JP4035144B2

JP4035144B2 - ２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物

Info

Publication number: JP4035144B2
Application number: JP2005319365A
Authority: JP
Inventors: デルカ，ヘクター・エフ; シシンスキー，ラファル・アール
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1997-03-17
Filing date: 2005-11-02
Publication date: 2008-01-16
Anticipated expiration: 2018-02-11
Also published as: JP2001504135A; US5843928A; AU714253B2; EP0970047A1; CA2283829C; WO1998041501A1; DK0970047T3; NO994398L; NZ337503A; NO994398D0; JP2006117680A; KR100380914B1; JP3786713B2; KR20000076306A; ES2179451T3; EP0970047B1; US5936133A; DE69807852T2; DE69807852D1; CA2283829A1

Description

関連出願のクロスリファレンス
連邦政府の援助による研究または開発に関する供述書
本特許発明は、ビタミンＤ化合物、より特別には炭素２位の置換されたビタミンＤ誘導体、に関する。

発明の背景
天然ホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３、およびエルゴステロール−シリーズでのその類似体、即ち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２は、動物およびヒトに効能の高いカルシウムホメオスタシスのレギュレーターとして知られており、ごく最近になって、細胞の分化へのそれらの活性が立証された（Ｏｓｔｒｅｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｏｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０、１９８７）。１α−ヒドロキシビタミンＤ_３、１α−ヒドロキシビタミンＤ_２、様々な側鎖相同ビタミンおよびフッ素化類似体を含む、これらの代謝物の多数の構造類似体を調製し試験した。これら化合物のいくつかは、細胞分化およびカルシウム調節に関して、興味ある活性の差別化を示す。このような活性の差は、腎性骨形成異常症、ビタミンＤ−抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、およびある種の悪性疾患のような、様々な疾病の治療に有用であろう。

最近、新しいクラスのビタミンＤ類似体が発見された、即ち、いわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物であり、ビタミンＤシステムの典型であるＡ環環外メチレン基（炭素１９）の２つの水素原子による置換を特徴とする。そのような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ_３）を生物試験すると、細胞分化の誘導に高い効能を持つがカルシウム移動活性の非常に低い、選択的な活性プロフィールを示した。従って、このような化合物は、悪性疾患の治療、または様々な皮膚障害の治療のための治療薬剤として有用である可能性がある。そのような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の２つの異なる合成方法が記載されている（Ｐｅｒｌｍａｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３１，１８２３、１９９０；Ｐｅｒｌｍａｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３２，７６６３、１９９１；および、ＤｅＬｕｃａら、合衆国特許第５，０８６，１９１号）。

合衆国特許第４，６６６，６３４号には、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の２β−ヒドロキシおよびアルコキシ（例えばＥＤ−７１）誘導体が記載されており、骨粗鬆症の潜在薬として、また、抗ガン剤として、Ｃｈｕｇａｉグループによって試験されている。また、Ｏｋａｎｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６３、１４４４、１９８９を参照のこと。また、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３のその他の（ヒドロキシアルキル、例えば、ＥＤ−１２０、およびフルオロアルキル基での）２−置換Ａ環類似体も調製され試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｌｌ．，４１，１１１１、１９９３；Ｎｉｓｈｉｉら、ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＩｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１．１９９３；Ｐｏｓｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，７８５５、１９９４およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，４６１７、１９９５）。

最近、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ_３の２−置換類似体、即ち２位がヒドロキシまたはアルコキシ基で置換された化合物（Ｄｅｌｕｃａら、合衆国特許第５，５３６，７１３号）、もまた合成されており、興味ある選択的活性プロフィールが示された。これらの研究はすべて、ビタミンＤレセプターの結合部位が合成されたビタミンＤ類似体のＣ−２位の異なる置換基に適応できることを示唆している。

１９−ノルクラスの医薬として重要なビタミンＤ化合物を調査する努力を続けるうちに、炭素２（Ｃ−２）のアルキリデン（特にメチレン）置換基の存在を特徴とするそれらの類似体（即ち２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物）が合成され試験された。特に興味深いのは、正常なビタミンＤ骨格内に存在するＡ環環外メチレン基の炭素１０（Ｃ−１０）から炭素２（Ｃ−２）への転位を特徴とする類似体（即ち、２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物）である。Ｃ−２の比較的小さいアルキリデン（特にメチレン）基は、ビタミンＤレセプターを妨害しないので、そのようなビタミンＤ類似体は、興味ある標的であると考えられた。さらに、モデル１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンについて行われた分子メカニズム研究から、そのような分子修飾は、シクロヘキサンジオール環Ａのコンフォメーションを実質上変えないことが分かる。しかしながら、１９−ノル−ビタミンＤの炭素骨格内に２−メチレン基を導入すると、その１α−および３β−Ａ環の水酸基の性質が変化する。それらは両方とも、天然ホルモン分子１α，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３内の１α−水酸基（生物活性に極めて重要）と同様に、アリル位内にある。

発明の概要
以前知られていなかった１つのクラスの１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物は、２−位にアルキリデン（特にメチレン）基を持つ１９−ノル−ビタミンＤ類似体、即ち、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、である。これらの後者の化合物は、すべてのビタミンＤシステムに典型的なＡ環環外メチレン基が炭素２に転位したそれら、即ち２−位にメチレン基を持つ１９−ノル−ビタミンＤ類似体、である。

構造的に、これらの新規の類似体は、以下に示す一般式Ｉ：

（式中、Ｙ_１およびＹ_２は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、Ｒ_６およびＲ_８は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または、一緒になって、 -(ＣＨ_２)_Ｘ- 基（式中、Ｘは２から５の整数である）で表され、そして、Ｒ基は、ビタミンＤ型化合物について知られている任意の代表的側鎖を示す）
を特徴とする。

より具体的には、Ｒは、１から３５までの炭素の飽和または不飽和の炭化水素ラジカルであって、直鎖、分枝鎖または環状であることができ、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノまたはその他のヘテロ原子基のような、一つ以上の付加置換基を含むことができる、前記の炭化水素ラジカルを表すことができる。この型の好ましい側鎖は、以下の構造：

［式中、立体化学中心（ステロイド番号でＣ−２０に相当する）は、ＲまたはＳ配置（即ち炭素２０周辺の天然配置または２０−エピ配置のいずれか）を持つことができ、そして、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、前記式中、二重結合はシスまたはトランスジオメトリーを持つことができ、そしてＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ^５、およびラジカル構造：

から選択され、前記式中、ｍおよびｎは独立的に、０から５までの整数を表し、Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖または分枝鎖であることができヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_１−５-アルキル、から選択され、そして、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立的に、ジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖または分枝鎖であることができヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_１−５アルキルより選択され、そしてＲ^１およびＲ^２は、一緒になって、オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、または−（ＣＨ_２）_ｐ−基（式中ｐは２から５の整数である）で表され、Ｒ^３およびＲ^４は、一緒になって、オキソ基、または−（ＣＨ_２）_ｑ−基（式中ｑは２から５の整数である）で表され、そしてＲ^５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはＣ_１−５アルキルで表され、そして側鎖中の２０、２２または２３位のＣＨ−基はいずれも、窒素原子で置き換えることができ、また、２０、２２および２３位のそれぞれの−ＣＨ（ＣＨ_３)−、−ＣＨ（Ｒ^３）−または−ＣＨ（Ｒ^２）−のいずれも、酸素または硫黄原子によって置き換えることができる]
で表される。

Ｃ−２０のメチル置換基への波線は、炭素２０がＲまたはＳ配置のいずれかを持つことができることを示している。
天然の２０Ｒ−配置を持つ側鎖の具体的重要例は、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ），（ｄ）および（ｅ）で表される構造（即ち、それが２５−ヒドロキシビタミンＤ_３（ａ）；ビタミンＤ_３（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ_２（ｃ）；ビタミンＤ_２（ｄ）、および２５−ヒドロキシビタミンＤ_２のＣ−２４エピマー（ｅ）で起こるような側鎖）である。

上記の新規化合物は、望ましく、有用性の高い、生物活性パターンを示す。これらの化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の腸のカルシウム輸送活性と比較した場合、もしあるにしてもごくわずかであるが、骨からカルシウムを移動させるそれらの能力について、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３と比較した場合、比較的高い活性を示すことを特徴とする。このように、これらの化合物は、それらの石灰化(calcemic)活性が非常に特異的である。骨からカルシウムを移動させ、そして腸のカルシウム輸送活性を減少させるそれらの選択的活性は、主に骨損失が懸念される骨代謝病の治療へのこれら化合物のインビボ投与を可能にする。骨でのそれらの選択的な石灰化活性により、これら化合物は、骨粗鬆症、特に骨の代謝回転の低い骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、老齢期骨粗鬆症または閉経後骨粗鬆症、ならびに骨軟化症および腎性骨形成異常症のような、骨の形成が所望される疾病治療のための好ましい治療薬であろう。治療は、経皮、経口または非経口で行うことができる。化合物は、組成物中約０．１μｇ／ｇから約５０μｇ／ｇの量で、組成物中に存在することができ、約０．１μｇ／日から約５０μｇ／日の投与量で投与することができる。

また、本発明の化合物は、免疫システムの不均衡、例えば、多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片反応、および移植片の拒絶反応を含む自己免疫病、を特徴とするヒト疾病の治療および予防；ならびに、リュウマチ性関節炎およびぜん息のような炎症性疾患の治療、ならびに骨折治癒の改良および骨移植片の改良に、特に適している。アクネ、脱毛症、乾燥皮膚のような皮膚状態（皮膚の水分補給の欠乏）、過度の皮膚のたるみ（不充分な皮膚の固さ）、不充分な皮脂分泌および皺、ならびに高血圧は、本発明の化合物で治療できるその他の状態である。

また、上記化合物は、高い細胞分化活性を特徴とする。従って、これらの化合物はまた、乾癬治療のための治療薬として、または特に白血病、結腸癌、乳癌および前立腺癌に対する抗ガン剤として、提供される。化合物は、乾癬治療組成物中に、約０．０１μｇ／ｇから約１００μｇ／ｇの量の組成物を存在させることができ、局所、経皮、経口または非経口で、約０．０１μｇ／日から約１００μｇ／日の投与量で、投与することができる。

また、本発明は、最終生成物の合成の間に形成される新規の中間体化合物を提供する。構造的に、これらの新規中間体は、以下の一般式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ（式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_６およびＲ_８は、前記の通りである）を、特徴とする。

また、本発明は、構造Ｉの最終生成物を生成するための新規の合成法を提供する。

発明の詳細な説明
明細書およびクレイム内で用いられている、用語「ヒドロキシ−保護基」は、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリルまたはアルキルアリールシリル基（以後、「シリル」基と単純化して呼ぶ）およびアルコキシアルキル基のような、ヒドロキシ官能基の一時的保護に一般的に用いられている任意の基を意味する。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルのようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−基群(grouping)である。用語「アシル」は、そのすべての異性体型を含めた、１から６の炭素のアルカノイル基、または、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のような１から６の炭素のカルボキシアルカノイル基、または、ベンゾイルまたはハロ、ニトロあるいはアルキル置換ベンゾイル基のような芳香族アシル基、を意味する。明細書またはクレイム中に用いられているような言葉「アルキル」は、そのすべての異性体型を含めた、１から１０の炭素の直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを意味する。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチルまたはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルのような基群である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、およびシリルラジカルのアルキル化類似体である。用語「アリール」は、フェニル−またはアルキル−、ニトロ−、またはハロ−置換フェニル基を指定する。

「保護されたヒドロキシ」基は、ヒドロキシ官能基の一時的または永久保護に共通に用いられる任意の上記の基によって誘導体化または保護されたヒドロキシ基例えば、上記のようなシリル、アルコキシアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル基である。用語「ヒドロキシアルキル」、「ジュウテロアルキル」および「フルオロアルキル」は、それぞれ、一つ以上のヒドロキシ、ジュウテリウムまたはフルオロ基によって置換されたアルキルラジカルを指す。

用語「２４−ホモ」は側鎖内の炭素２４位への一つのメチレン基の付加を指し、用語「２４−ジホモ」は２つのメチレン基の付加を指すことは、本明細書中に特記されるべきである。同様に、用語「トリホモ」は３つのメチレン基の付加を指す。また、用語「２６，２７−ジメチル」は、炭素２６および２７位へのメチル基の付加を指し、その結果、例えばＲ^３およびＲ^４はエチル基である。同様に。用語「２６，２７−ジエチル」は、２６および２７位へのエチル基の付加を指し、その結果、Ｒ^３およびＲ^４はプロピル基である。

化合物の以下のリスト中、炭素２位に結合した個々のアルキリデン置換基は、命名に用いられている。例えば、アルキリデン置換基がメチレン基であるならば、化合物名のそれぞれの前に用語「２−メチレン」が、置かれる。アルキリデン置換基がエチレン基であるならば、用語「２−エチレン」が、化合物名のそれぞれの前に置かれる、等。さらに、炭素２０位に結合したメチル基がそのエピまたは非天然の配置であるならば、用語［２０（Ｓ）」または「２０−エピ」は、それに続く化合物名のそれぞれに含まれる。また、化合物の命名は、所望であれば、ビタミンＤ_２型でも同様に可能である。

側鎖が不飽和である場合、構造１の２−アルキリデン−化合物の好ましい具体例は；
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；および
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ_３；である。

側鎖が飽和である場合の構造Ｉの２−アルキリデン化合物の好ましい具体例は：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；および
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３；である。

基本構造Ｉを持つ、１α−ヒドロキシ−２−アルキル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に１α−ヒドロキシ−２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の調製は、平凡な一般的方法：即ち、アリルホスフィンオキシドＩＩＩと二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＩの相当する２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体ＩＶへの縮合、それに続く後者化合物のＣ−１およびＣ−３の脱保護：によって成し遂げることができる。

構造ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの内、Ｙ_１およびＹ_２およびＲ基は、上に定義した基を表し；Ｙ_１およびＹ_２は、好ましくは、ヒドロキシ−保護基であり、さらに、感受性であるか、または縮合反応を妨害する、Ｒの任意の機能性は、この技術分野で周知である方法で保護できることもまた、理解される。上記の方法は、収束合成概念の応用であり、ビタミンＤ化合物の調製に効率よく適用される（例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．，１，５９０，１９７８；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，９，４４９，１９８３；Ｔｏｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，１４１４、１９８３；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３０９８、１９８６；Ｓａｒｄｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，１２６４、１９８６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，１２６９、１９８６；ＤｅＬｕｃａら、合衆国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａら、合衆国特許第５，５３６，７１３号）。

一般構造ＩＩのヒドリンダノン(Hydrindanone)は既知であるか、または既知の方法で調製することができる。そのような既知の二環式ケトンの重要な具体例は、上記の側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を持つ構造、即ち、２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓのケトン（ｆ）（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３０９８、１９８６）；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（ｇ）（Ｉｎｈｏｆｆｅｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９０，６６４、１９５７）；２５−ヒドロキシＷｉｎｄａｕｓケトン（ｈ）（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３０９８、１９８６）およびＷｉｎｄａｕｓケトン（ｉ）（Ｗｉｎｄａｕｓら、Ａｎｎ．，５２４，２９７、１９３６）、である。

一般構造ＩＩＩの所望のホスフィンオキシドを調製するために、市販の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から、Ｐｅｒｌｍａｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３２，７６６３、１９９１およびＤｅＬｕｃａら、合衆国第５，０８６，１９１号に記載の方法に従って簡単に得られる、キナ酸メチル誘導体（１）から出発する、新しい合成経路が開発された。出発物質であるメチルエステル（１）を所望のＡ環シントン(synton)に導びく全工程を、スキームＩに要約する。すなわち、（１）の第２級の４−水酸基をＲｕＯ_４で酸化した［共酸化体(co-oxidant) としてＲｕＣｌ_３およびＮａｌＯ_４を用いる触媒法］。そのような強酸化体を用いることは、この非常に立体障害されたヒドロキシルの効果的な酸化方法に必要である。しかしながら、また、より一般に用いられているその他の酸化体（例えばピリジニウムジクロム酸）を使用することもできるが、通常、反応が完成するためにはより長い時間が必要となる。合成の第二段階は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドとｎ−ブチルリチウムから調製されたイリドと立体障害を持つ４−ケト化合物２とのＷｉｔｔｉｇ反応を含む。また、その他の塩基例えばｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＮＨ_２、ＮａＨ、Ｋ／ＨＭＰＴ、ＮａＮ（ＴＭＳ）_２等も、反応性を持つメチレンホスホランの生成に用いることができる。４−メチレン化合物（３）を調製するために、いくつかの既に記載されているＷｉｔｔｉｇ修飾法、例えば、（２）と活性化したメチレントリフェニル−ホスホランとの反応（Ｃｏｒｅｙら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２６，５５５、１９８５）を用いることができる。代わりに、反応性を持たないケトンのメチレン化に広く用いられているその他の方法；例えば、ｎ−ブチルリチウムでの脱プロトン化時にメチルジフェニルホスフィンオキシドから得られたＰＯ−イリドとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応（Ｓｃｈｏｓｓｅら、Ｃｈｉｍｉａ，３０，１９７、１９７６）、または、ケトンとナトリウムメチルスルフィネート（Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８，１１２８、１９６３）およびカリウムメチルスルフィネート（Ｇｒｅｅｎｅら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３７５５、１９７６）との反応；を用いることができる。エステル（３）を水素化アルミニウムリチウムまたはその他の適当な還元剤（例えばＤＩＢＡＬＨ）で還元すると、ジオール（４）が提供され、次に、過ヨウ素酸ナトリウムによってシクロヘキサノン誘導体（５）に酸化された。次段階の方法は、メチル（トリメチルシリル）酢酸塩とケトン（５）のＰｅｔｅｒｓｏｎ反応を含む。得られたアリルエステル（６）を水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、そして形成されたアリルアルコール（７）を、所望のＡ−環ホスフィン酸化物（８）に順々に変化させた。（７）から（８）への転化には、いわゆる、ｎ−ブチルリチウムおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドでの原位置でのトシル化、次いでジフェニルホスフィンリチウム塩との反応および過酸化水素での酸化の、３つの段階が含まれる。

一般構造ＩＶのいくつかの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物は、Ａ環シントン（８）および所望の側鎖構造を持つ適当なＷｉｎｄａｕｓ−ＧｒｕｎｄｍａｎｎケトンIIを用いて合成することができる。例えば、（８）およびｎ−ブチルリチウムから形成されたリチウムホスフィノキシカルバニオンと、公表された方法（Ｓｉｃｉｎｓｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３７３０、１９９４）に従って調製された保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（９）のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングから、期待された保護ビタミン化合物（１０）が得られた。これを、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４カチオン交換樹脂で脱保護した後、１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ_３（１１）が得られた。

Ｃ−２０のエピマー化は、ホスフィンオキシド８を保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（１３）（スキームＩＩ）と類似カップリングすることによって成し遂げられて、１９−ノル−ビタミン（１４）を与え、これをヒドロキシ−保護基の加水分解後、（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ_３（１５）が得られた。

上記のように、その他の２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体も、ここに開示した方法に従って、合成することができる。例えば、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ_３は、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（ｇ）を提供することによって得ることができる。

本発明は、以下の例示的実施例によって説明される。これらの実施例で、算用数字（例えば１，２，３等）で示される具体的生成物は、前述の説明ならびにスキームＩおよびスキームＩＩで同定された具体的構造を指す。

実施例１
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２９−ノル−ビタミンＤ３（１１）の調製
最初に、スキームＩを参照して、前記（Ｐｅｒｌｍａｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３２，７６６３、１９９１、およびＤｅＬｕｃａら、合衆国特許第５，０８６，１９１号）の方法に従って、出発物質のキナ酸メチル誘導体（１）を市販の（−）−キナ酸から得た。１：ｍｐ．８２−８２．５℃（ヘキサンから）、^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．０９８、０．１１０、０．１４２および０．１５９（そのそれぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ_３）、０．８９６および０．９１１（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、１．８２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．３Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、４．３、２．４Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、２．８Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．４、２．４Ｈｚ）、２．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＯＨ）、３．４２（１Ｈ、ｍ；Ｄ_２Ｏ後、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、４．１２（１Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．５３（１Ｈ、広幅ｓ、ＯＨ）。

（ａ）キナ酸メチル誘導体（１）中の４−ヒドロキシ基の酸化
(３Ｒ，５Ｒ)−３，５−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２）。
塩化ルテニウム(ＩＩＩ)水和物（４３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１０．８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の水（４２ｍｌ）中の攪拌混合物に、キナ酸メチル（１）（６．０９ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４／ＣＨ_３ＣＮ（１：１、６４ｍｌ）中溶液を加えた。力強く攪拌を８時間続けた。数滴の２−プロパノールを加え、混合物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を集め、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させると、黒っぽい油状残留物（約５ｇ）が得られ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出すると、純粋な油状の４−ケトン（２）（３．４ｇ、５６％）が得られた：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．０５４、０．０９１、０．１２７および０．１３２（それぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ_３）、０．９０８および０．９１３（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、２．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１１．７Ｈｚ）、２．２８（１Ｈ、〜ｄｔ、Ｊ＝１４．９、３．６Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．９、３．２Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．４、３．４Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ〜３．５Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、５．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．４Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋（−）、３７５（Ｍ＋ −ｔ-Ｂｕ、３２）、３５７（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ-Ｈ_２Ｏ、４７）、２４３（３１）、２２５（５７）、７３（１００）。

（ｂ）４−ケトン（２）のＷｉｔｔｉｇ反応
(３Ｒ，５Ｒ)−３，５−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３）
０℃で、無水ＴＨＦ（３２ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、６．０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら滴加した。次いで、上記部分外のＭｅＰｈ_３Ｐ^＋Ｂｒ⁻（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１０分間、さらに室温で４０分間、攪拌した。再び橙赤色の混合物を０℃に冷却し、４−ケトン（２）（１．５５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６＋２ｍｌ）中の溶液を２０分かけて反応フラスコにサイホンで吸い上げた。反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で３時間、攪拌した。次いで、混合物を注意深く１％ＨＣｌを含む塩水中に注ぎ、そして酢酸エチルおよびベンゼンで抽出した。合わせた有機抽出物を希釈ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させると、橙色の油状残留物（約２．６ｇ）が得られ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で抽出すると、純粋な４−メチレン化合物（３）が無色油脂として得られた（３６８ｍｇ、２４％）：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．０７８、０．０８３、０．０９２および０．１１５（それぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ_３）、０．８８９および０．９２０（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、１．８１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、１１．２Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．１Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｍ；Ｄ_２Ｏ後１Ｈ、広幅Ｓ）、５．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋（−）、３７３（Ｍ＋、-ｔ-Ｂｕ、５７）、３５５（Ｍ＋、-ｔ-Ｂｕ-Ｈ_２Ｏ、１３）、３４１（１９）、３１３（２５）、２４１（３３）、２２３（３７）、２０９（５６）、７３（１００）。

（ｃ）４−メチレン化合物（３）内のエステル基の還元
[(３Ｒ，５Ｒ)−３，５−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキシル]メタノール（４）
（ｉ）無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中のエステル（３）（９０ｍｇ、０．２１ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、０℃、アルゴン下で加えた。１時間後冷却浴を除去し、攪拌を、６℃で１２時間、そして室温で６時間、続けた。過剰の試薬を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液で分解し、そして混合物を酢酸エチルおよびエーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させた。残留物をヘキサン／酢酸エチル（９：１）でフラッシュクロマトグラフィーすると、未反応の基質（１２ｍｇ）および純粋な結晶ジオール（４）が得られた（３５ｍｇ、回収されたエステル３を基にして４８％）：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ） δ ０．０７９、０．０９１、０．１００および０．１２１（それぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ_３）、０．８９５および０．９２７（９Ｈおよび９Ｈ）それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、１．３３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ−１２Ｈｚ）、１．５１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、２．７Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、３．２９および３．４０（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ−２．８Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋（−）、３４５（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、８）、３２７（Ｍ＋ −ｔ-Ｂｕ-Ｈ_２Ｏ、２２）、２１３（２８）、１９５（１１）、７３（１００）。

（ｉｉ）水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、２．０ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を、エステル（３）（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（３ｍｌ）中の溶液に、−７８℃、アルゴン下で加えた。混合物を−７８℃で３時間、そしてー２４℃で１．５時間、攪拌し、エーテル（１０ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎの酒石酸カリウムナトリウムをゆっくり加えることによって反応を抑えた。溶液を室温にまで暖め、１５分間攪拌し、そして食塩水中に注ぎ、酢酸エチルおよびエーテルで抽出した。有機抽出物を集め、希釈された（約１％）のＨＣｌ、そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させた。結晶残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出すると、結晶ジオール（４）が得られた（４３ｍｇ、２４％）。

（ｄ）隣接ジオール（４）の切断
(３Ｒ，５Ｒ)−３，５−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−４−メチレンシクロヘキサノン（５）
飽和過ヨウ素酸ナトリウム水（２．２ｍｌ）をジオール（４）（１４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍｌ）中溶液に、０℃で加えた。溶液を０℃で１時間攪拌し、食塩水内に注ぎ入れ、そしてエーテルおよびベンゼンで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させた。油状残留物をヘキサン（１ｍｌ）中に溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに適用した。純粋な４−メチレンシクロヘキサノン誘導体（５）（１１０ｍｇ、８２％）を、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で希釈すると、無色油脂が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．０５０および０．０６９（６Ｈおよび６Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ_３）、０．８８１（１８Ｈ、ｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、２．４５（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．９、１．４Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．６、１．４Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．６Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋（−）、３５５（Ｍ＋ −Ｍｅ、３）、３１３（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、１００）、７３（７６）。

（ｅ）アリルエステル（６）の調製
[(３’Ｒ，５’Ｒ)−３’，５’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−４’−メチレンシクロヘキシリデン]酢酸メチルエステル（６）
ジイソプロピルアミン（３７μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００μｌ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、１１３μｌ；、０．２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃で攪拌しながら加え、次に、メチル(トリメチルシリル)アセテート（４６μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ケト化合物（５）（４９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２００＋８０μｌ）を滴加した。溶液を−７８℃で２時間攪拌し、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応を抑え、食塩水中に注ぎ入れ、そしてエーテルおよびベンゼンで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させた。残留物をヘキサン（１ｍｌ）中に溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに適用した。ヘキサンおよびへキサン／酢酸エチル（９８：２）で溶出すると、純粋なアリルエステル（６）（５０ｍｇ、８９％）が無色の油脂として得られた；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．０３９、０．０６４および０．０７６（６Ｈ、３Ｈおよび３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ_３）、０．８６４および０．８８４（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、２．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．４Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．２Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．０Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、５．７４（１Ｈ、ｓ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）４２６（Ｍ＋、２）、４１１（Ｍ＋、Ｍｅ、４）、３６９（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、１００）、２６３（６９）。

（ｆ）アリルエステル（６）の還元
２−[(３’Ｒ，５’Ｒ)−３’，５’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−４’−メチレンシクロヘキシリデン]エタノール（７）
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５Ｍ／トルエン、１．６ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、アリルエステル（６）（１４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン／塩化メチレン（２：１、５．７ｍｌ）中の攪拌溶液に、−７８℃、アルゴン下でゆっくり加えた。攪拌を、−７８℃で１時間、そして−４６℃（シクロへキサノン／ドライアイス浴中）で２５分間、続行した。混合物に、酒石酸カリウムナトリウム（２Ｎ、３ｍｌ）、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、３ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１２ｍｌ）をゆっくり加えることによって反応を抑え、次に塩化メチレン（１２ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルおよびベンゼンで抽出した。有機抽出物を集め、希釈した（約１％）ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出すると、結晶アリルアルコール（７）（１３０ｍｇ、９７％）が得られた：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．０３８、０．０５０および０．０７５（３Ｈ、３Ｈおよび６Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ_３）、０．８７６および０．９０４（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、２．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３、８．８Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．８Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．４Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｍ、Ｄ_２Ｏ後ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｍ、Ｄ_２Ｏ後ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．４Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、広幅ｓ）、５．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５／６９（１Ｈ、−ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）３９８（Ｍ＋、２）、３８３（Ｍ＋、−Ｍｅ、２）、３６５（Ｍ＋ −Ｍｅ-Ｈ_２０、４）、３４１（Ｍ＋、-ｔ-Ｂｕ、７８）、３２３（Ｍ＋、-ｔ-Ｂｕ−Ｈ_２Ｏ、１０）、７３（１００）。

（ｇ）アリルアルコール（７）のホスフィンオキシド（８）への転化
｛２−[(３’Ｒ，５’Ｒ)−３’，５’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−４’−メチレンシクロヘキシリデン]エチル｝ジフェニルホスフィンオキシド（８）
アリルアルコール（７）（１０５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２．４ｍｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、１０５μｌ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃で加えた。新たに再結晶化したトシルクロリド（５０．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４８０μｌ）内に溶解し、そしてアリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液に加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、０℃に置いておく。空気をアルゴンで置換したもう一つの乾燥フラスコ内で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、２１０μｌ、０．５２５ｍｍｏｌ）をＰｈ_２ＰＨ（９３μｌ、０．５３４ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（７５０μｌ）に、０℃で攪拌しながら加えた。赤色溶液を、トシレート溶液に、橙色が消えなくなるまで、アルゴン圧力下のサイフォンで加えた（溶液の約１／２を加えた）。得られた混合物をさらに３０分間０℃で攪拌し、そしてＨ_２Ｏ（３０μｌ）を加えることによって反応停止した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレン（２．４ｍｌ）に再溶解し、１０％Ｈ_２Ｏ_２と共に、０℃で１時間攪拌した。有機層を分離し、冷亜硫酸ナトリウム水溶液およびＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ベンゼン／酢酸エチル（６：４）で溶出すると、半結晶のホスフィンオキシド（８）（１３４ｍｇ、８７％）が得られた。：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．００２、０．０１１および０．０１９（３Ｈ、３Ｈおよび６Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ_３）、０．８８５および０．８６０（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、２．０−２．１（３Ｈ、広幅ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｍ）、４．９０および４．９４（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｓ）、５．３５（１Ｈ、〜ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．７２（４Ｈ、ｍ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋（−）、５８１（Ｍ＋ −１、１）、５６７（Ｍ＋、−Ｍｅ、３）、５２５（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、１００）、４５０（１０）、３９３（４８）。

（ｈ）ホスフィンオキシド（８）と２５−ヒドロキシ保護Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（９）とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ _３（１１）
０℃で、ホスフィンオキシド（８）（３３．１ｍｇ、５６．８μｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（４５０μｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン，２３μｌ、５７．５μｍｏｌ）を、アルゴン下で攪拌しながら、ゆっくり加えた。溶液は深い橙色に変わった。混合物を−７８℃に冷却し、あらかじめ冷却しておいた（−７８℃）保護されたヒドロキシケトン（９）溶液（９．０ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）を、公表された方法（Ｓｉｃｉｎｓｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３７３０、１９９４）に従って無水ＴＨＦ（２００＋１００μｌ）中に調製し、ゆっくり加えた。混合物を、アルゴン下、−７８℃で１時間、そして０℃で１８時間、攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させた。残留物をヘキサン中に溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに適用し、そしてヘキサン／酢酸エチル（９９：１、２０ｍｌ）で洗浄すると、１９−ノル−ビタミン誘導体（１０）（１３．５ｍｇ、７８％）が得られた。次いで、Ｓｅｐ−Ｐａｋを、ヘキサン／酢酸エチル（９６：４）で洗浄すると、変化していないＣ，Ｄ−環ケトン（９）（２ｍｇ）が回収され、酢酸エチル（１０ｍｌ）では、ジフェニルホスフィンオキシド（２０ｍｇ）が回収された。分析目的で、保護されたビタミン（１０）のサンプルを、さらにＨＰＬＣ（６．２ｍｍ x ２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍｌ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒システムを用いて、精製した。純粋な化合物（１０）はＲｖ２６ｍｌで溶出され、無色の油脂が得られた：ＵＶ（ヘキサン中）λ_ｍａｘ２４４、２５３、２６３ｎｍ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．０２５、０．０４９、０．０６６および０．０８０（それぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ_３）、０．５４６（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ_３）、０．５６５（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ_２）、０．８６４および０．８９６（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、０．９３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２１−Ｈ_３）、０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ_２ＣＨ_３）、１．１８８(６Ｈ、ｓ、２６−および２７−Ｈ_３）、２．００（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．５Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．９Ｈｚ、１０β−Ｈ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．５Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３，１，５．８Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、幅広ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４３（２Ｈ、ｍ、１β−および３α−Ｈ）、４．９２および４．９７（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｓ、＝ＣＨ_２）、５．８４および６．２２（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、７−および６−Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）、７５８（Ｍ＋、１７）、７２９（Ｍ＋、−Ｅｔ、６）、７０１（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、４）、６２６（１００）、４９４（２３）、３６６（５０）、７３（９２）。

保護されたビタミン（１０）（４．３ｍｇ）をベンゼン（１５０μｌ）中に溶解し、そして樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、６０ｍｇ、メタノールで前もって洗浄）／メタノール（８００μｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下、室温で１７時間攪拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１．４ｍｌ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂をエーテル（８ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた有機層を食塩水および飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍｌ／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒システムを用いて精製した。分析上純粋な２−メチレン−１９−ノル−ビタミン（１１）（２．３ｍｇ、９７％）が白色固体としてＲｖ２９ｍｌで集められた（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３は、同一システム中Ｒｖ５２ｍｌで溶出された）：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λ_ｍａｘ２４３．５、２５２、２６２．５ｎｍ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．５５２（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ_３）、０．９４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２１−Ｈ_３）、１．２２２（６Ｈ、ｓ、２６−および２７−Ｈ_３）、２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３６（２Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８８（２Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｍ、１β−および３α−Ｈ）、５．１０−５．１１（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｓ、＝ＣＨ_２）、５．８９および６．３７（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−および６−Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）、４１６（Ｍ＋、８３）、３９８（２５）、３８４（３１）、３８０（１４）、３５１（２０）、３１３（１００）。

実施例２
（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル．ビタミンＤ _３（１５）の調製
スキームＩＩは、保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（１３）の調製、および（実施例１に記載の方法に従って得られた）ホスフィンオキシド（８）とのそのカップリングについて説明している。

（ａ）ヒドロキシケトン（１２）のシリル化
（２０Ｓ）−２５−[(トリエチルシリル)オキシ]−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８−オン（１３）
ケトン（１２）（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．；５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．２ｍｌ）中の溶液を、トリエチルシリルクロリド（９５μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を、室温、アルゴン下で４時間、攪拌した。酢酸エチルを加え、水と有機層を分離した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させた。残留物は、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）でシリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジを通過させ、そして蒸発後、ＨＰＬＣ（９．４ｍｍｘ２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍｌ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）溶媒システムを用いて、精製した。純粋な保護されたヒドロキシケトン（１３）（５５ｍｇ、７０％）が、無色の油脂として、Ｒｖ３５ｍｌで溶出された：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．５６６（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ_２）、０．６３８（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ_３）、０．８５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２１−Ｈ_３）、０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ_２ＣＨ_３）、１．１９６（６Ｈ、ｓ、２６−および２７−Ｈ_３）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．５Ｈｚ、１４α−Ｈ）。

（ｂ）保護された(２０Ｓ)−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（１３）とホスフィンオキシド（８）とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング
(２０Ｓ)−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ _３（１５）
０℃で、ホスフィンオキシド（８）（１５．８ｍｇ、２７．１μｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２００μｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、１１μｌ、２７．５μｍｏｌ）を、アルゴン下で攪拌しながらゆっくり加えた。溶液は、深い橙色に変わった。混合物をー７８℃に冷却し、そしてあらかじめ冷却しておいた（−７８℃）保護されたヒドロキシケトン（１３）（８．０ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１００μｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を、アルゴン下、−７８℃で１時間、そして０℃で１８時間、攪拌した。酢酸エチルを加え、そして有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに適用し、ヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５、２０ｍｌ）で洗浄すると、１９−ノル−ビタミン誘導体（１４）(７ｍｇ、４５％）が無色の油脂として得られた。次に、Ｓｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍｌ）で洗浄すると、変化していないＣ，Ｄ−環ケトン（１３）（４ｍｇ）が回収され、酢酸エチル（１０ｍｌ）では、ジフェニルホスフィンオキシド（９ｍｇ）が回収された。分析の目的で、保護されたビタミン（１４）のサンプルを、さらにＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍｌ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒システムを用いて精製した：ＵＶ（ヘキサン中）λ_ｍａｘ２４４、２５３．５、２６３ｎｍ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．０２６、０．０４９、０．０６６および０．０８０（それぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ_３）、０．５４１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ_３）、０．５６４（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ_２）、０．８４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２１−Ｈ_３）、０．８６４および０．８９６（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、０．９４５（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ_２ＣＨ_３）、１．１８８（６Ｈ、ｓ、２６−および２７−Ｈ_３）、２．１５−２．３５（４Ｈ、広幅ｍ）、２．４３−２．５３（３Ｈ、幅広ｍ）、２．８２（１Ｈ、幅広ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４２（２Ｈ、ｍ、１β−および３α−Ｈ）、４．９２および４．９７（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｓ、＝ＣＨ_２）、５．８４および６．２２（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、７−および６−Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）、７５８（Ｍ＋、３３）、７２９（Ｍ＋ −Ｅｔ、７）、７０１（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、５）、６２６（１００）、４９４（２５）、３６６（５２）、７５（８２）、７３（６９）。

保護されたビタミン（１４）（５．０ｍｇ）をベンゼン（１６０μｌ）中に溶解し、樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、７０ｍｇ；メタノールで前もって洗浄した）／メタノール（９００μｌ）を加えた。混合物を、室温、アルゴン下で１９時間攪拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍｌ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂をエーテル（８ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を食塩水および飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍｌ／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒システムを用いて精製した。分析上、純粋な２−メチレン−１９−ノル−ビタミン（１５）（２．６ｍｇ、９５％）を、Ｒｖ２８ｍｌで白色固体として収集した［（２０Ｒ）−類似体は、同一システムで、Ｒｖ２９ｍｌで溶出され、そして１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３は、Ｒｖ５２ｍｌで溶出された］：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λ_ｍａｘ２４３．５、２５２．５、２６２．５ｎｍ：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） α ０．５５１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ_３）、０．８５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２１−Ｈ_３）、１．２１５（６Ｈ、ｓ、２６−および２７−Ｈ_３）、１．９５−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．７Ｈｚ）、２．８０−２．８７（２Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｍ、１β−および３α−Ｈ）、５．０９および５．１１（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｓ、＝ＣＨ_２）、５．８９および６．３６（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−および６−Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）、４１６（Ｍ＋、１００）、３９８（２６）、３８０（１３）、３６６（２１）、３１３（３１）。

２−メチレン−置換１９−ノル−１，２５−(ＯＨ) _２Ｄ _３化合物およびそれらの２０Ｓ−異性体の生物活性
１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３またはその２０Ｓ−異性体の２位へのメチレン基の導入は、ブタ腸のビタミンＤレセプターへの結合に、ほとんどまたは全く影響を与えなかった。標準の１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３を含むすべての化合物は、ブタのレセプターに等しく良く結合した（図１）。これらの結果から、これらの化合物はすべて等価の生物活性を持つであろうと、予想される。しかしながら、驚くべきことに、２−メチレン置換基は、骨でのそれらの主な作用に高い選択性を持つ類似体を作り出した。慢性モードで７日間与えた場合、試験した中で最も効能のある化合物は、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３であった（表１）。１３０ｐｍｏｌ／日を与えた場合、骨カルシウム移動性（血清カルシウム）へのその活性は、天然ホルモンのそれより、少なくとも１０倍、あるいは１００−１，０００倍多い単位であった。同一条件下で、１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３を、投与量で１３０ｐｍｏｌ、二度投与したところ、血清カルシウム値が１３．８ｍｇ／１００ｍｌになった。２６０ｐｍｏｌ／日を与えた場合、骨が消費されて、１４ｍｇ／１００ｍｌの血清カルシウムという驚異的な値が得られた。その選択性を示すものとして、１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３は、試験したただし一つの投与量、即ち２６０ｐｍｏｌ／日、で腸カルシウム輸送が期待された通り上昇したが、この化合物は、１３０または２６０ｐｍｏｌのいずれの投与量でも、腸カルシウム輸送に、有意の変化を生じなかった。２−メチレン−１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３もまた、両投与量レベルで、非常に強い骨カルシウム移動性を持つが、腸カルシウム輸送活性は認められなかった。この化合物の骨カルシウム移動活性は、１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３のそれの多分１０−１００倍であろう。これらに結果から、１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３の２−メチレンおよび２０Ｓ−２−メチレン誘導体は、骨からのカルシウム移動性に選択的であることが分かる。表２は、様々な化合物の単一大投与量での腸および血清の両カルシウムの応答について説明している；再度、表１から誘導された結論が支持された。

図２の結果は、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３がＨＬ−６０細胞の単球への分化の誘導に非常に効能があることを説明している。２−メチレン−１９−ノル化合物は、１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３と同様の活性を持っていた。これらの結果から、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３および２−メチレン−１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)_２Ｄ_３化合物の抗ガン剤、特に白血病、結腸癌、乳癌および前立腺癌に対する抗ガン剤、または乾癬の治療薬としての効能が説明される。

ブタ腸レセプターへの類似体の競合結合を、Ｄａｍｅら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，４５２３−４５３４、１９８６）らに記載の方法に従って、実行した。
単球へのＨＬ−６０前骨髄球の分化を、Ｏｓｔｒｅｍら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６２，１４１６４−１４１７１、１９８７）に記載の方法に従って、測定した。

表１
１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３およびその２０Ｓ異性体の２−メチレン誘導体の慢性的投与に対する、腸でのカルシウム輸送および血清カルシウム（骨カルシウム移動性）活性の応答

表２
１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）_２Ｄ_３およびその２０Ｓ異性体の２−メチレン誘導体の一回の投与量に対する、腸でのカルシウム輸送および血清カルシウム（骨カルシウム移動性）活性の応答

雄の離乳期ラットを、ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙＣｏ．，（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手し、０．４７％カルシウム、０．３％リンを含むビタミンＤ−欠乏食を１週間与え、次に、０．０２％カルシウム、０．３％リンを含む同じ食餌を２週間与えた。最終週、ラットには、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコールおよび５％エタノール中の指示された投与量の化合物を、毎日７日間、腹膜内注射で与えた。対照動物には、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール、５％エタノールのみを与えた。最終投与の２４時間後、ラットをとさつし、そして腸カルシウム輸送を前記のような外転サック技術によって測定し、そして血清カルシウムを、モデル３１１０ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）の原子吸光分析によって測定した。グループ当たり５ラットを用い、値は平均±ＳＥＭで示した。

雄のＨｏｌｔｚｍａｎ株の離乳期ラットを、ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙＣｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から得、そしてＳｕｄａら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．，１００，１０４９−１０５２、１９７０に記載の０．４７％カルシウム、０．３％リンの食餌を一週間与え、次いで、０．０２％カルシウムおよび０．３％リンを含む同一食をさらに２週間与えた。この時点で、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール／５％エタノール中に溶解された指示投与量の頸動脈内への１回注射を、ラットに与えた。２４時間後、ラットをと殺し、腸カルシウム輸送および血清カルシウムを、表１に記載されたように測定した。化合物投与量は６５０ｐｍｏｌであり、１グループ当たり５動物で行った。データは、平均±ＳＥＭで示した。

治療目的では、式Ｉに定義した本発明の新規化合物を、本技術分野で既知の慣用の方法に従って、無毒性溶媒内の溶液として、または適当な溶媒あるいはキャリヤー中のエマルジョン、乳濁液あるいは分散液として、またはピル、錠剤あるいはカプセルとして、固体キャリヤーと共に、医薬適用のために調合することができる。また、任意のそのような調合物は、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、、乳化剤または味覚修飾剤のような、その他の医薬として許容しうる、無毒性賦形剤を含むことができる。

化合物は、経口、局所、非経口または経皮で投与することができる。化合物は、注射によって、または静脈内注入または適当な無菌溶液によって、または消化管を通して液体または固体投与形で、または経皮適用に適当なクリーム、軟膏、パッチあるいは類似のベヒクルの形で、都合良く投与される。化合物の０．１μｇから５０μｇ／日の投与量が治療の目的に適当であり、そのような投与量は、この技術分野で良く理解されているように、治療される疾病、その重さおよび患者の応答に従って、調整される。新規化合物は作用特異性を示すため、それぞれを、単独でまたは段階的に変化させた投与量のその他の活性ビタミンＤ化合物−−例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ_２あるいはＤ_３または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３−−と共に、異なる程度の骨ミネラル移動性およびカルシウム輸送刺激が有利であると分かる状況下で、投与するのが適当であろう。

乾癬およびその他の悪性疾患の上記治療に用いられる組成物は、活性成分として上記式Ｉに定義したような有効量の１つ以上の２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、および適当なキャリヤーを含む。本発明に従って用いられるそのような化合物の有効量は、組成物１ｇ当たり約０．０１μｇから約１００μｇであり、約０．１μｇ／日から約１００μｇ／日の投与量で、局所、経皮、経口または非経口で、投与することができる。

化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所パッチ、ピル、カプセルあるいは錠剤として、または医薬として無害で許容しうる溶媒あるいは油脂中の、溶液、エマルジョン、分散液あるいは縣濁液として液体形で調合することができ、さらにそのような調製物は、安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤または味覚修飾剤のような、さらなるその他の医薬として無害または有益な成分を含むことができる。

化合物は、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化を生ずるに充分な量、投与すると都合良い。上記の投与量は適当であり、与えられる量は、この技術分野で周知のように、疾病の重さならびに患者の状態および応答によって、調整されるべきである。

本発明の調合物は、活性成分を、医薬として許容しうるキャリヤーおよび所望によりその他の治療成分と共に、含む。キャリヤーは、その他の調合物の成分と適合し、そしてその受容体に有害でないと言う意味で、「許容可能」であらねばならない。

経口投与に適当な本発明の調合物は、それぞれがあらかじめ決定された量の活性成分を含む、カプセル、小袋、錠剤またはロゼンジとして別々のユニットの形で；粉末または顆粒の形で；溶液、または水性液体あるいは非水性液体中の縣濁液の形で；または、水中油エマルジョンあるいは油中水エマルジョンの形で；あることができる。

直腸投与用の調合物は、活性成分およびココアバターのようなキャリヤーを含む坐剤の形で、または注腸の形で、あることができる。
非経口投与に適当な調合物は、好ましくは宿主血液と等張な活性成分の無菌の油性または水性調製物を含むと都合良い。

局所投与に適当な調合物は、クリーム、軟膏あるいはペーストのような、塗り薬、ローション、外用薬、水中油または油中水縣濁液の様な、液体または半液体調製物；またはドロップのような溶液または縣濁液；またはスプレーとして；を含む。

ぜん息治療では、スプレー缶、ネブライザあるいはアトマイザで分散させる粉末、自己推進薬(self-propelling)、またはスプレー調合物の吸入薬、を用いることができる。分散させる場合、調合物は、１０−１００μの範囲の粒子のサイズが好ましい。

調合物は、投与量ユニット形で存在すると好都合であり、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。用語「投与量ユニット」とは、単一投与量、即ち、活性成分、または固体あるいは液体の薬学的希釈剤またはキャリヤーを伴うその混合物のいずれかを含む物理的に化学的に安定なユニット投与量として、患者に投与することのできる単一投与量、を意味する。

その最も広範囲の適用では、本発明は、ビタミンＤの核を持つ、ビタミンＤの任意の１９−ノル−２−アルキリデン類似体に関する。ビタミンＤの核とは、ビタミンＤの８、１４、１３、１７および２０位に相当する５つの炭素原子が置換された鎖からなる中心部分、２０位に連結するその末端にビタミンＤ型化合物として知られている任意の典型的側鎖を示す構造部分、ならびに８位で活性な１α−ヒドロキシビタミンＤ類似体のＡ環と連結した５，７−ジエン部分（本明細書中では、式Ｉによって説明される）を、意味する。従って、ビタミンＤに典型的に存在する６員環のＣ環および５員環のＤ環の、どちらか一方またはその両方が欠如したような、様々な既知の修飾もまた、本発明に包含される。

従って、以下の式Ｉａの化合物もまた、式Ｉの化合物と共に、また、本発明に包含される。

上記の式Ｉａにおいて、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_６、Ｒ_８およびＺの定義は、本発明に前記の通りである。Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８およびＸ_９に関しては、これらの置換基は、同一であっても異なっていても良く、水素または低級アルキル、即ち、メチル、エチルあるいはｎ−プロピルのような、Ｃ_１−５アルキル、から選択される。さらに、対合する置換基、Ｘ_１とＸ_４またはＸ_５、Ｘ_２またはＸ_３とＸ_６またはＸ_７、Ｘ_４またはＸ_５とＸ_８またはＸ_９は、化合物の中央部分の３つの隣接する炭素原子（それぞれ、８、１４、１３；または１４、１３、１７；または１３、１７、２０位；に相当する）と一緒になった場合、同一であっても異なっていても良く、飽和または不飽和で置換または非置換の３、４、５、６または７員環の炭素環を形成することができる。

本発明の好ましい化合物は、以下の式の一つで表すことができる：

上記の式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈ中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ、Ｚ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７およびＸ_８の定義は、本明細書中に前記の通りである。置換基Ｑは、飽和または不飽和で置換または非置換の０、１、２、３または４炭素原子からなる炭化水素鎖を示すが、好ましくは、−(ＣＨ_２)_ｋ−基（式中、ｋは、２または３に等しい整数である）である。

式Ｉａ−Ｉｈの化合物を作成する方法は既知である。具体的には、１９９４年７月７日出願の国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９４／０２２９４、１９９５年１月１９日の国際公開番号ＷＯ９５／０１９６０を参照されたい。

図１は、ビタミンＤブタ腸管核レセプターへの[３Ｈ]−１，２５−(ＯＨ)_２−Ｄ_３の結合と競合する２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３および１α，２５−ジヒドロビタミンＤ_３の相対活性を説明するグラフである。図２は、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の濃度によるＨＬ−６０細胞分化（％）を説明するグラフである。

Claims

以下の式：

［式中、Ｙ_１およびＹ_２は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され：Ｒ_６およびＲ_８は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキル（ここで、アルキルは１から１０の炭素の直鎖または分枝鎖であるアルキルラジカルである）からなる群より選択されるか、または一緒になって、−(ＣＨ_２)_ｘ−基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され：そして、Ｒ基は、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から５個の飽和炭化水素である］
を有する化合物。
Ｒ_６及びＲ_８がともに水素であり、Ｙ_１及びＹ_２がともに水素であり、そして、Ｒは、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から４個の飽和炭化水素である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_６及びＲ_８がともに水素であり、Ｙ_１及びＹ_２がともに水素であり、そして、Ｒは、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から３個の飽和炭化水素である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_６及びＲ_８がともに水素であり、Ｙ_１及びＹ_２がともに水素であり、そして、Ｒは、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から２個の飽和炭化水素である、請求項１に記載の化合物。
医薬として許容しうる賦形剤と共に請求項１記載の化合物を少なくとも１つ含む、医薬組成物。
Ｒ_６及びＲ_８がともに水素であり、Ｙ_１及びＹ_２がともに水素であり、そして、Ｒは、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から４個の飽和炭化水素である化合物の０．１μｇ−５０μｇを含有する、請求項５に記載の医薬組成物。
Ｒ_６及びＲ_８がともに水素であり、Ｙ_１及びＹ_２がともに水素であり、そして、Ｒは、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から３個の飽和炭化水素である化合物の０．１μｇ−５０μｇを含有する、請求項５に記載の医薬組成物。
Ｒ_６及びＲ_８がともに水素であり、Ｙ_１及びＹ_２がともに水素であり、そして、Ｒは、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から２個の飽和炭化水素である化合物の０．１μｇ−５０μｇを含有する、請求項６に記載の医薬組成物。
以下の式：

［式中、Ｙ_１およびＹ_２は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され：Ｒ_６およびＲ_８は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキル（ここで、アルキルは１から１０の炭素の直鎖または分枝鎖であるアルキルラジカルである）からなる群より選択されるか、または一緒になって、−(ＣＨ_２)_ｘ−基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され：そして、Ｒ基は、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から５個の飽和炭化水素である］
を有する化合物の有効量を含む、乾癬を治療するための組成物。
Ｒ_６及びＲ_８がともに水素であり、Ｙ_１及びＹ_２がともに水素であり、そして、Ｒは、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から４個の飽和炭化水素である化合物を含有する、請求項９に記載の組成物。
Ｒ_６及びＲ_８がともに水素であり、Ｙ_１及びＹ_２がともに水素であり、そして、Ｒは、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から３個の飽和炭化水素である化合物を含有する、請求項９に記載の組成物。
Ｒ_６及びＲ_８がともに水素であり、Ｙ_１及びＹ_２がともに水素であり、そして、Ｒは、直鎖又は分岐してもよい、炭素が１から２個の飽和炭化水素である化合物を含有する、請求項９に記載の組成物。
局所、経口、非経口又は経皮投与に適している、請求項９に記載の組成物。