MX2010007266A

MX2010007266A - Análogos de vitamina d, (20s)-23, 23-difluoro-2-metilen-19-nor-bis homopregnacalciferol.

Info

Publication number: MX2010007266A
Application number: MX2010007266A
Authority: MX
Inventors: Lori A Plum; Margaret Clagett-Dame; Hector F Deluca; Rafal Barycki
Original assignee: Wisconsin Alumni Res Found
Priority date: 2007-12-28
Filing date: 2008-12-24
Publication date: 2010-11-30
Also published as: CA2710954C; AU2008345082A1; WO2009086436A1; EP2240439B1; US20090170818A1; US7718637B2; AU2008345082B2; EP2240439A1; JP2011508743A; CA2710954A1

Abstract

Esta invención expone análogos de vitamina D (20S)-23, 23-difluoro-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol y específicamente el (20S)-23, 23-difluoro-1&-hidroxi-2-metilen-19-n or-bishomopregnacalciferol y los usos farmacéuticos de los mismos. Este compuesto presenta notable actividad para detener la proliferación de células indiferenciadas e inducir su diferenciación a monocitos, evidenciando así su uso como antineoplásico y en el tratamiento de enfermedades de la piel, por ejemplo, soriasis, así como padecimientos de la piel como arrugas, piel flácida, piel seca e insuficiente secreción sebásica. Este compuesto también tiene poca o nula actividad calcémica y por lo tanto, se puede usar para tratar trastornos autoinmunes en humanos, así como osteodistrofia renal. Este compuesto también se puede usar para el tratamiento o prevención de la obesidad.

Description

ANÁLOGOS DE VITAMINA D, (20S)-23, I 1 23 -DIFLUORO- 2 -METILEN- 19 -NOR-BISHOMOPREGNACALCIFEROL j I ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos ¡ de vitamina D y de manera más particular con análogos , dé vitamina D, · (20S) -23 , 23 -difluoro-2-metilen- 19-npr^ bishomopregnacalciferoí , y sus usos farmacéuticos. Es sabido ' que la hormona natural, la, 5-dihidroxivitamina D3 y su análogo en la serie Jdel ergosterol, es decir, la la, 25 -dihidroxivitamina D2, son reguladores muy potentes de la homeostasia del calcio en animales y humanos y su .actividad en la diferenciación celular se ha establecido también, Ostrem et al., Prjoc.

Nati. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987) . Se han preparado y ? analizado muchos análogos estructurales de estos metabolitos que incluyen loc-hidroxivitamina D-¾ , la-hidroxivitamina D2, varias vitaminas homologadas en j la cadena lateral y análogos: fluorados. Algunos de estos compuestos muestran una interesante separación ! de actividades en la diferenciación celular y en la regulación del calcio. Esta diferencia en actividad puede ser útil en ? > el tratamiento de ,una variedad de enfermedades como I osteodistrofia renal, i raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis , soriasis y algunos tumores malignos.

Otra clase de análogos de vitamina D, es decir, los compuestos denominados 19-nor vitamina D, ! se caracterizan por la sustitución del grupo metileno exocíclico del anillo A (carbono 19) , típico del sistema de la vitamina D, con dos átomos de hidrógeno. La evaluación biológica de estos análogos 19-nor (por ejemplo, a, 25-dihidroxivitamina D3), manifestaron un perfil de actividad selectiva de alta potencia para inducir diferenciación celular y muy baja para la actividad de movilización ¡del calcio. Asi que, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de tumores malignos o en el tratamiento de varios trastornos de la piel. Se han descrito dos diferentes métodos de síntesis! de estos análogos 19-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990) ; Perlman et al., Tetrahedron Lett. 3_2, 7663 (1991), y DeLuca et al., Patente de los Estados Unidos Núm. 5,086,191) . En la Patente de los Estados Unidos Núm.4 , 666, 634 , se describen los análogos 2p~hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de la la, 25-dihidroxivitamina D3 y son evaluados por el grupo de Chagall como medicamentos potenciales para osteoporosis y como antineoplásicos . Véase también, Hokano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163 , 1444 (1989) . También se :han preparado y analizado otros análogos de la la, 25- dihidroxivitamina D3 , sustituidos en la posición 2 del anillo A (con hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y grupos i fluoroalquilo) (Miyamóto et al., Chem. Pharm. Bull. ^1, i 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl . 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994) y1 J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)). j También se han sintetizado análogos de la, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 sustituidos en la posición: 2, i es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxilo o alcoxi (De Luca et. al. Patente de ¡los Estados Unidos Núm. 5,536,713), con grupos 2-alquilo j(De Luca et. al. Patente de los Estados Unidos Núm. 5,945,410) y con grupos 2-alquilideno (De Luca et. al. Patente de los Estados Unidos Núm. 5,843,928), los cuales muestran interesantes perfiles de actividad selectiva. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en los receptores I de vitamina D pueden acomodar diferentes sustituyentes , en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados. En un esfuerzo continuo por investigar la clase 19-ñor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, también se han1 sintetizado y evaluado análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente metileno en el carbono 2 (C-2) , un grupo hidroxilo enj él carbono 1 (C-l) y una cadena lateral reducida unida ; al i carbono 20 (C-20) . Él lcc-hidroxi-2-metilen-19-nbr- pregnacalciferol se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,566,352 mientras que el la-hidroxi-2-metilén-19-nor-homopregnacalciferol se describe en la Patente j de los Estados Unidos Núm. 6,579,861 y el la-hidroxiL2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6,627,622. Estos tres compuestos tienen relativamente alta actividad de unión a los receptores de 'vitamina D y una actividad de diferenciación celular también relativamente alta pero poca o ninguna actividad calcémica en comparación con la la, 25-dihidroxivitamina D3. Sus actividades biológicas hacen a estos compuestos excelentes candidatos para una variedad de usos farmacéuticos, como se expone en las patentes '352, '861 y '622.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN ' La presente invención está dirigida hacia los análogos de la vitamina D, (20S) -23 , 23-difluoro-2 -metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol , a su actividad biológica y a varios usos farmacéuticos para estos compuestos. Estos nuevos compuestos de vitamina D hasta ahora desconocidos, son análogos de la 19-nor-vítamina D que tienen un grupo metileno en la posición 2 (C-2) , un grupo metilo en' la posición 20 (C-20) en su configuración S y un grupo etilo como cadena lateral unida en la posición 17 (C-17) y la sustitución de los dos átomos de hidrógeno normalmente i ubicados en la posición 23 (C-23) en la cadena lateral '???? dos átomos de flúor. El compuesto preferido es el (2o|s) -23 , 23-difluoro-la-hidroxi-2-metilen-19-nor- ¡ bishomopregnacalciferol . ¡ Estructuralmente estos análogos de la vitaminaj D, (2OS) -23 , 23-difluoro-2rmetilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se caracterizan por la formula general I que se presenta a- continuación: en donde Xi y X2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno a partir de hidrógenjo p de un grupo protector de hidroxilo. El análogo prefer|ido es el (20S) -23 , 23-difluoro-la-hidroxi-2-metilen-19-njor-bishomopregnacalciferol , el cual tiene la fórmula ! la siguiente: \ Los compuestos I ^anteriores, en particular el lia, presenta un patrón de actividad biológica deseado y con muchas ventajas. Estos compuestos se caracterizan por juna i relativamente alta actividad de unión a los receptores; de vitamina D, pero muy baja actividad de transporte de caicio intestinal, en comparación con la de la la,¡25-dihidroxivitamina tiene muy poca capacidad de movilizar el calcio del hueso, en comparación con la la,|25-dihidroxivitamina D3. Por lo tanto, estos compuestos i se pueden caracterizar como compuestos que tienen poca o nula i ' actividad calcémica. Es indeseable elevar el calcio sérico a niveles superiores a los fisiológicos cuando ¡hay supresión del gen de la hormona preproparatiroidea (Darwish & DeLuca, Arch. Biochem. Biophys. 365, 123-130, 1999) y proliferación de glándula paratiroidea . Es de esperarse que estos análogos que tienen poca o ninguna actividad calcémica mientras que son muy activos en la diferenciación, sean útiles como terapia para la supresión de hiperparatiroidismo secundario asi como osteodistrojfia renal . También se ha descubierto que los compuestos I, en particular el la, de la invención son muy adecuados para tratamiento y profilaxis de trastornos humanos que se caractericen por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes, que incluyen esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo del receptor al injerto y rechazo a trasplantes de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como artritis reumatoide, asma y enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad celiaca, la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn.

El acné, la alopecia y la hipertensión son otros trastornos '¦ i ¦ que se pueden tratar con los compuestos de la invención.; Los compuestos I anteriores y sobre todo el la, también se caracterizan por una actividad de diferenciación celular relativamente elevada. Así, estos compuestos también aportan un principio activo terapéutico para el tratamiento de la soriasis o un antineoplásico, en especial contra la leucemia, el cáncer de colon, cáncer de máma, cáncer de piel y cáncer de próstata. Por otra paróte, debido a su relativamente elevada actividad , de diferenciación celular, estos compuestos aportan . un principio activo terapéutico para el tratamiento de varios ' trastornos de la piel que incluyen arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, falta de firmeza dérmica adecuada, es decir, piel flácida, e insuficiente secreción sebácea. El uso de estos compuestos no solo da como resultado la humectación de la piel sino que también mejora la función de barrera de la piel. Los compuestos de la invención de fórmula I y en particular los de fórmula la, también son útiles para prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación de adipocitos, inhibir la transcripción del gen SCD-1 y/o reducir la grasa corporal en animales. Por lo tanto, en algunas modalidades, un método para prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación de adipocitos, inhibir la transcripción del gen SCD-1 y/o reducir la grasa corporal en individuos animales, incluye administrar al animal, una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos o una composición farmacéutica que incluya uno o más de los compuestos de fórmula I. La administración de uno o más de los compuestos o de las composiciones farmacéuticas a los individuos, inhibe la diferenciación de adipocitos, inhibe la transcripción génica y/o reduce la grasa corporal en el animal . Uno o más compuestos pueden estar presentes en una composición destinada' a tratar las enfermedades y trastornos arriba señalados, en una cantidad ~de alrede'dor de 0.01 g/gm a 1000 pg/gm de la composición, de preferencia, de alrededor de 0.1 pg/gm a 500 µg/gm de¡ la ¦ ' . I composición y puede administrarse por vía tópijca, transdérmica, rectal, nasal, sublingual o parenteral en dosis de alrededor de 0.01 pg/día a 1000 pg/día, de preferencia, de alrededor de 0.1 µg/día a 500µg/día. . · I Por otra parte, se considera que los siguientes compuestos con fórmulas V y VI que se forman como intermediarios durante la síntesis de los productos finales de fórmulas I y la, son nuevos y desconocidos hasta ahora: en donde R se selecciona a partir de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo, y BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS En las figuras: ! i Las Figuras 1 a 5 ilustran varias actividades biológicas del (20S) -23 , 23-difluoro-la1hidroxi-2-raetil'en-19-nor-bishomopregnacalcifeirol, en lo sucesivo denominado "FF-55", en comparación con la hormona natural la, 25-dihidroxivitamina D3, en lo sucesivo " 1 , 25 (OH) 2D3 " . i í La Figura 1 es un gráfica que ilustra j la actividad relativa de FF-55 y l,25(OH)2D3 en competencia jcon [3H] -1 , 25- (OH) 2-D3 por ' la unión al receptor de vitamina D recombinante de longitud completa, de rata. La Figura 2 es una gráfica que ilustra el por 1 ciento de diferenciación celular HL-60 como una funciónj de la concentración de FF-55 y 1,25 (OH) 2D3. ¡ La Figura 3 es una gráfica que ilustra j la actividad de transcripción in vitro de la l,25(OH)2D3| en comparación con FF-55. j La Figura 4 es una gráfica que ilustra j la j actividad de movilización del calcio óseo de la l,25(OH)2D3 en comparación con FF-55. I La Figura 5 es una gráfica que ilustra ' la actividad de transporte de calcio intestinal de ' la l,25(OH)2D3 en comparación con FF-55. i " ' ? ':' DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓ Se sintetizó y se evaluó el (20S) -23 , 23 , difluoro- ; · i la-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol ¡ I (denominado en la presente "FF-55") un análogo 19-nor vitamina D que se caracteriza por la presencia de un sustituyente metileno en el carbono 2 (C-2) , un grjupo metilo en la posición 20 (C-20) en su configuración S,¡ un grupo etilo como cadena lateral unida en la posición 17 (C-17) y la sustitución de dos átomos de hidrógeno normalmente ubicados en la posición 23 (C-23) en la cadena lateral |cordos átomos de flúor. Estos análogos de vitamina D parecen ser un objetivo interesante debido a que el grupo metileno, i que es relativamente pequeño, en la posición C-2 j no interfiere con la unión al receptor de vitamina D. Desde el punto de vista estructural, esté análogo 19-nor se caracteriza por la fórmula general la ilustrada en j lo anterior y su precursor o profármaco (en la forma protegida i : con hidroxilo) se caracteriza por la fórmula general I también ilustrada en lo anterior. La preparación de los análogos de la vitamina D, (20S) -23 , 23-difluoro-2-metilen-19-nor- ' j bishomopregnacalciferol que tienen la estructura I, se i ,· puede llevar a cabo por medio de un método general común, por ejemplo, la condensación de una cetona II tipo Wmdaus -Grundmann bicíclicá- con el óxido de fosfina alílico III 'que I da lugar al correspondiente análogo IV de vitamina D, éste ultimo compuesto se somete a la desprotección en C-1 y C-3: H En las estructuras II, III y IV, los grupos Xi y X2 son grupos protectores de hidroxilo, de preferencia, t-butildimetilsililo, también se debe considerar que cualquier grupo funcional que pudiera ser sensiblé o interfiriera con la reacción de condensación, se protegerá de manera adecuada según los métodos tan conocidos erj la técnica. El proceso mencionado en lo anterior representa una aplicación , del concepto de síntesis convergente, el cual se ha aplicado con eficacia en la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo, Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans . I, 590 (1978) ; Lythgoe, Chem. Soc . Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983) ; Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986) ; Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org.

Chem. 51, 1269 (1986) ; DeLuca et al . , Patente de los Estados Unidos Núm. 5,086,191; DeLuca et al., Patente de los Estados Unidos Núm. 5,536,713] . La hidrindanona de la estructura general II no se conoce. Se puede preparar por el método que se muestra; en el Esquema I (véase la preparación del compuesto FF-55) . ¡ Para la preparación de los óxidos de fosfina requeridos, de estructura general III, se ha desarrollado una ruta de síntesis que parte de un derivado metil quinicato que se obtiene fácilmente a partir del adido (IR, 3R, 4S, 5R) - ( - ) -quínico comercial, según lo descrito por Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), DeLuca et al., Patente de los Estados Unidos Núm. 5,086,191 y Sicinski et al., J. Med. Chem., 41, 4662 (1998) . El proceso general de la síntesis de los compuestos I y la se ilustra y se describe de manera más completa en la Patente de los Estados Unidos Núm. titulada "Compuestos 2-alquiliden-19-nor-vitamina D" (2 -Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds) , cuya especificación ' se considera parte de la presente, como referencia. En el sentido que se utiliza en la presente y en las reivindicaciones, el término "grupo protector de hidroxilo" se refiere a cualquier grupo de los comúnmente utilizado en la protección temporal de funciones hidroxilo, por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (en lo sucesivo denominados simplemente grupos "sililo") y grupos alcoxialquilo . Los grupos protectores alcoxicarbonilo son grupos alquil-0-C0- como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarboni¡lo .

El término "acilo" se refiere a un grupo alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, en todas sus forma isoméricas o un grupo carboxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejempjlo, un grupo oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo o un grupo acilo aromático como benzoilo o un grupo benzqilo sustituido con halo, nitro o alquilo. En el sentido que; se utiliza en la presente descripción o en las reivindicaciones, el término "alquilo" representa , un radical alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, en todas sus formas isoméricas. 'Los grupos protectores alcoxialquilo son ' grupos como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidrof ranilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenií-t-butilsililo y radicales silil alquilados análogos. El término "arilo" especifica un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con grupos alquilo, nitro o halo.

Un grupo "hidroxilo protegido" es un grupo hidroxilo derivatizado o protegido con cualquiera de j los grupos mencionados en lo anterior de uso común para! la j protección temporal o permanente de funciones hidroxilo, I por ejemplo, los grupos sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, según se definieron previamente. ¡Los términos "hidroxialquilo" , "deuteroalquilo" j y " fluoroalquilo" se refieren a un radical alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, deuterio o flúor, respectivamente. ! De manera más específica, se debe hacer referencia al siguiente ejemplo ilustrativo y a : la descripción así como al Esquema 1 de la presente, paira i conocer más detalles acerca de la preparación del compuesto FF-55. ! En este ejemplo, los productos específicos identificados por los números arábigos (1, 2, 3) I se refieren a las estructuras específicas así identificadas én j el Esquema 1.

EJEMPLO Preparación de (20S) -23 , 23 -difluoro-l -hidroxi-2 -metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol Des-A,B-23,24-dinorcolan-8p,22-diol (1) . Una solución de vitamina D2 (10 g; 25.4 mmoles) en MeOH (700 194.1671, obtenida 194.1665. Des-A, B-22- (acetoxi) -23, 24-dinorcolan-8p-ol (j2) . A una solución en agitación, de 1 (3.50 g, 16.5 mmoles) y DMAP (100 mg) en Et3N (3.00 mL, 1.67 g, 21.6 mmoles) y CH2C12 (300 mL) se le adicionó gota a gota anhídrido acético (1.54 mL, 2.18 g, 16.5 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a 4°C durante la noche. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se volvib a disolver en CH2C12 (200 mL) , se lavó con una solución acuosa al 10% de HC1 (50 mL) , solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL) y agua (50 mL) . La fase orgánica se secó en Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 4.06 g (16.0 mmoles; 97% de rendimiento) de 2 como cristales blancos, [a] D = +33.7 (c 0.90, CHC13) ; m.p. 7:8 -80 °C; XH NMR (500 MHz, CDC13) d 0.96 (3H, s) , 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 2.05 (3H, s) , 3.77 (1H, dd, J" = 10.6 Hz, J = 7.7 Hz) , 4.06 (1H, dd, J = 10.6 Hz, J = 3.3 Hz) , 4.11 (1H, br s) ; 13C NMR (100 MHz, . CDCl3) 813.5, 17.0, 17.4, 21.0, 22.5, 26.6, 33.5, 35.3, 40.2, 41.9, 52.3, 53.2, 69.1, 69.4, 171.4; MS (El) m/z 254 (M+, 2) , 236 (5), 205 (2), 194 (12) , 176 (22), 161 (14), 135 (16) , 125 (34), 111 (100) ; masa exacta (ESI) calculada para Ci5H2303Na ( [M + Na] +) 277.1780, obtenida 277.1791. Des-A, B-22- (acetoxi) -8ß- [ (trietilsilil) oxi] -23 , 24-dinorcolano (3) . A una solución en agitación dé 2 (4.00 g, 16.6 mmoles) en CH2C12 (40 mL) y 2,6-lutidina (2.67 mL, 2.46 g, 23.0 mmoles) se le adicionó gota a gota trietilsilil trifluorometansulfonato (4.52 mL, 5.28 g, 20.0 mmoles) en atmósfera de argón a -50 °C. Después de 30 minutos, se adicionaron CH2C12 (5 mL) y agua (80 mL) .' La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (3 x 120 mL) y la I fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de CuS04 (50 mL) , se secó en Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto 3 crudo, como un i aceite, [a] D = +42.2 (c 1.25, CHC13) ; H MR (500 MHz, CDC13) d .0.55 (6H, q, J = 7.9 Hz) , 0.93 (3H, s) , 0.95 (9H, t, J = 8.0 Hz) , 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 2.05 (3H, s) , 3.77 (1H, dd, J" = 10.6 Hz, J" = 7.5 Hz) , 4.04 - 4.07 (2H, m) ; 13C NMR (125 MHz, CDC13) d 4.9, 6.9, 13.5, 17.1, 17.6, 21.0, 23. Ó, 26.8, 34.6, 35.4, 40.6, 42.2, 52.8, 53.4, 69.2, 69.6, 171.4; MS (El) m/z 368 (M+, 4), 339 (30), 325 (15), 177 (89) , 145 (100) ; mása exacta calculada para C2iH40b3Si 368.2747, obtenida 368.2748. Des-A,?-8ß- [ (trietilsilil) oxi] -23 , 24 -dinorcolan-22-ol (4) . A una solución, en agitación, del producto 3 crudo en metanol (100 mL) se le adicionó gota a gota 1 una solución al 10% de MeONa en MeOH (20 mL) . Después de 2 h se adicionó una solución acuosa saturada de NH4C1 (20 mL) y agua (60 mL) y la mezcla se extrajo con CH2C12 (5 x 100 mL) . La fase orgánica se secó en Na2S04 anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (10 - 20% acetato de etilo/hexano) para obtener 5.25 g (16.1 mmoles; 97 % de rendimiento de 2), de 4. [a]D = +40.3 (c 1.00, CHC13) ; H MR (400 MHz, CDC13:) d 0.55 (6H, q, J = 7.9 Hz) , 0.93 - 0.97 (12H, m) , 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 3.37 (1H, dd, J = 10.4 Hz , J = 6.8 Hz) , 3.63 (1H, dd, J = 10 Hz, J = 3.0 Hz) , 4.04 (1H, d, J" = 1.8 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 4.9, 6.9, 13.6, 16.6, 17.6, 23.0, 26.8, 34.6, 38.3, 40.6, 42.1, 52.8, 53.1, 68.0, 69.3; MS (El) m/z 326 (M+, 10), 311 (2), 297 (93), 283 (36), 225 (16) , 193 (21) , 177 (100) ; masa exacta calculada para Ci9H3802Si 326.2641, obtenida 326.2639. Des-A,?-8ß- [ (trietilsilil) oxi] -23, 24-dinorcolaii-22 -al (5) . Se adicionó el complejo de trióxido de azufre piridina (1.14 g, 10.7 mmoles) a la solución de 4 en agitación (1.75 g, 5.37 mmoles) en Et3N (1.49 mL, 1.08! g, 10.7 mmoles), DMSO anhidro (0.76 mL; 0.83 g: 10.7 mmoles) y CH2C12 anhidro (25 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. Después de 2 h se adicionó CH2C12 (50 mL) y la mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de CuS04 (20 mL) y agua (20 mL) . La fase orgánica se secó en Na2S04 anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice (0.5 - 2% acetato de etilo/hexano) para obtener 1.23 g (3.92 mmoles; 73% de rendimiento) del producto 5. [a] D = +42.6 (c 1.15, CHC13) ; H NMR (400 MHz, CDC13) d 0.57 (6H, q, J = 7.9 Hz) , 0.94 - 0.98 (12H, m) , 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 2.35 (1H, m) , 4.07 (1H, d, [j = 2.5 Hz), 9.58 (1H, d, J" = 3.2 Hz) ; 13C MR (100 MHz, CDC13) d 5.0, 6.9, 13.4, 13.9, 17.6, 23.3, 26.2, 34.6, 40.6, 42.7, 49.1, 51.8, 52.5, 53.2, 69.1, 205.3; MS (EI) m/z 324 (M+, 4) , 311 (12) , 295 (100) ; masa exacta calculada para Ci7H3102Si ( [M - C2H5]+) 295.2093, obtenida 295.2086. (20?) -Des-?,?-dß- [ (trietilsilil) oxi] -23,24-dinorcolan-22 -ol (6) . Una solución del producto 5 (1.12 g; 3.46 mmoles) en CH2C12 (12 mL) se agitó vigorosamente con una solución acuosa al 40% de n-Bu4NOH (4 mL) durante la noche. Luego, se adicionó CH2C12 (100 mL) y la mezcla se lavó con agua (15 mL) . La fase orgánica se secó en MgS04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo! se disolvió en EtOH (8 mL) y se trató con NaBH4 (180 mg; 4.74 mmoles) durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C. Se adicionó una solución acuosa saturada de NH4C1 (3 mL) y agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con Et20 (5 x 40 mL) . La fase orgánica se secó en MgS04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1 - 3% acetato de etilo/hexano) para obtener 570 mg (1.75 mmoles; 51% de rendimiento) del producto 6, 305 mg (0.94 mmoles; 27% rendimiento) del producto 4 y 160 mg (0.49 mmoles; 14% de rendimiento) de una mezcla de 4 y 6. [a]D = +34.5 (c 1.10, CHC13) ; ¾ NMR (400 MHz, CDCljj) d 0.55 (6H, q, J" = 7.9 Hz) , 0.93 - 0.97 (15H, m) , 3.44 (1H, dd, J = 10.6 Hz, J = 7.0 Hz) , 3.70 - 3.75 (1H, m) , 4¡.Q3 (1H, d, J = 2.3 Hz) ; 13C MR (100 Hz, CDC13) d 4.91, 6.¡93, 13.9, 16.6, 17.7, 22.8, 25..6, 26.7, 34.6, 37.5, 40.2, 41.9, 53.0, 53.0, 66.8, 69.2; MS (EI) m/z 326 ( +, 30), 312 (10)', 298 (51) , 284 (71) , 225 (100) ; masa exacta calculada para Ci9H3802Si 326.2641, obtenida 326.2631. ¡ {20R) -Des-A,?-8ß- [ (trietilsilil) oxi] -23,24- dinorcolan-22-al (7) . : Se adicionó el complejo de trióxido de azufre piridina (407 mg, 2.54 mmoles) a la solución^ en agitación del producto 6 (415 mg, 1.27 mmoles) en Et3N (353 µ??,, 257 mg, ' 2.54 mmoles), DMSO anhidro (180 µ?_; 198 ¡mg; 2.54 mmoles) y CH2C12 anhidro (8 mL) a 0 °C en atmósfera de argón. Después de 2 h se adicionó CH2C12 (30 mL) y la mezcla i de reacción se lavó con solución acuosa saturada de CuS04 : j (8 mL) y agua (8 mL) . La fase orgánica se secó en MgS04 anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice (0.5 - 3% acetato , de etilo/hexano) para obtener 305 mg (0.94 mmoles; 74%^ de rendimiento) del producto 7. [a] D = +31.4 (c 1.00 , CHC¡13) ; ' H NMR (500 MHz , CDC13) d' 0.55 (6H, q, J = 7.9 Hz) , 0.93 - i : 0.96 (12H, m) , 1.01 (3?, d, J = 6.8 Hz) , 2.33 (1H, m) , 4.05 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 9.54 (1H, d, J = 4.9 Hz) ; 13C (125 MHz , CDC13) d.5.6, 7.6, 14.2, 15.4, 18.2, 23.2, 26.3, 35.3, 40.3, 42.6, 49.0, 53.3, 53.5, 69.7, 206.6; MS (El) m/z 324 (M+, 4) , 311 (12) , 295 (100) ; masa exacta calculada para C17H3i02Si ( [M - C2H5]+) 295.2093, obtenida 295.2086. (2 OS) -Des-?,?-ß?- [ (trietilsilil) oxi] - 24-norcol -22-eno (8) . A una suspensión en agitación de bromuro de metiltrifenilfosfonio (671 mg; 1.88 mmoles) en THF (5 mL) se le adicionó gota a gota una solución 1.6 M de n-butil litio en hexanos (1.06 mL; 1.70 mmoles) a 0 °C. Después de 30 min. la mezcla se enfrió a -50 °C y se adicionó una solución del producto 7 (305 mg; 0.94 mmoles) en THF (4 mL) a través de una cánula. La mezcla se llevó a una temperatura de 0°C y se agitó durante 1 h. Se adicionaron unas cuantas gotas de acetaldehído y Et20 (5 mL) y la mezcla se filtró a través de un cartucho de gel de sílice Sep-Pack. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó en un cartucho de gel de sílice Sep-Pack (hexano) para obtener 285 mg (0.89 mmoles; 94% de rendimiento) del producto 8. [a] D = +32.6 (c 1.00, CHC13) ; ? NMR (500 MHz, CDC13) d 0.55 (6H, q, J = 7.9 Hz) , 0.90 - 0.91 (6H, m) , 0.94 (9H, t, J" = 7.9 Hz) , 1.65 - 1.67 (1H, m) , 1.91 - 1.93 (1H, m) , 2.08 (1H, m) , 4.03 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 4.81 (1H, dd, J" = 10.1 Hz, J" = 2.0 Hz) , 4.91 (1H, dd, J = 17.2 Hz, J = 1.8 Hz) , 5.66 (1H, dt, J = 17.2 Hz, J = 9.8 Hz) ; 13C NMR (125 MHz, CDCI3) ü.4.9, 6.9, 13.8, 17.5, 21.1, 22.7, 27.0, 34.7, 40.2, 41.1, 42.1, 53.0, 56.6, 69.3, 111.7, 145.7; MS (El) m/z 293 ( [M - C2H5] +, 98), 279 (43), 225 (18), 189 (39) , 135 (49) , 103 (100) ; masa exacta calculada p!ara Ci8H33OSi ( [M - C2H5]+) 293.2301, obtenida 293.2295. (20S) -Des-A,?-8ß- [ (trietilsilil) oxi] -24 -norcolan-23-ol (9) . A una solución en agitación del producto 8 (285 mg; 0.89 mmoles) en THF (10 mL) se le adicionó gota a gota una solución 0.5 M de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano en THF (18.0 mL; 9.0 mmoles). Después de 3 h, la reacción se interrumpió con MeOH (4.5 mL) , se enfrió a 0°C después de 15 minutos y se trató sucesivamente con una solución acuosa 6 M de NaOH (2 mL) y una solución acuosa al 30% de H202 (2 mL) . Entonces, la mezcla se calentó a 55 °C durante 30 minutos, se enfrió y se trató con salmuera (20 mL) . La mezcla se extrajo con Et20 (3 x 100 mL) . La fase orgánica se secó en MgS04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de gel de sílice Sep-Pack (5 - 20% acetato de etilo/hexano) para obtener 285 mg (0.84 mmoles; 94% de rendimiento) del producto 9. [a] D = +27.0 (c 1.10, CHC13) ; ? NMR (400 MHz, CDC13) d 0.55 (6H, q, J = 7.9 Hz) , 0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.93 - 0.97 (12H, m) , 3.59 - 3.66 (1H, m) , 3.68 - 3.74 (1H, m) , 4.03 (1H, d, J = 2.2 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 4.9, 6.9, 13.8, 17.7, 18.6, 22.8, 27.1, 31.9, 34.6, 38.4, 40.8, 42.2, 53.1, 56.7, 61.1, 69.3; MS (El) m/z 340 (M+, 36), 325 (11), 311 (79) , 297 (67) , 191 (100) ; masa exacta calculada para C20H40O2Si 340.2798, obtenida 340.2791. (20S) -Des-A,?-8ß- [ (trietilsilil) oxi] -24-norcolan-23 -al (10) . A una solución en agitación del producto 9 (155 mg; 0.46 mmoles) , Et3 (128 µ?,; 93 mg; 0.92 minóles) y DMSO (65 µ]1.; 72 mg; 0.92 mmoles) en CH2C12 (2.5 mL) se . le adicionó en complejo de trióxido de azufre piridina (147 mg; 0.92 mmoles) a 0 °C. Después de 2 h, se adicionó CH¿C12 (60 mL) y la mezcla se lavó con agua (10 mL) . La fase j orgánica se secó en MgS04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de gel de ) · ¡ sílice Sep-Pack (0 - 5% acetato de etilo/hexano) para obtener 98 mg (0.29 mmoles; 63% de rendimiento) 'del producto 10. [a] D = +41.3 (c 1.00, CHC13) ; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 0.56 (6H, q, J = 7.9 Hz) , 0.91 - 0.97 (15H, m) , 2.65 (1H, dd, J = 15.8 Hz, J = 2.9 Hz) , 4.85 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 9.74 (1H, br d, J = 2.6 Hz);13C NMR (100 MHz, CDCI3) d.4.9, 6.9, 14.0, 17.6, 19.7, 22.7, 27.0, 30.2, 34.5, 40.7, 42.2, 49.9, 53.0, 56.2, 69.2, 203.5; MS (El) m/z 338 (M+, 23), 323 (6), 309 (100), 295 (43); masa exacta calculada para C20H38O2Si 338.2641, obtenida 338.2631. (20S) -Des-A,B-23 , 23 -difluoro- 8ß- [ (trietilsilil) oxi] -24-norcolano (11). A una solución en agitación del producto 10 (97 mg; 0.29 mmoles) en CH2C12 (1 mL) sé le adicionó trifluoruro de (dietilamino) azufre (112 µL,· 137 mg; 0.85 mmoles) a 0 °C. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 4 h. 'Luego, se le adicionó una solución acuosa de NaHC03 (0.5 mL) y agua (4 mL) y la mezcla se extrajo con hexano (3 x 20 mL) . La fase orgánica se secó en MgS0 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de gel de sílice Sep-Pack (hexano) para obtener 40 mg (0.11 mmoles; 38% ¡ de rendimiento) del producto 11. [a] D = +28.9 (c 1.00, CHcj.3) ;. ? NMR (500 MHz , CDC13) d 0.55 (6H, q, J = 7.9 Hz) , 0.91 -0.96 (15H, m) , 1.87 - 1.92 (1H, m) , 2.18 (1H, m) , 4.03 (1H, d( J = 2.3 Hz), 5.85 (1H, tdd, JH.F = 57.0 Hz, J = 6.6 Hz, J = 3.2 Hz) ; 13C NMR (125 MHz, CDC13) d.4.9, 6.9, 13.8, 17.7, 18.8, 22.7, 27.0, 30.0, 34.5, 39.7 (t, JC-F = 19.5 Hz) , 40.8, 42.2, 53.1, 56.7, 69.3, 117.3 (t, JC.F = 239 Hz) ; 19F NMR (470 MHz , CDC13) d (vs . TFE indirectamente) -40.9 (dddd, JF.F = 282 Hz, J = 58 Hz, J = 28 Hz, J = 15 Hz)í, -39.6 (dddd, JF.F = 282 Hz, J = 56 Hz, J = 16 Hz, J = 11 Hz) . (2 OS) -Des -A,B- 23 , 23-difluoro- 24 -norcolan-dß-?? (12) . Una solución del producto 11 (40 mg; 0.11 mmoles) en EtOH (2.5 mL) se trató con ácido (1S) - (+) 10-canforsulfónico (30 mg; 0.13 mmoles) durante 5 h. Luego, una solución acuosa saturada de NaHC03 (0.5 mL) y agua (5 mL) y la mezcla, se extrajeron con CH2C12 (5 x 15 mL) . La fase orgánica se secó en MgS04 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de gel de sílice Sep-Pack (5 - 15% acetato de etilo/hexano) para obtener 25 mg (0.10 mmoles; 92% de rendimiento) del producto 12. [a] D = +15.8 (c 1.30, CHC13) ; XE NMR (400 ???'?, CDC13) d 0.94 (3H, d, Hz) , ' 0.96 (3H, s) , 1.95 (1H-, m) , 2.18 (1H, m) , 4.08 (1H, br d, J = 1.8 Hz), 5.86 (1H;, tdd, JH-p = 57.0 Hz, J. = 6.6 Hz, J = 3.1 Hz) ; 13C NMR (|100 MHz, CDC13) d 13.8, 17.4, 18.7, 22.2, 26.8, 30.0, 33 5', 39.6 (t, JC-F = IV.8 Hz) , 40.4, 52.5, 56.5, 69.2, 117.2 ( t;i, JC-F = 237 Hz) ; 19F [ NMR (376 MHz, CDC13) d (vs . iT E indirectamente) -36.2 (dddd, JF.F = 282, Hz, J" = 57 Hz , lJ \= 17 Hz, J = 11 Hz) , -34.5 (dddd, JF.F = 282 Hz, J = 57 Hz, ¡J = 27 Hz, J = 15 Hz) ; MS (El) m/z 246 (M+, 8), 231 (20), 2l!l (8) , 125 (18) , 111 1 (100) ; masa exacta calculada para C14H24F2O 246.1795, obtenida 246.1800. (20S) -Des-A,B-23 , 23-difluoro-24 -norcolan- 8-ona (13) . A una solución en agitación del producto 12 (25 |mg; 102 µmoles) y PPTS (4 mg) en CH2C12 (4 mL) se le adicionó PDC (113 mg; 300 µt????'?) a ;Ó °C. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante 5 h y después se purificó en un cartucho de gel de sílice Sep-Pack (5 - 15! acetato de etilo/hexano) para obtener 21 mg (86 µ?????e, 8&; de rendimiento) del producto 13. - [a] D = -25.6 (c 1. 20, i1 CHCI3) ; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 0.67 (3H, s) , 0.98 (3H, d, J" = 6.4 Hz) , 2.47 (1H, dd,' J = 11.5 Hz , J = 6.6 Hz), 5.89 (1H, tdd, JH-F = 56.8 ,?? , J, = '6.6 Hz , J =(3.1 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 12,7, 18.6, 18.7, 23.9, 26.9, 30.0 m)', . . . 1 ; 38.9, 39.8 (t, JC.F = 19.9 Hz) , 40.8, 49.7, 56.4, 61.7¡ , 116.9 (t, Jc-F = 238 Hz) , 211.5; 19F NMR (376 MHz, CDCl3j) d (vs. TFE indirectamente) -36.6 (dddd, JF.F = 283 Hz, J =, 57 Hz, J" = 37 Hz, J = 15 Hz) , -34.7 (dddd, JF.F = 283 Hz, 'J = 56 Hz, J = 16 Hz, J = 12 Hz) ; MS (EI) m/z 244 (M+, 92), ,229 (51), 201 (48), 151 (97), 125 (100); masa exacta calculada para C14H22F2O 244.1639, obtenida 244.1627. (20S) -23, 23-Difluoro- la-hidroxi -2 -metilen- 19 -nor-bishomopregnacalciferol (16) . A una solución en agitación de óxido de fosfina 14 (71 mg; 122 µ?????eß) en THF (800 ?µ?.) se le adicionaron dos gotas de una solución 1.8 M de fenil litio en éter di-n-butílico a -25 °C hasta que la solución desarrolló un color naranja. Luego, se adicionó la I siguiente fracción de fenil litio (64 µ?? ,- 115 µ??????) . Después de 25 minutos, la mezcla se enfrió a -78 °C y se adicionó, por medio de una cánula, una solución del producto 13 (20 mg; 82 µ?????ee) en THF (500 µ? y la mezcla se agitó durante 3 h. Luego, se le adicionó una solución acuosa saturada de NH4C1 (0.5 mL) y agua (5 mL) y la mezcla se extrajo con hexano (3 x 25 mL) . La fase orgánica se secó en gS0 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho de gel de sílice Sep-Pack (0 - 3% acetato de etilo/hexano) para obtener 40 mg del producto 15 crudo. El producto 15 se disolvió en EtOH (3 mL) y se trató con ácido (15) - (+) -10-canforsulfónico (35 mg; 150 µ??????) durante la noche. El disolvente se burbujeó parcialmente con argón y el residuo se purificó en un cartucho de gel de sílice Sep-Pack (10 - 40% acetato de etilo/hexano) , HPLC fase recta (10% isopropanol/hexano; Zorbax Rx-Sil 9.4 mm x 25 cm, 5 µp?; 4 mL/min. ; Rt = 6.78 min.) y por último en HPLC de fase inversa (20% agua/metanol ,- Zorbax Rx-C18 9.4 mm x 25 cm, 5 µp?;; 4 mL/min.; Rt = 12.78 min.) para obtener 10 mg (26 µp???; 32% de rendimiento a partir de 13) de 16. UV (EtOH) = 244, 251, 261 nm; K MR (400 MHz, CDC13) d 0.58 (3H, s) , 0¡.96 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 2.26 - 2.36 (2H, m) , 2.57 (1H, dd, J = 13.3 Hz, J = 3.5 Hz) , 2.80 - 2.87 (2H, m) , 4.48 - 4.49 (2H, I m) , 5.09 (1H, s), 5.11 (1H, s) , 5.72 - 6.03 (2H, m) , 6.35 (1H, d, J = 11.2 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d 12.3, 18.7, 22.0, 23.4, 27.1, 28.8, 29.7, 30.7, 38.1, 39.9 (t, JC-F = 19.9 Hz) , 40.4, 45.7, 45.7, 56.2, 56.4, 70.6, 71.8, 107.8, 115.6, 117.1 (t, Jc-F = 238 Hz) , 124.7, 130.8, 142.7, 151.9; 19F NMR (376 MHz, CDC13) d (vs . TFE indirectamente) -3,6.4 (dddd, JF-F = 283 Hz, J = 57 Hz, J = 37 Hz, J = 15 Hz) , -34.6 (dddd, JF.F = 283 Hz, J = 56 Hz, J = 16 Hz, J = 12 Hz) ; MS (El) m/z 380 (M+, 100), 363 (8), 347 (6), 295 (87), 227 (57), 135 (64), 107 (81); masa exacta calculada para C23H34F202 380.2527, obtenida 380.2516. (i) 03, MeOH, py; NaBH4, 76%. (¡i) Ac20, Et3N, DMAP, CH2CI2, 97%. (iii) TESOTf, 2,6-!|ut¡dina CH2CI2. (¡v) MeONa/MeOH, 97% de2. (v) S03/py, DMSO, Et3N, CH2CI2, 78%. (vi) 40% aq. n-Bu4NOH, CH2CI2 NaBH4. EtOH, 27% de4 y 51% de6. (v¡¡) S03/py, DMSO, Et3N, CH2CI2, 74%. (v¡¡¡) Ph3PMeBr, n-BuLi, THF, 94%. (ix) 9-BBN, THF; MeOH, 6M NaOH, 30% H202, 94%. (x) S03/py, DMSO, Et3N, CH2CI2, 63%. (xi) DAST, CH2CI2, 38%. (xii) CSA, EtOH, 92%. (xiii) PDC, PPTS, CH2CI2, 86%. (xiv) 14, PhLi, THF. (xv) CSA, EtOH, 32% de 13.

ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE (20S) -23 , 23-DIFLUORO-la-HIDROXI-2-METILEN- 19 -ÑOR-BISHOMOPREGNACALCIFEROL La introducción de un grupo metileno en la posición 2, un grupo metilo en la posición 20 (C-20) en¡ su configuración S, un grupo etilo como cadena lateral unida en la posición 17 (C-17) y la sustitución de los dos átomos de hidrógeno que se ubican normalmente en la posición 23 (C-23) de la cadena lateral con dos átomos de flúor, tuvieron poco efecto en la unión de FF-55 al receptor' de vitamina D recombinante de longitud completa proveniente de rata, en comparación con la la, 25-dihidroxivitamina D3. El compuesto FF-55 se unió casi de la misma forma al receptor comparado con el estándar 1,25- (011)203 (Figura 1) . A partir de estos resultados cabría esperar que el compuesto i FF-55 tuviera actividad biológica equivalente. Sin embargo, de manera sorprendente, el compuesto FF-55 es¡ un análogo bastante selectivo con una actividad biológica excepcional. La. Figura 5 muestra que el FF-55 tiene poca actividad en comparación con la de la la, 25-dihidroxivitamina D3 (1, 25 (OH) 2D3) , la hormona natural, en cuanto a la estimulación del transporte de calcio intestinal . La Figura' 4 demuestra que el FF-55 tiene poca actividad de movilización de calcio óseo, comparado con la l,25(OH)2D3. Las Figuras 4 y 5 ilustran que el FF-55 puede caracterizarse como un compuesto que tiene poca o nula actividad calcémica. |: La Figura 2 ilustra que el FF-55 es casi ¡tan potente como la 1 , 25 (OH) 2D3 , en la diferenciación de células ( i HL-60, característica que lo hace un excelente candidato para él tratamiento de soriasis y cáncer, en especial, contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer prostático. Por otra parte, debido su relativamente elevada actividad de diferenciación celular, este compuesto aporta un principio activo terapéutico para i el tratamiento de varios trastornos de la piel que incluyen arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, falta de firmeza dérmica adecuada, es decir, i piel flácida, e insuficiente secreción sebácea. El uso de este compuesto no solo da como resultado la humectación de la piel sino que también mejora la función de barrera dé la piel. La Figura 3 ilustra que el compuesto FF-55 tiene casi la misma actividad transcripcional en células óseas que la la, 25-dihidroxivitamina D3. Esüe resultado junto con la actividad de diferenciación celular de la Figura 2, sugiere que el FF-55 será muy eficaz en la soriasis porque tiene actividad celular directa en la generación dei la i diferenciación celular, la transcripción génica y la supresión de proliferación celular. Estos datos también indican que el FF-55 puede tener una actividad significativa como antineoplásico, en especial, contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer prostático. La potente actividad del FF-55 en la diferenciación de HL-60 sugiere que será activo en, la supresión del crecimiento de las glándulas paratiroideas y en la supresión del gen preproparatiroideo .

MÉTODOS EXPERIMENTALES Unión al receptor de la vitamina D Material de prueba Fuente de proteína El receptor recombinante de longitud completa proveniente de rata se expresó en células de E. coli BL21 (DE3) Codon Plus RIL y se purificó hasta homogeneidad mediante el uso de dos diferentes sistemas de cromatografía en columna. El primer sistema fue una resina de afinidad de níquel que utiliza en esta proteína la etiqueta de histidina en la terminal C. La proteína que se eluyó de esta resina se purificó posteriormente por medio de cromatografía de intercambio iónico (S-Sepharose Fast Flow) . Alícuotas de la proteína purificada se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80°C hasta el momento de su utilización. Para su uso en ensayos de unión, la proteína se diluyó en TEDK50 (50 mM Tris, 1.5 mM EDTA, pH 7.4, 5 mM DTT, 150 mM KC1) con detergente Chaps al 0.1%. Las concentraciones de proteína receptora y ligando se optimizaron de tal manera que no más de 20% de ligando radiotnarcado adicionado se unió al receptor. Medicamentos de estudio Los ligandos sin etiquetar, se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron por medio! de espectrofotometría UV (1, 25 (OH) 2D3 : coeficiente de extinción molar = 18,200 y ? = 265 nm; Análogos: coeficiente; de extinción molar = 42,000 y raax = 252 nm) . Se adicionó ligando radiomarcado (3H-1, 25 (OH)2D3f -159 Ci/mmoles) en etanol a una concentración final de 1 nM. Condiciones del ensayo Se adicionaron ligandos radiomarcados y sin marcar a 100 mcl de la proteína diluida, a una concentración final de etanol <10%, se mezclaron y se incubaron sobre hielo durante la noche para lograr el equilibrio de unión. Al día siguiente, se adicionaron ; 100 mcl de la suspensión de hidroxiapatita (50%) a cada tubo y se mezclaron a intervalos de 10 minutos durante 30 minutos. i La hidroxilapatita se recolectó por centrifugación y luego se lavó tres veces con amortiguador Tris-EDTA (50 mM Tris, 1.5 mM EDTA, pH 7.4) que contenía Tritón X-100 al 0.5%. Después del lavado final, los glóbulos se transfirieron a viales para centelleo que contenían 4 mi" de mezcla p¡ara centelleo Biosafe II, se mezclaron y se colocaron en un contador de centelleo. La unión total se determinó a partir de los tubos que contenían sólo ligando radiomarcado . Diferenciación de HL-60 Material de prueba Medicamentos de estudio Los medicamentos de estudio se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron por medio de espectrofotometría por UV. Se prepararon diluciones ¡ en serie de tal manera que fuera posible analizar un intervalo de concentraciones de medicamento sin cambiar la concentración final de etanol (< 0.2%) presente en los cultivos celulares . Células Células humanas de leucemia promielocítica (HL60) r se cultivaron en medio RPMI-1640 que contenía suero fetal de bovino al 10%. Las células se incubaron a 37°C en presencia de C02 al 5%. ? Condiciones del ensayo Las células HL60 se depositaron en una placa a 1.2 x 105 células/ml. Dieciocho horas después de depositar las células, por duplicado se trataron con el medicamento. Cuatro días después, las células se cosecharon y se realizó un ensayo de reducción con nitro tetrazolio (Collinsj et I al., 1979; J. Exp. Med. 149:969-974). El porcentaje: de células diferenciadas se determinó por el conteo de' un total de 200 células y se registró el número que contenía depósitos de formazán azul-negro intracelular . La verificación de la diferenciación a células monocíticas se determinó por medición de la actividad fagocítica (no1 se muestran datos) . Ensayo de transcripción in vitro La actividad de transcripción se midió en células (óseas) que se transíectaron establemente con un promotor génico de 24-hidroxilasa (240hasa) en la dirección 5' de un gen. indicador (Arbour et al., 1998). Se les suministró a las células un intervalo de dosis. Dieciséis horas después de suministrar la dosis a las células, éstas se cosecharon y se midieron las actividades por medio de un luminómetro ., RLU = unidades relativas de luciferasa. Transporte de calcio intestinal y movilización de calcio óseo Ratas macho, Sprague-Dawley recién destetadas, se I sometieron a la Dieta 11 (0.47% Ca) aceite +AEK durante , una semana y después a la Dieta 11 (0.02% Ca) aceite +AEK durante 3 semanas. Después, la dieta de la ratas se cambió una que contenia 0.47% de Ca durante una semana; enseguida dos semanas con una dieta que contenía 0.02% de Ca. La administración de lai dosis comenzó durante la última semana de la dieta de 0.02% de Ca. Cuatro dosis consecutivas por vía intraperitoneal (i.p.) se administraron con alrededor de 24 horas de intervalo. Veinticuatro horas después de la última dosis, se extrajo sangre del cuello seccionado y se determinó ¡ la concentración de calcio sérico como una medida de j la movilización del calcio óseo. También se recolectaron lois primeros 10 cm de intestino para el análisis del transporte de calcio mediante el método del saco intestinal evertidó. recombinante de longitud completa derivada de rata (Figura = 3xl09M) tiene actividad transcripcional en células ósea similar a la de la la, 25-dihidroxivitamina D3 (EC50=3xlO":10M) (Véase la Figura 3) Estos resultados sugieren que el FF-55 será muy eficaz en la soriasis porque tiene actividad celular directa en la generación de la diferenciación celular, la transcripción génica y la supresión de proliferación celular. Estos datos también indican que el FF-55 tendrá una significativa actividad como antineoplásico, en especial, contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel y cáncer prostático, así como contra padecimientos de la piel, por ejemplo, piel seca (falta de hidratación dérmica) , relajamiento de la piel (insuficiente firmeza de la piel) , insuficiente secreción de grasa y arrugas. También es de esperarse que sea muy activo en suprimir en hiperparatiroidismo secundario, 'en especial, en individuos que tengan enfermedad renal crónica e individuos con diálisis. Movilización de calcio del hueso y absorción de calcio intestinal en animales deficientes en vitamina D. Se evaluaron las actividades de FF-55 y l,25(OH)2D3 en intestino y huesos, utilizando ratas deficientes en vitamina D sometidas a una dieta baja en calcio (0.02%) . Tal como se esperaba, la hormona nativa (1, 25 (OH) 2D3) aumentó los niveles de calcio sérico (Figura 4) . La Figura 4 muestra que el FF-55 tiene poca o nula actividad para movilizar calcio a partir de huesos. La administración1 de FF-55 a 2340 pmoles/día durante 4 días consecutivos no dio lugar a movilización de calcio óseo y al aumentar la cantidad de FF-55 a 35100 pmoles/día tampoco tuvo ningún efecto. ¡ i El transporte de calcio intestinal se evaluó en los mismos grupos de animales por el método del saco intestinal evertido (Figura 5) . Estos resultados muestran que el compuesto FF-55 no estimula el transporte de calcio intestinal cuando se administra a 2340 pmol/día, mientras que la l,25(OH)2D3 promueve un aumento significativo a una dosis de 87 pmol/día. Sólo cuando se administraron 35100 pmoles/día de FF-55, se registró una actividad importante de transporte de calcio intestinal, un aumento equivalente a 15 veces la dosis con respecto a la de 2340 pmoles/día. De este modo, se concluye que el FF-55 básicamente carece de actividad de transporte de calcio intestinal a las dosis bajas recomendadas. Estos resultados indican que el FF-55 es i un excelente candidato para varias terapias en humanos, según se describe en la presente, y que puede ser muy útil en varias circunstancias como la supresión de hiperparatiroidismo secundario de la osteodistrofia renal, enfermedades autoinmunes, cáncer y soriasis. El FF-55 es un excelente candidato para tratar la soriasis porque: (1) tiene significativa unión a VDR, actividad de transcripción y actividad de diferenciación celular; (2) carece de responsabilidad hipercalcémica a dosis relativamente bajas, a diferencia de la l,25(OH)2D3; y (3) se sintetiza con facilidad. Puesto que el FF-55 tiene una significativa actividad de unión al receptor de vitamina D, pero poca o nula capacidad para elevar el calcio sérico sanguíneo, puede ser especialmente útil para el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario sobre todo en individuos a ios que se les ha diagnosticado enfermedad renal crónica e individuos con diálisis, así como para el tratamiento osteodistrofia renal. Estos datos también indican que el compuesto FF-55 de la invención puede ser muy adecuado para tratamiento y profilaxis de trastornos humanos que se caractericen por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes, que incluyen esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo del receptor al injerto y rechazo a trasplantes de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como artritis reumatoide, asma y enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad celiaca, la colitis ulcerativa y! la enfermedad de Crohn, El acné, la alopecia y la hipertensión son otros trastornos que se pueden tratar con el compuesto FF-55 de la invención.

Los compuestos de la invención de fórmula I yj en particular los de fórmula la, también son útiles pjara prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación de adipocitos, inhibir la transcripción del gen SCD-1 ¡y/o i reducir la grasa corporal en animales. Por lo tanto,j en algunas modalidades, un método para prevenir o tratar! la i obesidad, inhibir la diferenciación de adipocitos, inhibir la transcripción del gen SCD-1 y/o reducir la grasa corporal en individuos animales, incluye administrar! al animal, una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos o una composición farmacéutica que incluya uno o más de 'los compuestos de fórmula I. La administración del compuestjo ,o de las composiciones farmacéuticas al individuo, inhibe la diferenciación de adipocitos, inhibe la transcripción génica y/o reduce l grasa corporal en el animal. El animal puede ser una persona, un animal doméstico como ün perro o un gato, o un animal de campo, en especial los que proporcionan carne para consumo humano, por ejemplo, pollos, pavos, faisanes o codornices, así como, ganado bovino, ovino, caprino o porcino. 1 Para los fines de prevención y/o tratamiento, | los compuestos de la invención definidos por la fórmula I, se pueden formular para aplicaciones farmacéuticas como una solución en disolventes inocuos o como una emulsi Ión, suspensión o dispersión en disolventes o vehículos •adecuados o como comprimidos, tabletas o cápsulas, j nto con vehículos sólidos, según los métodos convencionales conocidos en la técnica. Cualquiera de estas formulaciones también puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, como estabilizantes, antioxidante, aglutinantes, colorantes o emulsificantes o aditivos modificadores de sabor. , Los compuestos de fórmula I y en particular el FF-55, se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, rectal, nasal, sublingual o transdérmica . El compuesto se administra favorablemente por inyección o por infusión intravenosa o ^soluciones estériles adecuadas) o bien en forma de dosis líquidas o sólidas por el conducto alimentario, o también en forma de cremas, ungüentos, parches o vehículos, similares adecuados para las aplicaciones transdérmicas . Una dosis de O.Ol g a 1000 g día de los compuestos I, en particular del FF-55, de preferencia alrededor de 0. ^g a 500 µg por día, es adecuada para fines de prevención y/o tratamiento, esta dosis se ajusta según la enfermedad a tratar, su gravedad y la respuesta del individuo, como es sabido en la técnica. ' ! Puesto que los compuestos presentan especificidad ¡ de ácción, cada uno puede administrarse solo o junto con dosis : : I ' escalonadas de otro compuesto de vitamina D activo, ¡por ejemplo, ?a-hidroxivitamina D2 o D3 o la,¡25- ' I dihidroxivitatnina , . en situaciones en las que ¡ se considere favorable la presencia de diferentes grados | de movilización de mineral óseo y estimulación de transporte de calcio. , I Las composiciones destinadas a utilizarse en los tratamientos antes mencionados contienen una cantidad eficaz de los compuestos I, en particular del FF-55, según lo definido para las fórmulas I y la, como ingrediente I ' activo y un vehículo adecuado. Una cantidad eficaz de este compuesto para utilizarse según esta invención, es ' de alrededor de 0.01 pg a 1000 pg por g de la composición,; de preferencia de alrededor de 0.1 µg a 500 µg por gramo dej la composición, y se puede administrar por vía tópijca, transdérmica, oral, rectal, nasal, sublingual o parenteral, en dosis de alrededor de O.Olpg/día a 1000 g/día y, de preferencia, de alrededor de 0.1 µg/día de 500 µg/día. 1 Los compuestos I, en particular el FF-55, : se pueden formular como cremas, lociones, ungüentos, parches tópicos, comprimidos, cápsulas o tabletas, supositorios, aerosoles o en forma líquida como soluciones, emulsiones, dispersiones o suspénsiones en disolventes o aceites i farmacéuticamente aceptables e inocuos; estas preparaciones pueden contener además otros componentes farmacéuticamente inocuos o benéficos, por ejemplo, estabilizantes, antioxidantes, colorantes, aglutinantes o aditivos modificadores de sabor. j Los compuestos I, en particular el FF-55, ¡ se pueden administrar favorablemente en cantidades suficientes para efectuar la diferenciación de promielocitos | a macrófagos normales. Las dosis según se describe en lo anterior son adecuadas, se debe entender que las cantidades mencionadas se ajustarán según la gravedad de la enfermedad y el estado y respuesta del individuo, como es sabido en la técnica. ' Las formulaciones de la presente invención contienen un ingrediente activo asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable y como característica opcional otros ingredientes de las formulaciones y no ser nocivo para el receptor de las mismas. Las formulaciones de la presente invención propias para la administración oral pueden estar en forma de unidades individuales como cápsulas, bolsitas, tabletas o comprimidos oblongos, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de polvo o gránulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua, en aceite. , i Las formulaciones para administración tal pueden estar en la forma de un supositorio que incorporal el ingrediente activo y un vehículo como manteca de cacao o bien, en la forma de enema. 1 Las formulaciones propias para la administración parenteral contienen una preparación acuosa u oleosa estéril del ingrediente activo, la cual, de preferencia, es isotónica con la sangre del receptor. Las formulaciones adecuadas para : la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas , como linimentos, lociones, aplicadores, emulsiones aceite en agua o agua en aceite, como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones, como gotas; o atomizaciones. Para la administración nasal, se pueden emplear: la inhalación de polvos, formulaciones de autopropulsión o rocío, nebulizadores o atomizadores. Al suministrarse, :lás formulaciones tienen, dé preferencia, un tamaño de partícula en el intervalo de 100 a 100µ. Convenientemente, las formulaciones pueden presentare en forma de unidades de dosificación y pueden prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. El término "unidad de dosificación" se refiere a dosis unitaria, es decir, una sola dosis sque puede administrarse al paciente como dosis unitaria física y químicamente estable, que contiene el ingrediente activo : . j como tal o una mezcla de éste con diluyentes o vehículos farmacéuticos líquidos o sólidos. I

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno a partir de hidrógeno o de un grupo protector de hidroxilo. ! i ¦ 2. El compuesto según la reivindicación 1,! en donde X2 es hidrógeno . ' i 3. El compuesto según la reivindicación 1,| en donde Xx es hidrógeno. 4. El compuesto según la reivindicación 1,, en j donde X-L y X2 son t-butildimetilsililo . 5. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto según! la reivindicación 1 junto con un excipiente farmacéuticamente i ¦ aceptable. 6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en donde la cantidad eficaz constituye alrededor de de 0.01 µg a 1000 µg por gramo de la composición. 7. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en donde la cantidad eficaz constituye alrededor de 0.1 µg a 500 µg por gramo de la composición . 8. (20S) -23 , 23-difluoro-1 - idroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol que tiene la fórmula: H 9. Una composición farmacéutica que conti!ene una cantidad eficaz de (20S) -23 , 23-difluoro-lD-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde la cantidad eficaz constituye alrededor de 0.0 1µ a; 1000 µg por gramo de la composición. 11. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde la cantidad eficaz constituye alrededor de 500 µg por gramo de la composición. 12. Un método para tratar soriasis, que consiste en administrarle a un individuo una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula: H en donde X-L y X2 que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno a partir de hidrógeno o de un grupo protector de hidroxilo. 13. El método según la reivindicación 12, en donde el compuesto se administra por vía oral. 14. El método según la reivindicación 12, en donde el compuesto se administra por vía parenteral. 15. El método según la reivindicación 12, en donde el compuesto se administra por vía transdérmica . 49 16. El método según la reivindicación 12, en donde el compuesto se administra por vía tópica. 17. El método según la reivindicación 12, 1 en donde el compuesto se administra por vía rectal. I 18. El método según la reivindicación 12, en donde el compuesto se administra por vía nasal. \ 19. El método según la reivindicación 12, en donde el compuesto se administra por vía sublingual. 20. El método según la reivindicación 12, en donde el compuesto se administra en una dosis de alrededor i ; de 0.01 µg/día a 1000 µg/día. 21. El método según la reivindicación 12, en donde el compuesto es ( 20S) -23 , 23 -difluoro-1 -hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol y tiene la fórmula: H método para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo formado por leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama(| cáncer de piel o cáncer prostáti que consiste en administrarle a un individuo que padece enfermedad, una cantidad eficaz de un compuesto que tij :ene la fórmula: H en donde Xx y X2 que pueden ser iguales i',o diferentes, se seleccionan cada uno a partir de hidrógeno :o de un grupo protector de hidroxilo. 23. El método según la reivindicación 22, | en donde el compuesto se administra por vía oral. 24. El método según la reivindicación 22, l en donde el compuesto se administra por vía parenteral. 25. El método según la reivindicación 22, | en donde el compüesto se administra por vía transdérmica . 26. El método según la reivindicación 22,] en donde el compuesto se administra por vía rectal. 27. El. método según la reivindicación 22, i éh donde el compuesto se administra' por vía nasal . 28. El método según la reivindicación 22, | en donde el cQmpuesto se administra por vía sublingual. 29^. El método según la reivindicación 22, en donde el compuesto se, administra en una dosis de alrededor de 0.01 µg/día a 1000 µg/día. 30. El método según la reivindicación 22, | en donde el compuesto es (20S) -23 , 23-difluoro-1 -hidroxij-2 metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol y tiene la fórmul^. autoinmune seleccionada entre el grupo formado esclerosis múltiple, lupus; diabetes mellitus, rechazo receptor al injerto y rechazo a trasplantes de órganos, consiste en administrarle a un individuo que padece enfermedad, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula: H en donde X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno a partir de hidrógeno o de un grupo protector de hidroxilo. 32. El método según la reivindicación 31, ; en donde el compuesto se administra por vía oral. 33. El método según la reivindicación 31, en donde el compuesto se administra por vía parenteral. 34. El método según la reivindicación 31, en donde el compuesto se administra por vía transdérmica . 35. El método según la reivindicación 31, en donde el compuesto se administra por vía rectal. 36. El método según la reivindicación 31, en donde el compuesto se administra por vía nasal. 37. El método según la reivindicación 31, en donde el compuesto se administra por vía sublingual . ¡ 38. El método según la reivindicación 31, en donde el compuesto se administra en una dosis de alrededor de 0.01 µg/día a 1000 µg/díá. 39. El método según la reivindicación 31, i en donde el compuesto es (20S) -23 , 23-difluoro-1 -hidroxi 2-metilen-19-nor-bish : 40. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria seleccionada entre el grupo formado pqr artritis, asma y enfermedades inflamatorias del intestino, el método consiste en administrarle a un individuo que padece la enfermedad, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula: \ H 54 en donde Xí y X2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno a partir de hidrógerio o de un grupo protector de hidroxilo. 41. El método según la reivindicación 40, en donde el compuesto se administra por vía oral. ¡ 42. El método según la reivindicación 40, en donde el compuesto se administra por vía parenteral. 43. El método según la reivindicación 40, en donde el compuesto se administra por vía transdérmica . 44. El método según la reivindicación 40, en donde el compuesto se administra por vía rectal. 45. El método según la .reivindicación 40, i en donde el compuesto se administra por vía nasal. 46. El método según la reivindicación 40, en donde el compuesto se administra por vía sublingual . 47. El método según la reivindicación 40, en donde el compuesto se administra en una dosis de alrededor de 0.01 µg/día a 1000 µg/día. 48. El método según la reivindicación 40, j en donde el compuesto es (20S) -23 , 23-difluoro-lD-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol y tiene la fórmulja: ' 49. Un método para tratar un padecimiento de la piel seleccionado entre el grupo formado por arrugas, falta de firmeza dérmica adecuada, falta de hidratación dérmica adecuada e insuficiente secreción sebácea, el método consiste en administrarle a un individuo con | el padecimiento de la piel, una cantidad eficaz de' un compuesto que tiene la fórmula: ( H 56 en donde XI y X2 que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno a partir de hidrogenó o 0 de un grupo protector de hidroxilo. I 50. El método según la reivindicación 49, en donde el compuesto se administra por vía oral. 51. El método según la reivindicación 49, en donde el compuesto se administra por vía parenteral . 5 52. El método según la reivindicación 49, en donde el compuesto se administra por vía transdérmica . 53. El método según la reivindicación 49, en donde el compuesto se administra por vía tópica. 54. El método según la reivindicación 49, en 0 donde el compuesto se administra por vía rectal. /' 55. El método según la reivindicación 49, en donde el compuesto se administra por vía nasal. . 56. El método según la reivindicación 49, en donde el compuesto se .administra por vía sublingual . 5 57. El método según la reivindicación 49, én I 57 donde el compuesto se administra en una dosis de alrededor de 0.01 µg/día a 1000 µg/día. 58. El método según la reivindicación 49, en donde el compuesto es (20S) -23 , 23-difluoro-1 -hidroxi-2- I metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol y tiene la fórmula: H 59. Un método para tratar osteodistrofia renal, que consiste en administrarle a un individuo que padezca osteodistrofia renal, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula: en donde XI y X2 , que pueden ser iguales o diferentes, se 58 seleccionan cada uno a partir de hidrógeno o de un grupo protector' de hidroxilo. ¡ 60. El método según la reivindicación 59, en donde el compuesto se administra por vía oral. 61. El método según la reivindicación 59, en donde el compuesto se administra por vía parenteral. 62. El método según la reivindicación 59, en donde el compuesto se administra por vía transdérmica . 63. El método según la reivindicación 59, en donde el compuesto se administra por vía rectal. 64. El método según la reivindicación 59, en donde el compuesto se administra por vía nasal. 65. El método según la reivindicación 59, en donde el compuesto se administra por vía sublingual. 66. El método según la reivindicación 59, en donde el compuesto se administra en una dosis de alrededor de 0.01 µg/día a 1000 µg/día. 67. El método según la reivindicación 59, en donde el compuesto es (20S) -23 , 23-difluoro-1 -hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol y tiene la fórmula: 59 ( 68. Un método para tratar o prevenir la obesidad en un animal, inhibir la diferenciación de adipocitos, inhibir la transcripción génica de SCD-1 y/o reducir i la grasa corporal en un animal, el método consiste en administrarle a un animal que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula: H 60 en donde XI y X2 , que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno a partir de hidrógen'p o de un grupo protector de hidroxilo. 69. El método según la reivindicación 68, 1j en donde el compuesto se administra por vía oral. ; 70. El método según la reivindicación 68, ' e donde el compuesto se administra por vía parenteral . j 71. El método según la reivindicación 68, ' en donde el compuesto se administra por vía transdérmica . j i 72. El método según la reivindicación 68, en donde el compuesto se administra por vía rectal. ¡ i 73. El método según la reivindicación 68, en donde el compuesto se administra por vía nasal. 74. El método según la reivindicación 68, en donde el compuesto se .administra por vía sublingual . | 75. El método según la reivindicación 68,! en donde el compuesto se administra en una dosis de alrededor de 0.01 g/día a 1000 g/día. 76. El método según la reivindicación 68, en donde el compuesto es (20S) -23 , 23-difluoro-1 -hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomópregnacalciferol y tiene la fórmula: 77. El método según la reivindicación 68, ; en donde el animal es humano. 78. El método según la reivindicación 68, en donde el animal es un animal doméstico. 79. El método según la reivindicación 68, en donde el animal es un animal de granja o ganadería. 80. Un método para tratar hiperparatiroidismo secundario, que consiste en administrarle a un individuo que padece hiperparatiroidismo secundario, · una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula: H ! en donde XI y X2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno a partir de hidrógeno o de un grupo protector de hidroxilo. 81. El método según la reivindicación 80, en donde el compuesto se administra por vía oral. 82. El método según la reivindicación 80, en donde el compuesto se administra por vía parenteral . 83. El método según la reivindicación 80, en donde el compuesto se administra por vía transdérmica . 84. . El método según la reivindicación 80, ! en donde el compuesto se administra por vía rectal. 85. El método según la reivindicación 80, en donde el compuesto se administra por vía nasal. 86. El método según la reivindicación 80, en donde el compuesto se administra por vía sublingual. 87. El método según la reivindicación 80, en donde el compuesto se administra en una dosis de alrededor de 0.01 µg/día a 1000 µg/día. ,88. El método según la reivindicación 80,' en donde el compuesto es (20S) -23 , 23 -difluoro-1 -hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol y tiene la fórmula: 89. El método según la reivindicación 80, en donde el individuo tiene enfermedad renal crónica. 90. El .método según la reivindicación 80, ¡ en donde el individuo está sometido a diálisis. 91. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde R se selecciona a partir de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo. 92. Un compuesto que tiene la fórmula: