JP2006096759A - ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】新規部類のビタミンＤ関連化合物を提供する。
【解決手段】式：
Figure 2006096759

で表される。これらの２−置換化合物は、骨の形成が望まれる疾患、特に、骨転移の低下による骨粗鬆症を治療するための新規治療薬剤、また抗癌剤として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、ビタミンＤ化合物、より具体的には、２位の炭素に置換基のあるビタミンＤ誘導体に関するものである。
天然のホルモンである１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、及びそのエルゴステロール系類似体、すなわち、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物及び人において、高い能力を持つカルシウム恒常性の調節因子として知られており、より近年では、細胞分化におけるそれらの活性が確立されてきた（Ｏｓｔｒｅｍ等のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７））。これら代謝物の構造類似体は数多く製造され、試験されてきているが、それらには、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、側鎖が同族体である種々のビタミン及びフッ素化した類似体が含まれる。これらの化合物のいくつかは、細胞分化及びカルシウム調節において、興味深い活性の違いを示す。活性におけるこの差異は、腎性骨ジストロフィー、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬及びある種の悪性疾患のような、多様な疾患の治療に有効となる可能性がある。
最近、新種のビタミンＤ類似体が発見されてきているが、これはすなわち、１９−ノル−ビタミンＤ化合物と呼ばれるもので、ビタミンＤ系に典型的なＡ−環の環外メチレン基（炭素１９）が２個の水素原子によって置換されている点にその特徴がある。このような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３）を生物学的に試験したところ、細胞分化を引き起こす能力が高く、カルシウム可動活性（ｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ）が極めて低い、選択的活性プロフィールが明らかとなった。このようにこれら化合物は、悪性疾患の治療、または種々の皮膚疾患の治療用薬剤として潜在的に有用である。このような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成には、二つの異なる方法が記述されている（Ｐｅｒｌｍａｎ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３１，１８２３（１９９０）；Ｐｅｒｌｍａｎ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ等の米国特許第５，０８６，１９１号）。
米国特許第４，６６６，６３４号には、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の２β−ヒドロキシ及びアルコキシ（例えば、ＥＤ−７１）類似体が記述されており、これは中外グループにより、骨粗鬆症の可能な薬剤として、及び抗腫瘍剤として試験が行われている。Ｏｋａｎｏ等のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３，１４４４（１９８９）も参照のこと。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の他の２−置換（ヒドロキシアルキル基で、例えば、ＥＤ−１２０、及びフルオロアルキル基で）Ａ−環類似体も、製造及び試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏ等のＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１１１１（１９９３）；Ｎｉｓｈｉ等のＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１，１９０（１９９３）；Ｐｏｓｎｅｒ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７８５５（１９９４）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６１７（１９９５））。
近年、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の２−置換類似体、すなわち、２位がヒドロキシまたはアルコキシ基で置換された化合物も合成されており（ＤｅＬｕｃａ等の米国特許第５，５３６，７１３号）、これらは興味深く、選択的な活性プロフィールを示す。これらの全ての研究から、ビタミンＤレセプターの結合部位は、合成されたビタミンＤ類似体のＣ−２における種々の置換基に適合可能であることが示唆される。
薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の１９−ノル種を見出そうと努力を重ねるうち、ここへ来て、炭素２（Ｃ−２）にアルキル（特にメチル）置換基が存在することに特徴を持つ類似体、すなわち２−アルキル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物が合成され、試験された。このようなビタミンＤ類似体は、そのＣ−２の比較的小さなアルキル（メチル）基が、ビタミンＤレセプターを妨害するとは考えられないことから、興味ある対象と考えられた。その一方で、これら新規類似体には、そのシクロヘキサンジオール環Ａの立体配座を変えることができるであろうことも明らかである。
発明の概要
これまでに知られていなかった１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の一種に、２位にアルキル（特にメチル）基を有する１９−ノル−ビタミンＤ類似体、すなわち、２−アルキル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物がある。
構造上、これらの新規類似体は、下記の一般式Ｉ：
Figure 2006096759
にその特徴があり、式中Ｙ１及びＹ２は、同じでも異なっていてもよいが、それぞれが水素及びヒドロキシ−保護基から成る群より選ばれ、Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから成る群より選ばれ、さらに基Ｒは、ビタミンＤ型化合物に知られている典型的な側鎖のいずれかを表している。
より詳述するならば、Ｒは、炭素が１から３５個の飽和または不飽和の炭化水素基を表していてもよく、それは、直鎖、分枝鎖または環状でもよいし、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノまたは他のヘテロ原子基のような置換基を、さらに一種以上含んでいてもよい。この型の側鎖は、下記の構造：
Figure 2006096759
で表されるのが好ましく、その際の立体化学的中心（ステロイドのナンバリングではＣ−２０に対応する）は、Ｒ配置でもＳ配置でもよく（すなわち、炭素２０について、天然の配置でもよいし、２０−エピ配置でもよい）、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹ（この二重結合は幾何学的にシスでもトランスでもよい）から選ばれ、その際のＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び下記の構造：
Figure 2006096759
で表される基から選ばれ、ここでのｍ及びｎは、それぞれ独立して０から５の整数を表し、Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及びＣ１−５−アルキル（直鎖でも分枝鎖でもよく、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を含んでいてもよい）から選ばれ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、重水素、重水素アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及びＣ１−５−アルキル（直鎖でも分枝鎖でもよく、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を含んでいてもよい）から選ばれ、さらにＲ１及びＲ２は、一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３または基−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは２から５の整数である）を表しており、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってオキソ基または−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは２から５の整数である）を表しており、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはＣ１−５−アルキルを表し、さらに側鎖の２０、２２、または２３位のＣＨ−基は、そのいずれもが窒素原子で置換されていてもよく、または、２０、２２、または２３位の基、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｒ３）−または−ＣＨ（Ｒ２）−は、そのいずれもが酸素または硫黄原子で置換されていてもよい。
Ｃ−２及びＣ−２０の置換基への波線は、炭素２及び炭素２０が、ＲまたはＳのいずれの配置でもよいことを示唆している。
天然の２０Ｒ−配置を持つ側鎖の例として特に重要なのは、下記の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）で表される構造、すなわち、２５−ヒドロキシビタミンＤ３（ａ）；ビタミンＤ３（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ２（ｃ）；ビタミンＤ２（ｄ）；及び２５−ヒドロキシビタミンＤ２のＣ−２４エピマー（ｅ）である。
Figure 2006096759
上記の新規化合物は、望ましく、非常に有利な生物学的活性パターンを示す。これらの化合物は、腸のカルシウム輸送活性に関しては、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の活性に比べて小さく、一方、骨からカルシウムを可動させる能力においては、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比べて比較的高い活性を示す。このようにこれら化合物は、そのカルセミック（ｃａｌｃｅｍｉｃ）活性において、高度に特異的である。骨からのカルシウム可動、及び腸のカルシウム輪送におけるそれらの活性が選択的であることから、骨の欠損が主に心配される代謝性骨疾患の治療に、これらの化合物の生体内投与が可能となる。これらの化合物は、その骨に対するカルセミック活性が選択的であることから、骨粗鬆症、特に骨の転換（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）が低い骨粗鬆症、ステロイド誘因の骨粗鬆症、老年性骨粗鬆症または閉経後骨粗鬆症、同様に骨軟化症及び腎性骨ジストロフィーのように、骨の形成が望まれる疾患の好ましい治療用薬剤となると考えられる。この治療は、経皮、経口または非経口が可能である。これら化合物は、組成物中に約０．１μｇ／ｇｍ（組成物）から約５０μｇ／ｇｍ（組成物）の量で存在するのが可能であり、約０．１μｇ／日から５０μｇ／日の用量で投与することが可能である。
また本発明化合物は、例えば、多発性硬化症、真性糖尿病、被移植体と移植片との反応、及び移植組織の拒絶を含む、自己免疫性疾患における免疫システムの平衡失調をその特徴とする人の疾患の治療及び予防；さらに、慢性関節リウマチ及び喘息のような炎症性疾患の治療に特に適しており、同様に、骨折の癒合及び骨移植術の改善にも適している。本発明化合物を用いて治療可能な他の症状には、ざ瘡、脱毛症、乾燥肌（皮膚の水分補給が不足している）、不適当な皮膚の弛み（肌の引き締まりが不十分）、不十分な皮脂の分泌及びしわのような皮膚の状態、及び、高血圧症がある。
また上記化合物は、高い細胞分化活性にもその特徴がある。従ってこれら化合物は、乾癬の治療薬、または抗癌剤、特に白血病、結腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する抗癌剤を提供する。これら化合物は、乾癬を治療するための組成物中に、約０．０１μｇ／ｇｍ（組成物）から約１００μｇ／ｇｍ（組成物）の量、存在するのが可能で、約０．０１μｇ／日から約１００μｇ／日の用量で、局所、経皮、経口または非経口投与することが可能である。
また本発明は、最終生成物を合成する際に形成される新規中間化合物も提供する。
また本発明は、構造Ｉの最終生成物を製造するための新規合成法を提供する。
発明の詳細な説明
明細書及び請求の範囲において用いる際、“ヒドロキシ−保護基”と言う用語は、ヒドロキシ官能基を一時的に保護するために、通常用いられる基、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリルまたはアルキルアリールシリル基（以降、単純に“シリル”基と呼ぶ）及びアルコキシアルキル基のような基を指す。アルコキシカルボニル保護基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルのような、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基のことである。“アシル”と言う用語は、炭素が１から６個のアルカノイル基（その異性体の全て）、炭素が１から６個のカルボキシアルカノイル基（オキザリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のような）、または、芳香族アシル基（ベンゾイル基、または、ハロ、ニトロまたはアルキル置換のベンゾイル基のような）を指す。明細書及び請求の範囲において用いる際、“アルキル”と言う用語は、炭素が１から１０個の直鎖または分枝鎖のアルキル基（その異性体の全て）を意味する。アルコキシアルキル保護基とは、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、または、テトラヒドルフラニル及びテトラヒドロピラニルのような基のことである。好ましいシリル−保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、及び、類似のアルキル化したシリル基である。“アリール”と言う用語は、フェニル、または、アルキル−、ニトロ−またはハロ−置換のフェニル基を指す。
“保護されたヒドロキシ”基とは、ヒドロキシ官能基を一時的または恒久的に保護するために、通常用いられる上記の基のいずれか、例えば先に定義したような、シリル、アルコキシアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル基で誘導または保護されたヒドロキシ基のことである。“ヒドロキシアルキル”、“重水素アルキル”及び“フルオロアルキル”という用語は、一個以上のヒドロキシ、重水素またはフルオロ基でそれぞれ置換されたアルキル基を指す。
本明細書において、“２４−ホモ”と言う用語は、側鎖の炭素２４に一個のメチレン基が付いていることを指し、さらに“２４−ジホモ”と言う用語は、その炭素に二個のメチレン基が付いていることを指すと心に留めておかねばならない。同様に“トリホモ”と言う用語は、三個のメチレン基が付いていることを指す。また“２６，２７−ジメチル”と言う用語は、炭素２６及び２７にメチル基が付いていることを指しており、その場合、例えばＲ３及びＲ４はエチル基である。同様に“２６，２７−ジエチル”と言う用語は、炭素２６及び２７にエチル基が付いていることを指しており、その場合、例えばＲ３及びＲ４はプロピル基である。
以下に示す化合物のリストにおいて、２位の炭素に付いた各置換基は、それを名称に付けることになっている。例えば、そのアルキル置換基がメチル基ならば、列挙した各化合物の前に“２−メチル”と言う用語を付けることになる。そのアルキル置換基がエチル基ならば、列挙した各化合物の前に“２−エチル”と言う用語を付けることになる、等々である。さらに、２０位の炭素に付いたメチル基がエピまたは非天然の配置である場合、下記の列挙した各化合物に“２０（Ｓ）”“２０−エピ”と言う用語が含まれることになる。また列挙した化合物は、望むのであれば、ビタミンＤ２型の化合物であってもよい。
側鎖が不飽和の場合、構造Ｉの有効で好ましい２−アルキル化合物の例には：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；及び
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３がある。
側鎖が飽和の場合、構造Ｉの有効な好ましい２−アルキル化合物の例には：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；及び
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３がある。
基本構造Ｉの１α−ヒドロキシ−２−アルキル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に１α−ヒドロキシ−２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の製造は、よく知られた一般的方法、すなわち二環性のウィンダウス−グランドマン（Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ）型ケトンＩＩをアリルホスフィンオキシドＩＩＩと縮合させて、対応する２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体ＩＶとし、続いて、後者の化合物のＣ−２にあるエキソメチレン基を選択的に還元することによって得られる。
Figure 2006096759
構造ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶにおける基Ｙ１、Ｙ２及びＲは、上記定義の基を表しており；Ｙ１及びＹ２は、ヒドロキシ−保護基であるのが好ましく、またＲ中の官能基は、反応に不安定であったり、縮合反応の妨げとなるものもあり、技術的によく知られているように保護する方がよいことも理解される。上記の方法は、ビタミンＤを製造する際に効果的に用いられてきた、収斂性の（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）合成概念を適用したことを示している［例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅ等のＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；ＬｙｔｈｇｏｅのＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａ等の米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａ等の米国特許第５，５３６，７１３号］。
一般構造ＩＩのヒドリンダノンは既に知られており、既知の方法で製造可能である。このような既知の二環性ケトンで特に重要な例には、上記の側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を有する構造のもの、すなわち２５−ヒドロキシグランドマンケトン（ｆ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］；グランドマンケトン（ｇ）［Ｉｎｈｏｆｆｅｎ等のＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．９０，６６４（１９５７）］；２５−ヒドロキシウィンドーズケトン（ｈ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］及びウィンドーズケトン（ｉ）［Ｗｉｎｄａｕｓ等のＡｎｎ．，５２４，２９７（１９３６）］：
Figure 2006096759
がある。
必要となる、一般構造ＩＩＩのホスフィンオキシドを製造するため、Ｐｅｒｌｍａｎ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ等の米国特許第５，０８６，１９１号の記載に従って、市販の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から容易に得られるキナ酸メチル誘導体１を出発原料とする新規合成ルートが開発された。出発物質のメチルエステル１を、望みのＡ−環シントンへ転換する方法の全体をスキームＩに要約する。すなわち、１の二級４−ヒドロキシ基をＲｕＯ４（共酸化剤としてＲｕＣｌ３及びＮａＩＯ４を用いる触媒法）で酸化した。この非常にヒンダードなヒドロキシルを有効に酸化する方法では、このような強い酸化剤の使用が必要とされた。しかしながら、通常、反応の完結にかなり長い時間が必要とされるものの、より一般的に用いられる他の酸化剤（例えば、ジクロム酸ピリジニウム）も使用可能である。合成の第二ステップには、立体的にヒンダードな４−ケト化合物２の、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド及びｎ−ブチルリチウムから調製したイリドとのウィッティッヒ反応が含まれる。反応性のメチレンホスホランを発生させるには、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＮＨ２、ＮａＨ、Ｋ／ＨＭＰＴ、ＮａＮ（ＴＭＳ）２等のような他の塩基を用いることも可能である。４−メチレン化合物３の製造には、既に記載されているウィッティッヒ法のいくつかの改良法、例えば、２と活性化したメチレントリフェニル−ホスホランとの反応［Ｃｏｒｅｙ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６，５５５（１９８５）］を用いることが可能である。別法として、非反応性ケトンのメチレン化に広く用いられる他の方法、例えば、メチルジフェニルホスフィンオキシドをｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化することによって得たＰＯ−イリドとのウィッティッヒ−ホーナー反応［Ｓｃｈｏｓｓｅ等のＣｈｉｍｉａ，３０，１９７（１９７６）］またはケトンとメチルスルフィン酸ナトリウムとの反応［Ｃｏｒｅｙ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，１１２８（１９６３）］及びケトンとメチルスルフィン酸カリウムとの反応［Ｇｒｅｅｎｅ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７５５（１９７６）］を用いることもできる。エステル３を水素化リチウムアルミニウム、または他の適当な還元剤（例えばＤＩＢＡＬＨ）で還元すると、ジオール４が得られ、続いてこれを過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して、シクロヘキサノン誘導体５とした。この方法の次のステップには、ケトン５とトリメチルシリル酢酸メチルとのピーターソン反応が含まれる。得られたアリルエステル６を水素化イソブチルアルミニウムで処理し、次に、得られたアリルアルコール７を、望みのＡ−環ホスフィンオキシド８へと変換した。７から８への転化には、３ステップ、すなわち、ｎ−ブチルリチウムとｐ−トルエンスルホニルクロリドとのその場でのトシル化、続くジフェニルホスフィンリチウム塩との反応、及び過酸化水素を用いる酸化が含まれる。
一般構造ＩＶのいくつかの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物は、Ａ−環シントン８と、望みの側鎖構造を有する適当なウィンダウス−グランドマンケトンＩＩとを用いて合成できる。これに従って、例えば、８とｎ−ブチルリチウムとから発生させたリチウムホスフィノキシカルバニオンを、既知の方法［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］によって製造した、保護された２５−ヒドロキシグランドマンケトン９とウィッティッヒ−ホーナーカップリングすることにより、期待された、保護されたビタミン化合物１０が得られた。これをＡＧ５０Ｗ−Ｘ４陽イオン交換樹脂で脱保護すると、１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１１）が得られた。
この方法の最終ステップは、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド［ウィルキンソン触媒、（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌ］の存在下で効率的に行われる、ビタミン１１の炭素２にあるエキソメチレン部位の選択的な均一系触媒水素化である。このような還元条件は、Ｃ（５）−Ｃ（８）のブタジエン部分に影響を与えることなく、Ｃ（２）＝ＣＨ２のみの還元を可能にした。単離した物質は、Ｃ−２の配置が異なる、２−メチル−１９−ノル−ビタミン１２及び１３のエピマー混合物（１：１）である。混合物は、分離することなく使用してもよいし、望むのであれば、高性能ＨＰＬＣシステムにより、２α−及び２β−異性体を個々に分離することも可能である。
Ｃ−２０のエピマー化は、ホスフィンオキシド８を、保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシグランドマンケトン１５との類似のカップリングによって行い（スキームＩＩ）、得られた１９−ノル−ビタミン１６のヒドロキシ−保護基を加水分解すると、（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１７）を得た。１７を、ウィルキンソン触媒を用いて水素化すると、期待した２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ類似体１８及び１９の混合物が得られた。
上記のように、他の２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ類似体も、本文に記載の方法により合成可能である。例えば１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３は、グランドマンケトン（ｇ）を合成し；続いて、得られた化合物のＡ−環エキソメチレン基を還元することにより、対応する１α−ヒドロキシ−２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３化合物の混合物を得ることができる。
本発明を、以下に例示した実施例により記載する。これら実施例中、アラビア数字（例えば、１、２、３等）で表された個々の生成物は、先の説明において、さらにスキームＩ及びスキームＩＩにおいて明記した個々の構造に相当する。
実施例１
１α，２５−ジヒドロキシ−２α−及び１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３（１２及び１３）の製法．
まずスキームＩについて、出発原料であるキナ酸メチル誘導体１は、前記のように、市販の（−）−キナ酸から得た［Ｐｅｒｌｍａｎ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ等の米国特許第５，０８６，１９１号］。１：ｍｐ．８２−８２．５℃（ヘキサンから），１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０９８，０．１１０，０．１４２及び０．１５９（各３Ｈ，各ｓ，４×ＳｉＣＨ３），０．８９６及び０．９１１（９Ｈ及び９Ｈ，各ｓ，２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ），１．８２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．３Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．３，２．４Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．８Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．４，２．４Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＯＨ），３．４２（１Ｈ，ｍ；Ｄ２Ｏ添加後ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ）．
（ａ）キナ酸メチル誘導体１における４−ヒドロキシ基の酸化．
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２）．
水（４２ｍｌ）中で塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４３４ｍｇ，２．１ミリモル）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１０．８ｇ，５０．６ミリモル）の混合物を撹拌し、そこへキナ酸メチル１（６．０９ｇ，１４ミリモル）のＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ（１：１，６４ｍＬ）溶液を加えた。８時間激しく撹拌し続けた。２−プロパノールを数滴加え、その混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発濃縮すると、黒ずんだ油状の残渣（約５ｇ）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出すると、純粋な油状の４−ケトン２（３．４ｇ，５６％）が得られた。：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０５４，０．０９１，０．１２７及び０．１３２（各３Ｈ，各ｓ，４×ＳｉＣＨ３），０．９０８及び０．９１３（９Ｈ及び９Ｈ，各ｓ，２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．７Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，〜ｄｔ，Ｊ＝１４．９，３．６Ｈｚ），２．３７（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．２Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４，３．４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｔ．Ｊ〜３．５Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）．５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．４Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋なし，３７５（Ｍ＋−ｔ−Ｂｕ，３２），３５７（Ｍ＋−ｔ−Ｂｕ−Ｈ２Ｏ，４７），２４３（３１），２２５（５７），７３（１００）．
（ｂ）４−ケトン２のウィッティッヒ反応
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３）．
無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．８１３ｇ，７．８８ミリモル）に、アルゴン下、０℃で撹拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，６．０ｍＬ，１５ミリモル）を滴下して加えた。さらに、もう一回分のＭｅＰｈ３Ｐ＋Ｂｒ−（２．８１３ｇ，７．８８ミリモル）を加え、この溶液を０℃で１０分間、室温で４０分間撹拌した。このオレンジ−赤色の混合物を再び０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（１６＋２ｍＬ）に溶かした４−ケトン２（１．５５８ｇ，３．６ミリモル）の溶液を反応フラスコへ、サイホンによって２０分かけて送出した。反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で３時間撹拌した。次にその混合物を、１％ＨＣｌを含む食塩水に注意深く空け、酢酸エチルとベンゼンとで抽出した。合わせた有機抽出物を希ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発濃縮すると、オレンジ色の油状残渣（約２．６ｇ）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出すると、純粋な４−メチレン化合物３が無色のオイル（３６８ｍｇ，２４％）として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０７８，０．０８３，０．０９２及び０．１１５（各３Ｈ，各ｓ，４×ＳｉＣＨ３）．０．８８９及び０．９２０（９Ｈ及び９Ｈ，各ｓ，２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ），１．８１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．２Ｈｚ），２．１０（２Ｈ．ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．１Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｍ；Ｄ２Ｏ添加後１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋なし，３７３（Ｍ＋−ｔ−Ｂｕ，５７），３５５（Ｍ＋−ｔ−Ｂｕ−Ｈ２Ｏ，１３），３４１（１９），３１３（２５），２４１（３３），２２３（３７），２０９（５６），７３（１００）．
（ｃ）４−メチレン化合物３におけるエステル基の還元
［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキシル］メタノール（４）．
（ｉ）エステル３（９０ｍｇ，０．２１ミリモル）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を撹拌し、そこへアルゴン下０℃で、水素化リチウムアルミニウム（６０ｍｇ，１．６ミリモル）を加えた。１時間後、氷浴を取り除き、６℃で１２時間、室温で６時間撹拌を続けた。過剰な試薬を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で分解し、混合物を酢酸エチル及びエーテルで抽出して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけると、未反応の物質（１２ｍｇ）と純粋な結晶性ジオール４（３５ｍｇ，回収したエステル３を基にして４８％）とが得られた。４：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ０．０７９，０．０９１，０．１００及び０．１２１（各３Ｈ，各ｓ，４×ＳｉＣＨ３），０．８９５及び０．９２７（９Ｈ及び９Ｈ，各ｓ，２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ），１．３３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ〜１２Ｈｚ），１．５１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．７Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２９及び３．４０（１Ｈ及び１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ〜２．８Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋なし，３４５（Ｍ＋−ｔ−Ｂｕ，８），３２７（Ｍ＋−ｔ−ＢＵ−Ｈ２Ｏ，２２），２１３（２８），１９５（１１），７３（１００）．
(ｉｉ)エステル３（２１５ｍｇ，０．５ミリモル）の無水エーテル（３ｍＬ）溶液に、アルゴン下−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液，２．０ｍＬ，３ミリモル）を加えた。この混合物を−７８℃で３時間、−２４℃で１．５時間撹拌して、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの酒石酸ナトリウムカリウムをゆっくり加えることによって反応を終結させる。この溶液を室温まで昇温させて１５分間撹拌し、食塩水に空けて酢酸エチル及びエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて希ＨＣｌ（約１％）及び食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発濃縮した。結晶性の残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出すると、結晶性ジオール４（４３ｍｇ，２４％）が得られた。
（ｄ）ビシナルジオール４の開裂
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノン（５）．
ジオール４（１４６ｍｇ，０．３６ミリモル）のメタノール（９ｍＬ）溶液に、０℃で、過ヨウ素酸ナトリウムの飽和水（２．２ｍＬ）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、食塩水に空けてエーテル及びベンゼンで抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発濃縮した。油状の残渣をヘキサン（１ｍＬ）に溶かして、シリカのセップ−パックカートリッジにのせた。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出すると、純粋な４−メチレンシクロヘキサノン誘導体５（１１０ｍｇ，８２％）が無色のオイルとして得られた。５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０５０及び０．０６９（６Ｈ及び６Ｈ，各ｓ，４×ＳｉＣＨ３），０．８８１（１８Ｈ，ｓ，２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ），２．４５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．９，１．４Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６，１．４Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９．４．６Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）Ｍ+なし，３５５（Ｍ+−Ｍｅ，３），３１３（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ，１００），７３（７６）．
（ｅ）アリルエステル６の製造．
［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］酢酸メチルエステル（６）．
ジイソプロピルアミン（３７μＬ，０．２８ミリモル）の無水ＴＨＦ（２００μＬ）溶液に、アルゴン下−７８℃で撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１１３μＬ，０．２８ミリモル）を加え、さらにトリメチルシリル酢酸メチル（４６μＬ，０．２８ミリモル）を加えた。１５分後、ケト化合物５（４９ｍｇ，０．１３２ミリモル）の無水ＴＨＦ（２００＋８０μＬ）溶液を滴下して加えた。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を終了させ、これを食塩水に空けてエーテル及びベンゼンで抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発濃縮した。残渣をヘキサン（１ｍＬ）に溶かし、シリカのセップ−パックカートリッジにのせた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９８：２）で溶出すると、純粋なアリルエステル６（５０ｍｇ，８９％）が無色のオイルとして得られた。６：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０３９，０．０６４及び０．０７６（６Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，各ｓ，４×ＳｉＣＨ３），０．８６４及び０．８８４（９Ｈ及び９Ｈ，各ｓ，２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．４Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４２６（Ｍ＋，２），４１１（Ｍ+−Ｍｅ，４）．３６９（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ，１００），２６３（６９）．
（ｆ）アリルエステル６の還元．
２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’’，５’−ビス［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール（７）．
アリルエステル６（１４３ｍｇ，０．３３ミリモル）のトルエン／塩化メチレン（２：１，５．７ｍＬ）溶液を撹拌し、ここへアルゴン下、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液，１．６ｍＬ，２．４ミリモル）をゆっくりと加えた。−７８℃で１時間、さらに−４６℃（シクロヘキサノン／ドライアイス浴）で２５分間撹拌を続けた。混合物に、酒石酸ナトリウムカリウム（２Ｎ，３ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ，３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応を終了させ、次に塩化メチレン（１２ｍＬ）で希釈し、エーテル及びベンゼンで抽出した。有機抽出物を合わせて希（約１％）ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出すると、結晶性のアリルアルコール７（１３０ｍｇ，９７％）が得られた。７：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０３８，０．０５０及び０．０７５（３Ｈ，３Ｈ，及び６Ｈ，各ｓ，４×ＳｉＣＨ３），０．８７６及び０．９０４（９Ｈ及び９Ｈ，各ｓ，２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ），２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．８Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．７Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．８Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｍ；Ｄ２Ｏ添加後ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｍ；Ｄ２Ｏ添加後ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，〜ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３９８（Ｍ+，２），３８３（Ｍ+−Ｍｅ，２），３６５（Ｍ+−Ｍｅ−Ｈ２Ｏ，４），３４１（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ，７８），３２３（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ−Ｈ２Ｏ，１０），７３（１００）．
（ｇ）アリルアルコール７のホスフィンオキシド８への転化．
［２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド（８）．
アリルアルコール７（１０５ｍｇ，０．２６３ミリモル）の無水ＴＨＦ（２．４ｍＬ）溶液に、アルゴン下、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１０５μＬ，０．２６３ミリモル）を加えた。再結晶したばかりの塩化トシル（５０．４ｍｇ，０．２６４ミリモル）を無水ＴＨＦ（４８０μＬ）に溶かし、これをアリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液に加えた。この混合物を０℃で５分間撹拌し、０℃で置いた。空気をアルゴンで置換した、乾燥した別なフラスコ中で、Ｐｈ２ＰＨ（９３μＬ，０．５３４ミリモル）の無水ＴＨＦ（７５０μＬ）溶液に、０℃で撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，２１０μＬ，０．５２５ミリモル）を加えた。この赤い溶液をトシレートの溶液へ、そのオレンジ色が消えなくなるまで（溶液の約１／２を加えた）、アルゴンの圧力をかけてサイホン式に汲み上げて移した。得られた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０μＬ）を加えることによって反応を終結させた。溶媒を減圧下に留去して、残渣を塩化メチレン（２．４ｍＬ）に再度溶かし、１０％Ｈ２Ｏ２と０℃で１時間撹拌した。有機層を分離して、冷やした亜硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ベンゼン／酢酸エチル（６：４）で溶出すると、半結晶性のホスフィンオキシド８（１３４ｍｇ，８７％）が得られた。８：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．００２，０．０１１及び０．０１９（３Ｈ，３Ｈ，及び６Ｈ，各ｓ，４×ＳｉＣＨ３），０．８５５及び０．８６０（９Ｈ及び９Ｈ，各ｓ，２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ），２．０−２．１（３Ｈ，ｂｒ ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｍ），４．９０及び４．９４（１Ｈ及び１Ｈ，各ｓ），５．３５（１Ｈ，〜ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７２（４Ｈ，ｍ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ+なし，５８１（Ｍ+−１，１），５６７（Ｍ+−Ｍｅ，３），５２５（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ，１００），４５０（１０），３９３（４８）．
（ｈ）２５−ヒドロキシを保護されたグランドマンケトン９とホスフィンオキシド８とのウィティッヒ−ホーナーカップリング．
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１１）．
ホスフィンオキシド８（３３．１ｍｇ，５６．８マイクロモル）の無水ＴＨＦ（４５０μＬ）溶液に、アルゴン下、０℃で撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，２３μＬ，５７．５マイクロモル）をゆっくり加えた。溶液は濃いオレンジ色に変わった。この混合物を−７８℃まで冷やし、既知の方法［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］に従って調製して前以て冷やしておいた（−７８℃）、保護されたヒドロキシケトン９（９．０ｍｇ，２２．８マイクロモル）の無水ＴＨＦ（２００＋１００μＬ）溶液をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下、−７８℃で一時間、０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）蒸発濃縮した。残渣をヘキサンに溶かし、シリカのセップ−パックカートリッジにのせ、ヘキサン／酢酸エチル（９９：１，２０ｍＬ）で洗浄すると、１９−ノル−ビタミン誘導体１０（１３．５ｍｇ，７８％）が得られた。続いてこのセップ−パックをヘキサン／酢酸エチル（９６：４，１０ｍＬ）で洗浄して未変化のＣ，Ｄ−環ケトン９（２ｍｇ）を、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄してジフェニルホスフィンオキシド（２０ｍｇ）を回収した。分析を目的とし、保護されたビタミン１０の試料を、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）の溶媒系を用いて、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍのゾルバックス シル（Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ）カラム，４ｍＬ／分）でさらに精製した。純粋な化合物１０は、Ｒv２６ｍＬで、無色オイルとして溶出した。１０：ＵＶ（ヘキサン中）λｍａｘ２４４，２５３，２６３ｎｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０２５，０．０４９，０．０６６及び０．０８０（各３Ｈ，各ｓ，４×ＳｉＣＨ３），０．５４（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ３），０．５６５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×ＳｉＣＨ２），０．８６４及び０．８９６（９Ｈ及び９Ｈ，各ｓ，２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ），０．９３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２１−Ｈ３），０．９４７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×ＳｉＣＨ２ＣＨ３），１．１８８（６Ｈ，ｓ，２６−及び２７−Ｈ３），２．００（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．５ＨＺ，４β−Ｈ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．９Ｈｚ，１０β−Ｈ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ，４α−Ｈ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．８Ｈｚ，１０α−Ｈ），２．８２（１Ｈ．ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，９β−Ｈ），４．４３（２Ｈ，ｍ，１β−及び３α−Ｈ），４．９２及び４．９７（１Ｈ及び１Ｈ，各ｓ，＝ＣＨ２），５．８４及び６．２２（１Ｈ及び１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）７５８（Ｍ＋，１７），７２９（Ｍ＋−Ｅｔ，６），７０１（Ｍ＋−ｔ−Ｂｔ，４），６２６（１００），４９４（２３），３６６（５０），７３（９２）．
保護されたビタミン１０（４．３ｍｇ）をベンゼン（１５０μＬ）に溶かし、メタノール（８００μＬ）中の樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ４，６０ｍｇ；メタノールで洗浄済み）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で１７時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１，４ｍＬ）で希釈してデカントした。樹脂をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発濃縮した。残渣を、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）の溶媒系を用いてＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍのゾルバックス−シルカラム，４ｍＬ／分）で精製した。分析用の純粋な２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１１（２．３ｍｇ，９７％）をＲｖ２９ｍＬ（同じ系で、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３はＲｖ５２ｍＬで溶出した）で、白色固体として収集した。１１：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３．５，２５２，２６２．５ｎｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５５２，（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ３），０．９４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２１−Ｈ３），１．２２２（６Ｈ，ｓ，２６−及び２７Ｈ３），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｍ，１β−及び３α−Ｈ），５．１０及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ，各ｓ，＝ＣＨ２），５．８９及び６．３７（１Ｈ及び１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４１６（Ｍ＋，８３），３９８（２５），３８４（３１），３８０（１４），３５１（２０），３１３（１００）．
（ｉ）２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１１の水素化
１α，２５−ジヒドロキシ−２α−及び１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３（１２及び１３）．
前以て水素で飽和させておいた乾燥ベンゼン（２．５ｍＬ）に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（２．３ｍｇ，２．５マイクロモル）を加えた。混合物を、均質な溶液になるまで（約４５分）室温で撹拌した。次に、ビタミン１１（１．０ｍｇ，２．４マイクロモル）の乾燥ベンゼン（０．５ｍＬ）溶液を加え、水素を連続的に流しながら、３時間反応を進行させた。ベンゼンを真空下に除去し、残渣にヘキサン／酢酸エチル（１：１，２ｍＬ）を加えた。この混合物をシリカセップ−パックにのせ、同じ溶媒系（２０ｍＬ）で二つの２−メチルビタミンを溶出した。さらに、溶媒系としてヘキサン／２−プロパノール（９：１）を用いるＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍゾルバックス−シルカラム，４ｍＬ／分）で精製した。２−メチル−１９−ノル−ビタミン（２α−及び２βエピマー１２及び１３；０．８０ｍｇ，８０％）の混合物（約１：１）が、Ｒｖ３３ｍＬで単一の一ピークとして得られた。
１２及び１３：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３，２５１，２６１．５ｎｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５３６及び０．５４８（３Ｈ及び３Ｈ，各ｓ，２×１８−Ｈ３），０．９３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２×２１−Ｈ３），１．１３３及び１．１４４（３Ｈ及び３Ｈ，各ｄ，Ｊ〜６Ｈｚ，２×２−ＣＨ３），１．２１９［１２Ｈ，ｓ，２×（２６−及び２７−Ｈ３）］，２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，１０．２Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，９．１Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，幅の狭いｍ），３．９６（１Ｈ，幅の狭いｍ），５．８２，５．８７，６．２６及び６．３７（各１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４１８（Ｍ+，１００），４００（２５），３８５（１５），２８９（３０），２４５（２５）．
実施例２
（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−及び（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３（１８及び１９）．
スキームＩＩは、保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシグランドマンケトン１５の製造、そのホスフィンオキシド８（実施例１に記載のようにして得た）とのカップリング、及び２−メチレン化合物１７におけるエキソメチレン基の選択的水素化を示したものである。
（ａ）ヒドロキシケトン１４のシリル化
（２０Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８−オン（１５）．
ケトン１４（テトリオニクス社；５６ｍｇ，０．２ミリモル）及びイミダゾール（６５ｍｇ，０．９５ミリモル）の無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を、トリエチルシリルクロリド（９５μＬ，０．５６ミリモル）と処理し、この混合物をアルゴン下、室温で４時間撹拌した。酢酸エチル、さらに水を加え、有機層を分離した。酢酸エチル層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１）のシリカセップ−パックカートリッジに通し、蒸発濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）の溶媒系を用いてＨＰＬＣ（９．４ｍｍ×２５ｃｍのゾルバックス−シルカラム，４ｍＬ／分）で精製した。Ｒｖ３５ｍＬで、純粋な保護されたヒドロキシケトン１５（５５ｍｇ，７０％）が無色のオイルとして溶出された。１５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５６６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×ＳｉＣＨ２），０．６３８（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ３）．０．８５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２１−Ｈ３），０．９４７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×ＳｉＣＨ２ＣＨ３），１．１９６（６Ｈ，ｓ，２６−及び２７−Ｈ３），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．５Ｈｚ，１４α−Ｈ）．
（ｂ）保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシグランドマンケトン１５のホスフィンオキシド８とのウィッティッヒ−ホーナーカップリング．
（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（１７）．
ホスフィンオキシド８（１５．８ｍｇ，２７．１マイクロモル）の無水ＴＨＦ（２００μＬ）溶液を、アルゴン下０℃で撹拌し、そこへｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液，１１μＬ，２７．５マイクロモル）をゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変わった。混合物を−７８℃まで冷やし、前以て冷やしておいた（−７８℃）保護されたヒドロキシケトン１５（８．０ｍｇ，２０．３マイクロモル）の無水ＴＨＦ（１００μＬ）溶液をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下−７８℃で１時間、さらに０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発濃縮した。残渣をヘキサンに溶かし、シリカセップ−パックカートリッジにのせ、ヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５，２０ｍＬ）で洗浄すると、１９−ノル−ビタミン誘導体１６（７ｍｇ，４５％）が無色オイルとして得られた。次にこのセップ−パックをヘキサン／酢酸エチル（９６：４，１０ｍＬ）で洗浄して、未変化のＣ，Ｄ−環ケトン１５（４ｍｇ）を回収し、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄してジフェニルホスフィンオキシド（９ｍｇ）を回収した。分析を目的とし、保護されたビタミン１６の試料を、さらにヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）の溶媒系を用いてＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍのゾルバックス−シルカラム，４ｍＬ／分）で精製した。１６：ＵＶ（ヘキサン中）λｍａｘ２４４，２５３．５，２６３ｎｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０２６，０．０４９，０．０６６及び０．０８０（各３Ｈ，各ｓ，４×ＳｉＣＨ２），０．５４１（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ３），０．５６４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×ＳｉＣＨ２），０．８４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２１−Ｈ３），０．８６４及び０．８９６（９Ｈ及び９Ｈ，各ｓ，２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ），０．９４５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３×ＳｉＣＨ２ＣＨ３），１．１８８（６Ｈ，ｓ，２６−及び２７−Ｈ３），２．１５−２．３５（４Ｈ，ｂｒ ｍ），２．４３−２．５３（３Ｈ，ｂｒｍ），２．８２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，９β−Ｈ），４．４２（２Ｈ，ｍ，１β−及び３α−Ｈ），４．９２及び４．９７（１Ｈ及び１Ｈ，各ｓ，＝ＣＨ２），５．８４及び６．２２（１Ｈ及び１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）７５８（Ｍ＋，３３），７２９（Ｍ＋−Ｅｔ，７）．７０１（Ｍ＋−ｔ−Ｂｕ，５），６２６（１００），４９４（２５），３６６（５２），７５（８２），７３（６９）．
保護されたビタミン１６（５．０ｍｇ）をベンゼン（１６０μＬ）に溶かし、メタノール（９００μＬ）中の樹脂（ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ４，７０ｍｇ；メタノールで洗浄済み）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で１９時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１，４ｍＬ）で希釈してデカントした。樹脂をエーテル（８ｍＬ）で洗浄して、合わせた有機層を食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）蒸発濃縮した。残渣を、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）の溶媒系を用いてＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍのゾルバックス−シルカラム，４ｍＬ／分）で精製した。分析用の純粋な２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１７（２．６ｍｇ，９５％）をＲｖ２８ｍＬで［同じ系で、（２０Ｒ）−類似体はＲｖ２９ｍＬ、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３はＲｖ５２ｍＬで溶出した］、白色固体として収集した。１７：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｚ２４３．５，２５２．５，２６２．５ｎｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５５１（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ３），０．８５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２１−Ｈ３），１．２１５（６Ｈ，ｓ，２６−及び２７−Ｈ３），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｍ．１β−及び３α−Ｈ），５．０９及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ，各ｓ，＝ＣＨ２），５．８９及び６．３６（１Ｈ及び１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，７−及び６−Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４１６（Ｍ＋，１００），３９８（２６），３８０（１３），３６６（２１），３１３（３１）．
（ｃ）２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１７の水素化．
（２０ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−及び１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３（１８及び１９）．
前以て水素で飽和させておいた乾燥ベンゼン（２．５ｍＬ）に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（２．３ｍｇ，２．５マイクロモル）を加えた。この混合物を、均一な溶液になるまで（約４５分）室温で撹拌した。次に、ビタミン１７（１．０ｍｇ，２．４マイクロモル）の乾燥ベンゼン（０．５ｍＬ）溶液を加え、絶えず水素を流しながら、３時間反応を進行させた。減圧下でベンゼンを除去し、残渣にヘキサン／酢酸エチル（１：１，２ｍＬ）を加えた。混合物をシリカセップ−パックにのせ、二つの２−メチルビタミンを同じ溶媒系（２０ｍＬ）で溶出した。溶媒系としてヘキサン／２−プロパノール（９：１）を用い、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍのゾルバック−シルカラム，４ｍＬ／分）によりさらに精製した。２−メチル−１９−ノル−ビタミン（２α−及び２β−エピマー１８及び１９；０．４３ｍｇ，４３％）の混合物（約１：１）は、Ｒｖ３１ｍＬで単一のピークを与えた。１８及び１９：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３，２５１，２６１ｎｍ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５３４及び０．５４６（３Ｈ及び３Ｈ，各ｓ，２×１８−Ｈ３），０．８５２及び０．８５７（３Ｈ及び３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２×２１−Ｈ３），１．１３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２−ＣＨ３），１．１４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２−ＣＨ３），１．２１４［１２Ｈ，ｓ，２×（２６−及び２７−Ｈ３）］，２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｂｒｍ；Ｄ２Ｏ添加後ｄｔ，Ｊ＝４．５，１０．０Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｂｒｍ；Ｄ２Ｏ添加後ｄｔ，Ｊ＝４．４，９．２Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，幅の狭いｍ），３．９６（１Ｈ，幅の狭いｍ），５．８２及び５．８７，６．２６及び６．３７（各１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４１８（Ｍ＋．１００），４００（４５），３８５（２０），２８９（３８），２４５（４７）．
２−メチル−置換−１９−ノル−１．２５−（ＯＨ）２Ｄ３化合物及びそれらの２０Ｓ−異性体の生物活性
１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３またはその２０Ｓ−異性体の２位にメチル基を導入しても、豚の腸内ビタミンＤレセプターへの結合にほとんどまたは全く影響を与えない。標準的な１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３を含めた全ての化合物は、同等に良く、豚のレセプターに結合した（図１）。これらの結果は、これら化合物が全て等価な生物活性を有することを示唆している。しかしながら驚いたことに、２−メチル置換すると、主として骨に作用する高度に選択的な類似体が生成した。長時間持続する方法（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏｄｅ）で７日間投与した場合、試験した化合物で最も効果の高かったのは、２−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＳ及びＲ異性体の混合物であった（表１）。１３０ピコモル／日で投与した場合、骨のカルシウム可動（血清カルシウム）におけるこの混合した化合物の活性は、天然のホルモンのそれよりはるかに高く、恐らく１０または１００倍高かった。理想的な条件下、投与量を１３０ピコモルとした場合、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の二回投与で、血清カルシウム値は７．２ｍｇ／１００ｍｌであるのに対し、２−メチル−（Ｓ及びＲ）−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３混合物の投与では、血清カルシウムの値は９．６ｍｇ／１００ｍｌであった。２６０ピコモル／日投与した場合、この混合物は、骨の損失時に血清カルシウムが１２．２ｍｇ／１００ｍｌという驚くべき値を示した。その選択性を示すものとして、これら化合物は、１３０ピコモルの投与レベルでは、強い骨のカルシウム可動活性を有する一方で、腸内カルシウム輸送には顕著な変化をもたらさなかった。より高い投与量では、２−メチル−２０Ｓ混合物は腸内の輸送反応も示したが、骨の可動反応は極めて強いものであった。２−メチル−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＳ及びＲ異性体の混合物も、両方の投与量レベルで強い骨のカルシウム可動化を示すが、腸内カルシウム輸送活性は示さなかった。このように、混合物として与えた２−メチル−Ｓ及びＲの誘導体は、特に側鎖が２０Ｓ−配置の場合、強く選択的な骨のカルシウム可動活性を示した。これらの結果は、１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の２−メチル及び２０Ｓ−２−メチル誘導体が、骨からのカルシウム可動に対して選択的であることを例示している。表２は、様々な化合物を一回に多量投与した際の、腸内及び血清双方のカルシウムの反応を例示しており、これもまた、表１から導かれた結論を支持している。
図２の結果は、２−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＳ及びＲ誘導体混合物が、ＨＬ−６０細胞を単核細胞へと分化させる極めて高い能力を有していることを例示している。２−メチル−Ｓ及びＲ化合物は、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と同様な活性を有していた。これらの結果は、２−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３化合物の抗癌剤、特に白血病、結腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する抗癌剤としての効力、または乾癬の治療薬剤としての効力を示している。
豚の腸内レセプターに対する類似体の拮抗的結合は、Ｄａｍｅ等により記載された方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって行った。
ＨＬ−６０前骨髄細胞の単核細胞への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ等により記載されたようにして（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）測定した。
表１
１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３及びその２０Ｓ異性体の２−メチル誘導体を長時間持続投与した際の、腸内カルシウム輪送の反応及び血清カルシウム（骨のカルシウム可動）活性
Figure 2006096759
子の雄ラットをスプラーグ ドーリー社（インディアナ州、インディアナポリス）から入手し、０．４７％カルシウム、０．３％リンビタミンＤ−欠乏食を一週間与え、さらに、０．０２％カルシウム、０．３％リンを含む同じ食物を二週間与えた。最後の一週間は、指示された用量の化合物を、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール及び５％エタノール中の腹膜組織内注射によって、７日間毎日与えた。対照動物には、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール及び５％エタノールのみが与えられた。最後の投与から２４時間後、ラットには犠牲になってもらい、前記のように、嚢を裏返す技法（ｅｖｅｒｔｅｄ ｓａｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）で腸内カルシウム輸送を測定し、３１１０型パーキン エルマー装置（コネチカット州、ノルウォーク）で行う原子吸光分光測定法により、血清カルシウムを測定した。１グループのラットを５匹とし、値は平均値±ＳＥＭで表した。
表２
１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３及びその２０Ｓ異性体の２−メチル誘導体を一回投与した際の、腸内カルシウム輸送の反応及び血清カルシウム（骨のカルシウム可動）活性
Figure 2006096759
ホルツマン系の子の雄ラットをスプラーグ ドーリー社（インディアナ州、インディアナポリス）から入手し、Ｓｕｄａ等によって記載された（Ｊ．Ｎｕｔｒ．１００，１０４９−１０５２，１９７１）０．４７％カルシウム、０．３％リンの食事を一週間与え、さらに、０．０２％カルシウム、０．３％リンを含む同じ食物を二週間与えた。この時点で、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール／５％エタノール中に溶かした指示された用量の化合物を、一回の頚静脈内注射によって与えた。２４時間後、ラットには犠牲になってもらい、表１に記載したようにして、腸内カルシウム輸送及び血清カルシウムを測定した。化合物の用量は６５０ピコモルとし、１グループに付き、動物５体とした。データは平均値±ＳＥＭで表した。
式Ｉで定義された本発明の新規化合物は、治療を目的とし、技術的に既知の常法に従って、無毒の溶媒に溶かした溶液として、適当な溶媒またはキャリヤー中の乳剤、懸濁液または分散液として、または、固体キャリヤーと一緒に丸剤、錠剤またはカプセルとして、医薬として用いられるように配合することもできる。またこのような配合物には、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、乳化剤または味覚改良剤のような、他の医薬として使用可能で無毒な賦形剤が含まれていてもよい。
本化合物は、経口、局所、非経口または経皮投与が可能である。本化合物は、注射による投与、静脈内浸剤または適当な無菌溶液による投与、消化管を通して液体または固体の調剤として投与、または、クリーム、軟膏、パッチまたは経皮投与に適した同様なベヒクルとして投与するのに都合がよい。治療を目的とする場合、本化合物の用量は、一日に０．１μｇから５０μｇが適当で、このような用量は、技術的に十分に理解されているように、治療しようとする疾患、その程度及び患者の反応に従って調節される。これら新規化合物は作用に特異性を示すことから、それぞれ単独で投与することが適当な場合もあるし、骨の無機質の可動及びカルシウム輪送の刺激に程度の違いがある方が好都合と思われる状況では、種々の決められた投与量の他の活性なビタミンＤ化合物、例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ２またはＤ３、または、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と一緒に投与するのが適当なこともある。
乾癬及び他の悪性疾患の上記治療に用いられる組成物には、活性成分として、有効量の、上記式Ｉで定義されたような一種以上の２−置換−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、及び適当なキャリヤーが含まれる。本発明に従って使用する際、このような化合物の有効量は、組成物１グラムに対して約０．０１μｇから約１００μｇであり、これらは投与量を約０．１μｇ／日から約１００μｇ／日として、局所、経皮、経口または非経口投与が可能である。
本化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所パッチ、丸剤、カプセルまたは錠剤として配合してもよいし、医薬として無害で使用可能な溶媒またはオイルの中に、溶液、乳剤、分散液または懸濁液のような液状物として配合してもよく、このような調剤には、さらに、安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤または味覚改良剤のような医薬として無害なまたは有益な成分を含んでいてもよい。
本化合物は、前骨髄細胞を正常な大食細胞へ分化させるに十分な量で投与するのがよい。上記の投薬量が適当であるが、その投与量は、技術的によく知られているように、疾患の程度、及び患者の状態及び反応に従って調節されると考えられる。
本発明の配合物には、活性成分が医薬として使用可能なキャリヤーと共に含まれており、他の治療成分が含まれていてもよい。キャリヤーは、配合物の他の成分に適合性があり、それらのレシピエントに対して有害であってはならないという意味で“使用可能”でなければならない。
経口投与に適した本発明の配合物は、カプセル、サシェ、錠剤またはトローチ剤のような個々の単位（それぞれ、前以て決められた量の活性成分を含んでいる）；粉剤または顆粒剤；水性の液体または非水性の液体中の溶液または懸濁液；
または油中水乳剤または水中油乳剤の形態を取っていてもよい。
直腸投与用の配合物は、活性成分及びカカオバターのようなキャリヤーを含む、坐剤または浣腸剤の形態を取っていてもよい。
非経口投与に適した配合物には、好ましくはレシピエントの血液と等張になるよう、活性成分の無菌の油性または水性製剤を含むのがよい。
局所投与に適した配合物には、リニメント、ローションのような液体または半液体製剤、塗布剤、クリーム、軟膏またはペーストのような水中油または油中水乳剤；滴剤またはスプレーのような溶液または懸濁液が含まれる。
喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザ、アトマイザで投薬される粉剤、セルフ−プロペリング（ｓｅｌｆ−ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）またはスプレー配合物の吸入が適用可能である。投薬の際、それら配合物の粒子サイズは、１０から１００μの範囲内であるのが好ましい。
配合物は投薬単位の形態であるのが好ましく、これらは、薬学技術においてよく知られているいくつかの方法によって調剤可能である。“投薬単位”と言う用語は、一単位、すなわち、活性成分を、それだけで、または、固体または液体の医薬品希釈剤またはキャリヤーとの混合物として含み、物理的及び化学的に安定な単位用量として患者に投与することのできる一回の用量を意味する。
広範囲にわたる応用において、本発明は、ビタミンＤ骨格を有するビタミンＤの１９−ノル−２−アルキル類似体に関する。ビタミンＤ骨格とは、ビタミンＤの８、１４、１３、１７及び２０位に対応する５個の炭素原子の、置換された鎖から成る中央部分を意味しており、その端の２０位には、ビタミンＤ型化合物に知られる典型的な側鎖のいずれかを表す構造部分（本文中で先に定義したＲのような）が結合しており、さらに８位では、５，７−ジエン部分が活性な１α−ヒドロキシビタミンＤ類似体（本文中、式Ｉで示されるような）のＡ−環に結合している。このように、ビタミンＤに存在する典型的な六員環のＣ−環及び五員環のＤ−環に対する様々な既知の改良、例えば、その内の一つまたは別の一つが、または、その両方がないような改良も、本発明に含まれる。
従って、次式Ｉａの化合物も、式Ｉの化合物と共に本発明に含まれる。
Figure 2006096759
上記式Ｉａにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ６、Ｒ８及びＺの定義は、本文で先に示した通りである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９に関して、これらの置換基は同じでも異なっていてもよく、水素または低級アルキル、すなわち、メチル、エチルまたはｎ−プロピルのようなＣ１-５アルキルから選ぶことができる。さらに、対になった置換基、Ｘ１とＸ４またはＸ５、Ｘ２またはＸ３とＸ６またはＸ７、または、Ｘ４またはＸ５とＸ８またはＸ９は、化合物の中心部分の隣接する３個の炭素原子（８、１４、１３または１４、１３、１７または１３、１７、２０にそれぞれ対応する）と一緒になって、同じでも異なっていてもよいが、飽和または不飽和、置換または無置換の三、四、五、六または七員炭素環を形成していてもよい。
本発明の好ましい化合物は、次の式のいずれか一つで表すことができる。
Figure 2006096759
Figure 2006096759
上記式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ６、Ｒ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８の定義は、本文において先に示した通りである。置換基Ｑは、０、１、２、３または４個の炭素原子を含む、飽和または不飽和、置換または無置換の炭化水素鎖を表しているが、基−（ＣＨ２）k−（ｋは２または３の整数）であるのが好ましい。
式Ｉａ−Ｉｈの化合物の製法は既知である。特に参考になるのは、１９９４年７月７日に提出され、国際出願番号ＷＯ９５／０１９６０として、１９９５年１月１９日に公開された国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９４／０２２９４である。
Figure 2006096759
Figure 2006096759
図１は、豚の腸核（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｎｕｃｌｅａｒ）ビタミンＤレセプターへの［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３の結合に競合する２α及び２β−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の混合物、２α及び２β−メチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の混合物、及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の相対活性を図示したグラフである。 図２は、２α及び２β−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１α．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の混合物、２α及び２β−メチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の混合物、及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の濃度に対する、ＨＬ−６０細胞分化の百分率を図示したグラフである。

Claims (11)

  1. 以下の式：
    Figure 2006096759
     ［式中、Ｙ１及びＹ２は、同じか又は異なっていてもよく、それぞれが水素及びヒドロキシ−保護基から成る群から選択され、Ｒ６は、アルキル（ここで、アルキルは、異性体の全てにおける炭素が１から１０個の直鎖又は分岐鎖である）から選択され、そして、基Ｒは、
    式：
    Figure 2006096759
     の側鎖、
    式：
    Figure 2006096759
     の側鎖、
    式：
    Figure 2006096759
     の側鎖、又は
    式：
    Figure 2006096759
     の側鎖である］
    を有する化合物。
  2. Ｒ６はメチルであり、Ｙ１及びＹ２はともに水素であり、そして、Ｒは、式：
    Figure 2006096759
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ６はメチルであり、Ｙ１及びＹ２はともに水素であり、そして、Ｒは、式：
    Figure 2006096759
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ６はメチルであり、Ｙ１及びＹ２はともに水素であり、そして、Ｒは、式：
    Figure 2006096759
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ６はメチルであり、Ｙ１及びＹ２はともに水素であり、そして、Ｒは、式：
    Figure 2006096759
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  6. 請求項１ないし５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を有効成分として含み、薬学的に受容可能な賦形剤と共に含む、医薬組成物。
  7. 有効成分を０．１μｇから５０μｇの量で含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 経口投与、非経口投与、又は経皮投与される、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
  9. 有効成分が一日に０．１μｇから５０μｇの投与量で投与される、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
  10. 乾癬を治療するための請求項６又は７に記載の医薬組成物。
  11. 有効成分が一日に組成物の約０．０１μｇから約１００μｇの投与量で投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
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