JP5814247B2 - 1−デソキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンd類似体及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
の側鎖を表してもよく、該式中、上記側鎖構造中のZは、Y、−OY、−CH2OY、−C≡CY及び−CH=CHYから選択され、該側鎖中の二重結合はcis又はtrans幾何学配列を有し得、Yは、水素、メチル、−COR5及び構造:
の基から選択され、該構造中、m及びnは、独立して0から5の整数を表し、R1は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖又は分岐鎖であり得、場合によってはヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を有し得るC1−5アルキルから選択され、R5、R3及びR4はそれぞれ、独立して、重水素、重アルキル(deuteroalkyl)、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び、直鎖又は分岐鎖であり得、場合によってはヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を有し得るC1−5アルキルから選択され、R1及びR2は、一緒になって、オキソ基又は、一般式CkH2k−(式中、kは整数である。)を有するアルキリデン基、基=CR2R3又は基−(CH2)P−(式中、pは2から5の整数である。)を表し、R3及びR4は、一緒になって、オキソ基又は基−(CH2)q−(式中、qは2から5の整数である。)を表し、R5は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ又はC1−5アルキルを表し、該側鎖中の20、22又は23位のCH−基の何れも窒素原子により置換され得るか又は20、22及び23位の基−CH(CH3)−、−(CH2)m−、−CR1R2−又は−(CH2)n−の何れも、それぞれ、酸素又は硫黄原子により置換され得る。)。
実施例
実施例I
(a)ケタール−ケトン1のα−ヒドロキシル化(スキームI)。(R)−7−ヒドロキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オン(2)。CHCl3(10mL)中の1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(1;3.00g、19.23mmol)及びL−プロリン(0.97g、8.42mmol)の撹拌溶液に、CHCl3(16mL)中のニトロソベンゼン(3.60g、33.65mmol)溶液をシリンジポンプによって4℃で24時間にわたりゆっくりと添加した。次に、混合物をさらに2時間、室温で撹拌した。反応を塩水で停止させ、有機物質を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製(0.5→20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって、油状のα−ヒドロキシケトン2(1.45g、44%)を得た。ヘキサン/2−プロパノール(99:1)溶媒系を用いて、この生成物の純度をHPLCにより調べた(4.6mmx25cm Chiralcell OD−Hカラム、1.5mL/分):鏡像体過剰率(ee)が94%よりも高いことが分かった(Rv=5.7mL;S−鏡像異性体に対してRv=4.7mL)。
2:[α]D+27°(c 0.65,CHC13);1H NMR(200MHz,CDC13)δ1.85(1H,t,J=12.4Hz,6β−Η),2.05(2H,m,10−H2),2.50(br m,6α−及び9β−Η),2.70(1H,dt,J=6.8,13.2Hz,9α−H),3.46(1H,s,OH),4.03(4H,m,O−CH2CH2−O),4.38(1H,dd,J=12.4,6.8Hz,7α−H);HRMS(ESI)C8H12O4Na(M++Na)に対して計算した精密質量195.0633、実測値195.0628。
3:1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.10(9H,s,Si−t−Bu),1.8−2.1(4H,br m,6−及び10−H2),2.35(2H,m,9−H2),3.62(1H,m,−O−CH2CH2−O−の1つ),3.82(3H,m,−O−CH2CH2−O−のうち3つ),4.40(1H,dd,J=11.8,7.6Hz,7α−H),7.38(6H,m,Ar−H),7.67(4H,m,Ar−H);13C NMR(50MHz,CDCl3)δ19.4,27.1,34.7,35.9,43.8,64.5,64.7,73.8,107.6,127.8,129.9,133.3,134.1,136.0,207.7;HRMS(ESI)C24H30O4SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量433.1811、実測値433.1800。
4:1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.01(9H,s,Si−t−Bu),1.43(2H,m,10−H2),1.62(2H,m,6−H2),2.19(2H,m,9−H2),3.36(1H,m,O−CH2CH2−Oの1つ),3.73(3H,m,O−CH2CH2−Oのうち3つ),4.30(1H,dd,J=11.0,5.0Hz,7α−H),4.88及び5.31(1H及び1H,各br s,=CH2),7.35(6H,m,Ar−H),7.70(4H,m,Ar−H);13C NMR(50MHz,CDCl3)δ14.5,19.5,22.9,30.0,31.8,36.3,44.5,64.1,64.3,71.2,106.6,109.2,127.7,129.8,134.1,134.8,135.9,136.2,149.3;HRMS(ESI)C25H32O3SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量431.2019、実測値431.2028。
5:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.05(9H,s,Si−t−Bu),2.32−2.52(5H,br m,2β−Η,5−H2及び6−H2),2.83(1H,m,2α−H),4.47(1H,br t,J〜6Hz,3α−H),4.90(2H,s,=CH2),7.40(6H,m,Ar−H),7.65(4H,m,Ar−H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ19.6,27.1,32.8,36.9,44.8,72.8,107.1,108.2,128.0,129.8,133.0,133.3,135.1,207.7;HRMS(ESI)C23H28O2SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量387.1757、実測値387.1746。
6及び7(異性体の混合物):1H NMR(200MHz,CDCl3;選択シグナル)δ1.15及び1.17(5H及び4H,各s,2xSi−t−Bu),2.1−3.3(6H,br m,2’−,5’−及び6’−H2),3.69及び3.73(1.67H及び1.33H,各s,2xCOOCH3),4.29(1H,m,3’α−H),4.82,4.90,4.93,5.12(0.56H,0.56H,0.44H及び0.44H,各br s,=CH2),5.48及び5.83(0.44H及び0.56H,各br s,CH−COOMe),7.45(6H,m,Ar−H),7.75(4H,m,Ar−H);HRMS(ESI)C26H32O3SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量443.2019、実測値443.2035。
8(少ないE−異性体):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.08(9H,s,Si−t−Bu),1.96(1H,〜dt,J〜5,12.5Hz,6’β−Η),2.07(1H,dd,J=12.5,8.5Hz,2’β−Η),2.08(1H,m,5’α−H),2.13(1H,dd,J=12.5,4.5Hz,2’α−H),2.31(1H,dt,J=12.5,4.5Hz,6’α−H),2.48(1H,dt,J=12.5,5.5Hz,5’β−Η),4.09(2H,d,J=7.0Hz,−CH2OH),4.14(1H,dd,J=8.5,4.5Hz,3’α−H),4.82及び5.10(1H及び1H,各br s,=CH2),5.16(1H,t,J=7.5Hz,2−H),7.39(6H,m,Ar−H),7.65(4H,m,Ar−H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ19.3,27.0,29.3,32.7,46.6,58.7,74.0,107.2,123.6,127.5,129.6,133.8,134.5,135.8,139.7,149.6;HRMS(ESI)C25H32O2SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量415.2070、実測値415.2059。
9(主要なZ−異性体):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.09(9H,s,Si−t−Bu),1.99(2H,m,2’β−及び5’α−H),2.11(2H,m,6’α−及び6’β−Η),2.25(1H,dd,J=13.0,4.5Hz,2’α−H),2.48(1H,dt,J=12.5,5.5Hz,5’β−Η),3.62(1H,dd,J=10.0,7.2Hz,−CH2OHのうち1つ),3.71(1H,dd,J=10.0,7.0Hz,−CH2OHのうち1つ),4.09(1H,dd,J=9.0,4.5Hz,3’α−H),4.82及び5.10(1H及び1H,各br s,=CH2),5.37(1H,t,J=7.0Hz,2−H),7.39(6H,m,Ar−H),7.65(4H,m,Ar−H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ19.3,27.0,33.4,37.3,38.8,58.3,73.7,107.1,123.6,127.6,129.7,133.7,134.5,135.8,139.4,149.6;HRMS(ESI)C25H32O2SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量415.2070、実測値415.2067。
10:1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.08(9H,s,Si−t−Bu),1.35−2.45(6H,br m,2’−,5’−及び6’−H2),2.52(2H,br m,=CH−CH2),3.88(1H,dd,J=10.0,5.0Hz,3’α−H),4.80及び5.17(1H及び1H,各br s,=CH2),5.14(1H,m,2−H),7.2−7.5(16H,br m,Ar−H),7.57(2H,dd,J=8.0,1.5Hz,Ar−H),7.68(2H,dd,J=8.0,1.5Hz,Ar−H);HRMS(ESI)C37H41O2PSiNa(M++Na)に対して計算した精密質量599.2512、実測値599.2534。
12:UV(EtOH)λmax244,252,261nm;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.558(3H,s,18−H3),0.857(3H,d,J=6.5Hz,21−H3),1.217(6H,s,26−及び27−H3),1.95−2.05(2H,m),2.14(1H,m),2.23−2.35(2H,m),2.37−2.47(2H,m),2.59(1H,dd,J=13.0,4.1Hz,4α−H),2.82(1H,br dd,J〜13,4.5Hz,9β−Η),4.19(1H,narr m,w/2=14Hz,3α−H),4.83及び4.96(1H及び1H,各br s,=CH2),5.84及び6.21(1H及び1H,各d,J=11.3Hz,7−及び6−H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ12.3,18.6,20.9,22.1,23.5,27.3,28.8,29.1,29.3,32.2,35.4,36.0,40.4,44.3,45.7,46.7,56.1,56.3,71.1,73.0,107.2,115.6,121.4,134.3,142.3,150.3;HRMS(ESI)C27H44O2Naに対して計算した精密質量(M++Na)423.3239、実測値423.3253。
実施例II
(a)キナ酸13(スキームII)のラクトン化。(1S,3R,4R,5R)−l,3,4−トリヒドロキシ−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(14)。無水トルエン(200mL)及び無水DMF(75mL)中のD−(−)−キナ酸(20.0g、104mmol)及びp−トルエンスルホン酸(2.2g、11.6mmol)の溶液をディーンスタークトラップ下で34時間還流させた。反応混合物を23℃に冷却し、減圧下で濃縮して、濃黄色油状物質を得た。これを塩化メチレン(100mL)で希釈し、ヘキサン(200mL)を添加し、得られた混合物を23℃で12時間、放置した。沈殿生成物を真空ろ過によって回収し、これをさらに真空下で乾燥させて、白色粉末としてラクトン14(13.0g、72%)を得た(mp184−188℃、lit.mp 184−185℃)。
14:1H NMR(500MHz,CD3OD)δ1.87(1H,br t,J〜11Hz,2α−H),2.02(1H,ddd,J=11.7,6.5,2.9Hz,2β−Η),2.22(1H,ddd,J=11.4,6.0,2.9Hz,8β−H),2.47(1H,d,J=11.4Hz,8α−H),3.70(1H,ddd,J=11.4,6.5,4.4Hz,3β−Η),3.98(1H,br t,J〜5Hz,4β−Η),4.70(1H,br t,J〜5Hz,5α−H);13C NMR(125MHz,CD3OD)δ37.8,40.0,66.8,67.3,73.1,77.8,179.5;HRMS(ESI)C7H10O5Na(M++Na)に対して計算した精密質量197.0426、実測値197.0420。
15:[α]D−9.7°[c 1.06,(CH3)2CO];1H NMR[400MHz,(CD3)2CO]δ2.24(2H,m),2.62(1H,m),2.68(1H,ddd,J=15.2,8.0,2.5Hz,7α−H),5.03(1H,dd,J=5.9,2.7Hz,1α−H),5.26(1H,m,2β−Η),5.56(1H,dt,J=3.1,8.0Hz,6β−Η);13C NMR[100MHz,(CD3)2CO]δ35.5,37.8,70.7,73.3,77.7,79.4,176.8,191.3;MS(EI)m/z(相対強度)216(M+,60),211(15),204(12),196(42),181(100);C8H8O5Sに対して計算した精密質量216.0092、実測値216.0089。
16:[α]D−60.3°(c 0.84,CH3OH),lit[α]D−59.0°(c 0.80,CH3OH);1H NMR[400MHz,(CD3)2CO]δ1.48(1H,dd,J=13.4,10.0Hz,4α−H),1.74(1H,t,J〜11Hz,2α−H),2.02(1H,d,J=11.1Hz,8α−H),2.23(1H,m),2.34(1H,m),2.42(1H,m),3.88(1H,m,3β−Η),4.78(1H,t,J〜5Hz,5α−H);1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.44(1H,dd,J=13.4,10.1Hz,4α−H),1.75(1H,t,J〜11Hz,2α−H),1.97(1H,d,J=11.2Hz,8α−H),2.23(1H,m),2.36−2.43(2H,m),3.87(1H,m,3β−Η),4.81(1H,t,J〜5Hz,5α−H);1C NMR(100MHz,CD3OD)δ37.3,44.3,44.4,65.3,74.1,75.9.179.7;HRMS(ESI)C7H10O4Na(M++Na)に対して計算した精密質量181.0477、実測値181.0482。
17:[α]D−59.7°[c 1.15,(CH3)2CO];1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.70(1H,m),1.78(1H,m),1.86(1H,m),1.97(1H,m),2.26(1H,ddd,J=11.3,6.1,2.7Hz,8β−Η),2.45(1H,d,J=11.3Hz,8α−H),3.97(1H,br t,J〜4Hz,4β−Η),4.60(1H,br t,J〜5Hz,5α−H);1H NMR[400MHz,(CD3)2CO]δ1.66−1.77(2H,m),1.84(1H,m),1.96(1H,m),2.24(IH,ddd,J=11.2,6.2,2.8Hz,8β−Η),2.46(1H,d,J=11.2Hz,8α−H),4.00(1H,m,4β−Η),4.58(1H,br t,J〜5Hz,5α−H);13C NMR[100MHz,(CD3)2CO]δ28.1,30.2,38.2,64.4,74.7,77.6,178.3;HRMS(ESI)C7H10O4Na(M+Na)に対して計算した精密質量181.0477、実測値181.0471。
18:[α]D−225°[c 1.16,(CH3)2CO];1H NMR(500MHz,CD3CN)δ2.11(2H,m,2−H2),2.35(1H,d,J=12.5Hz,8α−H),2.46(1H,br dd,J=16.7,〜6Hz,3α−H),2.70(1H,dt,J=16.7,〜10Hz,3β−Η),2.78(1H,ddd,J=12.5,6.8,2.8Hz,8β−Η),4.51(1H,d,J=6.8Hz,5α−H);13C NMR(125MHz,CD3CN)δ32.8,34.0,42.6,74.4,80.5,178.0,204.7;MS(EI)m/z156(M+,55),138(100),100(42),70(43);HRMS(EI)C7H8O4に対して計算した精密質量156.0423、実測値156.0417。
19:[α]D−129°(c 1.15,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.96(2H,m),2.05(1H,d,J=11.3Hz,8α−H),2.48(2H,m),2.70(1H,ddd,J=11.3,6.3,2.7Hz,8β−Η),4.93(1H,br s,=CH2の1つ),4.98(1H,d,J=6.3Hz,5α−H),5.01(1H,d,J=1.4Hz,=CH2の1つ);I3C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.3,33.8,44.1,74.4,80.2,112.1,141.4,178.7;HRMS(ESI)C8H10O3Na(M++Na)に対して計算した精密質量177.0528、実測値177.0525。
20:[α]D−0.2°(c 1.05,CHCl3);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.07及び0.08(3H及び3H,各s,2xSiCH3),0.90(9H,s,Si−t−Bu),1.70(1H,m),1.81(2H,m),1.97(1H,m),2.33(1H,ddd,J=13.5,4.3,2.4Hz,5β−Η),2.46(1H,dt,J=13.5,4.3Hz,5α−H),3.77(3H,s,COOCH3),4.42(1H,dd,J=11.1,5.0Hz,3α−H),4.80及び5.03(1H及び1H,各s,=CH2);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ−5.05,−5.01,18.3,25.8,29.3,36.0,45.3,53.0,69.0,75.1,105.7,149.6,176.6;HRMS(ESI)C15H28O4SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量323.1655、実測値323.1643。
21:[α]D+1.3°(c 1.04,CHCl3);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.07及び0.08(3H及び3H,各s,2xSiCH3),0.91(9H,s,Si−t−Bu),1.40(2H,m),1.70(1H,m),1.96(1H,m),2.33(2H,m),3.48(2H,s,−CH2OH),4.40(1H,dd,J=10.2,5.0Hz,3’α−H),4.78及び4.97(1H及び1H,各s,=CH2);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ−5.0,−4.9,18.3,25.8,28.9,35.1,44.7,69.7,70.7,73.4,105.9,150.4;HRMS(ESI)C15H28O3Si(M++H)に対して計算した精密質量273.1886、実測値273.1885。
22:[α]D−43°(c 1.25,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.03及び0.05(3H及び3H,各s,2xSiCH3),0.86(9H,s,Si−t−Bu),2.28−2.45(3H,m),2.48(1H,dd,J=14.1,6.7Hz,2β−Η),2.60(1H,dd,J=14.1,4.2Hz,2α−H),2.71(1H,m),4.42(1H,m,3β−Η),4.94及び5.08(1H及び1H,各s,=CH2);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ−5.1,−5.0,18.1,25.6,28.7,41.5,51.5,72.7,109.8,147.0,208.9;HRMS(ESI)C13H24O2SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量263.1443、実測値263.1438。
23及び24(異性体の混合物):1H NMR(400MHz,CDCl3;選択シグナル)δ0.05及び0.07及び0.11(1.2H,3H及び1.8H,各s,2xSiCH3),0.90(9H,s,Si−t−Bu),3.29(0.4H,m,6’α−H),3.51(0.6H,dd,J=13.0,4.4Hz,2’α−H),4.12(1H,m,3’α−H),4.80,4.82,5.01及び5.03(0.6H,0.4H,0.4H及び0.6H,各s,=CH2),5.68及び5.73(0.4H及び0.6H,s,2−H);HRMS(ESI)C16H28O3SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量319.1705、実測値319.1710。
水素化ジイソブチルアルミニウム(塩化メチレン中1.0M;9.89mL、9.89mmol)を、−70℃の塩化メチレン(40mL)中のエステル23及び24の混合物(0.73g、2.47mmol)の撹拌溶液にゆっくりと添加した。−70℃で2時間及び−40℃で1時間撹拌を継続した。酒石酸カリウムナトリウム(2N,6mL)をゆっくりと添加することによって混合物を不活性化し、塩化メチレン(250mL)で希釈し、塩水(3x30mL)及び水(2x30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより(10→20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)残渣を精製し、無色油状物質としてアリル型アルコール25(0.25g、39%)及び油状の異性化合物26(0.37g、58%)を得た。
25(少ないE−異性体):[α]D+5.8°(c 0.98,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.06及び0.07(3H及び3H,各s,2xSiCH3),0.91(9H,s,Si−t−Bu),1.97(2H,m),2.14(1H,br t,J〜11Hz,2’β−Η),2.47(3H,m),4.05(1H,dd,J=9.8,4.9Hz,3’α−H),4.17(2H,m,−CH2OΗ),4.78及び5.01(1H及び1H,各s,=CH2),5.46(1H,t,J=7.0Hz,2−H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ−5.0,−4.9,18.3,25.8,29.2,32.9,47.3,58.7,73.2,106.5,123.4,140.2,150.0;HRMS(ESI)C15H28O2SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量291.1756、実測値291.1756。
26(主要なZ−異性体):[α]D−26°(c 1.09,CHCl3);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.06及び0.08(3H及び3H,各s,2xSiCH3),0.90(9H,s,Si−t−Bu),2.09(1H,dt,J=12.7,6.6Hz,5’β−Η),2.17(2H,m,5’α−及び6’β−Η),2.27(1H,dd,J=12.9,7.9Hz,2’β−Η),2.43(1H,dt,J=12.7,5.8Hz,6’α−H),2.50(1H,dd,J=12.9,4.2Hz,2’α−H),4.09(1H,m,−CH2OHの1つ),4.13(1H,dd,J=7.9,4.2Hz,3’α−H),4.18(1H,dd,J=11.9,7.2Hz,−CH2OHの1つ),4.78及び4.96(1H及び1H,各s,=CH2),5.60(1H,t,J=7.2Hz,2−H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ−4.94,−4.9,18.3,25.8,33.1,37.4,39.0,58.3,73.3,107.6,123.7,140.4,149.9;HRMS(ESI)C15H28O2SiNa(M++Na)に対して計算した精密質量291.1756、実測値291.1769。
27:[α]D+7.9°(c 1.07,CHCl3);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.03(6H,s,2xSiCH3),0.88(9H,s,Si−t−Bu),1.60(2H,m),2.04(1H,m,2’β−Η),2.25(2H,m),2.39(1H,dd,J=12.6,4.8Hz,2’α−H),3.12(2H,m,=CH−CH2,3.85(1H,dd,J=9.8,4.8Hz,3’α−H),4.70及び4.95(1H及び1H,各s,=CH2),5.30(1H,〜t,J=7Hz,2−H),7.25−7.5(6H,m,Ar−H),7.74(4H,m,Ar−H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ−5.0,18.3,25.8,29.2,30.1,30.7,32.4,47.4,73.1,106.2,112.2,112.3,128.4,128.5,128.51,128.55,131.0,131.1,131.2,131.8,141.2,141.3,149.9;HRMS(ESI)C27H37O2PSiNa(M++Na)に対して計算した精密質量475.2198、実測値475.2208。
スキームI及びスキームIIを次に示す。
2−位へのメチレン基の導入、炭素10のメチレン置換基の除去及びそのエピ又はS配置に炭素20のメチル基を配向させることは、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、全長組み換えラットビタミンD受容体への結合に殆ど又は全く影響しなかった。化合物1−デソキシ−2MDの受容体への結合は、標準的な1,25−(OH)2D3と比較した場合、親和性がごく僅かに低かった(図1)。これらの結果から、化合物1−デソキシ−2MDが同等の生物学的活性を有することが予想され得る。しかし、驚くべきことに、化合物1−デソキシ−2MDは、特有の生物学的活性を有する非常に選択的な類似体である。
本発明の化合物を調製し、次の方法を用いて試験した。
試験材料
タンパク質の供給源
全長組み換えラット受容体をE.コリ(大腸菌)BL21(DE3)Codon Plus RIL細胞で発現させ、2種類の異なるカラムクロマトグラフィーシステムを使用して均一になるように精製した。第一のシステムは、このタンパク質上のC末端ヒスチジンタグを使用するニッケルアフィニティー樹脂であった。イオン交換クロマトグラフィー(S−Sepharose Fast Flow)を用いて、この樹脂から溶出されたタンパク質をさらに精製した。精製タンパク質の分注液を液体窒素中で急速凍結し、使用するまで−80°Cで保存した。結合アッセイで使用する場合、0.1%Chaps界面活性剤入りのTEDK50(50mM Tris、1.5mM EDTA、pH7.4、5mM DTT、150mM KCI)中でタンパク質を希釈した。添加した放射性標識リガンドのうち受容体に結合するものが20%を超えないように、受容体タンパク質及びリガンド濃度を最適化した。
未標識リガンドをエタノール中で溶解し、UV分光光度法を用いて濃度を決定した(1,25(OH)2D3:モル吸光係数=18,200及びλmax=265nm)。最終濃度1nMとなるようにエタノール中の放射性標識リガンド(3H−1,25(OH)2D3、〜159Ci/mmole)を添加した。
100mclの希釈タンパク質に放射性標識及び未標識リガンドを添加し、≦10%の最終エタノール濃度とし、混合し、氷上で一晩インキュベートし、結合平衡状態に到達させた。翌日、100mclのヒドロキシルアパタイトスラリー(50%)を各試験管に添加し、10分間隔で30分間混合した。ヒドロキシルアパタイトを遠心により回収し、次いで0.5%Titron X−100を含有するTris−EDTA緩衝液(50mM Tris、1.5mM EDTA、pH7.4)で3回洗浄した。最終的な洗浄後、4mLのBiosafe IIシンチレーションカクテルを含有するシンチレーションバイアルにペレットを移し、混合し、シンチレーションカウンターに載せた。放射性標識リガンドのみを含有する試験管から、総結合を調べた。
試験材料
試験薬物
試験薬物をエタノール中で溶解し、UV分光光度法を用いて濃度を確認した。細胞培養中に存在する最終エタノール濃度(≦0.2%)を変化させることなく薬物濃度の範囲を試験することができるように、連続希釈液を調製した。
10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI−1640培地中でヒト前骨髄球性白血病(HL60)細胞を増殖させた。5%CO2の存在下、37℃で細胞をインキュベートした。
1.2x105個(細胞)/mlになるようにHL60細胞を播種した。播種から18時間後、2つ組で細胞を薬物処理した。4日後、細胞を回収し、ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイを行った(Collinsら、1979;J.Exp.Med.149:969−974)。全部で200個の細胞を数え、細胞内に黒−青色のホルマザン沈着を含有した数を記録することによって、分化した細胞の%を調べた。単球系細胞への分化の検証は、食作用性の活性を測定することにより行った(データは示さない。)。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子の24−ヒドロキシラーゼ(24Ohase)遺伝子プロモーター上流を安定的に形質移入したROS17/2.8(骨)細胞(Arbourら、1998)において、転写活性を測定した。細胞に一連の用量を与えた。投与から16時間後、細胞を回収し、ルミノメーターを用いてルシフェラーゼ活性を測定した。RLU=相対的ルシフェラーゼ単位。
雄、離乳Sprague−Dawleyラットに、1週間、Diet 11(Sudaら、J.Nutr.100:1049,1970)(0.47%Ca)+ビタミンAEKを与え、続いてDiet 11(0.02%Ca)+ビタミンAEKを3週間与えた。次に、これらのラットの餌を1週間、0.47%Caを含有する同じ餌に切り替え、続いて2週間、0.02%Caを含有する同じ餌を与えた。0.02%カルシウム餌の最終週の間に薬物投与を開始した。およそ24時間の間隔をあけて、4回の連続ip投与を行った。
VDR結合、HL60細胞分化及び転写活性。全長組み換えラットビタミンD受容体への結合に対する[3H]−1,25(OH)2D3とのその競合能において、1−デソキシ−2MD(Ki=1x10−10M)の活性は、天然ホルモン1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(Ki=5x10−11M)よりも僅かに低い(図1)。1−デソキシ−2MDはまた、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(EC50=4xl0−9M)と比較して、そのHL60分化促進能(効率又は有効性)も少し低い(EC50=1xl0−8M)(図2参照)。また、化合物1−デソキシ−2MD(EC50=4xl0−9M)の骨細胞における転写活性は、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(EC50=2xl0−10M)よりも約20倍低い(図3参照)。これらのデータからまた、1−デソキシ−2MDは、細胞分化の惹起及び細胞増殖の抑制において、直接的な細胞に対する活性を有するので、特に白血病、結腸癌、乳癌、皮膚癌及び前立腺癌の予防又は治療において、抗癌剤として顕著な活性を有するであろうことが示される。
Claims (25)
- Xが水素である、請求項1に記載の化合物。
- 医薬的に許容可能な賦形剤と一緒に、有効量の、請求項1に記載の化合物を少なくとも1つ含有する、医薬組成物。
- 前記有効量が、組成物1gあたり0.01μgから1000μgを含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記有効量が、組成物1gあたり0.1μgから500μgを含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- X2が水素である、請求項6に記載の化合物。
- X1が水素である、請求項6に記載の化合物。
- X1及びX2が両者ともt−ブチルジメチルシリルである、請求項6に記載の化合物。
- 医薬的に許容可能な賦形剤と一緒に、有効量の、請求項6に記載の化合物を少なくとも1つ含有する、医薬組成物。
- 前記有効量が、組成物1gあたり0.01μgから1000μgを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記有効量が、組成物1gあたり0.1μgから500μgを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容可能な賦形剤と一緒に、有効量の(20S)−25−ヒドロキシ−1−デソキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を含有する、医薬組成物。
- 前記有効量が、組成物1gあたり0.01μgから1000μgを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記有効量が、組成物1gあたり0.1μgから500μgを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記ビタミンD類似体が経口投与するための、請求項17に記載の薬剤。
- 前記ビタミンD類似体が非経口投与するための、請求項17に記載の薬剤。
- 前記ビタミンD類似体が経皮投与するための、請求項17に記載の薬剤。
- 前記化合物が直腸投与するための、請求項17に記載の薬剤。
- 前記化合物が経鼻投与するための、請求項17に記載の薬剤。
- 前記化合物が舌下投与するための、請求項17に記載の薬剤。
- 前記ビタミンD類似体が、0.01μg/日から1000g/日の投与量で投与するための、請求項17に記載の薬剤。
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