클로알카논 (20) 으로 알돌반응을 행하고, 그 후 필요에 따라 탈수반응, 환원반응 또는 유기금속시제와의 반응, 아세탈 탈보호 등에 의해 행할 수 있다:

상기 알돌반응, 탈수반응, 환원반응은 상기 반응식 28 의 조건에 의해 행할 수 있다.

유기금속시제와의 반응에 사용되는 유기금속시제로서는 유기리튬화합물, Grignard 시제, 유기세륨시제 등을 들 수 있다.

아세탈의 탈보호는 촉매로서 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 황산, 톨 루엔술폰산-피리딘콤플렉스 등을 사용하여 행할 수 있다.

또, 화합물 (15) 로부터 (1) (Z=(1-1), (1-2), (1-5)) 로의 유도도 상기 반응식 2 로부터 26 에 나타낸 반응을 사용함으로써 달성할 수 있다.

상기 화학식 14 로 표시되는 알데히드는, 예컨대 하기 반응식 34, 35 와 같이 제조할 수 있다. 즉, 비타민 D₂ 로부터 공지된 방법 (국제출원 WO 90/0991 호 명세서 ; 테트라헤드론 (Tetrahedron), 20 권, 4609-4619 면, 1987 년) 에 의해 얻을 수 있는 (21) 을 원료에 사용하여 m 이 0, 1 및 2 인 (14) 를 얻을 수 있다.

이상과 같이 하여 얻어지는 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물은 필요에 따라 탈보호반응을 행함으로써 R₀₁, R₀₂ 가 수소인 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체로 변환할 수 있다.

탈보호반응은 이하와 같이 행할 수 있다. R₀₁및 R₀₂ 가 아세틸기인 경우, 통상의 알칼리가수분해, 시안화 칼륨, 암모니아-메탄올 등을 사용할 수 있다. R₀₁및 R₀₂ 가 메톡시메틸기, 테트라히드로-4H-피란-2-일기인 경우, 산 조건하 예컨대 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등이나, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (PPTS), LiBF₄ 등을 사용할 수 있다. R₀₁및 R₀₂ 가 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기인 경우, 공지된 방법 (예컨대, 캐버리 (Caverly), 테트 라헤드론 (Tetrahedron), 20 권, 4609-4619 면, 1987 년) 에 준하여 행할 수 있고, 탈보호제로서 예컨대 테트라부틸암모늄플루오라이드, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 불화수소 등을 사용할 수 있다. 반응에 사용되는 유기용매로서는 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매 ; 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매 ; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매 ; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 수용성 용매 ; 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있으며, 화합물의 용해성, 반응성을 고려하여 선택할 수 있다. 반응온도는 일반적으로 -20 ℃ 로부터 용매의 비점의 범위가 사용된다. 반응시간은 사용하는 탈수제, 탈보호제, 반응용매 및 반응온도에 따라 다르고, 통상 박층 크로마토그래피 등의 분석수단을 사용하여 출발원료가 소실할 때까지 행하는 것이 바람직하다.

또, 상기 탈보호반응중, 특히 R₀₁및 R₀₂ 가 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기인 경우, 테트라플루오로보레이트 알칼리금속염과 광산의 조합으로 이루어지는 시제로 행할 수도 있다. 테트라플루오로보레이트 알칼리금속염으로서는 리튬테트라플루오로보레이트, 나트륨테트라플루오로보레이트, 칼륨테트라플루오로보레이트가 사용되며, 광산으로서는 염산, 황산 등을 사용할 수 있다. 테트라플루오로보레이트 알칼리금속염은 탈보호하는 수산기에 대하여 1 ∼ 3 당량, 광산은 0.05 ∼ 3 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매, 반응온도, 반응시간은 상기 탈보호반응과 동일한 조건을 적용할 수 있는데, 특히 반응용매로서는 아세토니트릴이나 염화메틸렌이, 반응온도는 0 ℃ ∼ 실온, 반응시간은 10 분 ∼ 1 시간 정도가 바람직하다.

또, 상기 화학식 3 으로 표시되는 비타민 D₃ 유도체의 제조는 공지된 방법, 예컨대 국제공개 WO 95/33716 호 명세서에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.

이상과 같이 하여 얻어지는 비타민 D₃ 유도체는 필요에 따라 상술한 의약상 허용되는 용매화물로 변환할 수 있다.

또, 본 발명은 치료유효량의 상기 화학식 1 또는 3 으로 표시되는 비타민 D₃ 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 용매화물을 함유하는 염증성 호흡기 질환의 치료제이고, 그것을 사용한 상기 질환군의 치료방법이다.

본 발명의 치료제 내지 치료방법의 대상이 되는 염증성 호흡기 질환으로서는, 예컨대 급성 상기도 감염증, 만성 부비강염, 알레르기성 비염, 만성 하기도 감염증, 폐기종, 폐렴, 기관지 천식, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 궁박증후군(窮迫症候群), 낭포성 섬유증 및 폐섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 염증성 호흡기 질환을 바람직한 것으로서 들 수 있다.

이들 중에서도, 본 발명의 대상인 염증성 호흡기 질환으로서는, 예컨대 감기, 급성 인두염, 급성 비염, 급성 부비강염, 급성 편도염, 급성 후두염, 급성 후두개염 및 급성 기관지염인 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 급성 상기도 감염증, 또는 예컨대 만성 기관지염, 미만성 범세기관지염 및 기관지 확장증인 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 만성 하기도 감염증을 바람직한 것으로서 들 수 있다.

또, 본 발명은 치료유효량의 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 용매화물을 함유하는 악성 종양, 관절 류머티즘, 골다공증, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 건선증 및 피부염으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료제이고, 그것을 사용한 상기 질환군의 치료방법이다.

또한, 본 발명은 치료유효량의 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체로서, 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는 화합물을 함유하는, 비타민 D₃ 과잉에 기초하는 고칼슘혈증, 부갑상선 기능저하증, 연골대사 이상질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료제이고, 그것을 사용한 상기 질환군의 치료방법이다. 비타민 D₃ 과잉에 기초하는 고칼슘혈증이란, 예컨대 사르코이도시스와 같은 조종양성 마크로파지형 세포 또는 악성 림프종양 환자의 림프구 세포가 비타민 D₃ 을 과잉생산함으로써 일어나는 질환, 또는 비타민 D₃ 의 대량투여에 의해 일어나는 비타민 D₃ 중독증을 말한다. 부갑상선 기능저하증으로서는, 예컨대 PTH 생산저하에 의한 특발성 또는 술후성 부갑상선 기능저하증 등을 들 수 있다. 연골대사 이상질환으로서는, 예컨대 연골세포 내지 기질중의 콜라겐, 프로테오글리칸 등의 합성능 저하 또는 파괴에 의해 연골성분이 분해되어 연골이 감소하는 질환을 들 수 있으며, 그와 같은 질환으로서, 예컨대 변형성 관절증, 관절 류머티즘, 류머티즘열 등을 들 수 있다.

본 발명의 각종 질환의 치료제는 경구적으로, 또는 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 경비(經鼻), 직장내 등의 비경구적으로, 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다.

경구투여를 위한 제형으로서는 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 시럽제, 캡슐제 등이 있다.

정제를 조제할 때에는 통상법에 따라 락토오스, 전분, 탄산칼슘, 결정성 셀룰로오스, 또는 규산 등의 부형제 ; 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 인산칼슘, 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 알긴산나트륨, 중탄산 소다, 라우릴황산나트륨이나 스테아린산모노글리세라이드 등의 붕괴제 ; 글리세린 등의 습윤제 ; 카올린, 콜로이드상 실리카 등의 흡수제 ; 탈크, 입상(粒狀) 붕산 등의 윤활제 등의 첨가제가 사용되어 제제화된다.

환제, 산제 또는 과립제도 상기와 동일하게 첨가제를 사용하여 통상법에 따라 제제화된다.

액제, 현탁제, 시럽제 등의 액체제제도 통상법에 따라 제제화된다. 담체로서는, 예컨대 트리카프리린, 트리아세틴, 요오드화 양귀비 기름 지방산에스테르 등의 글리세롤에스테르류 ; 물 ; 에탄올 등의 알콜류 ; 유동 파라핀, 코코넛유, 대두유, 참기름, 옥수수유 등의 유성 기제가 사용된다.

캡슐제는 산제, 과립제, 액체제제 등을 젤라틴 등의 캡슐에 충전함으로써 성형된다.

정맥내, 피하, 근육내 투여의 제형으로서는 무균의 수성 또는 비수용성 용액제 등의 형태에 있는 주사제가 있다. 수용성 액제는 예컨대 생리식염수 등이 사용된다. 비수성 용액제는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 올레인산에틸, 요오드화 양귀비 기름 지방산에스테르와 같은 주사할 수 있는 유기에스테르류 등이 사용된다. 이들 제제에는 필요에 따라 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제 등이 첨가되며, 또 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합, 또는 조사 등의 처리를 적당히 행함으로써 무균화할 수 있다. 또, 무균의 고형제제를 제조하고, 사용직전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.

또, 본 발명 화합물은 α, β, 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화 시클로덱스트린 등과 포접화합물을 형성하여 사용할 수도 있다. 또, 리포화의 형태로 한 주사제여도 된다.

경피투여용 약제의 제형으로서는 연고, 크림, 로션, 액제 등을 들 수 있다.

연고의 기제로서는, 예컨대 피마자유, 올리브유, 참기름, 홍화유 등의 지방유 ; 라놀린 ; 백색, 황색 또는 친수 바셀린 ; 납 ; 올레일알콜, 이소스테아릴알콜, 옥틸도데칸올, 헥실데칸올 등의 고급 알콜류 ; 글리세린, 디글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 1,3-부탄디올 등의 글리콜류 등을 들 수 있다. 또, 본 발명 화합물의 가용화제로서 에탄올, 디메틸술폭시드, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용해도 된다. 또, 필요에 따라 파라옥시벤조산에스테르, 벤조산나트륨, 살리실산, 소르빈산, 붕산 등의 보존제 ; 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔 등의 산화방지제 등을 사용해도 된다.

또, 경피흡수촉진을 도모하기 위해, 디이소프로필아디페이트, 디에틸세바케이트, 에틸카프로에이트, 에틸라우레이트 등의 흡수촉진제를 첨가해도 된다. 또한, 안정화를 도모하기 위해, 본 발명 화합물은 α, β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화 시클로덱스트린 등과 포접화합물을 형성하여 사용할 수도 있다.

연고는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 크림제로서는 수중유형 크림제의 형태가 본 발명 화합물의 안정화를 도모하는데 있어서 바람직하다. 또, 그 기제로서는 상술한 지방유, 고급 알콜류, 글리콜류 등이 사용되며, 또 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 소르비탄모노지방산에스테르, 폴리솔베이트 80, 라우릴황산나트륨 등의 유화제가 사용된다. 또한 필요에 따라 상술한 보존제, 산화방지제 등을 첨가해도 된다. 또, 연고제의 경우와 동일하게, 본 발명 화합물을 시클로덱스트린, 메틸화 시클로덱스트린의 포접화합물로서 사용할 수도 있다. 크림제는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.

로션제로서는 현탁형, 유제형, 용액형 로션제를 들 수 있다. 현탁형 로션제는 알긴산나트륨, 트라간트, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 현탁화제를 사용하고, 필요에 따라 산화방지제, 보존제 등을 첨가하여 얻어진다.

유화형 로션제는 소르비탄모노지방산에스테르, 폴리솔베이트 80, 라우릴황산나트륨 등의 유화제를 사용하여 통상의 방법으로 얻어진다. 용제로서는 본 발명 화합물을 에탄올 등의 알콜용액에 용해시키고, 필요에 따라 산화방지제, 보존제 등을 첨가한 것을 들 수 있다.

이들 제형 이외에도 파스타제, 파프제, 에어졸제 등의 제형을 들 수 있다. 이들 제제는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.

경비에 의한 투여의 제제는 액상 또는 분말상의 조성물로서 부여된다. 액상제의 기제로서는 물, 식염수, 인산 완충액, 아세트산 완충액 등이 사용되며, 추가로 계면활성제, 산화방지제, 안정제, 보존제, 점성부여제를 포함하고 있어도 된다. 분말상제의 기제로서는 수흡수성의 것이 바람직하고, 예컨대 수이용성(水易溶性)의 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산칼륨, 폴리아크릴산암모늄 등의 폴리아크릴산염류, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 저급 알킬에테르류, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 아밀로오스, 플루란 등이, 또 수난용성(水難溶性)의 결정 셀룰로오스, α-셀룰로오스, 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스류, 히드록시프로핀전분, 카르복시메틸전분, 가교전분, 아밀로오스, 아미로펙틴, 펙틴 등의 전분류, 젤라틴, 카제인, 카제인나트륨 등의 단백류, 아라비아검, 트라간트검, 글루코만난 등의 검류, 폴리비닐폴리피롤리돈, 가교 폴리아크릴산 및 그의 염, 가교 폴리비닐알콜 등을 들 수 있으며, 이들을 혼합하여 사용해도 된다. 또한, 분말상제에는 산화방지제, 착색제, 보존제, 방부제, 교부제(矯腐劑) 등을 첨가해도 된다. 이들 액상제, 분말상제는 예컨대 스프레이기구 등을 사용하여 투여할 수 있다.

직장내 투여를 위해서는 젤라틴소프트캡슐 등의 통상의 좌제가 사용된다.

또, 흡입을 위해서는 스프레이, 네뷸라이저 (nebulizer), 아토마이저 (atomizer) 등의 투여장치를 사용하여 본 발명의 유효성분의 비타민 D₃ 유도체를 단독 또는 적당한 생체적합성의 부형제와 조합하여 분말상 또는 액상 조성물로서 질 환부위에 투여할 수 있다. 또는 대체 프레온 등의 에어로졸용 분사제에 현탁 또는 용해시키고, pMDI (정량식 분무기) 에 충전함으로써 질환부위에 투여할 수도 있다. 또, 에탄올 수용액에 용해하여 적당한 분무기에 충전함으로써 질환부위에 투여할 수도 있다.

본 발명의 유효성분의 치료유효량은 투여경로, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도에 따라 다른데, 통상 0.001 ∼ 100 ㎍/일 정도, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 50 ㎍/일 정도이고, 투여횟수는 통상 1 ∼ 3 회/일이고, 이와 같은 조건을 만족하도록 제제를 조제하는 것이 바람직하다.

그리고, 본 발명의 각종 질환치료제는 기존의 약제와 병용하는 것도 가능하다.

본 발명의 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체의 염증성 호흡기 질환으로의 유용성은 후기 실시예에 구체적으로 나타낸 바와 같이, 염증성 폐질환 모델로서 범용되고 있는 리포폴리사카라이드 (LPS) 야기 폐염증 햄스터를 사용한 실험에서 나타났다. 즉, 본 발명의 화합물은 LPS 에서 야기한 폐염증을 기도내 투여 및 경구투여에 있어서 유의하게 억제하는 것을 알았다.

본 발명의 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체의 비타민 D₃ 과잉작용에 기초하는 질환으로의 유용성은 후기 실시예에 구체적으로 나타낸 바와 같이, HL-60 세포를 사용한 분화유도작용을 지표로 나타났다. 즉, 활성형 비타민 D₃ (1α,25-디히드록시 비타민 D₃) 에 의해 유도된 HL-60 세포의 분화를 본 발명의 화 합물은 특이적으로 억제하는 것으로부터, 본 발명의 화합물이 비타민 D₃ 길항제로서 작용하는 것이 명확해졌다. 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는 다른 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체도 실시예와 동일한 평가계에서 선별 가능하다.

한편, 일반적으로 활성형 비타민 D₃ 화합물에서 가장 걱정되는 부작용은 혈중 칼슘농도의 상승인데, 본 발명 화합물의 혈중 칼슘농도 상승작용은 1α,25-디히드록시 비타민 D₃ 과 비교하여 현저하게 저감되어 있는 것이 명확해져 있다. 예컨대, 래트 경구투여에 있어서, 본 발명 화합물의 혈중 칼슘농도 상승작용은 1α,25-디히드록시 비타민 D₃ 과 비교하여,

화합물 No.3105c 에서 1/>100

화합물 No.3405 에서 1/>100

화합물 No.5102 에서 1/259

화합물 No.5107 에서 1/11 이다.

이상의 것으로부터, 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체는 항염증작용 발현농도나 비타민 D₃ 길항제 작용과, 혈중 칼슘농도 상승작용 발현농도의 분리가 실현되고 있어 부작용도 발현하지 않는다고 생각된다.

이상의 것으로부터, 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체를 유효성분으로서 함유하는 치료제는 염증성 호흡기 질환이나 비타민 D₃ 과잉작용에 기초하 는 질환에 대하여 유용하다고 할 수 있다.

그런데, 활성형 비타민 D₃ 은 세포대사에 대하여 여러 가지의 작용을 갖는 것이 보고되어 있는데, 그들의 예로서, 예컨대 세포의 성숙 및 분화의 자극 (다나까 외, (바이오케미컬ㆍ저널 (Biochem.J.), 204 권, 713-719 면, 1982 년 ; 아멘토 (Amento) 외, 저널ㆍ오브ㆍ클리니컬ㆍ인베스티게이션 (J.Clin.Invest.), 73 권, 731-739 면, 1984 년 ; 콜스톤 (Colston) 외, 엔도크리놀러지 (Endocrinology), 108 권, 1083-1086 면, 1981 년 ; 아베틀 (Abeetl) 외, 프로시딩스ㆍ오브ㆍ더ㆍ내셔널ㆍ아카데미ㆍ오브ㆍ사이언시즈 (Proc.Natl.Acad.Sci.), 78 권, 4990-4994 면, 1981 년), 및 인터루킨-2 생산저해 등의 면역억제작용 (리그비 (Rigby), 이뮤놀러지ㆍ투데이 (Immunology Today), 9 권, 54-58 면, 1988 년) 을 들 수 있다. 또한 면역상승작용도 확인되고 있고, 살균성 산소대사물의 생산 및 백혈구의 주화성 반응을 자극하는 것이 발견되고 있다.

상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체에서도 상술한 바와 같이 세포분화유도능을 갖는 것이 확인되고 있다. 이것에 의해 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체는 예컨대 악성 종양, 건선증, 관절 류머티즘, 피부염 등의 염증성 질환 및 자기면역성 질환, 감염증 (특히 세균성, 바이러스성 및 진균성) 의 화학요법에서의 보조제 및 단핵식세포가 관련된 그 외의 치료양상에서의 여러 가지의 영역에서의 치료의 가능성을 갖는다.

또한, 활성형 비타민 D₃ 이 유효하게 되고 있는 고혈압증의 치료 (린드 (Lind) 외, 액터ㆍ메디컬ㆍ스칸디나비아 (Acta.Med.Scamd.), 222 권, 423-427 면, 1987 년) 및 진성 당뇨병의 치료 (이노마따 외, 본 미네랄 (Bone Mineral), 1 권, 187-192 면, 1986 년), 또 모발성장의 촉진 (란셋 (Lancet), 3 월 4 일, 478 면, 1989 년) 이나 여드름의 치료 (말로이 (Malloy) 외, 트리콘티넨탈ㆍ미팅ㆍ포ㆍ인베스티게이티브ㆍ델마토로지 (Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology), 워싱톤, 1989 년) 에 대해서도 동일하게 유효한 것을 기대할 수 있다.

본 발명의 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체중에는 1α,25-디히드록시 비타민 D₃ 수용체와의 결합능이 1α,25-디히드록시 비타민 D₃ 에 대하여 동일정도로부터 약 1/50 로 매우 높은 것이 있어 높은 비타민 D₃ 형 작용을 기대할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 활성형 비타민 D₃ 이 갖는 골대사 유지작용에 기초한 골다공증 치료제로서도 유용한 것을 기대할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 각 실시예에서의 화합물 No. 는 상기 표 1-1-1, 1-2-1, 1-3-1, 1-3-2, 1-4-1, 1-4-2, 1-5-1 에 나타낸 화합물 No. 를 나타낸다. 화합물 No. 에 알파벳이 붙어 있는 것은 그들의 입체이성체이다.

(참고예 1)

화합물 (6) (m=0, Y=Br) 의 제조

(1) 비타민 D₂ 로부터 공지된 방법 (예컨대, 더ㆍ저널ㆍ오브ㆍ올가닉ㆍ케미스트리 (J.Org.Chem.), 51 권, 1264-1269 면, 1986 년) 에 의해 얻어지는 (R-1) 10.0 g (47.1 mmol) 을 건조 피리딘 30 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 p-톨루엔술폰산 클로라이드 10.8 g (56.5 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 2 규정 염산 200 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하자 (R-2) 의 조체(粗體)가 얻어졌다.

(2) 상기에서 얻어진 (R-2) 의 조체를 DMF 60 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 시안화 칼륨 15.3 g (235.5 mmol), 18-크라운-6 1.24 g (4.7 mmol) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 5:1 ∼ 4:1) 로 정제하자 (R-3) 이 6.50 g 얻어졌다. 수율 62 %.

(3) 상기에서 얻어진 (R-3) 6.50 g (29.4 mmol) 을 아세톤 80 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 무수황산마그네슘을 수퍼텔 1 잔 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 이 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥시드 5.16 g (44.0 mmol), 디클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄 (Ⅱ) 141 ㎎ (0.15 mmol) 을 첨가하여 21 시간 교반하였다. 또한 반응액에 n-메틸모르폴린옥시드 3.4 g (29.4 mmol), 디클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄 (Ⅱ) 300 ㎎ (0.31 mmol) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 0.2 규정 염산 120 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 5:1 ∼ 4:1) 로 정제하자 (R-4) 가 5.92 g 얻어졌다. 수율 92 %.

(4) (브로모메틸)트리페닐포스포늄 브로미드 12.3 g 을 건조 THF 270 ㎖ 에 현탁하고, -40 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 나트륨헥사메틸디시라지드의 THF 용액 27.4 ㎖ (1 M, 27.4 mmol) 를 적가하여 동온도에서 45 분간 교반하였다 (A 액). 다른 용기에 상기에서 얻어진 (R-4) 2.0 g (9.12 mmol) 을 건조 THF 20 ㎖ 에 용해시키고, 이것을 빙냉하였다. 이 용액에 앞의 A 액을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 추가로 빙냉하 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 40:1 ∼ 10:1) 로 정제하자 (R-5) 가 1.23 g 얻어졌다. 수율 46 %.

(5) 상기에서 얻어진 (R-5) 1.23 g (4.15 mmol) 을 건조 디클로로메탄 70 ㎖ 에 용해시키고, -75 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 디이소부틸알루미늄 히드리드/톨루엔 용액 6.2 ㎖ (1.01 M, 6.2 mmol) 를 적가하고, 그 후 동온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올 2 ㎖ 를 첨가하여 실온으로 승온하였다. 이 용액에 물 10 ㎖, 포화황산나트륨 수용액 10 ㎖, 6 규정 염산 5 ㎖ 를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 석출한 고형물을 셀라이트 여과로 제거하고, 여과액을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 80:3) 로 정제하자 (6) (m=0, Y=Br) 이 0.93 g 얻어졌다. 수율 75 %.

(참고예 2)

화합물 (6) (m=1, Y=Br) 의 제조

1) 비타민 D₂ 로부터 공지된 방법 (예컨대, 더ㆍ저널ㆍ오브ㆍ올가닉ㆍ케미스트리 (J.Org.Chem.), 51 권, 1264-1269 면, 1986 년) 에 의해 얻어지는 (R-1) 10.05 g 을 피리딘 80 ㎖ 에 용해시키고, 이것을 0 ℃ 로 냉각시키고, 트리메틸아세틸클로라이드 6.1 ㎖ 를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 다음으로, 트리메틸실릴클로라이드 6.6 ㎖ 를 첨가하여 추가로 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아 포화황산수소칼륨 용액, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 농축하자 (R-6) 의 조체가 얻어졌다.

(2) 상기에서 얻어진 (R-6) 의 에테르 용액을 0 ℃ 의 t-부톡시칼륨 21.2 g, 물 2 ㎖ 의 에테르 (270 ㎖) 의 현탁액에 적가하였다. 그대로 실온까지 승온하 고, 하룻밤 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기층을 모아 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 9:1) 로 정제하자 (R-7) 이 12.86 g 얻어졌다. 수율 96 %.

(3) 상기에서 얻어진 (R-7) 에 대하여, 참고예 1 의 (R-3) 으로부터 (R-4) 로의 변환과 동일한 처리를 행하여 (R-8) 을 얻었다.

(4) 상기에서 얻어진 (R-8) 3.46 g 의 톨루엔 용액 (70 ㎖) 에 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 12.24 g 을 첨가하여 하룻밤 가열환류하였다. 불용물을 여과한 후 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 30:1) 로 정제하자 (R-9) 가 3.88 g 얻어졌다. 수율 94 %.

(5) 상기에서 얻어진 (R-9) 2.08 g 을 메탄올 10 ㎖ 와 아세트산에틸 5 ㎖ 에 용해시켰다. 농염산 1 방울을 첨가하고, 파라듐-탄소를 약 100 ㎎ 첨가하고, 계내를 수소치환하였다. 그대로 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아 세트산에틸 = 4:1) 로 정제하고, (R-10) 1.58 g 을 얻었다. 수율 96 %.

(6) 피리디늄 다이클로메이트 (PDC) 3.64 g 을 디메틸포름아미드 20 ㎖ 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에 상기에서 얻어진 (R-10) 1.29 g 의 디메틸포름아미드 용액 (5 ㎖) 을 적가하고, 그대로 2 시간 교반하였다. 반응용액을 실리카겔로 현탁시킨 헥산:아세트산에틸 = 2:1 의 용액에 붓고, 이 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 8:1 ∼ 4:1) 로 정제하고, (R-11) 1.24 g 을 얻었다. 수율 97 %.

(7) 상기에서 얻어진 (R-11) 에 대하여, 참고예 1 의 (R-4) 로부터 (R-5) 로의 변환과 동일한 처리를 행하여 (R-12) 를 얻었다. 수율 50 %.

(8) 상기에서 얻어진 (R-12) 292 ㎎ 의 염화메틸렌 용액 (5 ㎖) 에 -78 ℃ 에서 디이소부틸알루미늄히드리드의 0.93 M 헥산용액을 1 ㎖ 첨가하였다. 30 분 교반한 후, 메탄올 2 ㎖ 를 첨가하여 잘 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온으로 되돌려 반응액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액, 이어서 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 25:1) 로 정제하자 화합물 (6) (m=1, Y=Br) 이 243 ㎎ 얻어졌다. 수율 91 %.

(참고예 3)

화합물 (R-17), (R-18) (화합물 (8) (m=0, n=1) 의 일례) 의 제조

(1) 비타민 D₂ 로부터 공지된 방법 (더ㆍ저널ㆍ오브ㆍ올가닉ㆍ케미스트리 (J.Org.Chem.), 51 권, 1264∼1269 면, 1986 년) 으로 얻어지는 (R-1) 3 g 을 피리딘 15 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 파라톨루엔술폰산 클로라이드 3.2 g 을 첨가하 여 2 시간 교반하였다. 이 반응액에 실온에서 질소분위기하 클로로트리메틸실란을 적가하고, 추가로 20 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수용액으로 세정하고, 농축하였다. 잔사를 아세톤 30 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 요오드화 나트륨 2.5 g 을 첨가하고, 5 시간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 이것에 포화티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 5:1) 로 정제하자 (R-13) 이 4.7 g 얻어졌다. 수율 85 %.

(2) 수소화나트륨 320 ㎎ 을 톨루엔 50 ㎖ 에 현탁하고, 빙냉하였다. 이 용액에 말론산 디에틸에스테르 1.2 ㎖ 를 적가하고, 실온으로 승온하여 약 30 분간 교반하였다. 이 반응액에 상기에서 얻어진 (R-13) 2.1 g 의 톨루엔 용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 가열환류하에 10 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 THF 20 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉하였다. 이 용액에 디이소부틸알루미늄히드리드의 톨루엔 용액 (0.93 M) 10 ㎖ 를 적가하고, 반응용액을 실온으로 승온하여 약 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:1) 로 정제하고, (R-14) 를 0.94 g 얻었다. 수율 81 %.

(3) 상기에서 얻어진 (R-14) 171 ㎎ 을 이소프로필에테르 2 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 리파아제 PS 10 ㎎, 추가로 비닐아세테이트 69 ㎕ 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응용액을 유리필터를 사용하여 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:1) 로 정제하자 (R-15) 및 (R-16) 이 각각 83 ㎎ 씩 얻어졌다. 수율 각각 43 %.

(4) 상기에서 얻어진 (R-15) 84 ㎎ 을 톨루엔 10 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 알릴탄산메틸 3 ㎖, 추가로 디클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄 21 ㎎ 을 첨가하여 가열환류하 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화식염수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출, 유기층을 모아 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 4:1) 로 정제하자 (R-17) 이 64 ㎎ 얻어졌다. 수율 75 %.

(5) 참고예 3 (4) 와 동일하게, 상기에서 얻어진 (R-16) 을 사용하여 (R-18) 을 제조하였다. 수율 70 %.

(참고예 4)

화합물 (R-23) (화합물 (8) (m=0, n=1) 의 일례) 의 제조

(1) 참고예 3 (1), (2) 와 동일하게, 클로로트리메틸실란 대신에 클로로메틸메틸에테르를 사용함으로써 (R-1) 로부터 (R-19) 를 제조하였다. 수율 77 %.

(2) 참고예 3 (3) 과 동일하게, 상기에서 얻어진 (R-9) 를 사용하여 (R-20) 및 (R-21) 을 제조하였다. 수율 49 % (R-20), 49 % (R-21).

(3) 질소분위기하, 상기에서 얻어진 (R-20) 과 (R-21) 의 혼합물 5.7 g 을 디이소프로필에틸아민 15 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로메틸메틸에테르 1.8 ㎖ 를 적가하고, 그대로 철야 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 메탄올과 물 (4:1) 의 혼합용매 50 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 4 규정 수산화리튬 수용액을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1 ∼ 아세트산에틸 단독) 로 정제하고, (R-22) 를 4.72 g 얻었다. 수율 83 %. 이 샘플은 MOMCH₂ 기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(4) 참고예 3 (4) 와 동일하게, 상기에서 얻어진 (R-22) 를 사용하여 (R-23) 을 제조하였다. 수율 76 %. 이 샘플은 MOMCH₂ 기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(참고예 5)

화합물 (14) (m=2) 의 제조

(1) 질소분위기하, 수소화나트륨 220 ㎎ (오일 중 60 %, 5.5 mmol) 을 건조 THF 60 ㎖ 에 현탁하고, 빙냉하였다. 이 용액에 디에틸 시아노메틸포스포네이트 0.97 ㎖ (6 mmol) 의 건조 THF 용액 (10 ㎖) 을 적가하고, 그대로 15 분간 교반하였다. 이 반응액에 공지된 방법 (국제출원 WO 90/0991 호 명세서 ; 테트라헤드론 (Tetrahedron), 20 권, 4609-4619 면, 1987 년) 에 의해 얻어지는 (21) 3.2 g (5 mmol) 의 건조 THF 용액 (10 ㎖) 을 적가하고, 빙냉하에 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 건조 디클로로메탄 60 ㎖ 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 디이소부틸알 루미늄히드리드/톨루엔 용액 7.4 ㎖ (1.01 M, 75 mmol) 를 적가하고, 그 후 동온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 4:1) 로 정제하자 (R-24) 가 2.8 g 얻어졌다. 수율 87 %.

(2) 질소분위기하, 상기에서 얻어진 (R-24) 1.0 g (1.51 mmol) 을 건조 톨루엔 20 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐 (0) 62 ㎎ (0.054 mmol), 이어서 트리부틸주석히드리드 2.0 ㎖ (7.55 mmol) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 5:1) 로 정제하자 (R-25) 가 0.6 g 얻어졌다. 수율 60 %.

(3) 상기에서 얻어진 (R-25) 580 ㎎ (0.87 mmol) 을 에탄올 30 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 탄산수소나트륨 0.73 g (8.7 mmol) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 8:1) 로 정제하자 (14) (m=2) 가 454 ㎎ 얻어졌다. 수율 87 %.

(참고예 6)

화합물 (R-27) 의 제조

(1) 공지된 방법 (국제출원 WO 90/0991 호 명세서 ; 테트라헤드론 (Tetrahedron), 20 권, 4609-4619 면, 1987 년) 에 의해 얻어지는 (15) (m=0) 620 ㎎ (1.08 mmol) 을 메탄올 20 ㎖ 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 80.6 ㎎ (2.13 mmol) 을 15 분마다 3 회에 나누어 첨가하고, 그 후 15 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 9:1) 로 정제하고, (R-26) 을 429 ㎎ 얻었다. 수율 60 %.

(2) 상기에서 얻어진 (R-26) 223 ㎎ (0.388 mmol), 사브롬화탄소 161 ㎎ (0.485 mmol) 을 디클로로메탄 1 ㎖ 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에 트리페닐포스핀 153 ㎎ (0.582 mmol) 을 첨가하여 3 분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 아세트산에틸과 헥산 (3:1) 의 혼합용매 30 ㎖ 로 세정하 고, 가용부만을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 19:1) 로 정제하자 (R-27) 이 196 ㎎ 얻어졌다. 수율 82 %.

(실시예 1-1)

화합물 No.1207a, No.1207b 의 제조

(1) 질소분위기하, 참고예 1 의 방법에 의해 얻어지는 (6) (m=0, Y=Br) 629 ㎎ (2.10 mmol) 을 건조 THF 4 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉하였다. 이 용액에 무수황산마그네슘 304 ㎎ (2.52 mmol) 과 4-메톡시아닐린 263 ㎎ (2.10 mmol) 의 건조 THF 용액 (4 ㎖) 을 첨가하고, 빙냉하에서 4 시간 교반하였다. 이 용액에 아연 분말 (염산으로 세정한 것) 206 ㎎ (3.15 mmol) 과 메틸 2-브로모메틸렌아크릴레이트 376 ㎎ (2.10 mmol) 을 첨가하여 빙냉하에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 12:1) 로 정제하자 (1-a) 가 803 ㎎ 얻어졌다. 수율 76 %. 이 샘플은 락탐환상의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다. 부분입체이성질체비 : 1.4/1.

(2) 상기에서 얻어진 (1-a) 400 ㎎ (0.79 mmol) 을 THF 4 ㎖ 와 메탄올 6 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 이것에 4 규정 수산화리튬 1.0 ㎖ (3.96 mmol) 를 첨가하여 실온에서 4.5 시간, 추가로 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 10 % 시트르산 수용액을 첨가하여 pH 를 약 5 로 조정하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하자 잔사가 455 ㎎ 얻어졌다. 이 중, 100 ㎎ 을 건조 톨루엔 3 ㎖ 용해시키고, 이것에 실리카겔 400 ㎎, 분자체 3A 200 ㎎ 을 첨가하고, 105 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 유리깔대기로 여과하고, 불용물을 메탄올로 세정하고, 여과액과 세정액을 합쳐 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:1) 로 정제하자 (1-b) 가 50 ㎎ (수율 59 %, 부분입체이성질체비/1.4:1) 얻어졌 다. 나머지 잔사 (355 ㎎) 도 동일하게 처리함으로써 (1-b) 에 유도하였다. 모두 217 ㎎ 얻어졌다. 수율 58 %. 이 샘플은 락탐환상의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(3) 상기에서 얻어진 (1-b) 167 ㎎ (0.35 mmol) 을 아세토니트릴 5 ㎖ 에 용해시켜 빙냉하였다. 이것에 질산세륨암모늄 581 ㎎ (1.06 mmol) 의 수용액 (4 ㎖) 을 적가하고, 빙냉하에서 40 분간 교반하였다. 반응액에 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화아황산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 여기에서 얻어진 잔사와, 별도 출발원료 (1-b) 50 ㎎ 으로부터 동일한 반응을 행하여 얻어진 잔사를 합쳐 이들을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1 ∼ 1:1) 로 정제하자 (1-c) 저극성물이 68 ㎎ (수율 40 %), (1-c) 고극성물이 44 ㎎ (수율 26 %) 이 각각 얻어졌다. 이들은 락탐환상의 부제점에 기초하는 입체이성체이다.

(1-c) 저극성물

(1-c) 고극성물

(4) 질소분위기하, 트리페닐포스핀 10.7 ㎎ (41 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐 (0)-클로로포름 부가체 7.1 ㎎ (6.8 μmol) 을 건조 톨루엔 0.75 ㎖ 에 용해시키고, 질소분위기하 실온에서 20 분간 교반하였다. 이 용액에 상기에서 얻어진 (1-c) 저극성물 25 ㎎ (68 μmol) 과 (3S),(5R)-3,5-비스(트리메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인 39 ㎎ (136 μmol) 의 디이소프로필에틸아민 용액 (0.75 ㎖) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 포화황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하자 조(粗)정제의 커플링체가 얻어졌다. 이것을 아세토니트릴 3 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉하, 리튬 테트라플루오로보레이트 33 ㎎ (352 μmol), 이어서 황산 106 μmol (1 규정 아세토니트릴 용액 106 ㎖) 을 첨가하여 그대로 20 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1 ∼ 1:1, 헥산:아세트산에틸:메탄올 = 3:3:1) 로 정제하였다. 상기 조작을 원료의 (1-c) (저극성물) 43 ㎎ (117 μmol) 으로부터 다시 행하여 앞의 샘플과 합쳤다. 이것을 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물 = 45:55) 로 정제하자 화합물 No.1207a 가 3.3 ㎎ 얻어졌다. 수율 4.2 %.

(5) 동일한 조작을, (1-c) 고극성물 44 ㎎ (120 μmol) 을 원료로 하여 행하여 화합물 No.1207b 를 2.7 ㎎ 얻었다. 수율 5.3 %.

(실시예 1-2)

화합물 No.1107a 의 제조

(1) 국제공개 WO 95/33716 호 명세서에 기재된 방법에 의해 제조한, (1-d) 27 ㎎ (73.5 μmol) 의 에탄올 용액 (5 ㎖) 에 로듐클로라이드 1 ㎎ 을 첨가하여 80 ℃ 에서 철야 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하자 (1-e) 가 23.5 ㎎ 얻어졌다. 수율 87 %.

(2) 트리페닐포스핀 13.7 ㎎ (52 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐 (0)-클로로포름 부가체 9 ㎎ (8.6 μmol) 을 건조 톨루엔 1.0 ㎖ 에 용해시키고, 질소분위기하 실온에서 15 분간 교반하였다. 이 용액에 상기에서 얻어진 (1-e) 23.5 ㎎ (64 μmol) 과 (3S),(5R)-3,5-비스(트리메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인 49.5 ㎎ (174 μmol) 의 디이소프로필에틸아민 용액 (1.0 ㎖) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 철야 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔을 사용한 쇼트칼럼으로 조정제하였다. 얻어진 커플링체의 조정제물을 THF (3 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 1N 의 TBAFㆍTHF 용액을 적가하였다. 이대로 실온에서 30 분간 교반후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 샘플을 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물 = 40:60) 로 정제하자 화합물 No.1107a 가 7.9 ㎎ 얻어졌다. 수율 29 %.

(실시예 1-3)

화합물 No.1107b 의 제조

(1) 국제공개 WO 95/33716 호 명세서에 기재된 방법에 의해 제조한 (1-f) 를 사용하여 실시예 1-2 와 동일하게 제조하였다.

(1-g) :

No.1107b :

(실시예 1-4)

화합물 No.1104a, No.1104b 의 제조

(1) 질소분위기하, 참고예 1 의 방법에 의해 얻어지는 (6) (m=0, Y=Br) 0.51 g (1.70 mmol) 을 건조 염화메틸렌 5 ㎖ 에 용해시키고, -70 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에 사염화티탄 0.64 g (3.41 mmol) 을 첨가하고, 추가로 (1-에톡시시클로프로필)옥시)트리메틸실란 0.59 g (3.41 mmol) 의 건조 염화메틸렌 용액 (3 ㎖) 을 적가하였다. 그 후, -70 ℃ 에서 1 시간, 빙냉하에서 1.5 시간, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 건조 THF 4 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 실온에서 TBAF 의 THF 용액 1.0 ㎖ (1 M, 1.0 mmol) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 5:1) 로 정제하자 (1-h) 가 357 ㎎ 얻어졌다. 수율 59 %. 이 샘플은 락톤환상의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(2) 질소분위기하, 디이소프로필아민 93 ㎎ (0.91 mmol) 을 건조 THF 3 mL 에 용해시키고, 이것을 -30 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에 n-부틸리튬의 헥산 용액 0.57 ㎖ (1.47 M, 0.84 mmol) 를 첨가한 후, 반응액을 -70 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 상기에서 얻어진 (1-h) 250 ㎎ (0.704 mmol) 의 건조 THF 용액 (3 ㎖) 을 적가하고, 그대로 -70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이 용액에 아세톤 49 ㎎ (0.84 mmol) 의 건조 THF 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여 서서히 승온하면서 2 시간 교반하였다 (최종온도 -35 ℃). 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 10:1 ∼ 3:1) 로 정제하자 (1-i) 가 226 ㎎ 얻어졌다. 수율 78 %. 이 샘플은 락톤환상의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(3) 상기에서 얻어진 (1-i) 226 ㎎ (0.55 mmol) 을 건조 염화메틸렌 5 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 디메틸아미노피리딘 334 ㎎ (2.73 mmol) 을 첨가하였다. 이 용액을 빙냉하고, 이것에 메탄술포닐클로라이드 125 ㎎ (1.09 mmol) 을 첨가하 여 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 10:1) 로 정제하자 (1-j) 가 179 ㎎ 얻어졌다. 수율 83 %. 이 샘플은 락톤환상의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(4) 실시예 1-1 (4) 와 동일하게, 원료에 (1-i) 209 ㎎ (0.529 mmol) 을 사용하고, (3S),(5R)-3,5-비스(트리메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인 대신에, (3S),(5R)-3,5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인을 사용하여 행하고, 커플링체 및 No.1104a 를 얻었다.

(5) 탈보호후의 HPLC 분취는 칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물 = 65:35 로 행하여 이성체 2 종을 분취하였다. 각각 31.5 ㎎ (고극성물, 수율 15 %), 23.5 ㎎ (저극성물, 수율 11 %) 얻어졌다. 이들은 락톤환상의 부제점에 기초하는 이성 체이다.

(실시예 1-5)

화합물 No.1125 의 제조

(1) 참고예 5 에서 얻어진 (14) (m=2) 185 ㎎ (0.308 mmol) 과 안트라센 55 ㎎ (0.308 mmol) 을 건조 톨루엔 5 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 실온에서 질소가스를 25 분 불어넣었다. 그 후, 이 용액을 밀봉하여 광 (수은램프 100 W) 을 1.5 시간 조사하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 에탄올 5 ㎖ 를 첨가하여 불용물을 여과분리하였다. 잔사를 제조용 TLC (헥산:아세트산에틸 = 5:1) 로 정제하자 (1-k) 가 143 ㎎ 얻어졌다. 수율 77 %.

(2) 상기에서 얻어진 (1-k) 141 ㎎ (0.235 mmol) 을 THF 3 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉하였다. 이 용액에 메틸 브로모메틸아크릴레이트 63 ㎎ (0.35 mmol), 아연분말 23 ㎎ (0.35 mmol, 염산으로 세정한 것), 포화염화암모늄 수용액 0.4 ㎖ 를 첨가하여 그대로 1 시간, 추가로 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 40:1 ∼ 10:1) 로 정제하자 (1-l) 이 139 ㎎ 얻어졌다. 수율 85 %. 이 샘플은 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(3) 상기에서 얻어진 (1-l) 117 ㎎ (0.167 mmol) 을 THF 2 ㎖ 에 용해시켜 빙냉하였다. 이것에 TBAF 0.15 ㎖ (1 규정 THF 용액, 0.15 mmol) 를 첨가하여 그대로 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴 2 ㎖ 와 염화메틸렌 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하였다. 이 용액에 리튬 테트라플루오로보레이트 47 ㎎ (0.5 mmol) 및 1N황산-아세토니트릴 용액 150 ㎖ (150 mmol) 를 첨가하고, 그대로 20 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정, 건조, 농축하여 잔사를 얻었다. 이상과 동일한 조작을 (1-l) 22 ㎎ 으로부터 행하여 앞의 잔사와 합쳤다. 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1 ∼ 헥산:아세트산에틸:메탄올 = 3:3:1) 로 조정제하고 (64 ㎎), 추가로 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물 = 60:40) 로 정제하자 No.1125 가 17.5 ㎎ 얻어졌다. 수율 24 %. 이 샘플은 락톤환상의 부제점에 기초하는 이성체의 혼합물이다.

(실시예 2-1)

화합물 No.2109a 의 제조

(1) 질소분위기하, 디이소프로필아민 0.15 ㎖ 를 건조 THF 5 ㎖ 에 용해시켜 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.63 M) 을 첨가하여 그대로 20 분간 교반하였다. 이 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 이것에 공지된 방법 (예컨대, 제바흐 (Seebach) 외, 테트라헤드론 (Tetrahedron), 40 권, 1313 면, 1984 년) 에 의해 얻어지는 디옥솔라논 화합물 169 ㎎ 의 THF 용액 (3 ㎖) 을 천천히 첨가하고, 이 온도에서 30 분간 교반하였다. 이 반응용액에 참고예 3 에서 얻어진 (R-18) 90 ㎎ 의 건조 THF 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여 -78 ℃ 에서 1 시 간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액 20 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 4:1) 를 사용하여 정제하자 (2-a) 가 92 ㎎ 얻어졌다. 수율 75 %.

(2) 상기에서 얻어진 (2-a) 58 ㎎ 을 DMF 5 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔을 0.066 ㎖, 이황화탄소 0.06 ㎖, 요오도메탄 0.06 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 10:1) 로 정제하자 (2-b) 가 33 ㎎ 얻어졌다. 수율 50 %.

(3) 질소분위기하, 상기에서 얻어진 (2-b) 33 ㎎ 을 건조 톨루엔 6 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 트리부틸주석히드리드 1 ㎖ 의 톨루엔 용액 (0.93 M) 을 첨가하여 70 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액 10 ㎖ 와 아세토니트릴 15 ㎖ 를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 모아 이것을 헥산 20 ㎖ 를 사용하여 세정한 후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 10:1) 로 정제하자 (2-c) 가 27 ㎎ 얻어졌다. 수율 100 %.

(4) 상기에서 얻어진 (2-c) 153 ㎎ 을 1,2-디메톡시에탄 8 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 물 2 ㎖ 와 1 방울의 농황산을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액 10 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 탈TMS체의 조생성물을 얻었다. 질소분위기하, 이 조생성물을 건조 톨루엔 8 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 알릴탄산메틸 2 ㎖, 테트라키스(트리페닐포스핀)루테늄히드리드를 14 ㎎ 첨가하여 2 시간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 용매를 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1) 로 정제하자 (2-d) 가 130 ㎎ 얻어졌다. 수율 98 %.

(5) 질소분위기하, (브로모메틸)트리페닐포스포늄 브로미드 1.3 g 을 건조 THF 10 ㎖ 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드의 THF 용액 2.9 ㎖ (1 M, 2.9 mmol) 를 첨가하여 그대로 1 시간 교반하였다. 이 용액에 상기에서 얻어진 (2-d) 130 ㎎ 의 건조 THF 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 1 시간, 그 후 서서히 실온까지 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산 10 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추 출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 브로모메틸렌체의 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 메탄올 3 ㎖ 와 물 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 이것에 4 규정 수산화 리튬 수용액 0.5 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 농염산을 사용하여 pH 3 까지 중화하고나서 실온에서 추가로 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액 20 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 5:1) 로 정제하자 (2-e) 가 35 ㎎ 얻어졌다. 수율 30 %.

(6) 질소분위기하, 상기에서 얻어진 (2-e) 17 ㎎ 을 피리딘 5 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 트리메틸실릴클로라이드 0.5 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액 10 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 15:1) 로 정제하자 (2-f) 가 25 ㎎ 얻어졌다. 수율 74 %.

(7) 질소분위기하, 트리페닐포스핀 8 ㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐 (0)-클로로포름 부가체 6 ㎎ 을 무수 톨루엔 0.5 ㎖ 와 디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 실온에서 15 분간 교반하였다. (3S),(5R)-3,5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인 39 ㎎ 과 상기에서 얻어진 (2-f) 25 ㎎ 을 무수 톨루엔 0.5 ㎖ 와 디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 이것을 상기 파라듐 촉매 용액에 첨가하여 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응용액에 1 규정 염산 5 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔의 쇼트칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 10:1) 로 간단히 정제하고, 커플링체의 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 디메톡시에탄 8 ㎖ 및 물 2 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 농황산 1 방울을 첨가하여 실온에서 48 시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액 10 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:3) 로 정제하자 화합물 No.2109a 가 5 ㎎ 얻어졌다. 수율 46 %.

(실시예 2-2)

화합물 No.2109b 의 제조

(1) 실시예 2-1 (1) 과 동일하게, 참고예 4 에서 얻어진 (R-23) 3.5 g (9.8 mmol) 으로부터 (2-g) 저극성물을 1.8 g (수율 36 %), (2-g) 고극성물을 1.24 g (수율 24 %) 얻었다. 이들은 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체이다.

(2) 실시예 2-1 (2) ∼ (7) 과 동일하게, 상기에서 얻어진 (2-g) 저극성물로부터 No.2109b 를 얻었다.

(실시예 2-3)

화합물 No.2109c 의 제조

(1) 실시예 2-1 (1) 과 동일하게, 참고예 4 에서 얻어진 (R-23) 과 표기의 디옥솔라논 화합물을 사용하여 (2-h) 를 얻었다. 이 샘플은 MOMCH₂ 기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(2) 실시예 2-1 (2), (3) 과 동일하게, 상기에서 얻어진 (2-h) 를 사용하여 (2-i) 를 얻었다. 이 2 단계의 반응은 MOMCH₂ 기가 결합하는 부제점의 입체배치가 표기의 이성체만 진행하였다. 2 단계째의 반응후, 목적물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 광학적으로 순수한 (2-i) 가 얻어졌다.

(3) 실시예 2-1 (4) ∼ (7) 과 동일하게, 상기에서 얻어진 (2-i) 로부터 No.2109c 를 얻었다.

(실시예 2-4)

화합물 No.2110a 의 제조

(1) 실시예 2-1 (1) 과 동일하게, 참고예 3 에서 얻어진 (R-17) 을 사용하여 (2-j) 를 얻었다.

(2) 상기에서 얻어진 (2-j) 400 ㎎ 을 메탄올 15 ㎖ 와 물 5 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 4 규정 수산화리튬 수용액 2 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응용액을 농염산을 사용하여 pH 2 까지 산성화하고, 추가로 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 10 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸 추출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:2) 로 정제하자 (2-k) 가 170 ㎎ 얻어졌다. 수율 67 %.

(3) 상기에서 얻어진 (2-k) 170 ㎎ 을 2,2-디메톡시프로판 2 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 농염산 1 방울을 첨가하여 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응용액에 포화탄산수소나트륨 수용액 10 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:1 ∼ 1:1) 로 정제하자 (2-l) 이 120 ㎎ 얻어졌다. 수율 63 %.

(4) 질소분위기하, (2-l) 120 ㎎ 을 디클로로메탄 5 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 피리디늄클로로클로메이트 (PDC) 237 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응용액을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 농축하여 케톤의 조체를 얻었다. 질소분위기하, (브로모메틸)트리페닐포스포늄 브로미드 689 ㎎ 을 건조 THF (5 ㎖) 에 현탁하고, 이 용액을 -60 ℃ 로 냉각시켰다. 반응액에 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드의 건조 THF 용액 1.54 ㎖ (1 M, 1.54 mmol) 를 첨가하여 그대로 1 시간 교반하였다. 이 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 상기 케톤 조체 130 ㎎ 의 건조 THF 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 그대로 1 시간, 그 후 서서히 실온까지 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산 10 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 15:1) 로 정제하자 (2-m) 이 28 ㎎ 얻어졌다. 수율 30 %.

(5) 질소분위기하, 트리페닐포스핀 19 ㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐 (0)-클로로포름 부가체 9 ㎎ 을 무수 톨루엔 0.5 ㎖ 와 디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 실온에서 15 분간 교반하였다 (A 액). (3S),(5R)-3,5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인 39 ㎎ 과 상기에서 얻어진 (2-m) 27 ㎎ 을 무수 톨루엔 0.5 ㎖ 와 디이소프로필에틸아민 0.5 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 이것을 A 액에 첨가하여 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응용액에 1 규정 염산 5 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔의 쇼트칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 10:1) 로 간단히 정제하고, 커플링체의 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 아세토니트릴 3 ㎖ 와 염화메틸렌 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시켜 빙냉하였다. 이 용액에 리튬테트라플루오로보레이트 20 ㎎ 과 농황산 1 방울을 첨가하여 빙냉하 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1 ∼ 헥산:아세트산에틸:메탄올 = 1:2:0.1) 로 정제하자 No.2110a 가 7 ㎎ 얻어졌다. 수율 26 %.

(실시예 2-5)

화합물 No.2110b 의 제조

(1) 실시예 2-1 (2) ∼ (7) 과 동일하게, 실시예 2-2 (1) 에서 얻어진 (2-g) 고극성물을 사용하여 No.2110b 를 얻었다.

(실시예 2-6)

화합물 No.2102a, 2102b 의 제조

(1) 수소화나트륨 117 ㎎ (8.1 mmol, 오일 중 60 % 의 것을 헥산으로 세정하여 건조시킨 것), 트리메틸술폭소늄요지드 1.07 g (8.11 mmol) 에 건조 DMSO 6 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 이 용액을 빙냉하고, 참고예 1 에서 얻어지는 (6) (m=0, Y=Br) 930 ㎎ (4.06 mmol) 의 건조 THF 용액 (5 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 40:1) 로 정제하자 (2-n) 이 392 ㎎ 얻어졌다. 수율 31 %.

(2) 건조 THF 2 ㎖ 에 디이소프로필아민 305 ㎎ (3.0 mmol) 을 첨가하여 빙 냉하였다. 이것에 n-부틸리튬의 헥산 용액 1.60 ㎖ (1.66 M, 2.65 mmol) 를 첨가하여 빙냉하에서 15 분간 교반하였다. 이 용액에 이소부티르산 106 ㎎ (1.21 mmol) 을 첨가하여 빙냉하 1 시간 교반하였다. 이 용액에 상기에서 얻어진 (2-n) 126 ㎎ (0.4 mmol) 의 건조 THF 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여 빙냉하 1 시간, 35 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 6 규정 염산을 첨가하여 반응액을 pH 1 로 조정하고, 그대로 15 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 5:1) 로 정제하자 (2-o) 가 28 ㎎ 얻어졌다. 수율 18 %.

(3) 질소분위기하, 트리페닐포스핀 209 ㎎ (0.80 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐 (0)-클로로포름 부가체 138 ㎎ (0.13 mmol) 을 건조 톨루엔 0.7 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이 용액에 상기에서 얻어진 (2-o) 255 ㎎ (0.67 mmol) 과 (3S),(5R)-비스(트리메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인 378 ㎎ (1.33 mmol) 의 디이소프로필에틸아민 용액 (7 ㎖) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응액에 포화황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하자 조정제의 커플링체가 얻어졌다. 이것을 메탄올 3 ㎖ 와 염화메틸렌 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 이것에 p-톨루엔술폰산 피리딘의 폴리머 서포트체 (3.5 mmol/g) 를 마이크로 수퍼텔로 1 숟가락 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:1 ∼ 1:3, 헥산:아세트산에틸:메탄올 = 3:3:1) 로 정제하고, 목적물을 포함하는 분획을 106 ㎎ 얻었다. 이것을 HPLC (칼럼 : ODS, 물:아세토니트릴 = 60:40 ∼ 55:45) 로 분취정제하자 고극성물이 1.1 ㎎ (No.2102a, 수율 1.2 %) 과 저극성물이 3.0 ㎎ (No.2102b, 수율 3.2 %) 얻어졌다. 이들은 락톤환상의 부제점에 기초하는 이성체이다.

(실시예 2-7)

화합물 No.2105a, 2105b 의 제조

(1) 참고예 1 에서 얻어진 (R-4) 6.21 g (28.3 mmol) 을 건조 아세토니트릴 50 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 디에틸렌글리콜 3.51 g (56.6 mmol), 오르토포름산트리메틸 4.50 g (42.4 mmol), 스칸듐트리플레이트 697 ㎎ (1.4 mmol) 을 첨가하여 실온에서 6.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 물을 첨가하여 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 10:1 ∼ 6:1) 로 정제하자 (2-p) 가 7.00 g 얻어졌다. 수율 94 %.

(2) 질소분위기하, 상기에서 얻어진 (2-p) 7.00 g (26.6 mmol) 을 건조 염화메틸렌 150 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액을 -70 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 DIBAL-H 의 톨루엔 용액 39.5 ㎖ (1.01 M, 39.9 mmol) 를 5 분 적가하고, 그대로 2 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올 15 ㎖ 를 첨가하여 그 후 실온까지 승온하였다. 이 용액에 포화황산나트륨 수용액을 100 ㎖ 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 석출한 고형물을 유리깔대기로 여과분리하고, 여과액을 포화식염수로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 10:1 ∼ 8:1) 로 정제하자 (2-q) 가 6.03 g 얻어졌다. 수율 85 %.

(3) 질소분위기하, 상기에서 얻어진 (2-q) 3.00 g (11.3 mmol) 을 건조 THF 20 ㎖ 에 용해시켜 빙냉하였다. 이 용액에 메틸 브로모아크릴레이트 2.42 g (13.5 mmol) 의 건조 THF 용액 (10 ㎖), 아연 1.1 g (16.9 mmol), 포화염화암모늄 용액 20 ㎖ 를 첨가하여 그대로 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회, 염화메틸렌으로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 8:1 ∼ 3:1) 로 정제하자 (2-r) 이 4.30 g 얻어졌다 (불순물을 포함). 수율 104 %. 이 샘플은 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼 합물이다.

(4) 상기에서 얻어진 (2-r) 4.30 g (11.7 mmol) 을 건조 염화메틸렌 40 ㎖ 에 용해시켜 빙냉하였다. 이 용액에 DIBAL-H 의 톨루엔 용액 46.5 ㎖ (1.01 M, 46.9 mmol) 를 20 분 적가하고, 그대로 3 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올 20 ㎖ 를 첨가하여 그 후 실온까지 승온하였다. 이 용액에 포화황산나트륨 수용액을 150 ㎖ 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 석출한 고형물을 유리깔대기로 여과분리하고, 고형물을 염화메틸렌 및 0.5 규정 염산으로 세정하였다. 모은 여과액을 염화메틸렌으로 2 회, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨수, 이어서 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 4:1 ∼ 1:3) 로 정제하자 (2-s) 가 1.02 g 얻어졌다. 수율 (2-q) 로부터 27 %. 이 샘플은 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(5) 질소분위기하, 상기에서 얻어진 (2-s) 1.02 g (3.0 mmol) 을 건조 염화메틸렌 15 ㎖ 에 용해시켜 빙냉하였다. 이 용액에 디에틸아연 15.1 ㎖ (1.0 M 헥산 용액, 15.1 mmol), 디요오도메탄 4.04 g (15.1 mmol) 을 첨가하여 빙냉하 2.5 시간, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 용액, 포화황산수소칼륨 용액 및 아황산나트륨 용액을 첨가하고, 이 용액을 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 4:1 ∼ 3:2) 로 정제하자 (2-t) 가 691 ㎎ 얻어졌다. 수율 65 %. 이 샘플은 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(6) 질소분위기하, 상기에서 얻어진 (2-t) 691 ㎎ (1.96 mmol) 을 건조 벤젠 100 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 Fetizon 시약 (AgCO₃-셀라이트) 17.6 g (29.4 mmol) 을 첨가하고, 가열환류하 3 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 깐 유리깔대기로 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 10:1 ∼ 7:1) 로 정제하자 (2-u) 가 525 ㎎ 얻어졌다. 백색 고체. 수율 77 %. 이 샘플은 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(7) 상기에서 얻어진 (2-u) 525 ㎎ (1.51 mmol) 을 아세톤 10 ㎖ 와 물 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 이것에 폴리머 결합의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 215 ㎎ (3.5 mmol/g, 0.75 mmol) 을 첨가하고, 가열환류하 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 면을 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 이것을 무수황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 7:1 ∼ 4:1) 로 정제하자 (2-v) 가 181 ㎎ 얻어졌다. 수율 39 %. 원료회수 113 ㎎ (22 %). 회수원료에 대하여 동일한 반응을 행하여 (2-v) 87 ㎎ 을 얻었다. 합계 268 ㎎. 수율 58 %. 이 샘플은 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(8) (브로모메틸)트리페닐포스포늄 브로미드 342 ㎎ (0.784 mmol) 을 건조 THF 10 ㎖ 에 현탁하고, -40 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 THF 용액 0.76 ㎖ (1.0 M, 0.76 mmol) 를 적가하고, 그대로 1 시간 교반하였다 (용액 A). 한편, 상기에서 얻어진 (2-v) 77 ㎎ (0.253 mmol) 을 건조 THF 2 ㎖ 에 용해시키고, 이것을 빙냉하였다. 이 용액에 상기의 용액 A 를 약 10 분에 걸쳐 적가하고, 그대로 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 5:1) 로 정제하자 (2-w) 가 26 ㎎ 얻어졌다. 수율 27 %. 이 샘플은 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(9) 질소분위기하, 트리페닐포스핀 54 ㎎ (0.208 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐 (0)-클로로포름 부가체 36 ㎎ (0.035 mmol) 을 건조 톨루엔 1.9 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 이 용액에 (2-w) 66 ㎎ (0.173 mmol) 과 (3S),(5R)-3,5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인 128 ㎎ (0.346 mmol) 의 트리에틸아민 용액 (1.9 ㎖) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 9 시간 교반하였다. 반응액에 포화황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하자 커플링체의 조체가 얻어졌다. 이것을 아세토니트릴 3 ㎖ 와 염화메틸렌 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하였다. 이 용액에 리튬 테트라플루오로보레이트 63 ㎎ (0.67 mmol) 및 1N황산-아세토니트릴 용액 0.2 ㎖ (0.2 mmol) 를 첨가하여 그대로 20 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼으로 조정제 (헥산:아세트산에틸 = 10:1 ∼ 헥산:아세트산에틸:메탄올 = 3:3:1) 하고, 추가로 HPLC 분취 (ODS, 아세토니트릴:물 = 60:40) 로 정제하자 고극성물이 12.7 ㎎ (No.2105a, 수율 8.8 %), 저극성물이 7.0 ㎎ (No.2105b, 수율 4.8 %) 각각 얻어졌다. 이들은 락톤환 상의 부제점에 기초하는 이성체이다.

(실시예 2-8)

화합물 No.2101a, 2101b 의 제조

(1) 질소분위기하, 참고예 1 의 방법에 의해 얻어지는 (6) (m=0, Y=Br) 0.51 g (1.70 mmol) 을 건조 염화메틸렌 5 ㎖ 에 용해시키고, -70 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에 사염화티탄 0.64 g (3.41 mmol) 을 첨가하고, 추가로 (1-(에톡시시클로프로필)옥시)트리메틸실란 0.59 g (3.41 mmol) 의 건조 염화메틸렌 용액 (3 ㎖) 을 적가하였다. 그 후, -70 ℃ 에서 1 시간, 빙냉하에서 1.5 시간, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 건조 THF 4 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 실온에서 TBAF 의 THF 용액 1.0 ㎖ (1 M, 1.0 mmol) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 5:1) 로 정제하자 (2-x) 가 357 ㎎ 얻어졌다. 수율 59 %. 이 샘플은 락톤환상의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(2) 질소분위기하, 트리페닐포스핀 92 ㎎ (0.35 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐 (0)-클로로포름 부가체 61 ㎎ (0.059 mmol) 을 건조 톨루엔 3.2 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액에 (2-x) 104 ㎎ (0.29 mmol) 과 (3S),(5R)-3,5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인 216 ㎎ (0.59 mmol) 의 트리에틸아민 용액 (3.2 ㎖) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 5.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였 다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 40:1 ∼ 10:1) 로 정제하자 (2-y) 가 143 ㎎ 얻어졌다. 수율 ∼ 76 % (불순물을 포함). 이 샘플은 락톤환상의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(3) 얻어진 (2-y) 143 ㎎ (0.222 mmol) 을 아세토니트릴 4 ㎖ 와 염화메틸렌 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하였다. 이 용액에 리튬 테트라플루오로보레이트 63 ㎎ (0.67 mmol) 및 1N황산-아세토니트릴 용액 0.2 ㎖ (0.2 mmol) 를 첨가하여 그대로 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 건조, 농축하였다. 잔사를 제조용 TLC (헥산:아세트산에틸:메탄올 = 3:6:1) 로 조정제하고, 추가로 HPLC 분취 (ODS, 아세토니트릴:물 = 50:50) 로 정제하자 고극성물이 13.8 ㎎ (No.2101a, 수율 15 %), 저극성물이 11.0 ㎎ (No.2101b, 수율 12 %) 각각 얻어졌다. 이들은 락톤환상의 부제점에 기초하는 이성체이다.

(실시예 3-1)

화합물 No.3505a, 3505b 의 제조

(1) 질소분위기하, 헥사메틸디실라잔 203 ㎎ (1.26 mmol) 을 건조 THF 2 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉하였다. 이 용액에 n-부틸리튬의 헥산 용액 0.72 ㎖ (1.66 M, 1.2 mmol) 를 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 -70 ℃ 로 냉각시키고, 이것에 1-메틸-2-피롤리디논 119 ㎎ (1.2 mmol) 의 건조 THF 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여 -70 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 이 용액에 공지된 방법 ( 국제출원 WO 90/0991 호 명세서 ; 테트라헤드론 (Tetrahedron), 20 권, 4609-4619 면, 1987 년) 에 의해 얻어지는 (3-a) ((14) (m=0)) 343 ㎎ (0.6 mmol) 의 건조 THF 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여 서서히 실온까지 승온하면서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제 (헥산:아세트산에틸 = 6:1 ∼ 1:1) 하자 (3-b) 가 209 ㎎ 얻어졌다. 수율 52 %. 이 샘플은 알돌 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이라고 생각된다.

(2) 상기에서 얻어진 (3-b) 214 ㎎ (0.318 mmol) 과 안트라센 57 ㎎ (0.318 mmol) 을 건조 톨루엔 8 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 질소버블링을 15 분 행하였다. 질소분위기하, 이 용액에 고압 수은램프 (주파장 365 ㎚) 로 광을 3.5 시간 조사하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 3:1) 정제하자 (3-c) 가 103 ㎎ 얻어졌다. 수율 48 %. 이 샘플은 알돌 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물 이라고 생각된다.

(3) 상기에서 얻어진 (3-c) 103 ㎎ (0.153 mmol) 과 리튬 테트라플루오로보레이트 43 ㎎ (0.46 mmol) 을 아세토니트릴 2 ㎖ 와 염화메틸렌 2 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하였다. 이 용액에 1 규정 황산-아세토니트릴 용액 0.14 ㎖ (0.14 mmol) 를 적가하고, 빙냉하 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1, 헥산:아세트산에틸:메탄올 = 3:3:1) 로 정제하고, 목적물을 포함하는 분획을 32 ㎎ 얻었다. 이것을 HPLC 분취 (칼럼:실리카겔 ∼ 염화메틸렌:에탄올 = 97.5:2.5) 로 정제하자 저극성물이 6.9 ㎎ (No.3505a, 수율 10 %), 고극성물이 10.3 ㎎ (No.3505b, 수율 15 %) 각각 얻어졌다. 이들은 알돌 수산기가 결합하는 부제점에 기초하는 입체이성체라고 생각된다.

(실시예 3-2)

화합물 No.3105a, 3105b, 3105c, 3105d 의 제조

(1) 질소분위기하, 건조 THF 15 ㎖ 에 디이소프로필아민 2 ㎖ 를 첨가하여 빙냉하였다. 이것에 n-부틸리튬헥산 용액 (1.54 M) 을 첨가하여 이 온도에서 15 분간 교반하였다. 이 용액을 -70 ℃ 로 냉각시키고, 2-메틸시클로펜타논 1.6 ㎖ 를 첨가하여 1 시간 교반하였다. 동온도에서, 공지된 방법 (국제출원 WO 90/0991 호 명세서 ; 테트라헤드론 (Tetrahedron), 20 권, 4609-4619 면, 1987 년) 에 의해 얻어지는 (3-d) (20 위치 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물) 의 THF 용액 (2 ㎖) 을 적가하고, 실온까지 자연 승온하면서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하자 (3-e) 가 2.3 g 얻어졌다. 수율 70 %. 이 샘플은 20 위치 및 25 위치의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(2) 상기에서 얻어진 (3-e) 653 ㎎ 을 디클로로메탄 3 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 실온에서 1,8-디아자비시클로-[5,4,0]-7-운데센 228 ㎎, 트리메틸클로로실란 152 ㎕ 를 첨가하였다. 이 용액을 1 시간 가열환류하에서 교반하였다. 반응액에 포화식염수용액을 첨가하고, 헥산-아세트산에틸 (10:1) 로 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하자 (3-f) 가 620 ㎎ 얻어졌다. 수율 92 %. 이 샘플은 20 위치의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(3) 상기에서 얻어진 (3-f) 437 ㎎ 을 디클로로메탄 6 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 N-플루오로피리디늄트리플레이트 163 ㎎ 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄-물 (50 ㎖-50 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하자 (1-g) 고극성물이 56 ㎎, (1-g) 저극성물이 98 ㎎, 양자의 혼합물 이 89 ㎎ 각각 얻어졌다. 총수율 60 %. 이들은 20 위치 및 25 위치의 부제점에 기초하는 입체이성체이다.

(4) 상기에서 얻어진 (1-g) 저극성물 98 ㎎ 을 아세토니트릴 3 ㎖ 와 디클로로메탄 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 이 용액에 실온에서 리튬 테트라플루오로보레이트 41 ㎎, 추가로 1 규정 황산-아세토니트릴 용액 0.13 ㎖ 를 적가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 모아 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하자 목적물을 포함하는 분획이 얻어졌다. 이것을 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물 = 75:25) 로 정제하자 고극성물이 26 ㎎ (No.3105c, 수율 40 %), 저극성물이 25 ㎎ (No.3105d, 수율 38 %) 각각 얻어졌다. 이들은 20 위치 및 25 위치의 부제점에 기초하는 입체이성체이다.

(5) 상기에서 얻어진 (1-g) 고극성물 56 ㎎ 을 사용하여 동일하게 탈보호반응을 행하고, 고극성물을 16 ㎎ (No.3105a, 수율 43 %), 저극성물을 8 ㎎ (No.3105b, 수율 22 %) 각각 얻었다. 이들은 20 위치 및 25 위치의 부제점에 기초하는 입체이성체이다.

(실시예 3-3)

화합물 No.3405 의 제조

(1) 질소분위기하, 건조 THF 3 ㎖ 에 1-메틸-2-피롤리디논 149 ㎎ (1.5 mmol) 을 첨가하고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드-THF 용액 1.5 ㎖ (1.0 M, 1.5 mmol) 를 적가하고, 이 온도에서 40 분간 교반하였다 (A 액). 다른 플라스크에서, 공지된 방법 (국제출원 WO 90/0991 호 명세서 ; 테트라헤드론 (Tetrahedron), 20 권, 4609-4619 면, 1987 년) 에 의해 얻어지는 (3-h) 286 ㎎ (1.0 mmol) 을 건조 THF 3 ㎖ 에 용해시키고, 이것을 -78 ℃ 로 냉각시키고나서 삼불화붕소-디에틸에테르 착체 85 ㎎ (0.6 mmol) 을 첨가하였다. 또한, 이 용액을 상기 A 액에 적가하고, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액 10 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:1 ∼ 1:2) 로 정제하자 (3-i) 가 177 ㎎ 얻어졌다. 수율 53 %.

(2) 옥시염화 인 37 ㎎ 과 HMPA 0.215 ㎖ 를 혼합하고, 50 ℃ 에서 약 1 시간 가열후, 진공펌프로 10 분간 감압건조하였다. 이 용액에 상기에서 얻어진 (3-i) 67 ㎎ 과 피리딘 0.5 ㎖ 를 첨가하여 60 ℃ 에서 하룻밤 가열교반하였다. 반응액에 1 규정 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 농축하고, 탈수체의 조체 샘플을 얻었다. 이것을 아세토니트릴 3 ㎖ 와 디클로로메탄 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 이 용액에 리튬 테트라플루오로보레이트 28 ㎎ 과 1 규정 황산-아세토니트릴 용액을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였 다. 반응액에 포화탄산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 농축하고, 얻어진 조생성물을 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물 = 50:50) 로 정제하자 No.3405 가 7 ㎎ 얻어졌다. 수율 16 %.

(실시예 3-4)

화합물 No.3401 의 제조

(1) 실시예 3-1 (1) 과 동일하게, 1-메틸-2-피롤리디논 대신에 1-(tert-부톡 시카르보닐)-2-피롤리디논을 사용하여 (3-j) 66 ㎎ 을 얻었다. 수율 21 %.

(2) (3-j) 66 ㎎ (0.103 mmol) 을 건조 톨루엔 3 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 안트라센 18 ㎎ (0.103 mmol) 을 첨가하여 질소가스를 20 분간 버블링하였다. 그 후, 밀봉하여 실온에서 광조사 (수은램프 100 W) 를 1.5 시간 행하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 메탄올 3 ㎖ 를 첨가하여 불용물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 1:2) 로 정제하자 (3-k) 가 60 ㎎ 얻어졌다. 수율 91 %.

(3) 실시예 3-1 (3) 과 동일하게, 원료에 (3-k) 60 ㎎ (0.094 mmol) 을 사용하여 No.3401 을 17.5 ㎎ 얻었다. 수율 47 %.

(실시예 3-5)

화합물 No.3513a, 3513b 의 제조

(1) 헥사메틸디실라잔 355 ㎎ (2.2 mmol) 을 건조 THF 5 ㎖ 에 용해시키고, 이것을 빙냉후, n-부틸리튬의 헥산 용액 1.43 ㎖ (1.47 M, 2.1 mmol) 를 적가하여 그대로 15 분간 교반하였다. 이 용액에 공지된 방법 (예컨대 일본 공개특허공보 평3-68553 호) 에 의해 얻어지는 1-히드록시-2-피롤리디논 101 ㎎ (1.0 mmol) 의 건조 THF 용액 (2 ㎖) 을 첨가하여 빙냉하에서 1 시간 교반하였다. 이 용액에 공지된 방법 (국제출원 WO 90/0991 호 명세서 ; 테트라헤드론 (Tetrahedron), 20 권, 4609-4619 면, 1987 년) 에 의해 얻어지는 (3-h) 258 ㎎ (0.45 mmol) 의 건조 THF 용액 (1.5 ㎖) 을 적가하여 빙냉하에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 20:1 ∼ 아세트산에틸:메탄올 = 2:1), 이어 서 제조용 TLC (헥산:아세트산에틸 = 1:2) 로 정제하자 (3-l) 저극성물이 24 ㎎ (수율 7.9 %), (3-l) 고극성물이 9.9 ㎎ (수율 14 %) 각각 얻어졌다. 이들은 22 위치 및 23 위치 부제점에 기초하는 입체이성체라고 생각된다.

(3-l) 저극성물

(3-l) 고극성물

(2) 실시예 3-1 (3) 과 동일하게, (3-l) 저극성물 24 ㎎ (0.036 mmol) 으로부터 No.3513a 를 13.1 ㎎ 얻었다. 수율 83 %. 이 샘플은 22 위치 또는 23 위치 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이라고 생각된다.

(3) 실시예 3-1 (3) 과 동일하게, 원료에 (3-l) 고극성물 9.9 ㎎ (0.015 mmol) 을 사용하여 No.3513b 를 7.5 ㎎ 얻었다. 수율 115 %. 이 샘플은 22 위치 또는 23 위치 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이라고 생각된다.

(실시예 4-1)

화합물 No.4101a, 4101b 의 제조

(1) 참고예 6 에서 얻어진 (R-27) 461 ㎎ (0.724 mmol) 을 건조 THF 2 ㎖ 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에 t-부틸리튬의 n-펜탄 용액 0.55 ㎖ (1.57 M, 0.87 mmol) 를 적가하고, -78 ℃ 인채 20 분간 교반하였다 (A 액). 다른 용기에, 브롬화구리 (Ⅰ) 디메틸술피드 착체 74 ㎎ (0.362 mmol) 의 건조 THF 용액을 -40 ℃ 로 냉각시켜 두고, 여기에 A 액을 적가하고, -40 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후, -78 ℃ 로 온도를 내리고, HMPA 302 ㎕ (1.74 mmol) 를 첨가하여 15 분간 교반한 후, 클로로트리메틸실란 220 ㎕ (1.74 mmol), 2-시클로펜텐-1-온 49 ㎕ (0.58 mmol) 를 첨가하여 -78 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 9:1) 로 정제하자 (4-a) 가 141 ㎎ 얻어졌다. 수율 21 %. 이 샘플은 시클로펜타논환상의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(2) 상기에서 얻어진 화합물 (4-a) 35 ㎎ 을 디클로로메탄 2 ㎖ 와 아세토니트릴 2 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하였다. 이 용액에 리튬 테트라플루오로보레이트 65 ㎎ (0.69 mmol), 1 규정 황산-아세토니트릴 용액 0.2 ㎖ 를 첨가하고, 빙냉하에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1) 로 정제하고, 추가로 얻어진 샘플을 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물 = 70:30) 로 정제하자 고극성물이 9 ㎎ (No.4101a, 수율 40 %), 저극성물이 10 ㎎ (No.4101b, 수율 44 %) 각각 얻어졌다. 이들은 시클로펜타논환상의 부제점에 기초하는 입체이성체이다.

(실시예 4-2)

화합물 No.4102a, 4102b, 4107a, 4107b 의 제조

(1) 실시예 4-1 에서 얻어진 (4-a) 130 ㎎ (0.20 mmol) 을 건조 THF 3 ㎖ 에 용해시키고, N-메틸아닐리늄트리플루오로아세테이트 106 ㎎ (0.48 mmol), 파라포름알데히드 18 ㎎ 을 첨가하였다. 이것을 1 시간 가열환류하고, 얻어진 반응혼합물을 물-아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 1 규정 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔사를 제조용 TLC (헥산:아세트산에틸 = 95:5) 로 정제하고, 2 개의 프랙션 (고극성을 F1, 저극성을 F2 로 함) 을 얻었다. 이들은 (4-b) 와 (4-c) 의 혼합물이다.

(2) 상기에서 얻어진 F1 에 디클로로메탄 1 ㎖ 와 아세토니트릴 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 각각에 리튬 테트라플루오로보레이트 33 ㎎ (0.35 mmol) 및 농황산 20 ㎎ 을 첨가하여 0 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸:메탄올 = 5:4:1), 추가로 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 용매 : 아세토니트릴:물:에탄올 = 75:25:3) 로 정제하자 고극성물로부터 순서대로 1.4 ㎎ (No.4102a), 3.3 ㎎ (No.4107a), 1.8 ㎎ (No.4102b) 이 각각 얻어졌다. No.4102a 와 No.4102b 는 시클로펜타논환상의 부제점에 기초하는 입체이성체이다.

(3) 동일하게 상기에서 얻어진 F2 로부터 No.4107b 가 0.7 ㎎ 얻어졌다. No.4107a 와 No.4107b 는 시클로펜타논환상의 부제점에 기초하는 입체이성체이다.

(실시예 4-3)

화합물 No.4601 의 제조

(1) 무수아세톤 300 ㎖ 에 무수황산마그네슘 파우더 3 g 을 첨가하고, 추가로 비타민 D₂ 로부터 공지된 방법 (예컨대, 더ㆍ저널ㆍ오브ㆍ올가닉ㆍ케미스트리 (J.Org.Chem.), 51 권, 1264-1269 면, 1986 년) 에 의해 얻어지는 (R-1) 5.3 g, 4- 메틸모르폴린-N-옥시드 8.8 g, 디클로로트리스(트리플루오로포스핀)루테늄 (Ⅱ) 240 ㎎ 을 첨가하였다. 이 반응액을 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 헥산 100 ㎖ 를 첨가하고, 아세톤을 감압 증류제거하였다. 얻어진 헥산 잔류액에 1 규정 염산 50 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수 100 ㎖, 포화아황산수소나트륨 수용액 100 ㎖, 추가로 포화탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖ 를 사용하여 세정하였다. 유기층을 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1) 로 정제하자 (4-d) 와 (4-e) 의 혼합물 3.8 g 을 얻었다.

(2) 질소분위기하, 트리페닐포스핀 1.6 g 을 건조 THF 20 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 1.4 ㎖ 를 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 시클로헥세논 0.586 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 반 교반하였다. 이 반응용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, n-부틸리튬의 헥산 용액 3.6 ㎖를 천천히 적가하고, 이 온도에서 15 분간 교반하였다. 이 용액에 상기에서 얻어진 (4-d) 와 (4-e) 의 혼합물 1.03 g 의 건조 THF 용액 (3 ㎖) 을 천천히 첨가하고, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 그 후, 냉각 배스를 철거하여 실온까지 승온시켰다. 반응액에 헥산 150 ㎖ 및 무수황산마그네슘 6 g 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 유리필터를 사용하여 여과하고, 얻어진 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 10:1) 로 정 제하자 (4-f) 가 1.2 g, (4-g) 가 448 ㎎ 각각 얻어졌다.

(3) (브로모메틸)트리페닐포스포늄 브로미드 3.7 g 을 건조 THF 75 ㎖ 에 용해시켜 -40 ℃ 로 냉각시킨 후, 이것에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 THF 용액 8.2 ㎖ (1 M) 를 첨가하여 40 분간 교반하였다. 반응액에 상기에서 얻어진 (4-f) 1.1 g 의 건조 THF 용액 (25 ㎖) 을 첨가하고, -40 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 그 후, 천천히 실온으로 승온시켜 추가로 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산 50 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 농축하고, 브로모메틸렌의 실릴에놀체의 조체를 얻었다. 이 샘플을 아세토니트릴 50 ㎖ 및 디클로로메탄 10 ㎖ 의 혼합용매에 용해시켜 0 ℃ 로 냉각시키고나서 리튬 테트라플루오로보레이트 380 ㎎ 을 첨가하였다. 그 후, 1 규정 황산-아세토니트릴 용액 2 ㎖ 를 적가하고, 그대로 20 분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액 50 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:1) 로 정제하자 (4-h) 가 500 ㎎ 얻어졌다. 수율 50 %.

(4) 질소분위기하, 트리페닐포스핀 62.9 ㎎, 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐 (0)-클로로포름 부가체 20.7 ㎎ 을 무수 톨루엔 2 ㎖ 및 디이소프로필에틸아 민 2 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 실온에서 15 분간 교반하였다 (A 액). (3S),(5R)-3,5-비스(트리메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인 114 ㎎ 및 상기에서 얻어진 (4-h) 73 ㎎ 을 무수 톨루엔 2.8 ㎖ 및 디이소프로필에틸아민 2 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 상기 A 액에 더하여 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산 10 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:1) 를 사용하여 간단한 정제를 하고, 커플링체 조생성물을 얻었다. 이 조체를 THF 6 ㎖ 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고나서 1 규정 염산을 1 ㎖ 를 첨가하고, 이 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액 5 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸:메탄올 = 5:5:0.8) 로 정제하고, 추가로 이 샘플을 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물 = 60:40) 로 정제하자 No.4601 이 16 ㎎ 얻어졌다. 수율 19 %.

(실시예 4-4)

화합물 No.4301 의 제조

(1) 실시예 4-3 (2) 와 동일하게, 실시예 4-3 (1) 에서 얻어진 (4-d) 와 (4-e) 의 혼합물 1.03 g 및 시클로펜테논 0.506 ㎖ 로부터 (4-i) 0.75 g, (4-j) 368 ㎎ 을 각각 얻었다.

(2) 실시예 4-3 (3) 과 동일하게, 상기에서 얻어진 (4-i) 700 ㎎ 으로부터 (4-k) 가 136 ㎎ 얻어졌다. 수율 22 %.

(3) 실시예 4-3 (4) 와 동일하게, 상기에서 얻어진 (4-k) 25 ㎎ 으로부터 No.4301 이 10 ㎎ 얻어졌다. 수율 22 %.

(실시예 4-5)

화합물 No.4306a, 4306b 의 제조

(1) 8-메틸-6,10-디옥소스피로[4,5]데칸-1-온 70 ㎎ (0.41 mmol), 공지된 방법 (국제출원 WO 90/0991 호 명세서 ; 테트라헤드론 (Tetrahedron), 20 권, 4609-4619 면, 1987 년) 에 의해 얻어지는 (15) (m=0) 257 ㎎ (0.45 mmol) 을 에탄올 5 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 나트륨에틸라이트 109 ㎎ (1.6 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 교반하고, 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 물-아세트산에틸로 추출하고, 건조, 농축하자 (4-l) 이 132 ㎎ 얻어졌다. 수율 43 %. 이 샘플은 20 위치 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(2) 상기에서 얻어진 (4-l) 106 ㎎ (0.15 mmol) 을 디클로로메탄 0.5 ㎖ 와 메탄올 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 염화세륨 (7 수화물) 149 ㎎ (0.4 mmol) 및 나트륨 보로히드리드 5.7 ㎎ (0.15 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 제조용 TLC (헥산:아세트산에틸 = 4:1) 로 정제하여 저극성물 40 ㎎ ((4-m), 수율 38 %) 및 고극성물 25 ㎎ ((4-n), 수율 24 %) 을 각각 얻었다.

(3) 상기에서 얻어진 (4-m) 40 ㎎ (0.055 mmol) 을 디클로로메탄 1 ㎖ 와 아세토니트릴 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 리튬 테트라플루오로보레이트 33 ㎎ (0.35 mmol), 1 규정 황산-아세토니트릴 용액 0.2 ㎖ 를 첨가하고, 빙냉하에서 45 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 제조용 TLC (헥산:아세트산에틸:메탄올 = 4:5:1) 로 정제하고, 추가로 얻어진 샘플을 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물:메탄올 = 70:30:3) 로 정제하자 No.4306a 가 2.2 ㎎ 얻어졌다. 수율 9.4 %.

(4) 실시예 4-5 (3) 과 동일하게, (4-n) 으로부터 No.4306b 를 얻었다.

(실시예 4-6)

화합물 No.4203a, 4203b, 4203c, 4203d 의 제조

(1) 공지된 방법 (국제출원 WO 90/0991 호 명세서 ; 테트라헤드론 (Tetrahedron), 20 권, 4609-4619 면, 1987 년) 에 의해 얻어지는 (15) (m=0) 646 ㎎ (1.13 mol), 2,2-디메톡시시클로펜탄-1-온 140 ㎎ (1.03 mmol) 을 에탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 나트륨에틸라이트 272 ㎎ (4.0 mmol) 을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 4:1) 로 정제하자 (4-o) 가 240 ㎎ 얻어졌다. 수율 33 %. 이 샘플은 20 위치의 부제점에 기초하는 입체이성체의 혼합물이다.

(2) 질소분위기하, 상기에서 얻어진 (4-o) 47 ㎎ (0.067 mmol) 을 건조 THF 2 ㎖ 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에 메틸리튬의 디에틸에테르 용액 66 ㎕ (1.06 M, 0.07 mmol) 를 적가하고, 그대로 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 제조용 TLC (헥산:아세트산에틸 = 9:1) 로 정제하고, (4-p) 고극성물과 (4-p) 저극성물을 얻었다. 합계 40 ㎎. 수율 83 %. 이들은 20 위치 및 24 위치의 부제점에 기초하는 입체이성체이다. 각각이 2 종류의 입체이성체를 포함한다.

(3) 상기에서 얻어진 (4-p) 고극성물 18 ㎎ (0.025 mmol) 을 메탄올 1 ㎖ 와 디클로로메탄 0.5 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 이것에 폴리머 결합 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 20 ㎎ (3.5 mmol/g 레진, 0.07 mmol) 을 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 폴리머를 여과분리하고, 여과액의 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 제조용 TLC (헥산:아세트산에틸:메탄올 = 4:5:1) 로 정제하고, 추가로 얻어진 샘플을 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물:메탄올 = 60:40:3) 로 정제하자 고극성물이 2.2 ㎎ (No.4203a, 수율 20 %), 저극성물이 1.3 ㎎ (No.4203b, 수율 12 %) 각각 얻어졌다. 이들은 20 위치 및 24 위치의 부제점에 기초하는 입체이성체이다.

(4) 실시예 4-6 (3) 과 동일하게, (4-p) 저극성물 52 ㎎ 으로부터, 고극성물이 4.1 ㎎ (No.4203c, 수율 13 %), 저극성물이 3.0 ㎎ (No.4203d, 수율 9.4 %) 각각 얻어졌다. 이들은 20 위치 또는 24 위치의 부제점에 기초하는 입체이성체이다.

(실시예 5-1)

화합물 No.5107, 5109 의 제조

(1) 공지된 방법 (예컨대, 국제공개 WO 95/33716 호 명세서) 으로 얻어지는 (12) (Y=Br) 49.5 ㎎ (0.067 mmol) 을 메탄올 2 ㎖ 와 염화메틸렌 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하였다. 이것에 나트륨메톡시드 39.1 ㎎ (28 % 메탄올 용액, 0.203 mmol) 을 첨가하여 빙냉하에서 1 시간, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸 추출하였다. 유기층을 모아 포화황산수소칼륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로 마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 9:1) 로 정제하고, (5-a) 를 33 ㎎ 얻었다. 수율 73 %.

(2) 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 THF 용액 0.51 ㎖ (1 M, 0.51 mmol) 와 메틸마그네슘클로라이드의 THF 용액 0.087 ㎖ (3 M, 0.26 mmol) 를 -10 ℃ 에서 혼합하고, 이것을 상기에서 얻어진 (5-a) 31 ㎎ (0.079 mmol) 의 톨루엔 용액 2 ㎖ 에 -20 ℃ 에서 첨가하고, 그대로 15 분, 0 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 5:1 ∼ 1:1) 로 정제하자 (5-b) 가 20 ㎎ (수율 65 %), (5-c) 가 8 ㎎ (수율 25 %) 각각 얻어졌다.

(3) 질소분위기하, 트리페닐포스핀 26.5 ㎎ (0.10 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐 (0)-클로로포름 부가체 10.6 ㎎ (10.2 μmol) 을 건조 톨루엔 0.5 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 이 용액에 상기에서 얻어진 (5-b) 39 ㎎ (0.10 mmol) 과 (3S),(5R)-3,5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-옥텐-7-인 56 ㎎ (0.15 mmol) 의 디이소프로필에틸아민 1 ㎖/톨루엔 1 ㎖ 혼합용액을 첨가하여 110 ∼ 120 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 8:1) 로 정제하자 커플링체가 34 ㎎ 얻어졌다. 수율 50 %. 이 커플링체를 아세토니트릴 2 ㎖ 와 염화메틸렌 1 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 리튬 테트라플루오로보레이트 59 ㎎ (0.63 mmol), 이어서 1 규정 황산-아세토니트릴 용액 0.1 ㎖ 를 첨가하여 그대로 20 분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 포화식염수로 세정하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:2) 로 정제하고, 목적물을 포함하는 분획을 얻었다. 이것을 추가로 HPLC 분취 (칼럼 : ODS, 아세토니트릴:물 = 60:40) 로 정제하자 No.5107 이 1.9 ㎎ 얻어졌다. 수율 8.5 %.

(4) 실시예 5-1 (3) 과 동일하게, 상기에서 얻어진 (5-c) 9.5 ㎎ 으로부터 No.5109 를 1.8 ㎎ 얻었다. 수율 28 %.

(실시예 5-2)

화합물 No.5102 의 제조

(1) 공지된 방법 (예컨대, 국제공개 WO 95/33716 호 명세서) 으로 얻어지는 (12) (Y=Br) 75 ㎎ 을 1,2-디메톡시에탄 6 ㎖ 와 물 2 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 4 규정의 수산화리튬 수용액 2 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산 10 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 농축하자 (5-d) 의 조생성물이 얻어졌다. 이것을 그대로 다음의 반응에 사용하였다.

(2) 질소분위기하, 상기에서 얻어진 (5-d) 의 조생성물을 건조 디클로로메탄 10 ㎖ 에 용해시키고, 이것에 옥자릴클로라이드 0.043 ㎖ 및 디메틸포름아미드 0.013 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축하자 (5-e) 의 조체가 얻어졌다. 이것을 그대로 다음의 반응에 사용하였다.

(3) 상기에서 얻어진 (5-e) 를 건조 디클로로메탄 6 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 디메틸아민염산염 41 ㎎, 추가로 트리에틸아민 0.23 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액 10 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:1) 로 정제하자 (5-f) 가 50 ㎎ 얻어졌다. 수율 73 %.

(4) 실시예 5-1 (3) 과 동일하게, (5-f) 50 ㎎ 으로부터 No.5102 를 20 ㎎ 얻었다. 수율 35 %.

(실시예 5-3)

화합물 No.5106 의 제조

(1) 실시예 5-2 (3) 과 동일하게, 디메틸아민염산염 대신에 피페리딘을 반응시킴으로써 (5-e) 로부터 (5-g) 를 55 ㎎ 얻었다. 수율 55 %.

(2) 실시예 5-1 (3) 과 동일하게, 상기에서 얻어진 (5-g) 55 ㎎ 으로부터 No.5106 을 10 ㎎ 얻었다. 수율 16 %.

(실시예 5-4)

화합물 No.5103 의 제조

(1) 실시예 5-2 (1) 과 동일하게, (12) (Y=Br) 23 ㎎ 으로부터 (5-d) 를 조제하였다. 이것을 THF 3 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 디에틸아민 0.015 ㎖, 디이소프로필에틸아민 0.051 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 추가로 이 용액에 시아노인산디에틸 0.023 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 건조후, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:1) 로 정제하자 (5-h) 가 12 ㎎ 얻어졌다. 수율 65 %.

(2) 실시예 5-1 (3) 과 동일하게, 상기에서 얻어진 (5-h) 12 ㎎ 으로부터 No.5103 을 3.7 ㎎ 얻었다. 수율 27 %.

(실시예 6-1)

햄스터 LPS 야기 폐염증 모델 사용한 호중구 침윤억제작용

웅성 골든 햄스터를 흡입용 챔버 (용량 : 12 리터) 에 넣고, 초음파 네뷸라이저로 발생시킨 LPS (네뷸라이저 충전농도 : 2.0 ㎎/㎖) 를 30 분간 흡입시켜 폐염증을 야기하였다. LPS 의 흡입직후에 할로센 마취하에서 본 발명의 치료제를 1 ∼ 20 ㎍/㎏ 기도를 통해 투여하고, 24 시간후에 기관지 폐포 세정하여 세정액중의 호중구수를 측정하였다. 본 발명의 치료제를 투여하지 않은 경우의 호중구수를 컨트롤로 하고, 이에 대한 호중구수의 감소율을 % 억제율로서 산출하였다. 결과를 표 6-1 에 나타낸다.

본 모델은 염증성 폐질환 모델로서 범용되고 있고 (에스벤샤데 (Esbenshade) 외, 저널ㆍ오브ㆍ어플라이드ㆍ피지올러지 (J.Appl.Physiol.), 53 권, 967-976 면, 1982 년), 염증성 폐질환의 급성 악화형의 병태를 나타내는 것이 보고되어 있다 (후라 (Hurlar) 외, 저널ㆍ오브ㆍ어플라이드ㆍ피지올러지 (J.Appl.Physiol.), 54 권, 1463-1468 면, 1983 년).

본 실시예의 결과로부터 본 발명의 치료제가 본 모델에서 호중구 침윤억제작용을 갖는 것이 확인되었다. 이상의 것으로부터 본 발명의 치료제는 염증성 호흡기 질환의 치료에 유효한 것이 나타났다.

(실시예 6-2)

1α,25-디히드록시 비타민 D ₃ 에 의한 HL-60 세포분화 유도작용을 지표로 한 비타민 D ₃ 길항제 작용

(1) HL-60 세포는 세포 뱅크 (재퍼니즈ㆍ캔서ㆍ리서치ㆍ리소스ㆍ뱅크, 세포번호 : JCRB0085) 로부터 구입한 것을 사용하였다. 세포는 계대배양에 의한 세포특성의 변화를 막기 위해 동결보존스톡으로 하고, 실험개시전에 해동하여 계대배양을 시작한 것을 사용하였다. 실험에는 계대 1 개월로부터 반년 정도의 것을 사용하였다. 계대는 부유배양상태의 세포를 원심회수하여 신선한 배양액에 1/100 정도 (1 ∼ 2 ×10⁴ cells/㎖) 의 농도로 희석함으로써 실시하였다. 배양액으로서 10 % 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 사용하였다.

(2) (1) 에서 계대배양하고 있던 세포를 원심회수하고, 배양액에 2 ×10⁴ cells/㎖ 의 세포밀도로 분산시키고, 24 웰 배양 샬레에 1 ㎖/웰로 파종하였다. 이 계(系)에 1α,25-디히드록시 비타민 D₃, 본 발명의 화합물 No.4102a, No.4107a, No.4102b 의 단독처리, 및 1α,25-디히드록시 비타민 D₃과 본 발명의 화합물 No.4102a, No.4107a, No.4102b 의 동시처리를 실시하였다. 1α,25-디히드록시 비타민 D₃, 화합물 No.4102a, No.4107a, No.4102b 는 1 ×10^-6 M ∼ 1 ×10^-3 M 으로 에탄올 용액으로 한 것을 웰당 1 ㎕ 로 첨가하였다. 컨트롤에는 에탄올을 웰당 1 ㎕ 로 첨가하였다. 컨트롤에는 에탄올을 웰당 1 ㎕ 로 첨가하였다. 37 ℃, 5 % CO₂ 존재하에서 4 일간 배양한 후, 세포를 원심회수하였다.

(3) HL-60 세포의 분화유도작용의 지표로서 니트로블루테트라졸륨 (이하 NBT) 환원활성의 유도를 사용하였다. NBT 환원활성의 측정은 이하의 순서에 따라 실시하였다. 즉, 원심회수한 세포를 신선한 배양액에 부유시킨 후, NBT 0.1 %, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트 100 nM 이 되도록 첨가하고, 37 ℃ 에서 25 분간 인큐베이트한 후, 사이트스핀 표본을 제작하였다. 바람에 건조후, 케르네히트로트 염색을 행하고, 광학현미경하에서 NBT 환원활성 양성 세포의 비율을 구하였다.

(4) 본 발명의 화합물 No.4102a, No.4107a, No.4102b 를 단독처리한 세포의 NBT 환원활성을 표 6-2 에 나타냈다. 이들 본 발명의 화합물을 단독처리한 세포에서는 NBT 환원활성의 유도는 전혀 확인되지 않았다.

(5) 1α,25-디히드록시 비타민 D₃과 본 발명의 화합물 No.4102a, No.4107a, No.4102b 를 동시처리한 세포의 NBT 환원활성을 표 6-3 에 나타냈다. 이들 본 발명의 화합물을 동시처리함으로써 1α,25-디히드록시 비타민 D₃10^-8 M 에 의해 유도된 NBT 환원활성이 용량의존적으로 억제되는 것이 확인되었다.

이상의 실시예에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단독처리에서는 HL-60 세포의 분화유도작용은 확인되지 않지만, 1α,25-디히드록시 비타민 D₃에 의해 일어나는 분화유도작용을 억제하는 것을 알았다. 즉, 본 발명의 화합물은 1α,25-디히드록시 비타민 D₃에 대한 길항제로서 작용하는 것이 나타났다. 이상의 것으로부터 본 발명의 화합물은 비타민 D₃ 과잉작용에 기초하는 질환의 치료제로서 유효한 것을 알 수 있다.

(실시예 7-1)

정제의 제조

1 정(錠)이 다음의 조성으로 이루어지는 정제를 제조하였다.

화합물 No.1207b 5 ㎍

젖당 230 ㎎

감자전분 80 ㎎

폴리비닐피롤리돈 11 ㎎

스테아린산 마그네슘 5 ㎎

본 발명의 화합물 (화합물 No.1207b), 젖당 및 감자전분을 혼합하고, 이것을 폴리비닐피롤리돈의 20 % 에탄올 용액에 균등하게 습윤시키고, 20 메쉬의 체를 통과시켜 45 ℃ 에서 건조시키고, 또한 다시 15 메쉬의 체를 통과시켰다. 이렇게 하여 얻어진 과립을 스테아린산 마그네슘과 혼화하여 정제로 압축하였다.

본 발명의 상기 화학식 1 또는 3 으로 표시되는 비타민 D₃ 유도체를 유효성분으로 하는 약제는 염증성 호흡기 질환의 치료를 위해 사용할 수 있다.

또, 본 발명의 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체로서, 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는 화합물을 유효성분으로 하는 약제는 비타민 D₃ 과잉작용에 기초하는 질환의 치료를 위해 사용할 수 있다.

한편, 본 발명의 비타민 D₃ 유도체의 혈중 칼슘농도 상승작용은 1α,25-디히드록시 비타민 D₃과 비교하여 현저하게 저감되어 있다.

또한, 본 발명의 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체는 세포의 성숙 및 분화의 자극, 인터루킨-2 생산저해 등의 면역억제작용, 나아가서는 면역상승작용으로서 살균성 산소대사물의 생산 및 백혈구의 주화성 반응을 자극하는 작용이 있다. 따라서, 본 발명의 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체를 유효성분으로 하는 약제는 악성 종양, 건선증, 관절 류머티즘, 피부염 등의 염증성 질환 및 자기면역성 질환, 감염증의 화학요법에서의 보조제, 및 단핵식세포가 관련된 그 외의 치료양상에서의 치료제가 될 수 있다.

이 외에, 본 발명의 상기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체를 유효성분으로 하는 약제는 고혈압증의 치료, 진성 당뇨병의 치료, 모발성장의 촉진, 여드름, 골다공증의 치료를 위해서도 사용할 수 있다.

Claims

하기 화학식 1 로 표시되는 비타민 D₃ 유도체:

[화학식 1]

[식중, R₀₁ 및 R₀₂ 는 각각 독립적으로 수소원자, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 아세틸기, 메톡시메틸기, 또는 테트라히드로-4H-피 란-2-일기를 나타낸다.

Z 는 하기 화학식 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 의 어느 하나를 나타낸다:

[화학식 1-1]

[화학식 1-2]

[화학식 1-3]

[화학식 1-4]

[화학식 1-5]

(상기 화학식 1-1 ∼ 1-5 중,

m 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.

n 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다.

X' 는 산소원자 또는 NH 를 나타낸다.

R₁₁ 및 R₁₂ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다.

K, L, M 은 모두 수소원자이거나 ; M 이 수소원자이고, K 와 L 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타내거나 ; K 가 수소원자이고, L 과 M 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타내는 것의 어느 하나를 나타낸다.

R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃ 은 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 카르복실기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시카르보닐기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타내고 ; R₂₁ 과 R₂₂ 는 하나가 되어 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타낼 수 있다.

Q 는 >C(-F)-R₃₁ 또는 >N-R₃₁ 을 나타내고, 여기에서 R₃₁ 은 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다.

R₃₂, R₃₃, R₃₄ 및 R₃₅ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 수산기, C₁ ∼ C₄ 의 알킬기, 또는 C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기를 나타낸다.

A, B 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 또는 수산기를 나타내거나, 양자가 하나가 되어 단결합을 나타내고, 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성한다.

X, Y 는 양자가 하나가 되어 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 카르보닐기를 나타내거나, 어느 일측이 수소원자이고 타측이 수산기이거나, 어느 일측이 수소원자이고 타측이 C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기인 것을 나타낸다.

R₄₁, R₄₂ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타내거나, 또는 양자가 하나가 되어 C₁ ∼ C₅ 의 알킬리덴기를 나타내거나, 또는 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타낸다.

R₄₃, R₄₄ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타내거나, 또는 양자가 하나가 되어 C₁ ∼ C₅ 의 알킬리덴기를 나타내거나, 또는 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타낸다.

R₄₅, R₄₆ 은 동일 또는 상이하고, 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다.

D, E 는 모두 수소원자를 나타내거나, D 는 수산기이고 E 는 수소원자를 나타내거나, D 와 E 양자가 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타내거나, 또는 E 는 R₄₁ 과 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타내고, 이 경우, D 는 수소원자 또는 수산기를 나타내고, R₄₂ 는 수소원자 ; 수산기 ; 트리플루오로메틸기 ; 펜타플루오로에틸기 ; C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기 ; C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다.

R₅₁ 은 -CONR₅₁₁R₅₁₂, -COR₅₁₃, 또는 -C(OH)R₅₁₄R₅₁₅ 를 나타내고, 여기에서 R₅₁₁ 및 R₅₁₂ 는 동일 또는 상이하고, 수소원자, C₁ ∼ C₄ 의 알킬기, 또는 양자가 하나가 되어 결합하는 질소원자와 함께 C₃ ∼ C₈ 의 질소함유 알킬환 또는 모르폴리노기를 나타내고, R₅₁₃, R₅₁₄ 및 R₅₁₅ 는 동일 또는 상이하고, C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타낸다.

R₅₂ 는 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기를 나타낸다.)

단, 하기 화합물 (a), (b), (c) 를 제외한다:

(a) R₂₁ 과 R₂₂, R₃₂ 와 R₃₃, R₃₄ 와 R₃₅, R₄₁ 과 R₄₂, R₄₃ 과 R₄₄, R₄₅ 와 R₄₆ 중 어느 하나의 조합이 모두 수산기이거나, 모두 알킬옥시기이거나, 수산기와 알킬옥시기인 화합물.

(b) 상기 화학식 1 에서 Z 가 하기 화학식 1-6 으로 표시되는 화합물:

[화학식 1-6]

(식중, p 및 q 는 0 또는 1 의 정수를 나타내고, R₆ 은 수소원자 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기를 나타냄).

(c) 하기 화학식 2:

[화학식 2]

(식중, R₀₁ 및 R₀₂ 는 상기 화학식 1 의 정의와 동일하고, 20 위치의 입체배치는 (R) 배치이고, R₇ 은 메틸기 또는 메틸렌기를 나타낸다. 단, R₇ 이 메틸렌기를 나타내는 경우, R₇ 과 26 위치의 결합은 이중결합을 나타냄)].
제 1 항에 있어서, 화학식 1 중, Z 가 (1-2), (1-3), (1-4), (1-5) 의 어느 하나인 비타민 D₃ 유도체.
제 1 항에 있어서, 화학식 1 중, Z 가 (1-1) 인 비타민 D₃ 유도체.
제 1 항에 있어서, 화학식 1 중, Z 가 (1-2) 인 비타민 D₃ 유도체.
제 1 항에 있어서, 화학식 1 중, Z 가 (1-3) 인 비타민 D₃ 유도체.
제 1 항에 있어서, 화학식 1 중, Z 가 (1-4) 인 비타민 D₃ 유도체.
제 1 항에 있어서, 화학식 1 중, Z 가 (1-5) 인 비타민 D₃ 유도체.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, R₀₁ 및 R₀₂ 가 모두 수소원자인 비타민 D₃ 유도체.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, m 이 0 또는 1 인 비타민 D₃ 유도체.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1 중, n 이 0 또는 1 인 비타민 D₃ 유도체.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 화학식 1 중, X' 가 산소원자인 비타민 D₃ 유도체.
제 3 항에 있어서, 화학식 1 중, R₁₁ 및 R₁₂ 가 동일 또는 상이하고, 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 비타민 D₃ 유도체.
제 3 항에 있어서, 화학식 1 중, K 가 수소원자이고, L 과 M 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 나타내는 것인 비타민 D₃ 유도체.
제 4 항에 있어서, 화학식 1 중, R₂₁및 R₂₂ 가 동일 또는 상이하고, 수소원자, 수산기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기이거나, 또는 R₂₁및 R₂₂ 가 하나가 되어 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 C₃ ∼ C₆ 의 환상 알킬기를 나타내는 것인 비타민 D₃ 유도체.
제 4 항에 있어서, 화학식 1 중, R₂₃이 수소원자 또는 수산기인 비타민 D₃ 유도체.
제 4 항에 있어서, 화학식 1 중, R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃의 조합이 하기의 어느 하나인 비타민 D₃ 유도체:

(a) R₂₁, R₂₂, R₂₃ 이 모두 수소원자,

(b) R₂₁ 및 R₂₂ 가 메틸기이고, R₂₃ 이 수소원자,

(c) R₂₁과 R₂₂ 의 조합이 메틸기와 수산기이고, R₂₃ 이 수소원자,

(d) R₂₁과 R₂₂ 의 조합이 메틸기와 수산기이고, R₂₃ 이 수산기,

(e) R₂₁과 R₂₂ 는 하나가 되어 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 형성하고, R₂₃ 이 수소원자.
제 5 항에 있어서, 화학식 1 중, Q 가 >C(-F)-R₃₁ 인 비타민 D₃ 유도체.
제 5 항에 있어서, 화학식 1 중, Q 가 >N-R₃₁ 인 비타민 D₃ 유도체.
제 5 항에 있어서, 화학식 1 중, R₃₁ 이 수소원자 ; 수산기 ; 또는 수산기, C₂ ∼ C₅ 의 아실옥시기, 또는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C₁ ∼ C₄ 의 알킬기인 비타민 D₃ 유도체.
제 5 항에 있어서, 화학식 1 중, R₃₂, R₃₃, R₃₄ 및 R₃₅ 가 수소원자인 비타민 D₃ 유도체.
제 5 항에 있어서, 화학식 1 중, A, B 가 모두 수소원자이거나, 또는 A 가 수산기이고 B 가 수소원자이거나, 또는 A 와 B 가 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성하는 비타민 D₃ 유도체.
제 5 항에 있어서, 화학식 1 중, X, Y 는 양자가 하나가 되어 그들이 결합하는 탄소원자와 함께 카르보닐기를 나타내는 비타민 D₃ 유도체.
제 6 항에 있어서, 화학식 1 중, R₄₁, R₄₂ 가 모두 수소원자이거나, 또는 양자가 하나가 되어 메틸렌기를 나타내는 것인 비타민 D₃ 유도체.
제 6 항에 있어서, 화학식 1 중, R₄₃, R₄₄ 가 모두 수소원자이거나, 또는 양자가 하나가 되어 메틸렌기를 나타내는 것인 비타민 D₃ 유도체.
제 6 항에 있어서, 화학식 1 중, R₄₅, R₄₆ 이 모두 수소원자인 비타민 D₃ 유도체.
제 6 항에 있어서, 화학식 1 중, D, E 가 모두 수소원자이거나, 또는 D 와 E 가 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성하거나, 또는 D 가 수소원자이고, E 와 R₄₁ 이 하나가 되어 단결합을 나타내고 명시된 단결합과 함께 이중결합을 형성하는 비타민 D₃ 유도체.
제 7 항에 있어서, 화학식 1 중, R₅₁ 이 -CONR₅₁₁R₅₁₂또는 -COR₅₁₃인 비타민 D₃ 유도체.
제 7 항에 있어서, 화학식 1 중, R₅₁ 이 -CONR₅₁₁R₅₁₂인 비타민 D₃ 유도체.
제 7 항에 있어서, 화학식 1 중, R₅₁ 이 -COR₅₁₃인 비타민 D₃ 유도체.
제 7 항에 있어서, 화학식 1 중, R₅₁ 이 -CONR₅₁₁R₅₁₂이고, R₅₁₁ 및 R₅₁₂ 가 동일 또는 상이하고, 메틸기 또는 에틸기이거나, 또는 양자가 하나가 되어 그들이 결합하는 질소원자와 함께 아지리딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 또는 모르폴리노환인 비타민 D₃ 유도체.
제 7 항에 있어서, 화학식 1 중, R₅₁ 이 -COR₅₁₃이고, R₅₁₃이 메틸기 또는 에틸기인 비타민 D₃ 유도체.
제 7 항에 있어서, 화학식 1 중, R₅₂ 가 메틸기인 비타민 D₃ 유도체.
하기 화학식 3 으로 표시되는 비타민 D₃ 유도체를 치료적 유효량으로 함유하는 염증성 호흡기 질환 치료제:

[화학식 3]

(식중, R₀₁, R₀₂ 및 R₇ 은 상기 화학식 2 의 정의와 동일).
제 1 항 내지 제 7 항 또는 제 12 항 내지 32 항 중 어느 한 항에 따른 비타민 D₃ 유도체를 치료적 유효량으로 함유하는 염증성 호흡기 질환 치료제.
제 34 항에 있어서, 염증성 호흡기 질환이 급성 상기도 감염증, 만성 부비강염, 알레르기성 비염, 만성 하기도 감염증, 폐기종, 폐렴, 기관지 천식, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 궁박증후군(窮迫症候群), 낭포성 섬유증 및 폐섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 염증성 호흡기 질환인 염증성 호흡기 질환 치료제.
제 35 항에 있어서, 급성 상기도 감염증이 감기, 급성 인두염, 급성 비염, 급성 부비강염, 급성 편도염, 급성 후두염, 급성 후두개염 및 급성 기관염으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 질환인 염증성 호흡기 질환 치료제.
제 35 항에 있어서, 만성 하기도 감염증이 만성 기관지염, 미만성(彌漫性) 범세기관지(汎細氣管支)염 및 기관지 확장증으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 질환인 염증성 호흡기 질환 치료제.
제 1 항 내지 제 7 항 또는 제 12 항 내지 32 항 중 어느 한 항에 따른 비타민 D₃ 유도체를 치료적 유효량으로 함유하는 만성 기관지염, 미만성 범세기관지염, 기관지 확장증, 기관지 천식, 폐기종, 폐결핵 후유증 및 낭포성 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 염증성 호흡기 질환의 치료제.
제 1 항 내지 제 7 항 또는 제 12 항 내지 32 항 중 어느 한 항에 따른 비타민 D₃ 유도체를 치료적 유효량으로 함유하는 악성 종양, 관절 류머티즘, 골다공증, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 건선증 및 피부염으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료제.
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제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항 또는 제 14 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 비타민 D₃ 유도체로서, 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는 화합물을 치료적 유효량으로 함유하는 비타민 D 과잉에 기초하는 고칼슘혈증 치료제.
제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항 또는 제 14 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 비타민 D₃ 유도체로서, 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는 화합물을 치료적 유효량으로 함유하는 부갑상선 기능저하증의 치료제.
제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항 또는 제 14 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 비타민 D₃ 유도체로서, 비타민 D₃ 길항제 작용을 갖는 화합물을 치료적 유효량으로 함유하는 연골대사 이상질환의 치료제.
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