MX2008012701A - Compuestos de 1-alfa-hidroxi-2-(3'-hidroxipropiliden)-19-nor-vitam ina d y metodos de elaboracion y tratamiento de los mismos. - Google Patents
Compuestos de 1-alfa-hidroxi-2-(3'-hidroxipropiliden)-19-nor-vitam ina d y metodos de elaboracion y tratamiento de los mismos.Info
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Abstract
Se describen los compuestos de lcx-hidroxi-2-(3'-hidroxipropiliden )-19-nor-vitamina D, las composiciones farmacéuticas y los métodos de elaboración y tratamiento de los mismos. Los compuestos están en general dirigidos a compuestos de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D biológicamente activos y análogos de los mismos, caracterizados por la presencia de una porción 3'-hidroxipropilideno en C-2 y la presencia de una cadena lateral de alquilo abreviada, libre de cualquier porción hidroxilo.
Description
COMPUESTOS DE l-ALFA-HIDROXI-2- ( 3 ' -HIDROXIPROPILIDEN) -19-NOR- VITAMINA D Y METODOS DE ELABORACION Y TRATAMIENTO DE LOS
MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de los compuestos análogos de vitamina D y los métodos de elaboración y tratamiento de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona natural, 1a , 25-dihidroxivitamina D3 y su análogo en la serie del ergosterol (por ejemplo, la, 25-dihidroxivitamina D2) son reguladores potentes de la homeostasis del calcio en animales y humanos. Recientemente, ha sido establecida su actividad de diferenciación celular, ver Ostrem et al., Proc . Nati. Acad. Sci . USA, 84, 2610 (1987). Los análogos estructurales de estos metabolitos han sido preparados y probados tales como ?a-hidroxivitamina D3 , ?a-hidroxivitamina D2, y, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados de las mismas. Algunos de estos compuestos muestran separación de las actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio. La diferencia en la actividad puede ser ventajosa en el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como la osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D, REF. : 197084
osteoporosis , psoriasis, y otras malignidades. Una clase de análogos de vitamina D, los compuestos de 19-nor-vitamina D, están caracterizados por el reemplazo del grupo metileno exociclico de anillo A en el carbono 19 (típico del sistema de la vitamina D) con dos átomos de hidrógeno. La prueba biológica de tales 19-nor-análogos (por ejemplo, la, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3) reveló un perfil de actividad selectiva que tiene alta potencia para inducir la diferenciación celular y actividad de movilización del calcio muy baja. Potencialmente , estos compuestos son agentes terapéuticos útiles para tratar la osteodistrofia renal, el raquitismo resistente a la vitamina D, la osteoporosis, la psoriasis, otras malignidades y diversos trastornos de la piel. Dos diferentes métodos sintéticos para elaborar diversos análogos de 19-nor-vitamina D han sido descritos -Ver Pertman et al., Tetrahedron Letters 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Letters 32, 7663 (1991); y DeLuca et al., Patente de los Estados Unidos No. 5,086,191. Los análogos de la, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3 sustituidos en la posición 2 con los grupos hidroxilo o alcoxi, han sido también sintetizados (ver DeLuca et al., Patente de los Estados Unidos No. 5,536,713) que pueden mostrar perfiles de actividad selectiva. Los análogos caracterizados por la transposición
del grupo metileno exocíclico del anillo A del carbono 10 (CIO) hasta el carbono 2 (C2) (por ejemplo, los compuestos de 2-metilen-19-nor-vitamina D) han sido sintetizados y probados (ver Sicinski et al., J. Med . Chem. , 41, 4662 (1998); Sicinski et al., Steroids 67, 247 (2002); y, DeLuca et al., Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,843,928; 5,936,133 y 6,382,071). Los estudios de mecánica molecular realizados sobre estos análogos predicen que un cambio en la configuración del anillo A puede provocar aplanamiento del anillo de ciclohexanodiol . Los cálculos de mecánica molecular y los estudios de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) también predicen que el equilibrio conformacional del anillo A podría ser de aproximadamente 6:4 a favor del confórmero que tiene un la-OH ecuatorial. Se predijo además que la introducción del grupo 2-metilo dentro del esqueleto de carbono de la 19-nor-vitamina D podría cambiar el carácter de sus hidroxilos la- y 3ß-?-3??11?. Éstos podrían estar ambos en posiciones arílicas similares al grupo la-hidroxilo (que es importante para la actividad biológica) en la molécula de la hormona natural (por ejemplo, la, 25- (OH) 2D3) . Se encontró que los análogos de la, 25-dihidroxi-2-metilen-19-norvitamina D están caracterizados por potencia biológica significativa. Además, la potencia biológica de tales análogos puede ser aumentada dramáticamente donde está presente la configuración "no natural" (20S) .
Recientemente, los análogos de 2-etilideno de la la, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3 han sido sintetizados, con lo cual tal modificación del anillo A dio como resultado potencia biológica significativa particularmente para los isómeros E-geométricos, ver Sicinski et al., J. Med. Chem., 45, 3366 (2002) . Se ha establecido que los E-isómeros tienen un equilibrio conformacional de anillo A que es considerablemente desplazado a la forma de silla que posee un ?a-hidroxilo en la orientación ecuatorial. Recientemente, los derivados de la, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3 que tienen una porción 3 ' -hidroxipropilideno en C-2 han sido sintetizados (ver DeLuca et . al, Patente de los Estados Unidos No. 2004/0229851) con lo cual la actividad calcémica in vivo excedió significativamente aquella de la, 25- (OH) 2D3, particularmente respecto a la estimulación del transporte de calcio intestinal. Los estudios de modelación molecular de los análogos predijeron que la presencia de un grupo funcional oxigeno (localizado en el extremo del fragmento propilideno) puede promover la interacción con el receptor de vitamina D. La modelación predijo además que la afinidad de los compuestos sintetizados a VDR puede aproximarse a aquella de la hormona natural. Tomando en cuenta los hallazgos recientes sobre los análogos de 2-metileno-la-hidroxi-19-norviamina D que tienen cadenas laterales truncadas, Plum et al., PNAS, 101, 6900 (2004),
indica que tales compuestos inhiben efectivamente los niveles de hormona paratiroidea .
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un aspecto de la invención es un compuesto Fórmula I que comprende:
en donde la linea sólida de Cl' proporciona que el compuesto sea un isómero geométrico E o Z respecto al segmento de 2-propilideno, en donde el C20 es el centro estereoquimico, en donde el *??\ proporciona una
configuración R o S, en donde n es un número entero de 1 a 3, en donde Y1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio y un primer grupo protector de hidroxilo, en donde Y2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio y un segundo grupo protector de hidroxilo, en donde X es un tercer grupo protector de hidroxilo, en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio y metilo, en donde R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio y metilo R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio y metilo, y, en donde ¾A\A * es un miembro seleccionado del grupo que consiste de •••HIlHM y -^^^ß, y los ésteres de los mismos compuestos. En otra modalidad más, X es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más grupos hidroxilo, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más grupos alcoxi, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más grupos ariloxi, carbonilo sustituido con uno o más grupos alcoxi lineales o ramificados de 1 a 10 átomos de carbono, alcanoilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de
carbono, carboxialcanoilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, acilo aromático, sililo sustituido con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 10 átomos de carbono, sililo sustituido con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 10 átomos de carbono, y sililo sustituido con uno o más grupos arilo. En otra modalidad, el carbonilo sustituido con un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono es un miembro seleccionado del grupo que consiste de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo . En otra modalidad, el carboxialcanoilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono es un miembro seleccionado del grupo que consiste de oxalilo, malonilo, succinilo y glutarilo. En otra modalidad, el acilo aromático es un miembro seleccionado del grupo que consiste de benzoilo, benzoilo halo-sustituido, benzoilo nitro-sustituido, y benzoilo sustituido con alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono. En otra modalidad más, el alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, sustituido con uno o más grupos alcoxi lineales o ramificados de 1 a 10
átomos de carbono, es un miembro seleccionado del grupo que consiste de metoximet i lo , etoximetilo, metoxietoximet i lo , tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. En otra modalidad, el sililo sustituido con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 10 átomos de carbono es un miembro seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo y dibutilmetilsililo . En otra modalidad, el sililo sustituido con uno o más grupos arilo, es un miembro seleccionado del grupo que consiste de difenilmetilsililo, fenildimetilsililo y di fenil-5-butil sililo . En otra modalidad más, el alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más grupos ariloxi es un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo sustituido con nitro, y fenilo sustituido con halo. En otra modalidad, el compuesto es un isómero E-geométrico. Alternativamente, el compuesto es un isómero Z-geomét rico . En otra modalidad más, X es t-butildimetilsililo. Y1 puede ser t-butildimetilsililo .
Y2 puede ser t-butildimetilsililo . Alternati amente, X es hidrógeno. Y1 puede ser hidrógeno. Y2 puede ser hidrógeno . En otra modalidad, n es 1, R1 y R2 son metilo, y R3 es hidrógeno. En otra modalidad más, el compuesto es un isómero E de ( 2 OR ) - la-hidrox i -2 - ( 3 ' -hidroxipropi 1 iden ) -19,24,25,26, 27 -penta -ñor- itamina D3. En otra modalidad más, el compuesto es un isómero E de ( 2 OS ) - ? -hidrox i -2 - ( 3 ' -hidrox ipropi 1 iden ) -19,24,25,26,27-penta-nor-vitamina D3. En otra modalidad más, el compuesto es un isómero E de ( 2 OR )- ?a-hidrox i-2 -( 3 ' -hidroxipropi 1 iden ) -19 , 23 , 24 - 1 r i -ñor-vi tamina D3. En otra modalidad más, el compuesto es un isómero E de ( 2 OS )- la-hidroxi -2 -( 3 ' -hidroxipropi 1 iden ) -19, 23, 24-tri-nor-vitamina D3. Otro aspecto de la invención incluye un método para elaborar un compuesto intermediario de hidrindanona para el uso en la elaboración del compuesto de la Fórmula I, en donde n es 1, en donde R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y en donde^ rvvr es ·? IHI, que comprende los pasos de: proporcionar un compuesto inicial de la Fórmula II:
(?), haciendo reaccionar el compuesto inicial con un reactivo de iluro para producir un producto que contiene alqueno, hidrogenando el producto que contiene alqueno para producir un producto de éster aceitoso, la hidrólisis del producto de éster aceitoso para producir un producto alcohólico, y la oxidación del producto alcohólico para producir el compuesto intermediario de hidrindanona que tiene la Fórmula III:
(??).
Otro aspecto de la invención incluye un método para la elaboración del compuesto de la Fórmula I, en donde n es 1, en donde R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y en donde ^/ W* es ·?··???|||| que comprende: el acoplamiento del compuesto intermediario de hidrindanona de la Fórmula III con el carbanión fosfinoxi de litio para producir un producto acoplado que tiene los grupos protectores, y, la hidrólisis del o de los grupos protectores. Otro aspecto más de la invención incluye un método para la elaboración de un compuesto intermediario de hidrindanona para el uso en la elaboración del compuesto de la Fórmula I, en donde n es 1, en donde R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y en donde « V/W* eS-^^^^B^ que comprenden los pasos de: proporcionar un compuesto inicial de la Fórmula IV:
(IV), haciendo reaccionar el
compuesto inicial con un reactivo de iluro para producir un producto que comprende alqueno, la hidrogenación del producto que contiene alqueno, para producir un producto de éster aceitoso, la hidrólisis del producto de éster aceitoso para producir un producto alcohol, y la oxidación del producto alcohol para producir el derivado de hidrindanona que tiene la Fórmula V:
Otro aspecto más de la invención incluye un método para la elaboración del compuesto de la Fórmula I, en donde n es 1, en donde R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y en donde ^/yjjXf* es —"^-ß,. que comprende los pasos de: acoplar el compuesto intermediario de hidrindanona de la Fórmula V con el carbanión fosfinoxi de litio para producir un producto acoplado que tiene los grupos protectores, y la hidrólisis de los grupos protectores. Otro aspecto más de la invención incluye un método para la elaboración del compuesto de la Fórmula I, en donde al menos uno de R1, R2 o R3 es un grupo metilo y en donde
v/V P es •••iil!llll que comprende los pasos de: proporcionar un compuesto inicial de la Fórmula VI
es un miembro
seleccionado del grupo que consiste de »··??|||||| Y ^"^B, convirtiendo el compuesto inicial a un compuesto de nitrilo, alquilando el compuesto de nitrilo con un primer reactivo de la Fórmula VII:
(vil), en donde n es un número entero de 1 a 3, en donde Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bromo, cloro y yodo, y en donde al menos uno de R1, R2 o R3 es un metilo para producir un producto de nitrilo alquilado, la hidrólisis del producto de nitrilo alquilado para producir un producto de hidroxinitrilo, descianando reductivamente el producto de hidroxinitrilo para producir
una mezcla de los productos de alcohol epimérico, la oxidación de la mezcla de los productos de alcohol epimérico para producir una mezcla de un producto 20S-cetona y un producto de 20R-cetona, la separación de la 20S-cetona y la 20R-cetona, el acoplamiento del producto de 20R-cetona con el carbanión de fosfinoxi de litio para producir un producto 20R acoplado que tiene los grupos protectores, y la hidrólisis de los grupos protectores. En otra modalidad más del método, n es 1, Z es Br, R1 y R2 son metilo, y R3 es hidrógeno. Otro aspecto más de la invención es un método para la elaboración del compuesto de la Fórmula I, en donde al menos uno de R1, R2 o R3 es un metilo y en donde >?/>-?-» ©S * meBf que comprende los pasos de: proporcionar un compuesto inicial de la Fórmula VIII:
es un
miembro seleccionado del grupo que consiste de ·»¦·»·! lili y — « convirtiendo el compuesto inicial en un compuesto de nitrilo, la alquilación del compuesto de nitrilo con un primer reactivo de la Fórmula VII:
en donde n es un número entero de 1 a 3, en donde Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bromo, cloro y yodo, y en donde al menos uno de R1, R2 o R3 es un metilo para producir un producto de nitrilo alquilado, la hidrólisis del producto de nitrilo alquilado para producir un producto de hidroxinitrilo, descianando reductivamente el producto de hidroxinitrilo para producir una mezcla de los productos de alcohol epimérico, la oxidación de la mezcla de los productos de alcohol epimérico para producir una mezcla de un producto 20S-cetona y un producto de 20R-cetona, la separación de la 20S-cetona y la 20R-cetona, el acoplamiento del producto de 20R-cetona con el carbanión de fosfinoxi de litio para producir un producto 20R acoplado que tiene los grupos protectores, y la hidrólisis de los grupos protectores. En otra modalidad más del método, n es 1, Z es Br, R1 y R2 son metilo, y R3 es hidrógeno.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que ilustra la actividad relativa de (20S) -la-hidroxi-2- (3 ' -hidroxipropiliden) - 19, 23, 24-tri-nor-vitamina D3 ("HPBS") y (20R) -la-hidroxi-2-(3 ' -hidroxipropiliden) -19, 23, 24-tri-nor-vitamina D3 ( "HPBR" ) contra la, 25-dihidroxivitamina D en términos del enlace de VDR competitivo (por ejemplo, el enlace al receptor nuclear intestinal de cerdo de la la, 25-dihidroxivitamina D3) , con lo cual fue seguido el procedimiento descrito en Dame et al (Biochemistry 25, 4523-4534 (1986)). La Figura 2 es una gráfica que ilustra la actividad relativa de la (20R) -la-hidroxi-2- (3 ' -hidroxipropiliden) -19, 24, 25, 26, 27-penta-nor-vitamina D3 ("RBH") y la (20S)-la-hidroxi-2- (3 ' -hidroxipropiliden) -19,23, 24-tri-nor-vitamina D3 ("SBH") contra la la, 25- dihidroxivitamina D3 en términos del enlace de VDR competitivo (por ejemplo, el enlace al receptor nuclear intestinal de cerdo de la la, 25- dihidroxivitamina D3 con lo cual fue seguido el procedimiento descrito en Dame et al (Biochemistry 25, 4523-4534 (1986)). La Figura 3 es una gráfica que ilustra la actividad de diferenciación de células HL-60 porcentual de la la, 25-dihidroxivitamina D3, RBH, y SBH como una función de la concentración en el medio, mediante la cual fue determinada la diferenciación de las HL-60 promielociticas en monocitos, como se describe en Ostrem
et al (J. Biol. Chem. 262, 14164-14171 (1987)) . La Figura 4 es una gráfica que ilustra la actividad de diferenciación de células HL-60 porcentual de la la, 25-dihidroxivitamina D3, RBH, y SBH como una función de la concentración en el medio, mediante la cual fue determinada la diferenciación de las HL-60 promielocit icas en monocitos, como se describe en Ostrem et al (J. Biol. Chem. 262, 14164-14171 (1987) ) . La Figura 5 es una gráfica que ilustra la actividad transcripcional de la, 25-dihidroxivitamina D3, RBH, y SBH como una función de la concentración, mediante la cual fue medida la actividad transcripcional en células ROS 17/2.8 (óseas) que fueron establemente t rans fect adas con el promotor del gen de la 24-hidroxilasa ("240Hasa") con dirección 5' del gen reportero de la luciferasa (ver Arbour et al, (1998); y Arbour et al, Nat. Genet. 25; 187 (2000)), con lo cual las células fueron administradas en un intervalo de dosis, con lo cual las células fueron cosechadas 16 horas después de la dosificación, y se midieron las actividades de luciferasa utilizando un luminó metro, y con esto "RLU" se refiere a las unidades relativas de luciferasa. La Figura 6 es una gráfica que ilustra la actividad transcripcional de la, 25-dihidroxivitamina D3, RBH, y SBH como una función de la concentración, mediante
la cual fue medida la actividad transcripcional en células ROS 17/2.8 (óseas) que fueron establemente t rans fectadas con el promotor del gen de la 24-hidroxilasa ("240Hasa") con dirección 5' del gen reportero de la luciferasa (ver Arbour et al, (1998); y Arbour et al, Nat. Genet. 25; 187 (2000)), con lo cual las células fueron administradas en un intervalo de dosis, con lo cual las células fueron cosechadas 16 horas después de la dosificación, y se midieron las actividades de luciferasa utilizando un luminómetro, y con esto "RLU" se refiere a las unidades relativas de luciferasa. La Figura 7 es una gráfica de barras que ilustra la actividad de movilización de calcio de la la, 25-dihidroxivitamina D3, HPBR, y HPBS administradas a diversas dosis a ratas deficientes en vitamina D en una dieta baja en calcio, con esto, la elevación en la concentración de calcio se refleja la movilización del calcio óseo . La Figura 8 es una gráfica de barras que ilustra la actividad de movilización de calcio óseo del vehículo (por ejemplo, control), la, 25-dihidroxi i tamina D3, RBH, y SBH administradas a diversas dosis a ratas deficientes en vitamina D en una dieta baja en calcio, con esto, la elevación en la concentración de calcio se refleja la movilización del calcio óseo.
La Figura 9 es una gráfica de barras que ilustra la actividad de transporte de calcio intestinal del vehículo la, 25-dihidroxivitamina D3, HPBR, y HPBS administradas a diversas dosis a ratas deficientes en vitamina D en una dieta baja en calcio, con lo cual se midió el transporte de calcio intestinal mediante el método de saco intestinal volteado de dentro hacia afuera (volteado ) . La Figura 10 es una gráfica de barras que ilustra la actividad de movilización de calcio óseo del vehículo la, 25-dihidroxivitamina D3, HPBR, y SBH administradas a diversas dosis a ratas deficientes en vitamina D en una dieta baja en calcio, con lo cual se midió el transporte de calcio intestinal mediante el método de saco intestinal volteado de dentro hacia afuera (volteado ) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está en general dirigida a los compuestos biológicamente activos de 2 -alqui 1 iden- 19-norvitamina D y análogos de los mismos, caracterizados por la presencia de una porción 3 ' -hidroxipropi 1 ideno en C2 y la presencia de una cadena lateral de alquilo abreviada libre de cualquier porción hidroxilo.
en donde Yi e Y2 (los cuales pueden ser iguales o diferentes) se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo protector hidroxi; en donde X es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo, hidrógeno, grupo protector hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo y ariloxialquilo; y, en donde Ri, R2 y R3 (que pueden ser los mismos o diferentes) se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno o metilo. La linea ondulada acoplada a C20 indica que el compuesto está ya sea en la configuración R o S. La posición relativa de la unidad 2-propilideno en el Cl' indica
la configuración de isómero geométrico E, Z con relación al resto de la molécula. Las cadenas laterales ejemplares que tienen una configuración natural 20R- y "no natural" 20S incluye las estructuras representadas por las fórmulas (a), (b) , (c) y (d) siguientes. Es decir, la cadena lateral en la
2 , 25, 26, 27-tetranorvitamina D3 (también denominada como "bishomopregnacalciferol" y RBH en la presente) (a); 20S-2 , 25, 26, 27-tetranorvitamina D3 (también denominado como ""20S-bishomopregnacalciferol" y SBH en la presente) (b) ; 23, 24-dinorvitamina D3 (también denominado como HPBR en la presente) (c) ; y, 20S-23, 24-dinorvitamina D3 (también denominado como HPBS en la presente) (d) .
La preparación de los compuestos de la-hidroxi-19-nor-vitamina D que tienen la porción propilideno sustituida en C2, de la estructura básica I puede ser llevada a cabo por la condensación de una cetona II tipo Windaus-Grundmann biciclica, con el óxido de fosfina arilica III como se describe más adelante.
Con respecto a las Fórmulas II y III, los grupos ??, Y2, X, i, í½ y R3 representan grupos definidos anteriormente en la presente; y preferentemente, Yi, Y2, X son grupos protectores hidroxi. El proceso es una aplicación del concepto de síntesis convergente que ha sido utilizado para preparar los compuestos de vitamina D. (Ver, por ejemplo, Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J.
Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., Patente de los Estados Unidos No. 5,086,191; y, DeLuca et al., Patente de los Estados Unidos No. 5,536,713). Los óxidos de fosfina de III son disponibles o pueden ser preparados a partir del ácido ( IR, 3R, 4 S , 5R) - ( - ) -quinico comercialmente disponible. (Ver Glebocka et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 89-90, 25 (2004); y, DeLuca et. al, Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2004/0229851). Con respecto a la preparación de las hidrindanonas de II, las rutas sintéticas alternativas comienzan a partir del epimérico en C20 y los 22-aldehidos de la y Ib. (Ver Fall et al., Tetrahedron Lett. 43, 1433 (2002); Granja et al., J. Org. Chem. 58, 124 (1993)). Como se describe en el Esquema de Reacción 1, los procesos análogos separados transforman los aldehidos iniciales la y Ib en los sintones 5a, b del C,D-anillo que son subsecuentemente acoplados con el óxido de fosfina 6. Los aldehidos la y Ib se hicieron reaccionar con iluro generado a partir del bromuro de metiltrifenilfosfonio y n-butil-litio (por ejemplo, una reacción de Wittig) . Las olefinas resultantes 2a y 2b fueron hidrogenadas generando los compuestos saturados 3a y 3b que poseen cadenas laterales que tienen 4 átomos de carbono. La hidrólisis básica del grupo éster produjo los 8 -alcoholes 4a
y 4b que fueron subsecuentemente oxidados con el perrutenato de tetrapropilamonio para elaborar las hidrindanonas 5a y 5b. El acoplamiento de Wittig-Horner de las cetonas de Grundmann 5a y 5b con el carbanión fosfinoxi de litio, generado a partir del óxido de fosfina (6) (preparado de acuerdo con DeLuca et . al, Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2004/0229851, que se incorpora por referencia en la presente) proporcionó los compuestos de vitamina 7a y 7b protegidos. Después de la desprotección con el fluoruro de tetrabutilamonio, se elaboraron los compuestos 8a y 8b de la-hidroxi-2-[3'-hidroxipropiliden]-19,24,25,26,27-pentanorvitamina D3. La la-hidroxi-2- [ 3 ' -hidroxipropiliden] -19 , 24 , 25 , 26 , 27-pentanorvitamina D3 (8a) es descrita en el EJEMPLO I en la presente y la preparación de su 20S-epimero 8b está en el EJEMPLO II en la presente. El Esquema de Reacción II muestra la preparación de los análogos de vitamina D que tienen sustituyentes alquilo iso-ramificados (por ejemplo, iso-butilo) enlazados a C20 y comenzando a partir del mismo 22-aldehido la. El aldehido la fue transformado en una mezcla de las E- y Z-oximas isoméricas las cuales (después del calentamiento con anhídrido acético) formaron el nitrilo 9. El nitrilo 9 fue tratado con el carbanión productor de LDA alquilado por la adición del bromuro de iso-butilo. El análisis de rayos X mostró que el producto de alquilación simple (10) poseyó la
configuración 20S. Subsecuentemente, la hidrólisis alcalina del grupo 8 ß-benzoiloxi en el nitrilo 10 produjo el alcohol 11 correspondiente el cual es deseable para la eliminación reductiva del grupo ciano C20, con lo cual las condiciones requeridas para tal proceso de descianación pudieron de otro modo provocar la reducción del grupo 8-benzoiloxi al alcano correspondiente (derivado 8-no-sustituido) . El grupo 8ß-hidroxilo en el alcohol 11 podría ser protegido como éter de alquilsililo, arilsililo o alcoxialquilo antes del proceso de descianación. Varios métodos para la descianación reductiva del alcohol 11 son disponibles, mediante el cual son preferidas las reducciones metálicas en disolución. Por ejemplo, el alcohol 11 puede ser transformado en una mezcla de alcoholes 12a y 12b mediante reacción con el metal potasio en triamida hexametilfosfórica y ter-butanol o mediante la reacción con un sistema de metal potasio/diciclohexano-18-corona-6/tolueno . Los dß-alcoholes 12a y 12b fueron subsecuentemente oxidados con perrutenato de tetrapropilamonio para elaborar las hidrindanonas 13a y 13b. La separación de las cetonas de Grundmann (epiméricas en C20) fue llevada a cabo utilizando HPLC. El acoplamiento de ittig-Horner de las hidrindanonas 13a y 13b fue realizado utilizando el carbanión fosfinoxi de litio generado a partir del óxido de fosfina 6 y fenil-litio produciendo los
compuestos de vitamina protegidos 14a y 14b. Después de la desprotección con el fluoruro de tetrabutilamonio, fueron producidos los compuestos de la-hidroxi-2- [ 31 -hidroxipropiliden] -19, 23, 24 -trinorvitamina D3 (15a, b). Como se describe en el Ejemplo III, es mostrada la síntesis de la la-hidroxi-2- [ 3 ' -hidroxipropiliden ] -19 , 23 , 24 -trinorvitamina D3 (15a) y su epímero 15b. Se aprecia que otros análogos de la la-hidroxi-2- [ 3 ' -hidroxipropiliden] -19-nor-vitamina D que tienen las presentes cadenas laterales alquilo, pueden ser sintetizados mediante los métodos descritos en la presente. Esta invención es descrita por los siguientes ejemplos ilustrativos. En estos ejemplos, los productos específicos identificados por números arábigos (por ejemplo 1, 2, 3, etc.) se refieren a las estructuras específicas identificadas en la descripción precedente y en el Esquema de Reacción I y Esquema de Reacción II.
EJEMPLOS Química. Los puntos de fusión (no corregidos) fueron determinados utilizando un aparato de punto de fusión capilar de Thomas-Hoover . Los espectros de absorción de ultravioleta (UV) fueron registrados utilizando un espectrofotómetro Perkin-Elmer Lambda 3B UV-VIS en etanol. Los espectros de resonancia magnética nuclear XH (RMN) fueron
registrados a 400 MHz utilizando un espectrómetro de consola Bruker Instruments DMX-400 Avance en deuterocloroformo . Los desplazamientos químicos (d) fueron determinados en campo bajo a partir del estándar interno de Me4Si (d 0.00) . Los espectros de masa de impacto de electrones (El) fueron determinados utilizando un instrumento Micromass AutoSpec (Beverly, MA) . La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) fue determinada utilizando un cromatógrafo de líquido Waters Associates equipado con un sistema de distribución de solvente Modelo 6000A, un inyector Universal, Modelo U6K y un detector de absorbancia sintonizable Modelo 486. El tetrahidrofurano (THF) fue destilado poco antes del uso a partir de benzofenona-cetilo sódico bajo atmósfera de argón. Actividad biológica; el enlace al receptor de vitamina D; material de prueba y fuente de proteína. El receptor de rata recombinante de longitud completa fue expresado en las células E. coli BL21(DE3) Codon Plus RIL y purificado hasta al homogeneidad utilizando dos diferentes sistemas de cromatografía en columna. El primer sistema fue una resina de afinidad de níquel que utilizó la etiqueta de histidina C-terminal sobre la proteína. La proteína eluida a partir de la resina fue adicionalmente purificada utilizando cromatografía de intercambio iónico (flujo rápido de S-Sefarosa). Las alícuotas de la proteína purificada fueron
congelada rápidamente en nitrógeno liquido y almacenadas a -80°C hasta el uso. Para el uso en los ensayos de enlace, la proteina fue diluida en TEDK50 (Tris 50 mM, EDTA 1.5 m , pH = 7.4, DTT 5 mM, KC1 150 mM) con 0.1% de detergente Chaps . La proteina receptora y la concentración del ligando fue optimizada tal que no más del 20% del ligando radiomarcado agregado fue enlazado al receptor. Los ligandos no marcados fueron disueltos en etanol, y las concentraciones fueron determinadas utilizando espectrometría de UV, ( 1 , 25 (OH) 2D3 : coeficiente de extinción moral = 18, 200 y Amax = 265 nm; análogos: coeficiente de extinción molar = 42, 000 y Amax = 252 nm) . El ligando radiomarcado (3H-1 , 25 (OH) 2D3) fue marcado en etanol a concentración final de 1 nM. Los ligandos radiomarcados y no marcados fueron agregados a 100 mcl de la proteína diluida a una concentración de etanol final < 10%, mezclados e incubados toda la noche sobre hielo para alcanzar el equilibrio de enlace. Al siguiente día, se agregaron 100 mcl de la solución de hidroxilapatita (50%) a cada tubo y se mezcló a intervalos de 10 minutos por 30 minutos. La hidroxilapatita fue recolectada mediante centrifugación y luego lavada 3 veces con amortiguador de Tris-EDTA (Tris 50 mM, EDTA 1.5 mM, pH 7.4) que contenía 0.5% de Titron X-100. Después del lavado final, las pelotillas fueron transferidas a frascos de
cintilación que contenían 4 mi de cóctel de cintilación Biosafe II, se mezcló y se colocó en un contador de cintilación. El enlace total fue determinado a partir de los tubos que contenían únicamente ligando radiomarcado. Diferenciación de HL-60 y material de prueba. Los fármacos fueron disueltos en etanol, y la concentración fue determinada utilizando espectrometría de UV. La diluciones en serie fueron preparadas de modo que puede ser probada una gama de concentraciones del fármaco sin cambiar la concentración final del etanol (< 0.2%) presente en los cultivos celulares. Las células de leucemia promielocíticas humana ("HL-60") fueron desarrolladas en el medio RPMI-1640 que contenía 10% de suero fetal bovino. Las células fueron incubadas a 37°C en presencia de 5% de C02. Las células HL-60 fueron sembradas en placa a 1.2 x 105 células/ml. Dieciocho horas después de la siembra en placa, las células por duplicado fueron tratadas con el fármaco. Cuatro días después las células fueron cosechadas, y se realizó un ensayo de reducción con nitro azul de tetrazolio (Collins et al, (1979); J. Exp . Med. 149:969-974). El porcentaje de células diferencias fue determinado mediante conteo de un total de 200 células y registrando el número que contenían depósitos de formazan negro-azul intracelulares . La verificación de diferenciación a células monocíticas fue determinada mediante la medición de la actividad fagocítica.
Ensayo de transcripción in vitro. La actividad de transcripción fue medida en células óseas ROS 17/2.8 que fueron establemente transíectadas con un promotor del gen de la 24-hidroxilasa ("240hasa") con dirección 5' de un gen reportero de la luciferasa (Arbour et al, (1998)). A las células se les dio una gama de dosis. Dieciséis horas después de la dosificación, las células fueron cosechadas y se midieron las actividades de luciferasa utilizando un luminómetro. (RLU = unidades de luciferasa relativas) . Transporte de calcio intestinal y movilización ósea de calcio. Ratas macho Sprague-Dawley destetadas fueron colocadas en una dieta Diet 11 (0.47% de calcio) + AEK por una semana, seguido por una dieta Diet 11 (0.02% de calcio) + AEK por 3 semanas. Las ratas fueron luego cambiadas a una dieta que contenia 0.47% de calcio por una semana, seguido por do semanas, en una dieta que contenia 0.02% de calcio. La administración del fármaco comenzó durante la última semana con la dieta de calcio al 0.02%. Cuatro dosis intraperitoneales consecutivas fueron administradas aproximadamente a 24 horas de separación. 24 horas después de la última dosis, se recolectó de la sangre del cuello dividido, y la concentración del calcio en suero fue determinada como una medida de la movilización ósea de calcio. Los primeros 10 cm del intestino fueron también recolectados para el análisis de transporte de calcio
intestinal utilizando el método de saco intestinal volteado (vuelto de dentro hacia afuera) . El método de saco volteado fue llevado a cabo como se describe en Sicinski et al, J. Med. Chem. 41, 4662-4674 (1998) . El material control negativo ("vehículo") fue preparado al medir volumétricamente etanol (< 5%) y propilenglicol , mezclando y colocando en almacenamiento a 2-8°C. Material control positivo. Se preparó l,25(OH)2D3 mediante la determinación de la concentración de una solución de reserva de etanol utilizando la espectrofotometría de UV (coeficiente de extinción = 18, 200; Amax = 265 nm) . La cantidad requerida de l,25(OH)2D3 fue volumétricamente medida en propilenglicol, de modo que existió menos de 5% de etanol en la solución final. La solución fue mezclada y luego almacenada a 2-8°C. Los presentes análogos de vitamina D fueron preparados primeramente mediante la determinación de la concentración de una solución de reserva de etanol utilizando espectrofotometría de UV (coeficiente de extinción = 42,000, max ~ 252 nm) . Las soluciones análogas fueron luego volumétricamente agregadas al propilenglicol de modo que existió menos de 5% de etanol en la solución final. La solución fue mezclada y almacenada a 2-8°C. Método de administración de dosis. Todas las dosis
experimentales fueron administradas mediante inyección intraperitoneal en 100 microlitros por 4-7 días consecutivos especiados con aproximadamente 24 horas de separación. Se administró l,25(OH)2D3 4 días consecutivos. Análisis de calcio en suero. 24 horas después de la dosis final, aproximadamente 1 mi de la sangre se dejó coagular a temperatura ambiente, y luego se centrifugó a 3000 x g por 15 minutos. El suero fue transferido a un tubo de polipropileno y almacenado congelado a -20°. El nivel de calcio fue determinado mediante la dilución del suero en 0.1% de cloruro de lantano. La absorbancia fue medida en un espectrofotómetro de absorción atómica Perkin Elmer Modelo 3110 (Shelton, CT) .
EJEMPLO I Preparación de la (20R) -la-hidroxi-2- [3 ' -hidroxipropiliden] -19, 24 , 25, 26, 27-pentanorvitamina D3 (8a). Con referencia al Esquema de Reacción I, el aldehido biciclico inicial la fue obtenido de acuerdo al procedimiento descrito en la presente. (Ver Fall et al., Tetrahedron Lett. 43, 1433 (2002) ) . (a) Reacción de ittig de aldehido la. Ester (IR, 3aR, 4S, 7aR) -7a-metil-l- ( (R) -l-metil-prop-2-enil ) -octahidro-inden-4-?lico del ácido benzoico (2a). Al bromuro de metiltrifenilfosfonio (31 mg, 87 mol) en THF anhidro (0.5
mL) a 0°C se agregó gota a gota n-BuLi (2.65 M en hexanos, 64 pL, 0.170 mmol) bajo atmósfera de argón con agitación. Después de 5 minutos, se agregó otra porción más de Ph3P+CH3Br" (31 mg, 87 µp?1), y la solución se agitó a 0°C por 10 minutos, y luego a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla anaranjado-rojo fue enfriada hasta -78°C y sifoneada a una solución del aldehido la (33 mg, 0.109 mmol) en 0.1 mi de THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a -78°C y se detuvo por la adición de salmuera que contenia 1% de HC1 tres horas después de la adición de la primera porción del reactivo de Wittig. Se agregaron 3 mi de acetato de etilo, 2 mi de benceno, 1 mi de éter, 1 mi de NaHCC>3 saturado, y 1 mi de agua, y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 18 horas. Luego, se separó una fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo aceitoso fue filtrado a través de un Sep-Pak de sílice de 2g. La elución con hexano/acetato de etilo (99:1) dio como resultado el producto olefínico puro 2a (19 mg, 68%) . 2a: [a]24D +71.0° (c 0.90 CHC13) ; RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.058 (3H, d, J = 6.6 Hz, 2I-H3) , 1.079 (3H, s, I8-H3) , 4.83 (1H, dd, J =10.1, 1.7 Hz, (23E)-H), 4.91 (1H, dd, J = 17.2, 1.7 Hz, (23Z)-H), 5.41 (1H, m angosto, 8a-?) , 5.67 (1H, ddd, J = 17.2, 10.1, 8.6 Hz, 22-H), 7.44 (2H, t, J =7.4 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, t, J = 7.4 Hz, Ar-H), 8.05 (2H, d, J = 7.4 Hz, Ar-H); HRMS (ESI) masa exacta
calculada para Ci7H2i02 (M+ - C6H5CO) 257.1542, medida 257.1530. (b) Hidrogenación de la 22-olefina 2a. Ester (IR, 3aR, 4S, 7aR) -1- ( (R) -sec-butil) -7a-metil-octahidro-inden-4-ilico del ácido benzoico (3a) . A una solución de olefina 2a (45 mg, 0.146 mmol) en 5.5 mi de acetato de etilo se agregó Pd/C (10%, 27 mg), y la suspensión resultante se agitó bajo un tubo constante de hidrógeno a temperatura ambiente por 19 horas. Luego, la suspensión se filtró. El filtrado se evaporó y se aplicó a un cartucho de sílice Sep-Pak (2 g) . La elución con hexano/acetato de etilo (96:4) dio el éster aceitoso puro, 3a (40 mg, 87%) . 3a: [a]24D +53.0° (c 0.58 CHC13) ; R N ½ (400 MHz, CDC13) d 0.836 (3 H, t, J = 7.4 Hz, 23-H3) , 0.931 (3H, d, J = 6.6 Hz, 21-H3) , 1.047 (3H, s, 18-H3), 5.41 (1H, m angosto, 8a-?) , 7.45 (2H, t, J =7.4 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, t, J = 7.4 Hz, Ar-H) , 8.06 (2H, d, J = 7.4 Hz, Ar-H) . (c) Hidrólisis del benzoato 3a. ( IR, 3aR, 4S, 7aR) -1- (( R) -sec-butil ) -7a-metil-octahidro-inden-4 -ol (4a). La solución del éster 3a (40 mg, 0.129 mmol) en 2 mi de KOH metabólico al 10% se calentó a 50°C por 24 horas, se vació en agua, y se extrajo utilizando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCC> 3 y agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo aceitoso se purificó utilizando sílice Sep-Pak (2 g) . La elución con hexano/acetato de etilo (96:4) dio como resultado un producto
puro 4a (22 mg, 81%) . 4a: [ ]24D +38° (c 1.0 CHC13) ; RMN XH (400 MHz , CDC13) d 0.824 (3H, t, J = 7.4 Hz, 23-H3) , 0.821 (3H, d, J = 6.5 Hz, 2I-H3), 0.931 (3H, s, I8-H3) , 4.08 (1H, m angosto, 8a-H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para Ci4H260 (M+) 210.1984, medida 210.1990. (d) Oxidación del alcohol 4a. ( IR, 3aR, 4S, 7aR) -1-( (R) -sec-butil) -7a-metil-octahidro-inden-4-ona (5a) . Una solución de NMO (23 mg) y tamices moleculares de 4Á (138 mg) en 0.9 de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La solución de 4a (21 mg, 0.10 mmol) en 0.15 mi de cloruro de metileno se agregó seguido por TPAP (2.5 mg) . La mezcla oscura resultante se agitó por 30 minutos y se aplicó a una columna de sílice Sep-Pak (2 g) . La elución utilizando hexano/acetato de etilo (95:5) produjo la cetona 5a pura (18.5 mg, 88%) . 5a: [a]24o - 11° (c 0.78 CHC13) ; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.640 (3H, s, I8-H3) , 0.843 (3H, t, J = 7.4 Hz, 23-H3) , 0.945 (3H, d, J = 5.9 Hz, 21-H3) , 2.12 (1H, d amplio, J = 12.8 Hz, 9ß-?) , 2.45 (1H, dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 14OÍ-H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para Ci4H240 (M+) 208.1827, medida 208.1830. (e) Acoplamiento de Wittig-Horner de la cetona 5a con el óxido de fosfina 6. Éter ter-butildimetilsilí lico de la la- [ (ter-butildimeti Isilil) oxi] -2- [3 ' - [ ( (ter-butildimetilsilil) oxi) propiliden] -19,24,25,26,27-pentanorvitamina D3 (E-isómero, 7a) . A una solución del
óxido de fosfina 6 (11.5 mg, 15.6 µ????) en THF anhidro (0.30 mi) a -78°C, se agregó lentamente fenil-litio (1.8 M en éter butilico, 9 yL, 16 µp???) bajo atmósfera de argón con agitación. La solución se volvió anaranjado oscuro. La mezcla se agitó a -78°C por 20 minutos. Se agregó lentamente una solución pre-enfriada (-78°C) de la cetona 5a (19 mg, 91 µp???) en THF anhidro (0.10 mi). La mezcla fue agitada bajo atmósfera de argón a -78°C por 2 horas y a 6°C por 16 horas. El acetato de etilo y el agua fueron agregados, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en hexanos, se aplicó sobre una columna de sílice y se lavó con hexano/acetato de etilo (98.5:1.5) para producir la vitamina sililada 7a (1.44 mg, 13%). La columna fue luego lavada con hexano/acetato de etilo (95:5) para recuperar una porción de la cetona 5a de C,D-anillo no cambiado (7 mg) , y se utilizó hexano/acetato de etilo (6:4) para recuperar el óxido de difenilfosfina 6 (4.2 mg) . 7a: RMN XH (400 Hz, CDC13) d -0.023, 0.051, 0.050, 0.059 y 0.069 (3H, 3H, 3H, 3H y 6H, cada s, 6 x SiCH3) , 0.549 (3H, s, 18-H3) , 0.819, 0.896 y 0.923 (cada 9H, cada s, 3 x Si-i-Bu) , 2.33 (2H, m, =CH-CH2) , 2.79 (1H, dd, J ~ 12.5, 3 Hz, 9ß-?) , 3.05 (1H, dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 10ß-?), 3.62 (2H, m, CH2-CH2-0) , 4.34 (1H, m, w/2 = 21 Hz, 1ß-?) , 4.81 (1H, m angosto, 3a-?) , 5.47 (1H, t, J = 7.5 Hz, =CH-CH2) , 5.87 y 6.11 (1H y 1H, cada d, J = 10.9 Hz, 7- y 6-
H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para C43H8203SÍ3Na (M +Na) 753.5470, encontrado 753.5465. (f) Hidrólisis de los grupos protectores de sililo en el derivado de 19-norvitamina D 7a. la-hidroxi-2- [ 3 ' -hidroxipropiliden] -19, 24 , 25, 26, 27-pentanorvitamina D3 (E-isómero, 8a) . A una solución de la vitamina protegida 7a (1.4 mg, 1.91 µ????) en 1.3 mi de THF anhidro, se agregaron fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 86 yL, 86 pmol) y trietilamina (16 pL) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 18 horas, se vacio en salmuera, y se extrajo utilizando acetato de etilo y éter dietilico. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, se secaron utilizando sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó utilizando HPLC (9.4 MI x columna Zorbax-Sil de 25 cm, 4 ml/minuto) utilizando el sistema solvente hexano/2-propanol (8:2). La 19-norvitamina 8a pura (0.56 mg, 72%) fue recolectada a Rv 25.5 mi. En un HPLC de fase inversa (columna Eclipse XDB-C18 de 9.4 mm x 25 cm, 4 ml/minuto) utilizando el sistema solvente metanol/agua (9:1), la vitamina 8a fue recolectada a Rv de 42 mi. 8a ( "RBH" ) : UV (en EtOH) max 243.0, 251.5, 261.5 nm; RMN XH (400 MHz, CDC13) d 0.549 (3H, s, I8-H3) , 0.917 (3H, d amplio, J = 5.5 Hz, 2I-H3) , 0.837 (3H, t, J = 7.4 Hz, 23-H3) , 2.47 (2H, m angosto, 4a- y 4ß-?) , 2.36 y 2.54 (1H y 1H, cada m, =CH-CH2) , 2.82 (1H, dm, J ~ 13.5 Hz, 9ß-?) , 3.16 (1H, dd, J = 13.2, 5.0
??, 10ß-?), 3.66 y 3.76 (1H y 1H, cada m, CH2-CH2-0) , 4.44 (1H, m, w/2 = 20 Hz, 1ß-?) , 4.85 (1H, m angosto, 3a- H) , 5.67 (1H, t, J = 7.5 Hz, =CH-CH2), 5.88 y 6.31 (1H y 1H, cada d, J
= 11.6 Hz, 7- y 6- H) ; HRMS (ESI) C25H40O3Na (M+ + Na) 411.3079, medida 411.3086.
EJEMPLO II Preparación de la (20-S) -la-hidroxi-2- [3 ' -hidroxipropiliden] -19, 24 , 25, 26, 27-pentanorvitamina D3 (8b). Como se describe en el Esquema de Reacción II, el aldehido biciclico inicial 2b fue obtenido de acuerdo al procedimiento descrito en Granja et al., J. Org. Chem. 58, 124 (1993). (a) Reacción de Wittig del aldehido 2b. Ester (IR, 3aR, 4S, 7Ar) -7a-metil-l- ( (S) -l-metil-prop-2-enil ) -octahidro-inden-4-? lico del ácido benzoico (2b). Al bromuro de metiltrifenilfosfonio (63 mg, 0.179 mmol) en THF anhidro (0.5 mi) a 0°C, se agregó M-BuLi (2.65 M en hexanos, 128 yL, 0.340 mmol) gota a gota bajo atmósfera de argón con agitación. Después de 5 minutos, se agregó otra porción más de Ph3P+CH3Br" (63 mg, 0.179 mmol), y la solución se agitó a 0°C por 10 minutos y a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla anaranjado-rojo fue enfriada a -78°C y se sifoneó para producir una solución del aldehido Ib (56 mg, 0.185 mmol) en 0.2 mi de THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a
-78°C y se detuvo por la adición de salmuera que contenia 1% de HC1 tres horas después de la adición de la primera reacción del reactivo de Wittig. Se agregaron acetato de etilo (3 mi), benceno (2 mi), éter (1 mi), NaHC03 saturado (1 mi), y agua (1 mi), y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 18 horas. Se separó una fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo aceitoso se filtró a través de una columna de sílice Sep-Pak (2 g) . La elución utilizando hexano/acetato de etilo (98:2) dio como resultado un producto olefínico puro 2b (46 mg, 73%) . 2b: [OÍ]24d +12° (c 0.39 CHC13) ; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 0.940 (3H, d, J = 6.6 Hz, 2I-H3) , 1.046 (3H, s, I8-H3) , 4.87 (1H, dd, J = 10.1, 1.6 Hz, (23E)-H), 4.97 (1H, dd, J = 17.1, 1.6 Hz, (23Z)-H), 5.41 (1H, m angosto, 8a-?) , 5.70 (1H, dt, J = 17.1, 9.7 Hz, 22-H) , 7.44 (2H, t, J =7.3 Hz, Ar-H) , 7.55 (1H, t, J = 7.3 Hz, Ar-H), 8.05 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-H; HRMS (ESI) masa exacta calculada para Ci7H2i02 Ci7H2i02 (M+ - C6H5CO) 257.1542, medida 257.1533. (b) Hidrogenación de la 22-olefina 2b. Ester
(lR,3aR,4S,7aR)-l-( (S) -sec-butil) -7a-metil-octahidro-inden-4 -ílico del ácido benzoico (3b) . A una solución de olefina 2b (45 mg, 0.153 mmol) en 5.7 mi de acetato de etilo se agregó Pd/C (10%, 28 mg) , y la suspensión resultante se agitó bajo un tubo constante de hidrógeno a temperatura ambiente por 20
horas. Luego, la suspensión se filtró. El filtrado se evaporó y se aplicó a un cartucho de sílice Sep-Pak (2 g) . La elución con hexano/acetato de etilo (96:4) dio el áster aceitoso puro, 3b (40.5 mg, 86%) . 3b: [OÍ]2 d +49.0° (c 0.37 CHC13) ; RMN 1H (400 MHz, CDC13) d), 0.829 (3H, d, J = 6.6 Hz, 2I-H3) , 0.850 (3H, t, J = 7.4 Hz, 23-H3) , 1.045 (3H, s, 18-H3), 5.41 (1H, m angosto, 8a-?) , 7.44 (2H, t, J =7.6 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, tt, J = 7.4, -1.4 Hz, Ar-H) , 8.06 (2H, m, Ar-H) . (c) Hidrólisis del benzoato 3b. ( IR, 3aR, 4S, 7aR) -1- ( ( S ) -sec-butil ) -7a-metil-octahidro-inden-4-ol (4b). La solución del éster 3b (40.5 mg, 0.131 mmol) en 2 mi de KOH metabólico al 10% se calentó a 50°C por 23 horas, se vació en agua, y se extrajo utilizando acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHC03 y agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo aceitoso se purificó utilizando sílice Sep-Pak (2 g) . La elución con hexano/acetato de etilo (96:4) dio como resultado un producto puro 4b (22 mg, 80%) 4b: [a]24D +25° (c 0.29 CHC13) ; RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 0.822 (3H, t, J = 7.6 Hz, 23-H3) , 0.813 (3H, d, J = 7.3 Hz, 2I-H3) , 0.929 (3H, s, I8-H3) , 4.07 (1H, m angosto, 8OÍ-H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para C4H260 (M+) 210.1984, medida 210.1984. (d) Oxidación del alcohol 4b. ( IR, 3aR, 4S, 7aR) -1-(( S ) -sec-butil ) -7a-metil-octahidro-inden-4 -ona (5b) . Una
solución de NMO (28 mg) y tamices moleculares de 4Á (138 mg) en 0.9 de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La solución de 4b (22 mg, 0.104 mmol) en 0.15 mi de cloruro de metileno se agregó seguido por TPAP (3.0 mg) . La mezcla oscura resultante se agitó por 30 minutos y se aplicó a una columna de sílice Sep-Pak (2 g) . La elución utilizando hexano/acetato de etilo (96:4) produjo la cetona 5b pura (18.0 mg 82%) . 5b: [a]24D - 27.5° (c 0.8 CHC13); RMN ?? (400 MHz, CDC13) d 0.636 (3H, s, I8-H3) , 0.857 (3H, t, J = 7.4 Hz, 23-H3) , 0.848 (3H, d, J ~ 7 Hz, 21-H3), 2.09 (1H, d amplio, J = 12.0 Hz, 9ß-?) , 2.45 (1H, dd, J = 11.5, 7.6 Hz, 14OÍ-H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para C14H240 (M+) 208.1827, medida 208.1836. (e) Acoplamiento de itt ig-Horner de la cetona 5b con el óxido de fosfina 6. Éter ter-butildimetilsilí lico de la (2 OS) -la- [ ( ter-but ildimet ilsilil ) oxi ] -2- [ 3 ' - [ ( (ter-but ildimet ilsilil ) oxi) propiliden] -19, 24, 25, 26, 27-pentanorvitamina D3 (E-isómero, 7b) . A una solución del óxido de fosfina 6 (11.5 mg, 15.6 yrnol) en THF anhidro (0.30 mi) a -78°C, se agregó lentamente fenil-litio (1.8 M en éter butílico, 9 µ? , 16 µp???) bajo atmósfera de argón con agitación. La solución se volvió anaranjado oscuro. La mezcla se agitó a -78°C por 20 minutos. Se agregó lentamente una solución pre-enfriada (-78°C) de la cetona 5b (19 mg, 91 µp???) en THF anhidro (0.10 mi) . La mezcla fue agitada bajo
atmósfera de argón a -78°C por 2 horas y a 6°C por 16 horas. El acetato de etilo y el agua fueron agregados, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en hexanos, se aplicó sobre una columna de sílice y se lavó con hexano/acetato de etilo (98.5:1.5) para producir la vitamina sililada 7b (2.2 mg, 19%) . La columna fue luego lavada con hexano/acetato de etilo (96:4) para recuperar una porción de la cetona 5b de C,D-anillo no cambiado (9 mg), y se utilizó hexano/acetato de etilo (6:4) para recuperar el óxido de difenilfosfina 6 (4 mg) . 7b: UV (en hexano) ? 243.5, 252.5, 262.0 nm; RMN 1 (400 MHz, CDC13) d -0.023, 0.055, 0.059, y 0.069 (3H, 3H, 6H, y 6H, cada s, 6 x SiCH3) , 0.552 (3H, s, 18-H3) , 0.819, 0.896, y 0.923 (cada 9H, cada s, 3 x Si-t-Bu) , 2.36 y 2.54 (1H y 1H, cada m, =CH-CH2) , 2.79 (1H, d amplio, J ~ 12.7 Hz, 9ß-?), 3.05 (1H, dd, J - 12., 5.0 Hz, 10ß-?), 3.63(2H, m, CH2-CH2-0) , 4.34 (1H, m, w/2 = 21 Hz, 1ß-?) , 4.81 (1H, m angosto, 3a-?) , 5.47 (1H, t, J = 7.5 Hz, HC=C-CH2) , 5.85 y 6.13 (1H y 1H, cada d, J = 11.6 Hz, 7- y 6-H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para C H^OaSisNa (M+ + Na) 753.5470, medida 753.5462. (f) Hidrólisis de los grupos protectores de sililo en el derivado de 19-norvitamina D 7b. ( 20S ) -la-hidroxi-2- [31 -hidroxipropiliden] -19, 2 , 25, 26, 27-pentanorvitamina D3 (E-isómero, 8a) . A una solución de la vitamina protegida 7b
(2.2 mg, 3.01 µ????) en 2 mi de THF anhidro, se agregaron fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 135 vL, 135 µ????) y trietilamina (25 pL) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 18 horas, se vacio en salmuera, y se extrajo utilizando acetato de etilo y éter dietilico. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, se secaron utilizando sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó utilizando HPLC (9.4 mm x columna Zorbax-Sil de 25 cm, 4 ml/minuto) utilizando el sistema solvente hexano/2-propanol (8:2). La 19-norvitamina 8a pura (0.66 mg, 53%) fue recolectada a Rv 25.5 mi. En un HPLC de fase inversa (columna Eclipse XDB-C18 de 9.4 mm x 25 cm, 4 ml/minuto) utilizando el sistema solvente metanol/agua (95:5), la vitamina 8b fue recolectada a Rv de 42 mi. 8b ( "RBH" ) : UV (en EtOH) Xmax 243.0, 251.5, 261.5 nra; RMN XH (400 MHz, CDC13) d 0.545 (3H, s, I8-H3) , 0.835 (3H, d, J = 5.8 Hz, 2I-H3) , 0.836 (3H, t, J = 7.3 Hz, 23-H3), 2.47 (2H, m angosto, 4a- y 4ß-?), 2.36 y 2.55 (1H y 1H, cada m, =CH-CH2), 2.82 (1H, d amplio, J = 12.9 Hz, 9ß-?) , 3.16 (1H, dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 10ß-?) , 3.66 y 3.76 (1H y 1H, cada m, CH2-CH2-0), 4.45 (1H, m, w/2 = 20 Hz, 1ß-?) , 4.85 (1H, m angosto, 3a-H) , 5.67 (1H, t, J = 7.5 Hz, =CH-CH2), 5.88 y 6.31 (1H y 1H, cada d, J = 11.6 Hz, 7- y 6-H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para C25H40O3Na (M+ + Na) 411.3079, medida 411.3089.
EJEMPLO III Preparación de la ( 20R) -la-hidroxi-2- [ 3 ' -hidroxipropiliden] -19, 23, 24-trinorvitamina D3 (15a) y (20S)-la-hidroxi-2- [3 ' -hidroxipropiliden] -19,23, 24-trinorvitamina D3 (15b) . (a) Conversión del aldehido la al 22-nitrilo 9. Ester (IR, 3aR, S, aR) -1- ( ( R-ciano-metil-metil ) -7a-metil-octahidro-inden-4-ilico del ácido benzoico. (9). A una solución de un benzoiloxi aldehido la (284 mg, 0.90 mmol) en 5 mi de piridina anhidra, se agregó NH2OH x HCl (210 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla se vació en agua y se extrajo utilizando acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se separaron, se lavaron utilizando solución saturada de NaHC03, agua, y solución saturada de CuS04, se secaron utilizando sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo aceitoso se purificó utilizando cromatografía en columna sobre gel de sílice. La elución utilizando hexano/acetato de etilo (9:1) produjo la E-oxima pura (menos polar) (167 mg) y la Z-oxima (más polar) (105 mg, rendimiento total de 89%). E-oxima: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz, 18-H3) , 1.14 (3H, s, 21-H3) , 2.40 (1H, m, 20-H) , 5.42 (1H, m angosto, 8a-?) , 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz, 22-H) , 7.45 (2H, t, J ~ 7 Hz, Ar-H) , 7.56 (1H, t, J = 7.4 Hz, Ar-H), 8.04 (2H, d, J = 7.4 Hz, Ar-H) . Z-oxima: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz, 18-H3) ,
1.13 (3H, s, 2I-H3) , 3.28 (1H, m, 20-H) , 5.42 (1H, m angosto, 8a-?), 6.25 (1H, d, J = 8.1 Hz, 22-H), 7.45 (2H, t, J -7 Hz, Ar-H) , 7.56 (1H, t, J = 7.3 Hz, Ar-H) , 8.04 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-H) . La solución de las oximas (ambos isómeros, 248 mg,
0.75 mmol) en 8 mi de anhídrido acético se calentó a reflujo por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vació cuidadosamente sobre hielo, y se extrajo utilizando tolueno. Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, NaHC03 y salmuera, se secaron utilizando MgS04, y se evaporaron. El residuo se aplicó a un cartucho de sílice Sep-Pak (5g) . La elución con hexano/acetato de etilo (95:5) produjo el nitrilo semi-cristalino puro 9 (212 mg, 91 %). 9: [ ]24o +81.5° (c 0.9 CHCI3) ; RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.124 (3H, s, I8-H3) , 1.373 (3H, d, J = 7.1 Hz, 21-H3) , 1.90 (1H, d amplio, J= 12.8 Hz, 9ß-?), 2.68 (1H, quintuplete, J = 7.0 Hz, 20-H), 5.43 (1H, m angosto, 8a-?) , 7.45 (2H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.57 (1H, t, J = 7.5 Hz, Ar-H), 8.03 (2H, d, J = 7.4 Hz, Ar-H); HRMS (ESI) masa exacta calculada para C13H20ON (M+ - CsH5CO) 206.1545, medida 206.1539. (b) Alquilación del nitrilo 9 con bromuro de iso-butilo. Ester ( 1S , 3aR, 4 S , 7aR) -1- ( ( S ) -1-ciano-l , 3-dimetil-butil ) -7a-metil-octahidro-inden-4-í lico de ácido benzoico (10). Se agregó n-BuLi (2.65 M en hexanos, 103 L, 0.272 mmol) a 0°C al matraz que contenía diisopropilamina (42 L,
0.272 mmol) y 0.4 mi de THF. La solución se agitó a 0°C por 20 minutos, se enfrió hasta -78°C, y se sifoneó para producir una solución de 9 (77 mg, 0.248 mmol) en 0.3 mi de THF. La mezcla amarilla resultante se agitó por 30 minutos. Se agregaron 100 L de HMPA. La agitación continuó por otros 15 minutos. Se agregó (CH3) 2CHCH2Br (68 yL, 0.62 mmol). La solución se dejó calentar a -40°C en una duración de 1 hora. Se agregó cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo utilizando acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron utilizando sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo se aplicó a un cartucho de sílice SepPak (2 g) . La elución utilizando hexano/acetato de etilo (98:2) dio como resultado el compuesto semi-cristalino 10 puro (60 mg, 66%; 74% basado en el sustrato recuperado) ; la elución posterior con hexano/acetato de etilo (97:3) dio el compuesto 9 sin reaccionar (8.5 mg) . 10: [ ]24D +66.5° (c 1.15 CHC13) ; RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.055 y 0.971 (3H y 3H, cada d, J = 6.6 Hz, 24- y 25-H3) , 1.369 (3H, s, I8-H3) , 1.456 (3H, s, 21-H3) , 2.15 (1H, d amplio, J = 12.7 Hz, 9ß-?) , 5.40 (1H, m angosto, 8a-H), 7.45 (2H, t, J ~ 7 Hz, Ar-H), 7.57 (1H, t, J = 7.4 Hz, Ar-H) , 8.04 (2H, d, J = 7.4 Hz, Ar- H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para C24H33O2N (M+) 367.2511, medida 367.2518. (c) Hidrólisis del grupo dß-benzoiloxi en el nitrilo 10. ( S ) -2- ( ( 1S , 3aR, 4 S , 7aR) - -hidroxi-7a-metil-
octahidro-inden-l-il ) -2 , 4-dimetil-pentanonitrilo (11). El benzoiloxi nitrilo 10 (90 mg, 0.246 mmol) fue tratado utilizando 4 mi de KOH metanólico al 10% a 50°C por 18 horas. Después de la concentración a vacio, la mezcla de reacción se vacio en agua y se extrajo utilizando benceno y éter. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron utilizando sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo se volvió a disolver en hexano/acetato de etilo (95:5) . La solución se hizo pasar a través de un cartucho de gel de sílice Sep-Pak. La evaporación de los solventes produjo el hidroxinitrilo 11 (66 mg, 92%). 11: [ ]2 D +28° (c 0.29 CHC13) ; RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.043 y 0.959 (3H y 3H, 2 x d, J = 6.6 Hz, 24-H3 y 25-H3) , 1.236 (3H, s, 18- H3) , 1.410 (3H, s, 2I-H3) , 2.08 (1H, d m , J = 12.4 Hz, 9ß-?) , 4.09 (1H, m angosto, 8a-?) , HRMS (ESI) masa exacta calculada para CnH29ON (M+) 263.2249, medida 263.2254. (d) Descianación reductiva del hidroxinitrilo 11. (IR, 3aR, 4S, 7aR) -1- ( (S) -1, 3-dimetil-butil) - y ( IR, 3aR, 4 S , 7aR) -1- ( (S) -1, 3-dimetil-butil) -7a-metil-octahidro-inden-4-ol (12a, b) . Una solución del nitrilo 11 (49 mg, 0.186 mmol) en 50 L de t-BuOH y 0.20 mi de éter se agregó gota a gota a 0°C, bajo atmósfera de argón, a una solución azul de potasio (55 mg, 1.4 mmol) en HMPA (0.17 mi) y éter (0.42 mi). Se retiró del baño de enfriamiento, y la agitación continuó por 4 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La
mezcla de reacción se diluyó utilizando benceno. El potasio sin reaccionar se retiró y se agregaron unas pocas gotas de 2-propanol. La fase orgánica se lavó utilizando agua, se secó utilizando sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se aplicó a un cartucho de sílice Sep-Pak (2 g) . La elución utilizando hexano/acetato de etilo (95:5) produjo una mezcla 1:1 de los alcoholes epiméricos 12a y 12b (37 mg, 84%) . 12a y 12b: RMN XH (400 MHz , CDCI3, señales seleccionadas) d 0.932 (s, I8-H3 en 12b), 0.944 (s, I8-H3 in 12a), 2.01 (d amplio, J = 12.7 Hz, 9ß-? de ambos isómeros), 4.07 (m angosto, 8a-H de ambos isómeros); HR S (ESI) masa exacta calculada para Ci6H30O (M+) 238.2297, medida 238.2294. (e) Oxidación de los alcoholes 12a y 12b. (IR, 3aR, 7aR) -1- ( (R) -1, 3 -dimet i 1-butil) - y ( IR, 3aR, 7aR) -1- ( ( S ) - 1 , 3 -dimet i 1-butil) -7a-metil-octahidro-inden-4-ona
(13a y 13b) . La solución de 23 mg de N O y tamices moleculares 4Á (123 mg) en cloruro de metileno (0.9 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 15 minutos. La solución de 12a y 12b (20.5 mg, 86 µ????) en 0.15 mi de cloruro de metileno se agregó seguida por 2.5 mg de TPAP. La mezcla oscura resultante se agitó por 30 minutos, se diluyó con cloruro de metileno, y se filtró a través de 2 g de sílice SepPak. La elución utilizando cloruro de metileno produjo una mezcla 1:1 de cetonas epiméricas 13a y 13b (21 mg, 91%) . La separación de los isómeros fue
lograda utilizando HPLC (columna Zorbax-Sil de 9.4 mm x 25 cm, 4 ml/minuto) utilizando hexano/acetato de etilo (95:5) como sistema solvente. La 20S-cetona 13b fue recolectada a Rv 39 mi y el R-isómero 13a a Rv 40 mi. 13a: [a]24D +11° (c 0.28 CHC13) ; RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 0.653(3H, s, 18-H3) , 0.816 y 0.881 (3H y 3H, cada d, J = 6.6 Hz, 24- y 25-H3) , 0.922 (3H, d, J = 5.9 Hz, 21-H3) , 2.14 (1H, d amplio, J = 12.4 Hz, 9ß-?) , 2.44 (1H, dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 14a-H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para Ci6H280 ( +) 236.2140, medida 236.2135. 13b: [a]24D -48° (c 0.28 CHC13) ; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ?.641 (3?, s, I8-H3) , 0.827 y 0.831 (3H y 3H, cada d, J = 6.6 Hz, 24- y 25-H3) , 0.894 (3H, d, J = 5.9 Hz, 21-H3) , 2.12 (1H, d amplio, J = 12.7 Hz, 9ß-?) , 2.44 (1H, dd, J = 11.5, 7.6 Hz, 14 -H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para Ci6H280 (M+) 236.2140, medida 236.2135. (f) Acoplamiento de Witt ig-Horner de las cetonas 13a, b con el óxido de fosfina 6. (a) éter ter-butildimetilsilí lico de la l -[ (-ter-butildimetilsilil) oxi]-2-[3'-[ ( (ter-butildimetilsilil) oxi) propiliden] -19, 23, 24-trinorvitamina D3 (E-isómero, 14a) . A una solución del óxido de fosfina 6 (28 mg, 38 pmol) en THF anhidro (0.40 mi) a -78°C, se agregó lentamente bajo atmósfera de argón con agitación, fenil-litio (1.8 M en éter butilico, 22 pL, 39 ymol) . La
solución se volvió anaranjado profundo. La mezcla se agitó a -78°C por 20 minutos, y se agregó lentamente una solución pre-enfriada (-78°C) de la cetona 13a (7.5 mg, 32 µ????) en 0.10 mi de THF anhidro. La mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a -78°C por 2 horas y a 6°C por 16 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó utilizando salmuera, se secó utilizando sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano, se aplicó sobre un cartucho de sílice Sep-Pak, y se eluyó utilizando hexano /acetato de etilo (95.5:0.5) para producir el derivado 14a de la 9-norvitamina (12 mg, 50%) . El Sep-Pak fue lavado utilizando hexano/aceta to de etilo (98:2) para recuperar una porción de la cetona 13a de C,D-anillo no cambiado (1 mg ) , y con hexano/acetato de etilo (6:4) para recuperar el óxido de di feni 1 fos f ina 6 (3 mg) . 14a: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d -0.023, 0.052, 0.056, 0.059 0.062 y 0.069 (cada 3H, cada s, 6 x S1CH3) , 0.567 (3H, s, I8-H3) , 0.818, 0.897 , y 0.923 (cada 9H, cada s, 3 x Si-Z-Bu) 2.37 (2H, cada m, =CH-CH2), 2.79 (1H, d amplio, J = 12.5 Hz, 9ß-?), 3.05 (1H, dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 10ß-?), 3.62 (2H, cada m, CH2-CH2-0) , 4.34 (1H, m, w/2 = 20 Hz, 1ß-?), 4.80 (1H, m angosto, 3a-H), 5.47 (1H, t, J ~ 7 Hz, =CH-CH2), 5.87 y 6.11 (1H y 1H, cada d, J = 11.1 Hz, 7- y 6-H) . (b) éter ter-but i ldimet i 1 s i 1 i lico de la (20S)-
1a- [ (ter-butildimetilsilil)oxi]-2-[3'-[ ( (ter-butildimetilsilil)oxi)propiliden]-19,23,24-trinorvitamina D3 ( E- i somero , 14b) . A una solución de óxido de fosfina 6 (27.5 mg, 37 ymol) en THF anhidro (0.40 mi) a -78°C, se agregó lentamente fenil-litio (1.8 M en éter butílico, 21 yL, 38 ymol) bajo atmósfera de argón con agitación. La solución se volvió anaranjado profundo. La mezcla se agitó a -78°C por 20 minutos, y se agregó lentamente una solución pre-enfriada a -78°C de la cetona 13b (7.0 mg, 30 ymol) en 0.10 mi de THF anhidro. La mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a -78°C por 2 horas y a 6°C por 16 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó utilizando salmuera, se secó utilizando sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano, se aplicó a un cartucho de sílice Sep-Pak, y se eluyó utilizando hexano/acetato de etilo (95.5:0.5) para producir el derivado 14b de la 19-norvitamina (12 mg, 53%) . El cartucho Sep-Pak fue luego lavado utilizando hexano/acetato de etilo (98:2) para recuperar una porción de la cetona 13b de C,D-anillo no cambiado (1 mg) , y con hexano/acetato de etilo (6:4) para recuperar el óxido de difenilf osf ina 6 (2 mg) . 14b: RMN 1R (400 MHz, CDC13) d -0.023, 0.056, 0.060, 0.071 y 0.088 (3H, 3H, 6H, 3H y 3H, cada s, 6 x S1CH3) , 0.551 (3H, s, I8-H3) , 0.819, 0.897, y 0.924 (cada 9H, cada s, 3 x Si-t-
Bu), 2.33 (2H, cada m, =CH-CH2), 2.79 (1H, d amplio, J = 12.4 Hz, 9ß-?), 3.04 (1H, dd, J = 12.4, 4.4 Hz, ??ß-?), 3.62 (2H, cada m, CH2-CH2-0), 4.34 (1H, m, w/2 = 20 Hz, 1ß-?), 4.81 (1H, ra angosto, 3a-H), 5.47 (1H, t, J - 7 Hz, =HC-CH2), 5.87 y 6.12 (1H y 1H, cada d, J = 11.1 Hz, 7- y 6-H) . (g) Hidrólisis de grupos protectores de sililo en los derivados de 19-norvitamina D 14a, b. (a) (20R)-la-hidroxi-2- [3 ' -hidroxipropiliden] -19, 23, 24-trinorvitamina D3 (E-isómero, 15a) . A una solución de la vitamina 14a protegida (11.5 mg, 15 ymol) en 9.5 mi de THF anhidro, se agregaron fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 450 L, 450 pmol) y 84 pL de t r iet i lami na . La mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 18 horas, se vació en salmuera, y se extrajo utilizando acetato de etilo y éter dietilico. Los extractos orgánicos se lavaron utilizando salmuera, se secaron utilizando sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo se purificó utilizando HPLC (columna Zorbax-Sil de 9.4 mm x 25 cm, 4 ml/minuto) utilizando el sistema solvente hexano /2 -propanol (7:3) . La 19-norvitamina de 15a pura (6.2 mg, 98%) fue recolectada a Rv 24 mi. La HPLC de fase inversa (columna Eclipse XDB-C18 de 9.4 mm x 25 cm, 4 ml/minuto) utilizando el sistema solvente metanol/agua (95:5), se recolectó la vitamina 15a a Rv
31.5 mi. 15a ( " HPBR" ) : UV (en EtOH) max 243.0, 251.0, 261.0 nm; RMN XH (400 Hz, CDC13) d 0.600 (3H, s, 18-H3), 0.894 (3H, d, J = 6.0 Hz, 21-H3), 0.820 y 0 879 (1H y 1H, cada d, J = 6.4 Hz, 24- y 25-H3), 2.44 (2H, m angosto, 4a- y 4ß-?), 2.31 y 2.52 (1H y 1H, cada m, =CH-CH2), 2.81 (1H, d amplio, J = 12.7 Hz, 9ß-?), 3.15 (1H, dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 10ß-?) , 3.65 y 3.74 (1H y 1H, cada m, CH2-CH2-0) , 4.41 (1H, m, w/2 = 20 Hz, 1 ß-?), 4.82 (1H, m angosto, 3a-H), 5.62 (1H, t, J = 7.3 Hz, HC=C-CH2), 5.88 y 6.30 (1H y 1H, cada d, J = 11.2 Hz, 7- y 6-H); HRMS (ESI) masa exacta calculada para C27H4403Na (M+ + Na) 439.3188, medida 439.3177. (b) (20S) -la-hidroxi-2- [31 -hidroxipropiliden] -19 , 23 , 24 -t r inorvitamina D3 (E-isómero, 15b) . A una solución de la vitamina 14b protegida (11.5 mg, 15 pmol) en 9.5 mi de THF anhidro, se agregaron fluoruro de tetrabut ilamonio (1.0 M en THF, 450 L, 450 mol) y 84 pL de trietilamina . La mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 18 horas, se vació en salmuera, y se extrajo utilizando acetato de etilo y éter dietilico. Los extractos orgánicos se lavaron utilizando salmuera, se secaron utilizando sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo se purificó utilizando HPLC (columna Zorbax-Sil de 9.4 mm x 25 cm, 4 ml/minuto) utilizando el sistema solvente hexano/2-propanol (7:3) .
Se recolectó la 19-norvitamina 15b pura (6.2 mg, 98%) a Rv 24 mi. La HPLC de fase inversa (columna Eclipse XDB-C18 de 9.4 mm x 25 cm, 4 ml/minuto) utilizando el sistema solvente de metanol/agua (95:5), la vitamina 15b fue recolectada a Rv 30 mi. 15b ("HPBS") : UV (en EtOH) Xmax 243.0, 251.0, 261.0 nm; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 0.546 (3H, s, 18-H3) , 0.879 (3H, d, J = 6.5 Hz, 21-H3), 0.815 y 0 824 (3H y 3H, cada d, J = 6.2 Hz y J = 6.3 Hz, 24- y 25- H3) , 2.46 (2H, m angosto, 4a- y 4ß-?), 2.33 y 2.54 (1H y 1H, cada m, =CH-CH2), 2.81 (1H, d amplio, J = 12.7 Hz, 9ß-?), 3.15 (1H, dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 10ß-?), 3.67 y 3.73 (1H y 1H, cada m, CH2-CH2-0) , 4.42 (1H, m, w/2 = 20 Hz, 1ß-?) , 4.84 (1H, m angosto, 3 -H), 5.65 (1H, t, J = 7.3 Hz, =CH-CH2), 5.88 y 6.30 (1H y 1H, cada d, J = 11.2 Hz, 7- y 6-H) ; HRMS (ESI) masa exacta calculada para C27H4403Na (M+ + Na) 439.3188 , medida 439.3180. En seguida se muestran el Esquema de Reacción I y el Esquema de Reacción II.
Esquema de Reacción I
Esquema de Reacción II
Se hace constar que con relación a esta fecha mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de presente descripción de la inv nción .
Claims (18)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula I caracterizado porque comprende: en donde la linea sólida de Cl' proporciona que el compuesto sea un isómero geométrico E o Z respecto al segmento de 2-propilideno, en donde el C20 es el centro estereoquimico , en donde el s/ w proporciona una configuración
- R o S, en donde n es 1 ó 2, en donde Y1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio y un primer grupo protector hidroxi, en donde Y2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio y el grupo protector hidroxi , en donde X es un grupo protector hidroxi, en donde R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio y metilo, en donde R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio y metilo en donde R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio y metilo, y, en donde es un miembro seleccionado del grupo que consiste de ••••inllll y —^^ßß, . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X, Y1 e Y2 son un grupo protector hidroxi, y en donde el grupo protector hidroxi es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono , alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más grupos hidroxi, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más grupos, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono lineal o ramificado seleccionado del grupo consiste de metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más grupos ariloxi seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineal o ramificado fenilo sustituido, nitro-fenilo sustituido, y halo-fenilo sustituido, carbonilo sustituido con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo , butoxicarbonilo , isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y aliloxicarbonilo los grupos alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono lineales o ramificados, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxialcanoilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado del grupo que consiste de oxalilo, malonilo, succinilo y glutarilo. Un grupo acilo aromático seleccionado del grupo que consiste de benzoilo, benzoilo halo-sustituido, benzoilo nitro-sustituido, y benzoilo sustituido con alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, sililo sustituido con uno o más grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 10 átomos de carbono seleccionado del grupo que consiste de trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo y dibutilmetilsililo, sililo sustituido con uno o más grupos arilo, seleccionado del grupo que consiste de difenilmetilsililo, fenildimetilsililo y difenil-t-butilsililo .
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un isómero E-geométrico .
- 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un isómero Z-geométrico.
- 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es t-butildimetilsililo, en donde Y1 es t-butildimetilsililo, y en donde Y2 es t-butildimetilsililo.
- 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es hidrógeno, en donde Y1 es hidrógeno, n es 1, en donde R1 y R2 son metilo y en donde R3 es hidrógeno.
- 7. Un compuesto, caracterizado porque comprende un E-isómero de (20R) -la-hidroxi-2- (3' -hidroxipropiliden) - 19,24,25,26, 27-penta-nor-vitamina D3.
- 8. Un compuesto, caracterizado porque comprende un E-isómero de (20S) -la-hidroxi-2- (3 ' -hidroxipropiliden) -19,24,25,26, 27 -penta-nor-vitamina D3.
- 9. Un compuesto, caracterizado porque comprende un E-isómero de (20R) -la-hidroxi-2- (3 ' -hidroxipropiliden) -19 , 23 , 24-tri-nor-vitamina D3.
- 10. Un compuesto, caracterizado porque comprende un E-isómero de ( 20S ) -la-hidroxi-2- ( 3 ' -hidroxipropiliden) -19 , 23 , 24-tri-nor-vitamina D3.
- 11. Un método para elaborar un compuesto intermediario de hidrindanona para el uso en la elaboración del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde n es 1, en donde R1 , R2 y R3 son hidrógeno y en donde es •• i i l ttl I H , caracterizado porque comprende: proporcionar un compuesto inicial de la fórmula: hacer reaccionar el compuesto inicial con un reactivo de iluro para producir un producto que contiene alqueno, hidrogenar el producto que contiene alqueno para producir un producto de éster aceitoso, hidrolizar el producto de éster aceitoso para producir un producto alcohólico, y, oxidar el producto alcohólico para producir el compuesto intermediario de hidrindanona que tiene la fórmula:
- 12. Un método para elaborar el mismo de conformidad con la reivindicación 11 en donde n es 1 y en donde R1, R2 y R3 son hidrógeno y en donde *AA/ves ·····¦·tltl , caracterizado porque comprende: acoplar el compuesto intermediario de hidrindanona de conformidad con la reividicación 11, con el carbanión fosfinoxi de litio para producir un producto acoplado que tiene los grupos protectores, e hidrolizar los grupos protectores.
- 13. Un método para elaborar un intermediario de hidrindanona para el uso en la elaboración del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde n es 1 , en donde R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y en donde ,/?/?/* es caracterizado porque comprende: proporcionar un compuesto inicial de la Fórmula: hacer reaccionar el compuesto inicial con un reactivo de iluro para producir un producto que comprende alqueno , hidrogenar del producto que contiene alqueno, para producir un producto de éster aceitoso, hidrolizar el producto de éster aceitoso para producir un producto alcohol, y, oxidar el producto alcohol para producir el derivado de hidrindanona que tiene la Fórmula
- 14. Un método para elaborar el compuesto de conformidad con la reivindicación 11, en donde n es 1, en donde R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno y en donde s \J\/\/* es "^^ß , caracterizado porque que comprende: acoplar el compuesto intermediario de hidrindanona de conformidad con la reivindicación 1, con el carbanión fosfinoxi de litio para producir un producto acoplado que tiene los grupos protectores, y, hidrolizar los grupos protectores.
- 15. Un método para elaborar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos uno de R1, R2 o R3 es metilo y en donde ???G es nuil, caracterizado porque comprende: proporcionar un compuesto inicial de la Fórmula: es un miembro seleccionado del grupo que consiste de y -^^^-fll^ convertir el compuesto inicial a un compuesto de nitrilo, alquilar el compuesto de nitrilo con un primer reactivo de la Fórmula: R3 en donde n es un número entero de 1 ó 2, en donde Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bromo, cloro y yodo, y en donde al menos uno de R1, R2 o R3 es un metilo para producir un producto de nitrilo alquilado, hidrolizar el producto de nitrilo alquilado para producir un producto de hidroxinitrilo, descianar reductivamente el producto de hidroxinitrilo para producir una mezcla de los productos de alcohol epimérico, oxidar la mezcla de los productos de alcohol epimérico para producir una mezcla de un producto 20S-cetona y un producto de 20R-cetona, separar la 20S-cetona y los productos 20R-cetona, acoplar el producto de 20R-cetona con el carbanión de fosfinoxi de litio para producir un producto 20R acoplado que tiene los grupos protectores, e hidrolizar los grupos protectores.
- 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque n es 1, en donde Z es bromo, en donde R1 y R2 son metilo y en donde R3 es hidrógeno.
- 17. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde al menos uno de R1, R2 ó R3 son metilo y en donde *?/\?/* es «afl^ caracterizado porque comprende: proporcionar un compuesto inicial de la Fórmula: en donde HHM es un miembro seleccionado del grupo que consiste de «H I I IH I y convertir el compuesto inicial en un compuesto de nitrilo, alquilar el compuesto de nitrilo con un primer reactivo de la Fórmula: en donde n es un número entero de 1 a 2, en donde Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bromo, cloro y yodo, y en donde al menos uno de R1, R2 o R3 es un metilo para producir un producto de nitrilo alquilado , hidrolizar el producto de nitrilo alquilado para producir un producto de hidroxinitrilo , descianar reductivamente el producto de hidroxinitrilo para producir una mezcla de los productos de alcohol epimérico, oxidar la mezcla de los productos de alcohol epimérico para producir una mezcla de un producto 20S-cetona y un producto de 20R-cetona, separar la 20S-cetona y la 20R-cetona, acoplar el producto de 20R-cetona con el carbanión de fosfinoxi de litio para producir un producto 20R acoplado que tiene los grupos protectores, e hidrolizar de los grupos protectores.
- 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque n es 1, en donde Z es bromo, en donde R1 y R2 son metilo, y en donde R3 es hidrógeno.
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|---|---|---|---|
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