JP6072811B2 - 2−メチレン−ビタミンd類似体およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
式中、Xは、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、かつ、R基は、ビタミンD型化合物について公知の典型的な側鎖のいずれかを表す。したがって、Rは、アルキル基、水素、ヒドロキシアルキル基、もしくはフルオロアルキル基であってもよいか、またはRは、下記式の側鎖を表してもよく、
式中、炭素20における立体化学的中心はR配置もしくはS配置を有してもよく、かつ、上記側鎖構造中のZは、Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY、および-CH=CHYより選択され、該側鎖中の二重結合はシス幾何学的配置もしくはトランス幾何学的配置を有してもよく、かつ、Yは水素、メチル、-COR5、および下記構造の基より選択され、
式中、mおよびnは独立して0〜5の整数を表し、R1は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC1〜5アルキルより選択され、該C1〜5アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R2、R3、およびR4のそれぞれは独立して重水素、重水素化アルキル(deuteroalkyl)、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC1〜5アルキルより選択され、該C1〜5アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R1およびR2は一緒になって、オキソ基、もしくはkが整数である一般式CkH2k-を有するアルキリデン基、=CR2R3基、もしくはpが2〜5の整数である-(CH2)p-基を表し、かつ、R3およびR4は一緒になって、オキソ基、もしくはqが2〜5の整数である-(CH2)q-基を表し、かつ、R5は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、もしくはC1〜5アルキルを表し、かつ該側鎖中の20位、22位、もしくは23位におけるCH基のいずれかは窒素原子で置き換えられてもよいか、または20位、22位、および23位における-CH(CH3)-基、-(CH2)m-基、-CR1R2-基、もしくは-(CH2)n-基のいずれかはそれぞれ酸素原子もしくは硫黄原子で置き換えられてもよい。
を有する(20S)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(本明細書では「1D-QMS」と呼ぶ)、および下記式Ib:
を有する(20R)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(本明細書では「1D-QM」と呼ぶ)である。本明細書において、化合物Iaはまた「(20S)-2-メチレン-25-ヒドロキシ-ビタミンD3」と命名され得、かつ化合物Ibもまた「2-メチレン-25-ヒドロキシ-ビタミンD3」と命名され得る。
[本発明1001]
下記式を有する化合物:
式中、Xは、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、かつ、Rは、アルキル基、水素、ヒドロキシアルキル基、もしくはフルオロアルキル基であってもよいか、またはRは下記式の側鎖を表してもよく、
式中、炭素20における立体化学的中心はR配置もしくはS配置を有してもよく、かつ、上記側鎖構造中のZは、Y、-OY、-CH 2 OY、-C≡CY、および-CH=CHYより選択され、該側鎖中の二重結合はシス幾何学的配置もしくはトランス幾何学的配置を有してもよく、かつ、Yは水素、メチル、-COR 5 、および下記構造の基より選択され、
式中、mおよびnは独立して0〜5の整数を表し、R 1 は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC 1〜5 -アルキルより選択され、該C 1〜5 -アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R 2 、R 3 、およびR 4 のそれぞれは独立して重水素、重水素化アルキル(deuteroalkyl)、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC 1〜5 アルキルより選択され、該C 1〜5 アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R 1 およびR 2 は一緒になって、オキソ基、もしくはkが整数である一般式C k H 2k -を有するアルキリデン基、=CR 2 R 3 基、もしくはpが2〜5の整数である-(CH 2 ) p -基を表し、かつ、R 3 およびR 4 は一緒になって、オキソ基、もしくはqが2〜5の整数である-(CH 2 ) q -基を表し、かつ、R 5 は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、もしくはC 1〜5 アルキルを表し、かつ、該側鎖中の20位、22位、もしくは23位におけるCH基のいずれかは窒素原子で置き換えられてもよいか、または、20位、22位、および23位における-CH(CH 3 )-基、-(CH 2 ) m -基、-CR 1 R 2 -基、もしくは-(CH 2 ) n -基のいずれかはそれぞれ酸素原子もしくは硫黄原子で置き換えられてもよい。
[本発明1002]
Xが水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Rが、
より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Xが水素である、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
有効量の本発明1001の化合物の少なくとも1つを薬学的に許容される賦形剤とともに含有する、薬学的組成物。
[本発明1006]
前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μg〜約1000μgを構成する、本発明1005の薬学的組成物。
[本発明1007]
前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.1μg〜約500μgを構成する、本発明1005の薬学的組成物。
[本発明1008]
下記式を有する化合物:
式中、X 1 およびX 2 は、同一でもあってもよいかまたは異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される。
[本発明1009]
X 2 が水素である、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
X 1 が水素である、本発明1008の化合物。
[本発明1011]
X 1 およびX 2 が両方ともt-ブチルジメチルシリルである、本発明1008の化合物。
[本発明1012]
有効量の本発明1008の化合物の少なくとも1つを薬学的に許容される賦形剤とともに含有する、薬学的組成物。
[本発明1013]
前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μg〜約1000μgを構成する、本発明1012の薬学的組成物。
[本発明1014]
前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.1μg〜約500μgを構成する、本発明1012の薬学的組成物。
[本発明1015]
下記式を有し、かつ、(20S)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 と命名されている、化合物:
。
[本発明1016]
有効量の(20S)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 を薬学的に許容される賦形剤とともに含有する、薬学的組成物。
[本発明1017]
前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μg〜約1000μgを構成する、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1018]
前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.1μg〜約500μgを構成する、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1019]
下記式を有し、かつ、(20R)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 と命名されている化合物:
。
[本発明1020]
有効量の(20R)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 を薬学的に許容される賦形剤とともに含有する、薬学的組成物。
[本発明1021]
前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μg〜約1000μgを構成する、本発明1020の薬学的組成物。
[本発明1022]
前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.1μg〜約500μgを構成する、本発明1020の薬学的組成物。
[本発明1023]
骨肉腫、白血病、大腸がん、乳がん、皮膚がん、または前立腺がんからなる群より選択される疾患を処置する方法であって、該疾患を有する対象に、下記式を有する1-デスオキシ-2-メチレン-ビタミンD類似体の有効量を投与する段階を含む、方法:
式中、Xは、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、かつ、Rはアルキル基、水素、ヒドロキシアルキル基、もしくはフルオロアルキル基であってもよいか、またはRは下記式の側鎖を表してもよく、
式中、炭素20における立体化学的中心はR配置もしくはS配置を有してもよく、かつ、上記側鎖構造中のZはY、-OY、-CH 2 OY、-C≡CY、および-CH=CHYより選択され、該側鎖中の二重結合はシス幾何学的配置もしくはトランス幾何学的配置を有してもよく、かつ、Yは水素、メチル、-COR 5 、および下記構造の基より選択され、
式中、mおよびnは独立して0〜5の整数を表し、R 1 は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC 1〜5 -アルキルより選択され、該C 1〜5 -アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R 2 、R 3 、およびR 4 のそれぞれは独立して重水素、重水素化アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC 1〜5 アルキルより選択され、該C 1〜5 アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R 1 およびR 2 は一緒になって、オキソ基、もしくはkが整数である一般式C k H 2k -を有するアルキリデン基、=CR 2 R 3 基、もしくはpが2〜5の整数である-(CH 2 ) p -基を表し、かつ、R 3 およびR 4 は一緒になって、オキソ基、もしくはqが2〜5の整数である-(CH 2 ) q -基を表し、かつ、R 5 は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、もしくはC 1〜5 アルキルを表し、かつ、該側鎖中の20位、22位、もしくは23位におけるCH基のいずれかは窒素原子で置き換えられてもよいか、または、20位、22位、および23位における-CH(CH 3 )-基、-(CH 2 ) m -基、-CR 1 R 2 -基、もしくは-(CH 2 ) n -基のいずれかはそれぞれ酸素原子もしくは硫黄原子で置き換えられてもよい。
[本発明1024]
前記ビタミンD類似体を経口投与する、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記ビタミンD類似体を非経口投与する、本発明1023の方法。
[本発明1026]
前記ビタミンD類似体を経皮投与する、本発明1023の方法。
[本発明1027]
前記ビタミンD類似体を直腸投与する、本発明1023の方法。
[本発明1028]
前記ビタミンD類似体を経鼻投与する、本発明1023の方法。
[本発明1029]
前記ビタミンD類似体を舌下投与する、本発明1023の方法。
[本発明1030]
約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で前記ビタミンD類似体を投与する、本発明1023の方法。
[本発明1031]
前記ビタミンD類似体が、下記式を有し、かつ、(20S)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 と命名されている、本発明1023の方法:
。
[本発明1032]
前記ビタミンD類似体が、下記式を有し、かつ、(20R)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 と命名されている、本発明1023の方法:
。
[本発明1033]
骨量を維持するかまたは増加させることが望まれる代謝性骨疾患を処置する方法であって、該疾患を有する患者に、下記式を有する化合物の有効量を投与する段階を含む、方法:
式中、Xは、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、かつ、Rは、アルキル基、水素、ヒドロキシアルキル基、もしくはフルオロアルキル基であってもよいか、またはRは下記式の側鎖を表してもよく、
式中、炭素20における立体的化学中心はR配置もしくはS配置を有してもよく、かつ、上記側鎖構造中のZは、Y、-OY、-CH 2 OY、-C=CY、および-CH=CHYより選択され、該側鎖中の二重結合はシス幾何学的配置もしくはトランス幾何学的配置を有してもよく、かつ、Yは水素、メチル、-COR 5 、および下記構造の基より選択され、
式中、mおよびnは独立して0〜5の整数を表し、R 1 は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC 1〜5 -アルキルより選択され、該C 1〜5 -アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R 2 、R 3 、およびR 4 のそれぞれは独立して重水素、重水素化アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC 1〜5 アルキルより選択され、該C 1〜5 アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基または保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R 1 およびR 2 は一緒になって、オキソ基、もしくはkが整数である一般式C k H 2k -を有するアルキリデン基、=CR 2 R 3 基、もしくはpが2〜5の整数である-(CH 2 ) p -基を表し、かつ、R 3 およびR 4 は一緒になって、オキソ基、もしくはqが2〜5の整数である-(CH 2 ) q -基を表し、かつ、R 5 は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、もしくはC 1〜5 アルキルを表し、かつ、該側鎖中の20位、22位、もしくは23位におけるCH基のいずれかは窒素原子で置き換えられてもよいか、または、20位、22位、および23位における-CH(CH 3 )-基、-(CH 2 ) m -基、-CR 1 R 2 -基、もしくは-(CH 2 ) n -基のいずれかはそれぞれ酸素原子もしくは硫黄原子で置き換えられてもよい。
[本発明1034]
前記化合物を経口投与する、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記化合物を非経口投与する、本発明1033の方法。
[本発明1036]
前記化合物を経皮投与する、本発明1033の方法。
[本発明1037]
前記化合物を直腸投与する、本発明1033の方法。
[本発明1038]
前記化合物を経鼻投与する、本発明1033の方法。
[本発明1039]
前記化合物を舌下投与する、本発明1033の方法。
[本発明1040]
約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で前記化合物を投与する、本発明1033の方法。
[本発明1041]
前記疾患が老人性骨粗鬆症である、本発明1033の方法。
[本発明1042]
前記疾患が閉経後骨粗鬆症である、本発明1033の方法。
[本発明1043]
前記疾患がステロイド誘発性骨粗鬆症である、本発明1033の方法。
[本発明1044]
前記疾患が低回転型骨粗鬆症である、本発明1033の方法。
[本発明1045]
前記疾患が骨軟化症である、本発明1033の方法。
[本発明1046]
前記疾患が腎性骨異栄養症である、本発明1033の方法。
[本発明1047]
前記化合物が、下記式を有し、かつ、(20S)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 と命名されている、本発明1033の方法:
。
[本発明1048]
前記化合物が、下記式を有し、かつ、(20R)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 と命名されている、本発明1033の方法:
。
[本発明1049]
Yが、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択される、下記式を有する化合物:
。
[本発明1050]
Yが水素である、本発明1049の化合物。
[本発明1051]
Yがt-ブチルジメチルシリルである、本発明1049の化合物。
[本発明1052]
Yがt-ブチルジフェニルシリルである、本発明1049の化合物。
本明細書および特許請求の範囲において使用される「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ官能基の一時的保護に一般に使用される任意の基、例えばアルコキシカルボニル基、アシル基、アルキルシリル基またはアルキルアリールシリル基(以下単に「シリル」基と呼ぶ)、およびアルコキシアルキル基を意味する。アルコキシカルボニル保護基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルなどのアルキル-O-CO-基のことである。「アシル」という用語は、すべての異性体形態の炭素数1〜6のアルカノイル基、またはオキサリル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基などの炭素数1〜6のカルボキシアルカノイル基、またはベンゾイルなどの芳香族アシル基、またはハロ置換、ニトロ置換もしくはアルキル置換ベンゾイル基を意味する。本明細書または特許請求の範囲において使用される「アルキル」という用語は、すべての異性体形態の炭素数1〜10の直鎖または分岐状のアルキル基を示す。「アルコキシ」とは、酸素によって結合する任意のアルキル基、すなわち「アルキル-O-」で表される基を意味する。アルコキシアルキル保護基とは、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、またはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルなどの基のことである。好ましいシリル保護基としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、ジブチルメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、ジフェニル-t-ブチルシリル基および類似のアルキル化シリル基がある。「アリール」という用語はフェニル基、または、アルキル置換、ニトロ置換もしくはハロ置換フェニル基を指す。
25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(18)の調製
(a) ケトン1のα-メチル化(スキームI)。7-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(2)。LiHMDS溶液(THF中1.0M、33.0mL、33.0mmol)にアルゴン下、-78℃で1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(1、5.12g、32.96mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を加え、混合物を40分間攪拌した。室温に昇温後、DMPU(13.3mL)を加えた。攪拌をさらに10分間続け、無水MnBr2(7.83g、36.46mmol)を含有するフラスコにエノラート溶液をカニューレ注入し、透明な赤褐色溶液が得られるまで混合物を攪拌した(約30分)。次にヨウ化メチル(2.5mL、40.0mmol)を加え、4時間後、反応液を飽和NH4ClおよびEDTAの添加により反応停止させた。材料をジエチルエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(3%→5%酢酸エチル/ヘキサン勾配)による精製によって油状α-メチルケトン2(3.72g、67%)を得た。
2:
; HRMS(ESI) C9H14O3Na(M++Na)の計算精密質量193.0841、測定精密質量193.0836。
3(シス異性体):
; HRMS(ESI) C9H16O3Na(M++Na)の計算精密質量195.0997、測定精密質量195.1002。
3(トランス異性体):
; HRMS(ESI) C9H16O3Na(M++Na)の計算精密質量195.0997、測定精密質量195.0999。
4:
; HRMS(ESI) C14H24O4Na(M++Na)の計算精密質量279.1572、測定精密質量279.1564。
5:
; HRMS(ESI) C12H20O3Na(M++Na)の計算精密質量235.1310、測定精密質量235.1313。
(2R,4R,5R)-2-ヒドロキシ-5-メチル-4-ピバロイルオキシ-シクロヘキサノン(6a):
; HRMS(ESI) C12H20O4Na(M++Na)の計算精密質量251.1260、測定精密質量251.1264。
(2R,4S,5S)-2-ヒドロキシ-5-メチル-4-ピバロイルオキシ-シクロヘキサノン(6b):
; HRMS(ESI) C12H20O4Na(M++Na)の計算精密質量251.1260、測定精密質量251.1261。
(2R,3R,4S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-4-ピバロイルオキシ-シクロヘキサノン(6c):
; HRMS(ESI) C12H20O4Na(M++Na)の計算精密質量251.1260、測定精密質量251.1263。
7: [α]20 D -61°(c 1.7、CHCl3);
; HRMS(ESI) C28H38O4SiNa(M++Na)の計算精密質量489.2437、測定精密質量489.2435。
8: [α]20 D -47°(c 2.83、CHCl3);
; HRMS(ESI) C29H40O3SiNa(M++Na)の計算精密質量487.2645、測定精密質量487.2664。
9: [α]20 D -42°(c 4.0、CHCl3);
; 13C NMR (50MHz、CDCl3) 主信号: δ18.45、19.49、27.16、36.88、40.97、43.27、72.27、73.82、109.52、127.58、127.78、129.77、129.85、134.01、134.48、135.99、136.16、148.23; HRMS(ESI) C24H32O2SiNa(M++Na)の計算精密質量403.2070、測定精密質量403.2064。
10: [α]20 D -49°(c 3.0、CHCl3);
; HRMS(ESI) C24H30O2SiNa(M++Na)の計算精密質量401.1913、測定精密質量401.1899。
11: [α]20 D -42°(c 1.6、CHCl3);
; HRMS(ESI) C29H40O2Si2Na(M++Na)の計算精密質量499.2465、測定精密質量499.2473。
12:
; HRMS(ESI) C29H38OSi2Na(M++Na)の計算精密質量481.2359、測定精密質量481.2361。
13:
; HRMS(ESI) C26H30OSiNa(M++Na)の計算精密質量409.1964、測定精密質量409.1954。
15:
; HRMS(ESI) C50H74O2Si2Na(M++Na)の計算精密質量785.5125、測定精密質量785.5150。
17:
; HRMS(ESI) C50H76O2Si2Na(M++Na)の計算精密質量787.5281、測定精密質量787.5272。
18: UV(EtOH)λmax 268.5nm;
; HRMS(ESI) C28H44O2Na(M++Na)の計算精密質量435.3239、測定精密質量435.3231。
(20S)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(32)の調製
(a) ヒドロキシエステル20の脱水(スキームIII)。(5R)-5-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-メチレン-シクロヘキサ-1-エンカルボン酸メチルエステル(21)。アルコール20(162.5mg、540.8μmol)の無水四塩化炭素(5.1mL)溶液にアルゴン下、室温で[α,α-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンメタノラト]ジフェニル硫黄(545.6mg、811.2μmol)の無水四塩化炭素(1.8mL)溶液を加えた。反応液を2時間攪拌し、水を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた生成物をシリカSep-Pakカートリッジ上に適用し、ヘキサン/ジエチルエーテル(97:3)で溶離して、脱水試薬が混入した所望の生成物を得た。ヘキサン/ジエチルエーテル(92:8)を使用する分取TLCプレート(シリカゲル60F254、20×20cm、層厚250nm)におけるさらなる精製によって不飽和エステル21(139mg、91%)を無色油状物として得た。
21: [α]D -48°(c 1.0、CHCl3);
; HRMS(ESI) C15H26O3SiNa(M++Na)の計算精密質量305.1549、測定精密質量305.1558。
22: [α]D +2.1°(c 1.0、CHCl3);
; HRMS(ESI) C16H28N2O3SiNa(M++Na)の計算精密質量347.1767、測定精密質量347.1758。
23: [α]D -41°(c 1.0、CHCl3);
; HRMS(ESI) C16H28O3SiNa(M++Na)の計算精密質量319.1706、測定精密質量319.1705。
24: [α]D -49°(c 1.0、CHCl3);
; HRMS(ESI) C15H28O2SiNa(M++Na)の計算精密質量291.1757、測定精密質量291.1749。
25: [α]D -49°(c 1.0、CHCl3);
; HRMS(ESI) C15H26O2SiNa(M++Na)の計算精密質量289.1600、測定精密質量289.1608。
26: [α]D -44.5°(c 1.0、CHCl3);
; HRMS(ESI) C16H26OSiNa(M++Na)の計算精密質量285.1651、測定精密質量285.1648。
28: [α]20 D -5.3°(c 0.86 CHCl3);
; HRMS(ESI) C25H45F3O4SSiNa(M++Na)の計算精密質量549.2658、測定精密質量549.2637。
29:
; HRMS(ESI) C40H70O2Si0Na(M++Na)の計算精密質量661.4813、測定精密質量661.4823。
31:
; HRMS(ESI) C40H72O2Si2Na(M++Na)の計算精密質量663.4969、測定精密質量663.4971。
32: UV(EtOH) λmax 268.8nm;
; HRMS(ESI) C28H44O2Na(M++Na)の計算精密質量435.3239、測定精密質量435.3231。
2位に対するメチレン基の導入、ならびに炭素10においてメチレン置換基を有すること、および炭素20におけるメチル基をエピ配置またはS配置に向けることは、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3に比べて、全長組換えラットビタミンD受容体への結合に対する効果をほとんどまたは全く示さなかった。化合物1D-QMSは標準的1,25-(OH)2D3に比べてほぼ同等の親和性で該受容体に結合する(図1)。これらの結果からは、化合物1D-QMSが同等の生物活性を有すると予想されうる。しかし驚くべきことに、化合物1D-QMSは、独自の生物活性を有する非常に選択的な類似体である。
本発明の化合物を以下の方法を使用して調製および試験した。
試験材料
タンパク質源
全長組換えラット受容体を大腸菌(E. coli)BL21(DE3)コドン+RIL細胞中で発現させ、2つの異なるカラムクロマトグラフィーシステムを使用して均一になるまで精製した。第1のシステムは、このタンパク質上でC末端ヒスチジンタグを用いるニッケルアフィニティー樹脂とした。この樹脂から溶離したタンパク質を、イオン交換クロマトグラフィー(S-セファロース高速流)を使用してさらに精製した。精製タンパク質のアリコートを液体窒素中で急速凍結させ、使用まで-80℃で保管した。結合アッセイ法での使用のために、タンパク質を0.1% Chaps界面活性剤を伴うTEDK50(50mM Tris、1.5mM EDTA、pH7.4、5mM DTT、150mM KCI)中で希釈した。受容体タンパク質およびリガンドの濃度を、添加された放射標識リガンドの20%以下が受容体に結合するように最適化した。
非標識リガンドをエタノールに溶解させ、濃度を紫外分光光度法(1,25(OH)2D3: モル吸光係数=18,200、λmax=265nm)を使用して決定した。放射標識リガンド(3H-1,25(OH)2D3、約159Ci/ミリモル)をエタノール中に最終濃度1nMで加えた。
放射標識リガンドおよび非標識リガンドを希釈タンパク質100mclに最終エタノール濃度10%以下で加え、混合し、結合平衡に到達するように氷上で終夜インキュベートした。翌日、ヒドロキシルアパタイトスラリー(50%)100mclを各管に加え、10分間隔で30分間混合した。ヒドロキシルアパタイトを遠心分離で収集した後、0.5% Titron X-100を含有するTris-EDTA緩衝液(50mM Tris、1.5mM EDTA、pH7.4)で3回洗浄した。最終洗浄後、ペレットをBiosafe IIシンチレーションカクテル4mlを収容するシンチレーションバイアルに移し、混合し、シンチレーションカウンターに入れた。全結合量を放射標識リガンドのみを収容する管から決定した。
試験材料
試験薬
試験薬をエタノールに溶解させ、紫外分光光度法を使用して濃度を決定した。細胞培養液中に存在するエタノールの最終濃度(0.2%以下)を変化させずにある範囲の薬物濃度を試験することができるように、系列希釈液を調製した。
ヒト前骨髄球性白血病(HL60)細胞を、10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI-1640培地中で増殖させた。細胞を5% CO2の存在下、37℃でインキュベートした。
HL60細胞を1.2x105細胞/mlでプレーティングした。プレーティングの18時間後、二通りの細胞を薬物で処理した。4日後、細胞を収集し、ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイ法を行った(Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149:969-974)。分化細胞の割合を、合計200個の細胞を計数して細胞内黒青色ホルマザン沈着物を含む数を記録することで決定した。単球細胞への分化の確認を、食細胞活性を測定することで決定した(データは示さず)。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に24-ヒドロキシラーゼ(24OHアーゼ)遺伝子プロモーターを安定的に形質移入させたROS 17/2.8(骨)細胞中で転写活性を測定した(Arbour et al., 1998)。ある範囲の用量を細胞に与えた。投与の16時間後、細胞を収集し、ルミノメーターを使用してルシフェラーゼ活性を測定した。RLU=相対ルシフェラーゼ単位。
雄の離乳Sprague-Dawleyラットに食餌11(Suda et al, J. Nutr. 100:1049, 1970)(0.47% Ca) + ビタミンAEKを1週間、続いて食餌11(0.02% Ca) + ビタミンAEKを3週間与えた。次にラットを1週間の0.47% Caを含有する同一の食餌、続いて2週間の0.02% Caを含有する同一の食餌に切り換えた。用量投与を0.02%カルシウム食餌の最終週の間に始めた。4回の連続した腹腔内用量を約24時間の間隔で与えた。最終投与の24時間後、切断した頸部から血液を採取し、血清カルシウム濃度を骨カルシウム動員の尺度として原子吸光分光法により決定した。腸管の最初の10cmも、反転腸管法を使用する腸管カルシウム輸送分析のために採取した。
VDR結合性およびHL60細胞分化
1D-QMS(Ki=2×10-10M)は、全長組換えラットビタミンD受容体に対する結合に関して[3H]-1,25(OH)2D3と競合する能力において天然ホルモン1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(Ki=2x10-10M)とほぼ同等の活性を有する(図1)。また、1D-QMSは、HL60分化を促進する能力(効果または有効性)において、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(EC50=3x10-9M)に比べてわずかに強力ではない(EC50=1×10-8M)(図2参照)。これらのデータはまた、1D-QMSが、細胞分化を引き起こす際および細胞増殖を抑制する際に直接的な細胞活性を有することから、特に骨肉腫、白血病、大腸がん、乳がん、皮膚がん、および前立腺がんを予防または処置するための、抗がん剤としての有意な活性を有することを示す。
低カルシウム食(0.02%)を摂取するビタミンD欠乏ラットを使用して、腸管および骨中の1D-QMSおよび1,25(OH)2D3の活性を試験した。予想通り、天然ホルモン(1,25(OH)2D3)は試験投与量で血清カルシウムレベルを増加させた(図3)。図3はまた、1D-QMSが、骨からカルシウムを動員する際の1,25(OH)2D3とほぼ同等の活性を有することを示す。1D-QMSの780pmol/日で連続4日間の投与により、有意な骨カルシウム動員が生じた。1D-QMSおよび天然ホルモンを投与する場合にいずれも780pmolで血清カルシウムの有意な増加が観察されることから、1D-QMSは骨カルシウムストアを放出する際に天然ホルモンと同等である。
2位に対するメチレン基の導入、ならびに炭素10においてメチレン置換基を有すること、および炭素20におけるメチル基を天然配置またはR配置に向けることは、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3に比べて、全長組換えラットビタミンD受容体への結合に対する効果をほとんどまたは全く示さなかった。化合物1D-QMは標準的1,25-(OH)2D3に比べてほぼ同等の親和性で該受容体に結合する(図5)。これらの結果からは、化合物1D-QMが同等の生物活性を有すると予想されうる。しかし驚くべきことに、化合物1D-QMは、独自の生物活性を有する非常に選択的な類似体である。
VDR結合性およびHL60細胞分化
1D-QM(Ki=9x10-10M)は、全長組換えラットビタミンD受容体に対する結合に関して[3H]-1,25(OH)2D3と競合する能力において天然ホルモン1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(Ki=3x10-10M)とほぼ同等の活性を有する(図5)。また、1D-QMは、HL60分化を促進する能力(効果または有効性)において、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(EC50=3x10-9M)に比べてわずかに強力ではない(EC50=10-7M超)(図6参照)。これらのデータは、1D-QMが、細胞分化を引き起こす際および細胞増殖を抑制する際に直接的な細胞活性を有することから、特に骨肉腫、白血病、大腸がん、乳がん、皮膚がん、および前立腺がんを予防または処置するための、抗がん剤としての有意な活性を有することを示す。
低カルシウム食(0.02%)を摂取するビタミンD欠乏ラットを使用して、腸管および骨中の1D-QMおよび1,25(OH)2D3の活性を試験した。予想通り、天然ホルモン(1,25(OH)2D3)は試験投与量で血清カルシウムレベルを増加させた(図7)。図7はまた、1D-QMが、骨からカルシウムを動員する際に1,25(OH)2D3よりも低い活性を有することを示す。1D-QMの87pmol/日で連続4日間の投与により、骨カルシウム動員はほとんどまたは全く生じなかった。780pmol/ラットが投与されるまでほとんどまたは全く活性が観察されない一方で、天然ホルモンを投与する場合に87pmolで血清カルシウムの有意な増加が観察されることから、1D-QMは骨カルシウムストアを放出する際に天然ホルモンよりも強力ではない。
Claims (17)
- X2が水素であるか、X1が水素であるか、またはX1およびX2が両方ともt-ブチルジメチルシリルである、請求項1記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤とともに含有する、薬学的組成物。
- 前記有効量が、組成物1グラム当たり0.01μg〜1000μgを構成する、請求項4記載の薬学的組成物。
- 前記有効量が、組成物1グラム当たり0.1μg〜500μgを構成する、請求項4記載の薬学的組成物。
- 前記ビタミンD類似体が、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、経鼻投与、または舌下投与されるように用いられる、請求項7記載の薬学的組成物。
- 0.01μg/日〜1000μg/日の投与量で前記ビタミンD類似体が投与されるように用いられる、請求項7記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、経鼻投与、または舌下投与されるように用いられる、請求項11記載の薬学的組成物。
- 0.01μg/日〜1000μg/日の投与量で前記化合物が投与されるように用いられる、請求項11記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、低回転型骨粗鬆症、骨軟化症、または腎性骨異栄養症である、請求項11記載の薬学的組成物。
- Yがt-ブチルジメチルシリル、またはt-ブチルジフェニルシリルである、請求項16記載の化合物。
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