KR100380914B1

KR100380914B1 - 2-알킬리덴-19-노르-비타민 ｄ 화합물

Info

Publication number: KR100380914B1
Application number: KR10-1999-7008407A
Authority: KR
Inventors: 헥터 에프. 델루카; 라팔 알. 시신스키
Original assignee: 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션
Priority date: 1997-03-17
Filing date: 1998-02-11
Publication date: 2003-04-21
Also published as: AU6280198A; EP0970047B1; US5843928A; ATE223890T1; JP2001504135A; CA2283829C; KR20000076306A; JP2006117680A; NZ337503A; WO1998041501A1; US5936133A; DK0970047T3; JP4035144B2; EP0970047A1; DE69807852D1; NO994398D0; AU714253B2; CA2283829A1; NO994398L; JP3786713B2

Abstract

본 발명은 신규한 종류의 비타민 D 관련 화합물, 즉 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 유도체 뿐만 아니라 이들의 일반적인 화학적 합성 방법을 제공한다. 상기 화합물은 하기 화학식 I을 가진다.

<화학식 I>

식중, Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 이루어진 군으로 부터 선택되고, R₆및 R₈는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 정수 2 내지 5임)를 나타내고, R기는 비타민 D형 화합물의 경우 공지된 임의의 전형적인 측쇄를 나타낸다. 이러한 2-치환된 화합물은 낮은 장내 칼슘 수송 활성 및 높은 골 칼슘 이동 활성을 특징으로 하여 골 형성이 필요한 질환, 특히 낮은 골 교체도의 골다공증의 신규한 치료제가 될 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 분화되지 않은 세포의 증식을 억제하고 단핵세포로의 분화를 유도하는 현저한 활성을 나타내어, 항암제 및 건선과 같은 질환의 치료용으로서의 용도가 입증된다.

Description

2-알킬리덴-19-노르-비타민 Ｄ 화합물 {2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds}

본 발명은 비타민 D 화합물, 특히 탄소 2 위치가 치환된 비타민 D 유도체에 관한 것이다.

천연 호르몬, 1α,25-디히드록시비타민 D₃및 에르고스테롤 계의 이의 동족체, 즉 1α,25-디히드록시비타민 D₂는 동물 및 인간에 있어서 칼슘 항상성의 매우 강력한 조절자로 공지되어 있고, 최근에는 세포 분화에서의 활성이 확립되었다 [Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,84, 2610(1987)]. 1α-히드록시비타민 D₃, 1α-히드록시비타민 D₂, 다양한 측쇄 동족체화된 비타민 및 플루오르화 동족체를 포함하며, 이러한 대사 물질의 많은 구조 동족체가 제조되었고 실험되었다. 이들 화합물 중의 몇몇은 세포 분화 및 칼슘 조절에서 흥미로운 별도의 활성을 나타낸다. 이러한 활성의 차이점은 신성 골이영양증, 비타민 D-저항성 구루병, 골다공증, 건선 및 특정 악성 종양과 같은 다양한 질환의 치료에 유용할 수 있다.

최근에, 신규한 비타민 D 동족체 종류, 즉 전형적인 비타민 D계의 A-고리 엑소시클릭 메틸렌기(탄소 19)가 두개의 수소 원자로 치환된 것을 특징으로 하는 소위 19-노르-비타민 D 화합물이 발견되었다. 이 19-노르-동족체(예를 들면, 1α,25-디히드록시-19-노르-비타민 D₃)의 생물학적 시험에 따르면 세포 분화의 유도에 있어서 고 성능의 선택적 활성 프로파일 및 매우 낮은 칼슘 이동 활성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 따라서, 이들 화합물은 악성 종양의 치료용, 또는 다양한 피부 질환의 치료를 위한 치료제로서 사용될 가능성이 높다. 19-노르-비타민 D 동족체 합성하는 두가지 방법이 보고되었다[Periman et al., Tetrahedron Lett.31, 1823(1990); Periman et al., Tetrahedron Lett.32, 7663(1991) 및 Deluca et al., U.S. Pat. No. 5,086,191].

추가이(Chugai) 그룹에 의해 미국 특허 제4,666,634호에서, 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 2β-히드록시 및 알콕시(예를 들면, ED-71) 동족체가 골다공증을 위한 효과적인 약물 및 항종양제로서 개시되었고 시험되었다[또한, 문헌(Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.163, 1444(1989))을 참고]. 또한, 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 다른 2-치환된(히드록시알킬, 예를 들면 ED-120 및 플루오로알킬기로 치환) A-고리 동족체가 제조되었고 시험되었다[Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull.41, 1111(1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl.1, 190(1993); Posner et al., J. Org. Chem.59, 7855(1994) 및 J. Org. Chem.60, 4617(1995)참조].

최근에, 또한 유의한 선택적 활성 프로파일을 나타내는, 1α,25-디히드록시-19-노르비타민 D₃의 2-치환된 동족체, 즉 2-위치에서 히드록시 또는 알콕시기로 치환된 화합물(DeLuca et al., U.S. Pat. No. 5,536,713)이 합성되었다. 이러한 모든 연구에서, 비타민 D 수용기의 결합 부위는 합성된 비타민 D 동족체의 C-2 위치에서 상이한 치환기를 수용할 수 있다는 것이 나타난다.

약리학적으로 중요한 비타민 D 화합물의 19-노르류를 찾기 위한 지속적인 노력으로, 본 발명자들은 탄소 2 위치 (C-2)에 알킬리덴 (특히, 메틸렌) 치환체가 존재하는 것을 특징으로 하는 이들의 동족체, 즉 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 화합물을 합성하고 시험하였다. 이들 중 탄소 10 (C-10)에서 탄소 2 (C-2)의 정상 비타민 D 골격에 존재하는 고리 A 엑소시클릭 메틸렌기의 전위를 특징으로 하는 동족체, 즉 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 화합물이 특히 흥미롭다. 이러한 비타민 D 동족체는 C-2에 있는 비교적 작은 크기인 알킬리덴 (특히, 메틸렌)기가 비타민 D 수용체와의 결합을 방해하지 않는 다는 점에서 유리할 것으로 보인다. 또한, 모델 1α-히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민에 대해 수행된 분자 역학 연구에 따르면 상기 분자 개질이 실질적으로 시클로헥산디올 고리 A의 구조를 변화시키지 않는 것으로 나타났다. 그러나, 19-노르-비타민 D 탄소 골격에 2-메틸렌기의 도입은 이의 1α- 및 3β-A-고리 히드록실의 특성을 변화시킨다. 이때, 이들 모두는 천연 호르몬 분자, 즉 1α,25-(OH)₂D₃의 1α-히드록실기 (생물학적 활성 면에서 중요함)와 같이 알릴 위치에 존재하게 된다.

<발명의 요약>

지금까지 알려지지 않은 종류의 1α-히드록실화 비타민 D 화합물은 2-위치에 알킬리덴 (특히, 메틸렌)기를 가지는 19-노르-비타민 D 동족체, 즉 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 화합물, 특히 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 화합물이다. 이들 중 후자는 모든 비타민 D계의 전형인 A-고리 엑소시클릭 메틸렌기가 탄소 2로 전위된 화합물, 즉 2-위치에 메틸렌기를 가지는 19-노르-비타민 D 동족체이다.

구조적으로, 이러한 신규한 동족체는 하기 화학식 I을 특징으로 한다.

상기 식에서, Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고,

R₆및 R₈는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고,

R은 비타민 D형 화합물에 대해 공지된 전형적인 임의의 측쇄를 나타낸다.

특히 R은, 직쇄, 분지 또는 시클릭일 수 있으며 히드록시 또는 보호된-히드록시기, 플루오로, 카르보닐, 에스테르, 에폭시, 아미노 또는 다른 헤테로원자기와 같은 1종 이상의 추가적인 치환기를 함유할 수 있는 탄소수 1 내지 35의 포화 또는불포화 탄화수소 라디칼을 나타낼 수 있다. 이 유형의 바람직한 측쇄는 하기 화학식으로 표시된다.

[여기서, 입체화학적 중심(스테로이드 넘버링에서 C-20에 해당함)은R또는S배위를 가질 수 있고(예를 들면, 탄소 20을 중심으로 천연 배위 또는 20-에피 배위임), Z는 Y, -OY, -CH₂OY, -C≡CY 및 -CH=CHY로부터 선택되고, 이 때 이중 결합의 기하 구조는 시스 또는 트랜스일 수 있으며, Y는 수소, 메틸, -COR⁵및 하기 화학식의 라디칼로 부터 선택되고,

(식중, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, R¹은 수소, 중수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 C_1-5-알킬(직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 선택적으로 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환기를 가짐)로 부터 선택되고, R², R³및 R⁴각각은 독립적으로 중수소, 중수소알킬, 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 C_1-5-알킬(직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 선택적으로 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환기를 가짐)로 부터 선택되고, R¹와 R²는 함께 옥소기,또는 알킬리덴기, =CR²R³또는 -(CH₂)_p-(식중, p는 2 내지 5의 정수임)을 나타내고, R³와 R⁴는 함께 옥소기, 또는 -(CH₂)_q-(식중, q는 2 내지 5의 정수임)을 나타내고, R⁵는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 C_1-5-알킬을 나타내고, 측쇄에서 위치 20, 22 또는 23에서의 임의의 CH-기는 질소 원자에 의해 치환될 수 있거나, 또는 위치 20, 22 및 23에서의 -CH(CH₃)-, -CH(R³)- 또는 -CH(R²)-의 임의의 기는 각각 산소 또는 황원자에 의해 치환될 수 있다)]

C-20의 치환기에 붙은 물결무늬선은 탄소 20이 R 또는 S 배위를 가질 수 있음을 나타낸다.

천연적인 20R-배위를 갖는 측쇄의 중요한 특정 예는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d) 및 (e)로 나타낸 구조, 즉 25-히드록시비타민 D₃(a), 비타민 D₃(b), 25-히드록시비타민 D₂(c), 비타민 D₂(d) 및 25-히드록시비타민 D₂의 C-24 에피머(e)에서 발생되는 측쇄이다.

상기 신규한 화합물은 바람직하고 매우 유리한 형태의 생물학적 활성을 나타낸다. 1α,25-디히드록시비타민 D₃에 비교하여, 이들 화합물은 장내 칼슘 수송 활성을 거의 나타내지 않는 반면, 골(骨)로 부터 칼슘을 이동시키는 능력에 있어서 비교적 높은 활성을 특징으로 한다. 따라서, 이들 화합물은 칼슘 활성에서 매우 특이성을 보인다. 골로 부터 칼슘을 이동시키는데 대한 선택적 활성 및 감소된 장내 칼슘 수송 활성으로 인해 골 손실이 주요 문제인 대사성 골 질환의 치료를 위해 이들 화합물을 생체내 투여할 수 있다. 골에서의 선택적인 칼슘 활성때문에, 골연화증 및 신성 골이영양증 뿐만아니라 골다공증, 특히 낮은 골 교체도(turnover)의 골다공 증, 스테로이드-유도 골다공증, 노인성 골다공증 또는 폐경기 후의 골다공증과 같은 골 형성이 요망되는 질환의 치료에, 이들 화합물은 바람직한 치료제일 수 있다. 치료는 경피, 경구적 또는 비경구적일 수 있다. 이 화합물은 조성물의 gm 당약 0.1 ㎍ 내지 약 50 ㎍의 양으로 조성물 중에 존재할 수 있고, 약 0.1 ㎍/일 내지 약 50 ㎍/일의 투여량으로 투여될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 특히 골 골절 치료의 개선 및 개선된 골이식 뿐만 아니라 다발성 경화증, 진성 당뇨병, 숙주 대 조직이식 반응, 및 조직이식의 거부를 포함하는 자가면역 질환과 같은 면역계의 불균형성을 특징으로 하는 인간 질환들의 치료 및 예방, 및 류마티스성 관절염 및 천식과 같은 염증 질환의 치료에 적합하다. 좌창, 원형탈모증, 건성 피부(피부 수화의 결핍), 과도한 피부 늘어짐(불충분한 피부 견고성), 불충분한 피지 분비 및 주름과 같은 피부 질환, 및 고혈압증은 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 그밖의 질환들이다.

또한 상기 화합물은 높은 세포 분화 활성을 특징으로 한다. 따라서, 이들 화합물은 또한 건선 치료용 치료제, 또는 특히 백혈병, 결장암, 유방암 및 전립선암에 대한 항암제를 제공한다. 이 화합물은 건선을 치료하기 위해 조성물 1 gm 당약 0.01 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 양으로 조성물 중에 존재할 수 있고, 국소적으로, 경피적으로, 경구적으로 또는 비경구적으로 약 0.01 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일의 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 최종 생성물의 합성 동안 형성되는 신규한 중간체 화합물을 제공한다. 구조적으로, 이들 신규 중간체들은 하기 화학식 V, VI, VII, VIII, IX 및 X를 특징으로 하고, 이 식들에서 Y₁, Y₂, R₆및 R₈은 앞서 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 화학식 I의 최종 생성물을 제조하기 위한 신규 합성법을 제공한다.

도 1은 비타민 D 돼지 장내 핵 수용기에 대하여 [3H]-1,25-(OH)₂-D₃의 결합과 경쟁하는 2-메틸렌-19-노르-20S-1α,25-디히드록시비타민 D₃, 2-메틸렌-19-노르-1α,25-디히드록시비타민 D₃및 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 상대적 활성을 나타내는 그래프이다.

도 2는 2-메틸렌-19-노르-20S-1α,25-디히드록시비타민 D₃, 2-메틸렌-19-노르-1α,25-디히드록시비타민 D₃및 1α,25-디히드록시비타민 D₃의 농도에 대한 함수로서 HL-60 세포 분화 백분율을 나타내는 그래프이다.

명세서 및 청구의 범위에서 사용되는, "히드록시-보호기"라는 용어는 예를 들어 알콕시카르보닐, 아실, 알킬실릴 또는 알킬아릴실릴기(이하, 간단히 "실릴"기로 언급됨), 및 알콕시알킬기와 같은, 히드록시 관능기의 일시적인 보호에 통상 사용되는 임의의 기를 의미한다. 알콕시카르보닐 보호기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐과 같은 알킬-O-CO-기이다. "아실"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 알카노일기의 모든 이성질체 형태, 또는 옥살릴, 말로닐, 숙시닐, 글루타릴기와 같은 탄소수 1 내지 6의 카르복시알카노일기, 또는 벤조일기, 또는 할로, 니트로 또는 알킬 치환된 벤조일기와 같은 방향족 아실기를 의미한다. 명세서 또는 청구의 범위에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지 알킬 라디칼의 모든 이성질체 형태를 의미한다. 알콕시알킬 보호기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 또는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐과 같은 기이다. 바람직한 실릴-보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디부틸메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 디페닐-t-부틸실릴 및 유사한 알킬화 실릴 라디칼이다. "아릴"이라는 용어는 페닐-, 또는 알킬-, 니트로- 또는 할로-치환된 페닐기를 나타낸다.

"보호된 히드록시"기는 히드록시 관능기의 일시적 또는 영구적 보호에 통상 사용되는 상기 기들 중 임의의 것, 예를 들면, 상기 정의된 실릴, 알콕시알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐기에 의해 유도되거나 보호된 히드록시기이다. "히드록시알킬", "듀테로알킬" 및 "플루오로알킬"이라는 용어는 각각 하나 이상의 히드록시, 중수소 또는 플루오로기에 의해 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.

본 명세서에서 "24-호모"라는 용어는 측쇄의 탄소 24 위치에 메틸렌기 1개가 첨가된 것을 의미하고 "24-디호모"라는 용어는 측쇄의 탄소 24 위치에 메틸렌기 2개가 첨가된 것을 의미한다. 마찬가지로 "트리호모"라는 용어는 메틸렌기 3개가 첨가된 것을 의미한다. 또한 "26,27-디메틸"이라는 용어는 예를 들어 R³및 R⁴가 에틸기이도록 탄소 26 및 27 위치에 메틸기가 첨가된 것을 의미한다. 마찬가지로 "26,27-디에틸"이라는 용어는 R³및 R⁴가 프로필기이도록 탄소 26 및 27 위치에서 에틸기가 첨가된 것을 의미한다.

화합물의 하기 목록에서, 탄소 2 위치에 부착된 특정 알킬리덴 치환기는 명명에 부가되어 있어야 한다. 예를 들어, 메틸렌기가 알킬리덴 치환기라면 "2-메틸렌"이라는 용어가 각각의 명명된 화합물에 포함되어야 한다. 에틸렌기가 알킬리덴 치환기라면 "2-에틸렌"이라는 용어가 각각의 명명된 화합물에 포함되어야 하고, 기타도 동일하다. 이외에, 탄소 20 위치에 부착된 메틸기가 에피 또는 부자연한 배열로 있을 때, "20(S)" 또는 "20-에피"라는 용어는 각각의 하기 명명된 화합물에 포함되어 있어야 한다. 명명된 화합물은 또한 소망한다면 비타민 D₂형태일 수 있다.

측쇄가 불포화인 경우 화학식 I의 2-알킬리덴-화합물의 구체적인 바람직한 예는

19-노르-24-호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃,

19-노르-24-디호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃,

19-노르-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃,

19-노르-26,27-디메틸-24-호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃,

19-노르-26,27-디메틸-24-디호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃,

19-노르-26,27-디메틸-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃,

19-노르-26,27-디에틸-24-호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃,

19-노르-26,27-디에틸-24-디호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃,

19-노르-26,27-디에틸-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃,

19-노르-26,27-디프로필-24-호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃,

19-노르-26,27-디프로필-24-디호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃, 및

19-노르-26,27-디프로필-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-디히드로비타민 D₃이다.

측쇄가 포화될 때 화학식 I의 2-알킬리덴-화합물의 구체적인 바람직한 예는

19-노르-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D₃,

19-노르-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D₃,

19-노르-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D₃,

19-노르-26,27-디메틸-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D₃,

19-노르-26,27-디메틸-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D₃,

19-노르-26,27-디메틸-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D₃,

19-노르-26,27-디에틸-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D₃,

19-노르-26,27-디에틸-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D₃,

19-노르-26,27-디에틸-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D₃,

19-노르-26,27-디프로필-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D₃,

19-노르-26,27-디프로필-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D₃, 및

19-노르-26,27-디프로필-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D₃이다.

화학식 I의 기본 구조를 갖는 1α-히드록시-2-알킬-19-노르-비타민 D 화합물, 특히 1α-히드록시-2-메틸-19-노르-비타민 D 화합물의 제조는 통상 일반적인 방법, 즉 알릴 포스핀 옥시드(III)와 비시클릭 빈다우스-그룬트만 형 케톤(II)의 축합 반응으로 해당 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 동족체(IV)를 형성하고, 이어서 이 화합물의 C-1 및 C-3에서 보호기를 제거하여 수행될 수 있다.

화학식 II, III 및 IV에서, Y₁및 Y₂및 R은 상기 정의된 기를 나타내고, Y₁및 Y₂은 바람직하게는 히드록시-보호기이고, 또한 민감할 수 있거나 축합 반응을 방해할 수 있는 R 중의 임의의 관능기가 당업계에 공지된 것처럼 적합하게 보호될 수 있는 것으로 이해된다. 상기 나타낸 방법은 비타민 D 화합물의 제조에 효과적으로 적용되는 전환 합성 개념의 적용을 나타낸다[예를 들어, Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590(1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev.9, 449(1983); Toh et al., J. Org. Chem.48, 1414(1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem.51,3098(1986); Sardina et al., J. Org. Chem.51, 1264(1986); J. Org. Chem.51, 1269(1986); Deluca et al., U.S. Pat. No. 5,086,191; Deluca et al., 미국 특허 제5,536,713호].

화학식 II의 히드린다논은 공지되어 있고, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 공지된 비시클릭 케톤의 구체적인 중요한 예는 상기 설명된 측쇄 (a), (b), (c) 및 (d)를 갖는 구조, 즉 25-히드록시 그룬트만의 케톤(f)[Baggiolini et al., J. Org. Chem.51, 3098(1986)], 그룬트만의 케톤(g)[Inhoffen et al., Chem. Ber.90, 664(1957)], 25-히드록시 빈다우스 케톤(h)[Baggiolini et al., J. Org. Chem.51, 3098(1986)] 및 빈다우스 케톤(i)[Windaus et al., Ann.,524, 297(1936)]이다.

화학식 III에 필요한 포스핀 산화물의 제조를 위해, 문헌[Perlman et al., Tetrahedron Lett.32, 7663(1991) 및 Deluca et al., 미국 특허 제5,086,191호]에서 설명된 상업용 (1R,3R,4S,5R)-(-)-퀴닌산에서 쉽게 수득되는 메틸 퀴니케이트 유도체(1)로 부터 출발하는 새로운 합성 경로가 개발되었다. 목적하는 A-고리 합성단위체로 출발 메틸에스테르(1)를 변환시키는 전체 공정이 반응식(1)에 요약되어 있다. 따라서, 화학식(1)의 2급 4-히드록실기는 RuO₄로 산화되었다(공-산화제로서 RuCl₃및 NaIO₄와의 촉매적 방법). 이러한 강한 산화제의 사용은 매우 입체장애를 받는 이 히드록실의 효과적인 산화 공정에 필수적이었다. 그러나, 반응 완료에 훨씬 더 많은 시간이 필요하지만, 더 일반적으로 사용되는 다른 산화제(예를 들면, 피리디늄 디크로메이트)가 또한 사용될 수 있다. 합성의 제2 단계는 브롬화메틸트리페닐포스포늄 및 n-부틸리튬으로 부터 제조된 일리드와 입체장해된 4-케토 화합물(2)의 비티히 반응을 포함한다. 또한 다른 염기, 예를 들면 t-BuOK, NaNH₂, NaH, K/HMPT, NaN(TMS)₂등이 반응성 메틸렌포스포란의 생성에 사용될 수 있다. 4-메틸렌 화합물(3)의 제조에 대해, 몇몇 설명된 비티히 공정의 변형, 예를 들어 활성화된 메틸렌트리페닐-포스포란과 화학식(2)의 화합물의 반응이 사용될 수 있다[Corey et al., Tetrahedron Lett.26, 555(1985)]. 이외에, 비반응성 케톤의 메틸렌화에 폭넓게 사용되는 다른 방법들, 예를 들어 n-부틸리튬의 탈양성자화 반응에 따라 메틸렌디페닐포스핀 산화물로 부터 수득된 PO-일리드와의 비티히-호너 반응[Schosse et al., Chimia30, 197(1976)], 또는 나트륨 메틸술피네이트와 케톤의 반응[Corey et al., J. Org. Chem.28, 1128(1963)] 및 칼륨 메틸술피네이트와 케톤의 반응[Greene et al., Tetrahedron Lett. 3755(1976)]이 적용될 수 있다. 리튬 알루미늄 히드리드 또는 다른 적합한 환원제(예를 들면, DIBALH)로 에스테르(3)을 환원시키면, 과요오드산나트륨에 의해 시클로헥산온 유도체(5)로 연속적으로 산화되는 디올(4)이 제공되었다. 공정의 다음 단계는 메틸(트리메틸실릴)아세테이트와 케톤(5)의 페터슨 반응을 포함한다. 생성된 알릴 에스테르(6)은 디이소부틸알루미늄 히드리드로 처리되고, 형성된 알릴 알코올(7)은 목적하는 A-고리 포스핀 산화물(8)로 변환되었다. 화학식(7)에서 화학식(8)로의 전환은 세 단계, 즉 n-부틸리튬 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드와의 현장 토실화 반응, 이어서 디페닐포스핀 리튬염과의 반응 및 과산화수소와의 산화반응을 포함한다.

화학식 IV의 몇몇 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 화합물은 A-고리 합성단위체 (8) 및 목적하는 측쇄 구조를 갖는 적합한 빈다우스-그룬트만 케톤(II)을 사용하여 합성될 수 있다. 따라서 예를 들어 화학식(8) 및 n-부틸리튬으로 부터 생성된 리튬 포스피녹시 카르바니온과 공개된 방법[Sicinski et al., J. Med. Chem.37, 3730(1994)]에 따라 제조된 보호된 25-히드록시 그룬트만의 케톤(9)의 비티히-호너 결합을 통해 기대되는 보호된 비타민 화합물(10)을 수득하였다. 이 화합물은 AG 50W-X4 양이온 교환수지로 탈보호되어 1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D₃(11)가 되었다.

C-20 에피머화 반응은 보호된 (20S)-25-히드록시 그룬트만의 케톤(13)와 포스핀 산화물(8)의 동족체 결합에 의해 수행되어(반응식 II) 19-노르-비타민(14)이 제공되고, 히드록시-보호기의 가수분해 후 (20S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D₃(15)이 수득되었다. 상기 설명된 것처럼, 다른 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 동족체들이 본원에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 그룬트만의 케톤(g)을 제공하여 1α-히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D₃가 수득될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 이러한 실시예에서 아리비아 숫자(예를 들면 1, 2, 3 등)로 표시된 특정 생성물은 상기 명세서 및 반응식(I) 및 반응식(II)에서 표시된 특정 화학식을 가리킨다.

<실시예 1>

1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D₃(11)의 제조.

먼저 반응식(I)을 참고로 하여, 앞서 문헌[Perlman et al., Tetrahedron Lett.32, 7663(1991) 및 Deluca et al., 미국 특허 제5,086,191호]에서 설명된 것처럼 시판되는 (-)-퀴닌산으로 부터 출발 메틸 퀴니케이트 유도체(1)을 수득하였다. 화학식(1): 융점 82-82.5℃(헥산으로 부터),¹H NMR(CDCl₃) δ 0.098, 0.110, 0.142 및 0.159(각각 3H, 각각 s, 4×SiCH₃), 0.896 및 0.911(9H 및 9H, 각각 s, 2×Si-t-Bu), 1.820(1H, dd, J=13.1, 10.3 Hz), 2.02(1H, ddd, J=14.3, 4.3, 2.4 Hz), 2.09(1H, dd, J=14.3, 2.8 Hz), 2.19(1H, ddd, J=13.1, 4.4, 2.4 Hz), 2.31(1H, d, J=2.8 Hz, OH), 3.42(1H, m;D₂O dd 후, J=8.6, 2.6 Hz), 3.77(3H, s), 4.12(1H, m), 4.37(1H, m), 4.53(1H, br s, OH).

(a) 메틸 퀴니케이트 유도체(1) 중의 4-히드록시기의 산화.

(3R,5R)-3,5-비스[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-1-히드록시-4-옥소시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르(2).

물(42ml)중의 염화루테늄(III) 수화물(434 mg, 2.1 mmol) 및 과요오드산나트륨(10.8 g, 50.6 mmol)의 교반된 혼합물에, CCl₄/CH₃CN(1:1, 64 ml) 중의 메틸 퀴니케이트(1)(6.09 g, 14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 격렬한 교반을 8시간 동안 계속하였다. 2-프로판올 몇 방울을 첨가하고, 혼합물을 물중에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 물로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하여 어두운유상 잔류물(약 5 g)을 수득하고 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 헥산/에틸 아세테이트(8:2)로 용출하여 순수한, 유상의 4-케톤(2)(3.4 g, 56 %)을 수득하였다:¹H NMR(CDCl₃) δ 0.054, 0.091, 0.127 및 0.132(각각 3H, 각각 s, 4×SiCH₃), 0.908 및 0.913(9H 및 9H, 각각 s, 2×Si-t-Bu), 2.22(1H, dd, J=13.2, 11.7 Hz), 2.28(1H, ~dt, J=14.9, 3.6 Hz), 2.37(1H, dd, J=14.9, 3.2 Hz), 2.55(1H, ddd, J=13.2, 6.4, 3.4 Hz), 3.79(3H, s), 4.41(1H, t, J ~ 3.5 Hz), 4.64(1H, s, OH), 5.04(1H, dd, J=11.7, 6.4 Hz); MS m/z(상대 강도) M⁺없음, 375(M⁺-t-Bu, 32), 357(M⁺-t-Bu-H₂O, 47), 243(31), 225(57), 73(100).

(b) 4-케톤(2)의 비티히 반응.

(3R,5R)-3,5-비스[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-1-히드록시-4-메틸렌시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르(3).

0℃의 무수 THF(32 ml)중의 브롬화메틸트리페닐포스포늄(2.813 g, 7.88 mmol)에, 교반하면서 아르곤하에서 n-BuLi(헥산중의 2.5 M, 6.0 mL, 15 mmol)을 적가하였다. 그 후, 또다른 부분의 MePh₃P⁺Br^-(2.813 g, 7.88 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 10분 동안, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 오랜지-적색 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고, 무수 THF(16 + 2 ml) 중의 4-케톤(2)(1.558 g, 3.6 mmol)의 용액을 20분 동안 반응 플라스크에 사이펀으로 옮겼다. 반응 혼합물을 0℃에서1시간 동안, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 주의깊게 1% HCl 함유 소금물 중에 부었고, 에틸아세테이트 및 벤젠으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 희석된 NaHCO₃및 소금물로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하여 오랜지색 유상 잔류물(약 2.6 g)을 수득하고 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용출하여 무색 오일(368 mg, 24 %)로서 순수한 4-메틸렌 화합물(3)을 수득하였다:¹H NMR(CDCl₃) δ 0.078, 0.083, 0.092 및 0.115(각각 3H, 각각 s, 4×SiCH₃), 0.889 및 0.920(9H 및 9H, 각각 s, 2×Si-t-Bu), 1.811(1H, dd, J=12.6, 11.2 Hz), 2.10(2H, m), 2.31(1H, dd, J=12.6, 5.1 Hz), 3.76(3H, s), 4.69(1H, t, J=3.1 Hz), 4.78(1H, m), 4.96(2H, m;D₂O 1H 후, br s), 5.17(1H, t, J=1.9 Hz); MS m/z(상대 강도) M⁺없음, 373(M⁺-t-Bu, 57), 355(M⁺-t-Bu-H₂O, 13), 341(19), 313(25), 241(33), 223(37), 209(56), 73(100).

(c) 4-메틸렌 화합물(3)중의 에스테르 기의 환원.

[(3R,5R)-3,5-비스[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-1-히드록시-4-메틸렌시클로헥실]메탄올(4).

(i) 무수 THF(8 ml) 중의 에스테르(3)(90 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 알루미늄 히드리드(60 mg, 1.6 mmol)를 아르곤하의 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 냉각조를 제거하고 6℃에서 12시간 동안, 실온에서 6시간 동안 교반을 계속하였다. 초과량의 시약을 포화 수성 Na₂SO₄으로 분해하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 에테르로 추출하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 미반응된 기질(12 mg) 및 순수한 결정형 디올(4)(35 mg, 회수된 에스테르(3)를 기준으로 48 %)을 수득하였다:¹H NMR(CDCl₃+D₂O) δ 0.079, 0.091, 0.100 및 0.121(각각 3H, 각각 s, 4×SiCH₃), 0.895 및 0.927(9H 및 9H, 각각 s, 2×Si-t-Bu), 1.339(1H, t, J ~ 12 Hz), 1.510(1H, dd, J=14.3, 2.7 Hz), 2.10(2H, m), 3.29 및 3.40(1H 및 1H, 각각 d, J=11.0 Hz), 4.66(1H, t, J ~ 2.8 Hz), 4.78(1H, m), 4.92(1H, t, J=1.7 Hz), 5.13(1H, t, J=2.0 Hz); MS m/z(상대 강도) M⁺없음, 345(M⁺-t-Bu, 8), 327(M⁺-t-Bu-H₂O, 22), 213(28), 195(11), 73(100).

(ii) 디이소부틸알루미늄 히드리드(톨루엔 중의 1.5 M, 2.0 ml, 3 mmol)를 무수 에테르(3 ml) 중의 에스테르(3)(215 mg, 0.5 mmol)의 용액에 아르곤하에서 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안, -24℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 에테르(10 ml)로 희석시키고, 2 N 칼륨 나트륨 타르트레이트를 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 이 용액을 실온으로 가온하고 15분 동안 교반한 후, 소금물 중에 부어 에틸 아세테이트 및 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 희석된(약 1%) HCl 및 소금물로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 결정형 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용출하여 결정형 디올(4)(43 mg, 24 %)을 수득하였다.

(d) 비시날 디올(4)의 분해.

(3R,5R)-3,5-비스[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-4-메틸렌시클로헥산온(5).

포화 과요오드산나트륨 수용액(2.2 ml)을 0℃의 메탄올(9 ml) 중의 디올(4)(146 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 소금물에 부어 에테르 및 벤젠으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 소금물로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 유상 잔류물을 헥산(1 ml)중에 용해시키고 실리카 셉-팍(Sep-Pak) 카트리지 상에 적용하였다. 순수한 4-메틸렌시클로헥산온 유도체(5)(110 mg, 82 %)를 무색 오일로서 헥산/에틸 아세테이트(95:5)로 용출시켰다:¹H NMR(CDCl₃) δ 0.050 및 0.069(6H 및 6H, 각각 s, 4×SiCH₃), 0.881(18H, s, 2×Si-t-Bu), 2.45(2H, ddd, J=14.2, 6.9, 1.4 Hz), 2.64(2H, ddd, J=14.2, 4.6, 1.4 Hz), 4.69(2H, dd, J=6.9, 4.6 Hz), 5.16(2H, s); MS m/z(상대 강도) M⁺없음, 355(M⁺-Me, 3), 313(M⁺-t-Bu, 100), 73(76).

(e) 알릴 에스테르(6)의 제조.

[(3'R,5'R)-3',5'-비스[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-4'-메틸렌시클로헥실리덴]아세트산 메틸 에스테르(6).

무수 THF(200 ㎕)중의 디이소프로필아민(37 ㎕, 0.28 mmol)의 용액에, 교반하면서 -78℃의 아르곤하에서 n-BuLi(헥산중의 2.5 M, 113 ㎕, 0.28 mmol)을 첨가하고, 그 후 메틸(트리메틸실릴)아세테이트(46 ㎕, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 무수 THF(200 + 80 ㎕)중의 케토 화합물(5)(49 mg, 0.132 mmol)을 적가하였다. 이 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였고, 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, 소금물 중에 부어 에테르 및 벤젠으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 소금물로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 잔류물을 헥산(1 ml) 중에 용해시키고 실리카 셉-팍(Sep-Pak) 카트리지 상에 적용하였다. 헥산 및 헥산/에틸 아세테이트(98:2)로 용출시켜 순수한 알릴 에스테르(6)(50 mg, 89 %)를 무색 오일로서 수득하였다:¹H NMR(CDCl₃) δ 0.039, 0.064 및 0.076(6H, 3H 및 3H, 각각 s, 4×SiCH₃), 0.864 및 0.884(9H 및 9H, 각각 s, 2×Si-t-Bu), 2.26(1H, dd, J=12.8, 7.4 Hz), 2.47(1H, dd, J=12.8, 4.2 Hz), 2.98(1H, dd, J=13.3, 4.0 Hz), 3.06(1H, dd, J=13.3, 6.6 Hz), 3.69(3H, s), 4.48(2H, m), 4.99(2H, s), 5.74(1H, s); MS m/z(상대 강도) 426(M⁺, 2), 411(M⁺-Me,4), 369(M⁺-t-Bu, 100), 263(69).

(f) 알릴 에스테르(6)의 환원.

2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-4'-메틸렌시클로헥실리덴]에탄올(7).

디이소부틸알루미늄 히드리드(톨루엔 중의 1.5 M, 1.6 ml, 2.4 mmol)를 아르곤하의 -78℃에서 톨루엔/염화메틸렌(2:1, 5.7 ml) 중의 알릴 에스테르(6)(143 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 교반을 -78℃에서 1시간 동안, -46℃(시클로헥산온/드라이아이스 조)에서 25분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 칼륨 나트륨 타르트레이트(2 N, 3 ml), 수성 HCl(2 N, 3 ml) 및 H₂O(12 ml)를 서서히 첨가하여 켄칭시키고, 염화메틸렌(12 ml)으로 희석시키고, 에테르 및 벤젠으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 희석된(약 1%) HCl 및 소금물로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용출하여 결정형 알릴 알코올(7)(130 mg, 97 %)을 수득하였다:¹H NMR(CDCl₃) δ 0.038, 0.050 및 0.075(3H, 3H 및 6H, 각각 s, 4×SiCH₃), 0.876 및 0.904(9H 및 9H, 각각 s, 2×Si-t-Bu), 2.12(1H, dd, J=12.3, 8.8 Hz), 2.23(1H, dd, J=13.3, 2.7 Hz), 2.45(1H, dd, J=12.3, 4.8 Hz), 2.51(1H, dd, J=13.3, 5.4 Hz), 4.04(1H, m;D₂O dd 후, J=12.0, 7.0 Hz), 4.17(1H, m;D₂O dd 후, J=12.0, 7.4 Hz), 4.38(1H, m), 4.49(1H, m), 4.95(1H, br s), 5.05(1H, t, J=1.7 Hz), 5.69(1H, ~ t, J=7.2 Hz); MS m/z(상대 강도) 398(M⁺, 2), 383(M⁺-Me, 2), 365(M⁺-Me-H₂O, 4), 341(M⁺-t-Bu, 78), 323(M⁺-t-Bu-H₂O, 10), 73(100).

(g) 포스핀 산화물(8)로의 알릴 알코올(7)의 전환.

[2-[(3'R,5'R)-3',5'-비스[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-4'-메틸렌시클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 산화물(8).

무수 THF(2.4 ml)중의 알릴 알코올(7)(105 mg, 0.263 mmol)에, 0℃의 아르곤하에서 n-BuLi(헥산중의 2.5 M, 105 ㎕, 0.263 mmol)을 첨가하였다. 새롭게 재결정화된 염화토실(50.4 mg, 0.264 mmol)을 무수 THF(480 ㎕) 중에 용해시키고, 알릴 알코올-BuLi 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 0℃에서 준비하였다. 아르곤에 의해 공기가 대체된 또 다른 건조 플라스크에서, n-BuLi(헥산중의 2.5 M, 210 ㎕, 0.525 mmol)을 교반하면서 0℃의 THF 무수물(750 ㎕) 중의 Ph₂PH(93 ㎕, 0.534 mmol)에 첨가하였다. 이 적색 용액을 오랜지색이 유지될 때 까지 아르곤 가압하에서 사이폰으로 토실레이트 용액에 옮겼다(용액의 약 1/2이 첨가됨). 이 혼합물을 0℃에서 30분 더 교반하고, H₂O(30 ㎕)를 첨가하여 켄칭시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌(2.4 ml) 중에 재용해시키고, 0℃에서 1시간 동안 10% H₂O로 교반하였다. 유기층을 분리하고, 냉각된 수성 아황산나트륨 및 H₂O₂로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 벤젠/에틸 아세테이트(6:4)로 용출하여 반결정형 포스핀 산화물(8)(134 mg, 87 %)을 수득하였다:¹H NMR(CDCl₃) δ 0.002, 0.011 및 0.019(3H, 3H 및 6H, 각각 s, 4×SiCH₃), 0.855 및 0.860(9H 및 9H, 각각 s, 2×Si-t-Bu), 2.0-2.1(3H, br m), 2.34(1H, m), 3.08(1H, m), 3.19(1H, m), 4.34(2H, m), 4.90 및 4.94(1H 및 1H, 각각 s), 5.35(1H, ~ q, J=7.4 Hz), 7.46(4H, m), 7.52(2H, m), 7.72(4H, m); MS m/z(상대 강도) M⁺없음, 581(M⁺-1, 1), 567(M⁺-Me, 3), 525(M⁺-t-Bu, 100), 450(10), 393(48).

(h) 포스핀 산화물(8)과 보호된 25-히드록시 그룬트만의 케톤(9)의 비티히-호너 결합.

1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D₃(11).

0℃의 무수 THF(450 ㎕)중의 포스핀 산화물(8)(33.1 mg, 56.8 ㎛ol) 용액에, 교반하면서 아르곤하에서 n-BuLi(헥산중의 2.5 M, 23 ㎕, 57.5 ㎛ol)을 서서히 첨가하였다. 이 용액은 짙은 오랜지색으로 변했다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 THF(200 + 100 ㎕)중의 공개된 방법[Sicinski et al., J. Med. Chem.37, 3730(1994)]에 따라 제조된, 미리 냉각된(-78℃) 보호된 히드록시 케톤(9)(9.0 mg, 22.8 ㎛ol) 용액을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤하에서 -78℃에서 1시간 동안 및 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 소금물로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 잔류물을 헥산 중에 용해시키고, 실리카 셉-팍 카트리지 상에 적용하고, 헥산/에틸 아세테이트(99:1, 20 ml)로 세척하여 19-노르-비타민 유도체(10)(13.5 mg, 78%)을 수득하였다. 그 후, 셉-팍을 헥산/에틸 아세테이트(96:4, 10 ml)로 세척하여 몇몇 불변하는 C,D-고리 케톤(9)(2 mg)을 회수하였고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 세척하여 디페닐포스핀 산화물(20 mg)을 회수하였다. 분석 목적으로, 보호된 비타민(10)의 시료를 헥산/에틸 아세테이트(99.9:0.1) 용매계를 사용하는 HPLC(6.2 mm × 25 cm 졸박스-실(Zorbax-Sil) 칼럼, 4 ml/분)의해 더 정제하였다. 순수한 화합물(10)은 무색 오일로서 R_V26 ml에서 용출하였다: UV(헥산 중에서) λ_max244, 253, 263 nm;¹H NMR(CDCl₃) δ 0.025, 0.049, 0.066 및 0.080(각각 3H, 각각 s, 4×SiCH₃), 0.546(3H, s, 18-H₃), 0.565(6H, q, J=7.9 Hz, 3×SiCH₂), 0.864 및 0.896(9H 및 9H, 각각 s, 2×Si-t-Bu), 0.931(3H, d, J=6.0 Hz, 21-H₃), 0.947(9H, t, J=7.9 Hz, 3×SiCH₂CH₃), 1.188(6H, s, 26- 및 27-H₃), 2.00(2H, m), 2.18(1H, dd, J=12.5, 8.5 Hz, 4β-H), 2.33(1H, dd, J=13.1, 2.9 Hz, 10β-H), 2.46(1H, dd, J=12.5, 4.5 Hz, 4α-H), 2.52(1H, dd, J=13.1, 5.8 Hz, 10α-H), 2.82(1H, br d, J=12 Hz, 9β-H), 4.43(2H, m, 1β- 및 3α-H), 4.92 및 4.97(1H 및 1H, 각각 s, =CH₂), 5.84 및 6.22(1H 및 1H, 각각 d, J=11.0 Hz, 7- 및 6-H); MS m/z(상대 강도) 758(M⁺, 17), 729(M⁺-Et, 6), 701(M⁺-t-Bu, 4), 626(100), 494(23), 366(50), 73(92).

보호된 비타민(10)(4.3 mg)을 벤젠(150 ㎕) 중에 용해시키고, 메탄올(800 ㎕) 중의 수지(AG 50W-X4, 60 mg; 메탄올로 미리 세척함)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤하의 실온에서 17시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트/에테르(1:1, 4 ml)로 희석하고, 상청액을 제거하였다. 이 수지를 에테르(8 ml)로 세척하고 유기상을 모아 소금물 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 이 잔류물을 헥산/2-프로판올(9:1) 용매계를 사용하는 HPLC(6.2 mm × 25 cm 졸박스-실 칼럼, 4 ml/분)의해 정제하였다. 분석적으로 순수한 2-메틸렌-19-노르-비타민(11)(2.3 mg, 97%)을 R_V29 ml(동일계에서 1α,25-디히드록시비타민 D₃은 R_V52 ml에서 용출됨)에서 백색 고형물로서 수집하였다: UV(EtOH 중에서) λ_max243.5, 252, 262.5 nm;¹H NMR(CDCl₃) δ 0.552(3H, s, 18-H₃), 0.941(3H, d, J=6.4 Hz, 21-H₃), 1.222(6H, s, 26- 및 27-H₃), 2.01(2H, m), 2.27-2.36(2H, m), 2.58(1H, m), 2.80-2.88(2H, m), 4.49(2H, m, 1β- 및 3α-H), 5.10 및 5.11(1H 및 1H, 각각 s, =CH₂), 5.89 및 6.37(1H 및 1H, 각각 d, J=11.3 Hz, 7- 및 6-H); MS m/z(상대 강도) 416(M⁺, 83), 398(25), 384(31), 380(14), 351(20), 313(100).

<실시예 2>

(20S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D₃(15)의 제조.

반응식(II)는 보호된 (20S)-25-히드록시 그룬트만 케톤(13)의 제조, 포스핀 산화물(8)(실시예 1에서 설명된 것처럼 수득됨)과 이의 결합을 설명한다.

(a) 히드록시 케톤(12)의 실릴화.

(20S)-25-[(트리에틸실릴)옥시]-데스-A,B-콜레스탄-8-온(13).

무수 DMF(1.2 ml) 중의 케톤(12)(테트리오닉스, 인크사; 56 mg, 0.2 mmol) 및 이미다졸(65 mg, 0.95 mmol) 용액을 염화트리에틸실릴(95 ㎕, 0.56 mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 아르곤하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 소금물로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(9:1) 중의 실리카 셉-팍 카트리지를 통과시키고, 증발시킨 후 헥산/에틸 아세테이트(9:1) 용매계를 사용하는 HPLC(9.4 mm × 25 cm 졸박스-실 칼럼, 4 ml/분)의해 정제하였다. 순수한 보호된 히드록시 케톤(13)(55 mg, 70%)은 무색 오일로서 R_V35 ml에서 용출되었다:¹H NMR(CDCl₃) δ 0.566(6H, q, J=7.9 Hz, 3×SiCH₂), 0.638(3H, s, 18-H₃), 0.859(3H, d, J=6.0 Hz, 21-H₃), 0.947(9H, t, J=7.9 Hz, 3×SiCH₂CH₃), 1.196(6H, s, 26- 및 27-H₃), 2.45(1H, dd, J=11.4, 7.5 Hz, 14α-H).

(b) 포스핀 산화물(8)과 보호된 (20S)-25-히드록시 그룬트만의 케톤(13)의 비티히-호너 결합.

(20S)-1α,25-디히드록시-2-메틸렌-19-노르-비타민 D₃(15).

0℃의 무수 THF(200 ㎕)중의 포스핀 산화물(8)(15.8 mg, 27.1 ㎛ol) 용액에, 교반하면서 아르곤하에서 n-BuLi(헥산중의 2.5 M, 11 ㎕, 27.5 ㎛ol)을 서서히 첨가하였다. 이 용액은 짙은 오랜지색으로 변했다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 THF(100 ㎕)중의 미리 냉각된(-78℃) 보호된 히드록시 케톤(13)(8.0 mg, 20.3 ㎛ol) 용액을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤하에서 -78℃에서 1시간 동안, 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 소금물로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 잔류물을 헥산 중에 용해시키고, 실리카 셉-팍 카트리지 상에 적용하고, 헥산/에틸 아세테이트(99.5:0.5, 20 ml)로 세척하여 무색 오일로서 19-노르-비타민 유도체(14)(7 mg, 45%)을 수득하였다. 그 후, 셉-팍을 헥산/에틸 아세테이트(96:4, 10 ml)로 세척하여 몇몇 불변하는 C,D-고리 케톤(13)(4 mg)을 회수하였고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 세척하여 디페닐포스핀 산화물(9 mg)을 회수하였다. 분석 목적으로, 보호된 비타민(14)의 시료를 헥산/에틸 아세테이트(99.9:0.1) 용매계를 사용하여 HPLC(6.2 mm × 25 cm 졸박스-실 칼럼, 4 ml/분)의해 더 정제하였다.

화합물(14): UV(헥산 중에서) λ_max244, 253.5, 263 nm;¹H NMR(CDCl₃) δ 0.026, 0.049, 0.066 및 0.080(각각 3H, 각각 s, 4×SiCH₃), 0.541(3H, s, 18-H₃), 0.564(6H, q, J=7.9 Hz, 3×SiCH₂), 0.848(3H, d, J=6.5 Hz, 21-H₃), 0.864 및 0.896(9H 및 9H, 각각 s, 2×Si-t-Bu), 0.945(9H, t, J=7.9 Hz, 3×SiCH₂CH₃), 1.188(6H, s, 26- 및 27-H₃), 2.15-2.35(4H, br m), 2.43-2.53(3H, br m), 2.82(1H, br d, J=12.9 Hz, 9β-H), 4.42(2H, m, 1β- 및 3α-H), 4.92 및 4.97(1H 및 1H, 각각 s, =CH₂), 5.84 및 6.22(1H 및 1H, 각각 d, J=11.1 Hz, 7- 및 6-H); MS m/z(상대 강도) 758(M⁺, 33), 729(M⁺-Et, 7), 701(M⁺-t-Bu, 5), 626(100), 494(25), 366(52), 75(82), 73(69).

보호된 비타민(14)(5.0 mg)을 벤젠(160 ㎕) 중에 용해시키고, 메탄올(900㎕) 중의 수지(AG 50W-X4, 70 mg; 메탄올로 미리 세척함)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤하의 실온에서 19시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트/에테르(1:1, 4 ml)로 희석하고, 상청액을 제거하였다. 이 수지를 에테르(8 ml)로 세척하고 유기상을 모아 소금물 및 포화 NaHCO₃로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 증발하였다. 이 잔류물을 헥산/2-프로판올(9:1) 용매계를 사용하는 HPLC(6.2 mm × 25 cm 졸박스-실 칼럼, 4 ml/분)의해 정제하였다. 분석적으로 순수한 2-메틸렌-19-노르-비타민 (15)(2.6 mg, 95%)을 R_V28 ml[동일계에서 (20R)-동족체는 R_V29 ml에서 용출되고, 1α,25-디히드록시비타민 D₃는 R_V52 ml에서 용출됨)에서 백색 고형물로서 용출시켰다: UV(EtOH 중에서) λ_max243.5, 252.5, 262.5 nm;¹H NMR(CDCl₃) δ 0.551(3H, s, 18-H₃), 0.858(3H, d, J=6.6 Hz, 21-H₃), 1.215(6H, s, 26- 및 27-H₃), 1.95-2.04(2H, m), 2.27-2.35(2H, m), 2.58(1H, dd, J=13.3, 3.7 Hz), 2.80-2.87(2H, m), 4.49(2H, m, 1β- 및 3α-H), 5.09 및 5.11(1H 및 1H, 각각 s, =CH₂), 5.89 및 6.36(1H 및 1H, 각각 d, J=11.3 Hz, 7- 및 6-H); MS m/z(상대 강도) 416(M⁺, 100), 398(26), 380(13), 366(21), 313(31).

2-메틸렌-치환된 19-노르-1,25-(OH) ₂ D ₃ 화합물 및 그의 20S-이성질체의 생물학적 활성

19-노르-1,25-(OH)₂D₃또는 그의 20S-이성질체의 2-위치에 메틸렌기의 도입은 돼지 장내 비타민 D 수용기에 결합하는데 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않았다. 표준 1,25-(OH)₂D₃를 포함해서 모든 화합물이 돼지 수용기에 동일하게 잘 결합되었다(도 1). 이러한 결과로 부터 이러한 모든 화합물이 동일한 생물학적 활성을 갖는다고 기대할 수 있다. 그러나, 놀랍게도 2-메틸렌 치환은 골에 대한 주요 작용을 갖는 매우 선택적인 동족체를 생성시켰다. 만성적으로 7일 동안 수행되는 경우, 실험된 대부분의 효능있는 화합물은 2-메틸렌-19-노르-20S-1,25-(OH)₂D₃였다(표 1). 130 pmol/일로 수행되는 경우, 골 칼슘 이동(혈청 칼슘)에 대한 이 화합물의 활성은 천연 호르몬의 활성에 비해 대체로 10배 이상, 가능하게는 100 또는 1000 배 더 컸다. 동일한 조건하에서, 1,25-(OH)₂D₃의 2배의 투여량은 130 pmol 투여량에서 13.8 mg/100 ml의 혈청 칼슘 수치를 나타내었다. 260 pmol/일의 경우, 이 화합물은 골의 소비로 14 mg/100 ml의 놀라운 혈청 칼슘 수치를 나타내었다. 이의 선택도를 나타내기 위해, 1,25-(OH)₂D₃이 오직 시험한 투여량, 즉 260 pmol/일에서만 장내 칼슘 수송이 예상된 증가를 일으킨 반면, 이 화합물은 130이나 260 pmol의 투여량에서 장내 칼슘 수송의 큰 변화가 없었다. 또한 2-메틸렌-19-노르-1,25-(OH)₂D₃는 상기 투여 수준 모두에서 강력한 골 칼슘 이동을 가지나, 장내 칼슘 수송 활성을 나타내지는 않았다. 이 화합물의 골 칼슘 이동 활성은 1,25-(OH)₂D₃의 10 - 100배인 것으로 보인다. 이러한 결과는 19-노르-1,25-(OH)₂D₃의 2-메틸렌 및 20S-2-메틸렌 유도체가 골로부터의 칼슘 이동에 선택적이라는 것을 나타낸다. 표 2는 다양한 화합물의 단일 대량 투여에 대한 장내 및 혈청 칼슘 모두의 반응을 나타내고, 이것은 표 1에서 유도된 결론을 지지한다.

도 2에서의 결과는 2-메틸렌-19-노르-20S-1,25-(OH)₂D₃가 HL-60 세포들의 단핵세포로의 분화를 유도하는데 매우 강력하다는 것을 나타낸다. 2-메틸렌-19-노르 화합물은 1,25-(OH)₂D₃에 유사한 활성을 가졌다. 이러한 결과는 특히 백혈병, 결장암, 유방암 및 전립선암에 대한 항암제로서, 또는 건선 치료용 치료제로서 2-메틸렌-19-노르-20S-1,25-(OH)₂D₃및 2-메틸렌-19-노르-1,25-(OH)₂D₃화합물의 효능을 나타낸다.

돼지 장내 수용기에 대한 동족체들의 경쟁적 결합은 문헌 (Dame et al., Biochemistry25, 4523-4534, 1986)에 설명된 방법에 의해 수행되었다.

HL-60 전골수세포의 단핵세포로의 분화는 문헌(Ostrem et al., J. Biol. Chem.262, 14164-14171, 1987)에 의해 설명된 것처럼 측정되었다.

19-노르-1,25-(OH)₂D₃의 2-메틸렌 유도체 및 그의 20S 이성질체의 만성적 투여에 대한 장내 칼슘 수송 및 혈청 칼슘(골 칼슘 이동) 활성의 반응

군	투여량(pmol/일/7일)	장내 칼슘 수송(S/M)	혈청 칼슘(mg/100 ml)
비타민 D 결핍	비히클	5.5±0.2	5.1±0.16
1,25-(OH)₂D₃처리	260	6.2±0.4	7.2±0.5
2-메틸렌-19-노르-1,25-(OH)₂D₃	130260	5.3±0.44.9±0.6	9.9±0.29.6±0.3
2-메틸렌-19-노르-20S-1,25-(OH)₂D₃	130260	5.7±0.84.6±0.7	13.8±0.514.4±0.6

수컷의 젖뗀 쥐를 인디애나주 인디애나폴리스의 스프래그 돌레이사(Sprague Dawley Co.)로 부터 구입하여, 0.47% 칼슘, 0.3% 인 비타민 D-결핍 음식물을 1주 동안 먹인 후, 2주 동안 0.02% 칼슘 및 0.3% 인을 함유하는 동일한 음식물을 먹였다. 마지막 주 동안, 7일 동안 매일 복강 내 주사로 95% 프로필렌 글리콜 및 5% 에탄올 0.1 ml 중의 표시된 투여량의 화합물을 쥐에게 주입하였다. 대조 동물은 단지 0.1 ml의 95% 프로필렌 글리콜 및 5% 에탄올만을 주사하였다. 마지막 투여 후 24시간 후, 쥐를 죽이고 앞서 설명된 것처럼 외번된 낭 기술(everted sac technology)에 의해 장내 칼슘 수송을 측정하고, 혈청 칼슘은 모델 3110 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 기구(코넥티커트주 노워크)의 원자 흡수 분광계에 의해 측정하였다. 군당 5마리 쥐를 실험하였고, 수치는 평균 ±SEM으로 표현하였다.

19-노르-1,25-(OH)₂D₃의 2-메틸렌-유도체 및 그의 20S 이성질체의 단일 투여에 대한 장내 칼슘 수송 및 혈청 칼슘(골 칼슘 이동) 활성의 반응

군	장내 칼슘 수송(S/M)	혈청 칼슘(mg/100 ml)
-D 대조	4.2±0.3	4.7±0.1
1,25-(OH)₂D₃	5.8±0.3	5.7±0.2
2-메틸렌-19-노르-1,25-(OH)₂D₃	5.3±0.5	6.4±0.1
2-메틸렌-19-노르-20S-1,25-(OH)₂D₃	5.5±0.6	8.0±0.1

수컷 홀쯔만 계통 젖뗀 쥐를 인디애나주 인디애나폴리스의 스프래그 돌레이사로 부터 구입하여, 문헌(Suda et al., J. Nutr.100, 1049-1052, 1970)에 설명된 0.47% 칼슘, 0.3% 인을 함유한 음식물을 1주 동안 먹인 후, 2주 더 0.02% 칼슘 및 0.3% 인을 함유하는 동일한 음식물을 먹였다. 이 시점에서, 95% 프로필렌글리콜/5% 에탄올 0.1 ml 중에 용해된 표시된 투여량을 쥐에게 단일 경정맥공 내 주사하였다. 24시간 후, 쥐를 죽이고 장내 칼슘 수송 및 혈청 칼슘을 표 1에서 나타낸 것처럼 측정하였다. 화합물의 투여량은 650 pmol이었고 군당 5마리 동물을 실험하였다. 자료는 평균 ±SEM으로 표현하였다.

치료 목적상, 화학식 I으로 정의된 본 발명의 신규한 화합물은 당업계에 공지된 종래의 방법에 따라 무해성 용매의 용액으로서, 또는 적합한 용매 또는 담체 중의 에멀젼, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 고체 담체와 함께 환제, 정제 또는 캡슐로서 제약 용도로 제형화될 수 있다. 또한, 임의의 이러한 제형은 안정화제, 산화방지제, 결합제, 착색제, 또는 유화 또는 향미제와 같은 다른 제약상-허용되는 무독성의 부형제를 함유할 수 있다.

화합물은 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 화합물은 이롭게는 주사로, 또는 정맥내 주입 또는 적합한 멸균 용액으로, 또는 소화관을 통한 액체 또는 고체 투여물의 형태로, 또는 경피 용도에 적합한 크림, 연고, 패치 또는 유사한 비히클 형태로 투여될 수 있다. 하루에 0.1 ㎍ 내지 50 ㎍의 화합물 투여량이 치료 목적에 적합하고, 이러한 투여량은 당업계에서 이해되는 것처럼 치료된 질환, 질환의 심각도 및 환자의 반응에 따라 조절될 수 있다. 골 미네랄 이동 및 칼슘 수송 자극의 상이한 정도가 이롭다고 밝혀진 상황에서, 신규한 화합물은 작용의 특이성을 나타내기 때문에, 각각은 단독으로, 또는 등급이 매겨진 투여량의 또 다른 활성 비타민 D 화합물, 예를 들어 1α-히드록시비타민 D₂또는 D₃, 또는 1α,25-디히드록시비타민 D₃와 함께 적합하게 투여될 수 있다.

건선 및 다른 악성 종양의 상기 설명된 치료에 사용되는 조성물은 활성 성분으로서 상기 화학식 I로 정의된 하나 이상의 2-알킬리덴-19-노르-비타민 D 화합물의 유효량 및 적합한 담체를 포함한다. 본 발명에 따라 사용되는 이러한 화합물의 유효량은 조성물의 약 0.01 ㎍/gm 내지 약 100 ㎍/gm이고, 국소적으로, 경피적으로, 경구적으로 또는 비경구적으로 약 0.1 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일의 투여량으로 투여될 수 있다.

화합물은 크림, 로션, 연고, 국소적 패치, 환제, 캡슐 또는 정제로서, 또는 제약상 무해성 및 허용되는 용매 또는 오일 중의 용액, 에멀젼, 분산액 또는 현탁액과 같은 액체 형태로 제형될 수 있고, 이러한 제제는 안정화제, 산화방지제, 유화제, 착색제, 결합제 또는 향미제와 같은 다른 제약상 무해성 또는 이로운 성분을 추가로 함유할 수 있다.

이롭게는, 화합물은 전골수세포의 정상 대식세포로의 분화를 수행하기에 충분한 양으로 투여된다. 상기 설명된 투여량은 적합하고, 소정량은 당업계에서 이해되는 것처럼 질환의 심각도, 환자의 조건 및 반응에 따라 조절될 수 있다.

본 발명의 제형물은 제약상 허용되는 담체와 연관된 활성 성분 및 선택적으로 다른 치료 성분을 포함한다. 담체는 제형물의 다른 성분과 상용성이 있어야 하고 이의 수용자가 유해하지 않는 의미에서 "허용가능"해야 한다.

경구적 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사세제(sachet), 정제 또는 로젠지와 같은 구별된 단위 형태, 분말 또는 과립의 형태, 수성 액체 또는 비-수성 액체의 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 수-중-유 에멀젼 또는 유-중-수 에멀젼의 형태일 수 있다.

직장 투여용 제형은 활성 성분 및 코코아 버터와 같은 담체가 혼입된 좌약 또는 관장액의 형태일 수 있다.

통상 비경구적 투여에 적합한 제형은 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 활성 성분의 멸균의 유성 또는 수성 제제를 포함한다.

국소적 투여에 적합한 제형은 크림, 연고 또는 페이스트와 같은 찰제, 로션, 애플리컨트(applicant), 유-중-수 또는 수-중-유 에멀젼, 또는 점적약 또는 분무액과 같은 용액 또는 현탁액과 같은 액체 또는 반-액체 제제를 포함한다.

천식 치료로는, 분무 캔, 연무기(nebulizer) 또는 분무기(atomizer)로 분배되는 분말, 자기-추진 또는 분무 제형의 흡입법이 사용될 수 있다. 조제될 때, 제형물은 바람직하게는 10 내지 100 μ 범위의 입자 크기를 갖는다.

통상 제형물은 투여량 단위 형태로 존재할 수 있고 제약업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. "투여량 단위"라는 용어는 단위체, 즉 활성 성분, 또는 고체 또는 액체 제약 희석제 또는 담체와 이의 혼합물을 포함하는 물리적 및 화학적 안정 단위로서 환자에 투여될 수 있는 단일 투여량을 의미한다.

가장 넓은 용도로, 본 발명은 비타민 D 핵을 갖는 임의의 19-노르-2-알킬렌동족체에 관한 것이다. 비타민 D 핵이란 용어는 비타민 D의 위치 8, 14, 13, 17 및 20에 해당하는 5개의 탄소 원자의 치환된 사슬, 위치 20에서 연결된 말단에 비타민 D형 화합물의 경우 공지된 임의의 전형적인 측쇄로 나타내는 구조적 잔기(예를 들면 앞서 본원에서 정의된 R), 및 위치 8에서 활성 1α-히드록시 비타민 D 동족체의 A-고리에 연결된 5,7-디엔 잔기로 이루어진 중심부분을 의미한다(본원의 화학식 I로 설명됨). 따라서, 통상 비타민 D 중에 존재하는 6원 C-고리 및 5원 D-고리의 다양한 공지된 변형, 예를 들어 C-고리 또는 D-고리의 결핍 또는 이 모두의 결핍이 본 발명에 또한 포함될 수 있다.

따라서, 화학식 I의 것과 함께, 하기 화학식 Ia의 화합물이 본 발명에 포함될 수 있다.

상기 화학식 Ia에서, Y₁, Y₂, R₆, R₈및 Z의 정의는 앞서 본원에서 나타낸 것과 같다. X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, X₈및 X₉에 대해, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 저급 알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필과 같은 C_1-5알킬로 부터 선택된다. 이외에, 각각 위치 8, 14, 13 또는 14, 13, 17 또는 13, 17, 20에 해당하는 화합물의 중심 부분의 3개의 인접 탄소 원자와 함께, 쌍으로 된 치환기 X₁, 및 X₄또는 X₅, X₂또는 X₃, 및 X₆또는 X₇, X₄또는 X₅, 및 X₈또는 X₉은 동일하거나 상이할 수 있고, 포화 또는 불포화, 치환된 또는 비치환된, 카르보시클릭 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 중 하나로 나타낼 수 있다.

상기 화학식 Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih에서, Y₁, Y₂, R₆, R₈, R, Z, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇및 X₈의 정의는 앞서 본원에서 설명한 것이다. 치환기 Q는 포화 또는 불포화, 치환된 또는 비치환된, 탄소수 0, 1, 2, 3 또는 4를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내고, 바람직하게는 k가 2 또는 3의 정수인 -(CH₂)_k- 기이다.

화학식 Ia-Ih의 화합물을 제조하는 방법은 공지되어 있다. 구체적으로, 국제 공개 번호 WO95/01960로 1995년 1월 19일 공개된 1994년 7월 7일 출원된 국제출원 번호 PCT/EP94/02294에 설명되어 있다.

Claims

하기 화학식의 화합물.

<화학식 I>

상기 식에서,

Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고,

R₆및 R₈는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이거나, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고,

R은 하기 구조로 나타내어 진다.

[여기서, 20 위치의 탄소에 있는 입체화학 중심은 R 또는 S 배위를 가질 수 있으며, Z는 Y, -OY, -CH₂OY, -C≡CY 및 -CH=CHY (여기서, 이중 결합의 기하 구조는 시스 또는 트랜스일 수 있음)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Y는 수소, 메틸, -COR⁵및 화학식

(여기서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, R¹은 수소, 중수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 직쇄이거나 분지쇄이고 경우에 따라 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환체를 가지는 C_1-5-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 중수소, 듀테로알킬, 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄이거나 분지쇄이고 경우에 따라 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환체를 가지는 C_1-5알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R¹및 R²는 함께 옥소기 또는 알킬리덴기, =CR²R³, 또는 -(CH₂)_p- (여기서, p는 2 내지 5의 정수임)을 나타내고, R³및 R⁴는 함께 옥소기 또는 -(CH₂)_q- (여기서, q는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고, R⁵는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 C_1-5알킬기를 나타내고, 측쇄의 20, 22 또는 23 위치에 있는 CH 기는 어느 것이나 질소 원자에 의해 대체될 수 있고, 또는 각각 측쇄의 20, 22 또는 23 위치에 있는 -CH(CH₃)-, -CH(R³)- 또는 -CH(R²)- 기는 어느 것이나 산소 또는 황 원자에 의해 대체될 수 있음)의 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택된 기임].
제1항에 있어서, R이 하기 화학식들의 라디칼들로 구성되는 군으로부터 선택되는 측쇄인 화합물.

,,

,,

,,

,,

및.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
2-메틸렌-19-노르-1α,25-디히드록시비타민 D₃또는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃.
삭제
삭제
삭제
삭제
하기 화학식의 화합물.

상기 식에서, Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R₆및 R₈는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이거나, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)를 나타낸다.
제17항에 있어서, Y₁및 Y₂가 모두 t-부틸디메틸실릴이고, R₆및 R₈가 모두 수소인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

상기 식에서, Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R₆및 R₈는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이거나, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고, R₇은 알킬을 나타낸다.
제19항에 있어서, Y₁및 Y₂가 모두 t-부틸디메틸실릴이고, R₆및 R₈가 모두 수소이고, R₇이 메틸인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

상기 식에서, Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R₆및 R₈는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이거나, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)를 나타낸다.
제21항에 있어서, Y₁및 Y₂가 모두 t-부틸디메틸실릴이고, R₆및 R₈가 모두 수소인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

상기 식에서, Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R₆및 R₈는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이거나, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고, R⁷은 알킬을 나타낸다.
제23항에 있어서, Y₁및 Y₂가 모두 t-부틸디메틸실릴이고, R₆및 R₈가 모두 수소이고, R₇이 메틸인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

상기 식에서, Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R₆및 R₈는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이거나, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)를 나타낸다.
제25항에 있어서, Y₁및 Y₂가 모두 t-부틸디메틸실릴이고, R₆및 R₈가 모두 수소인 화합물.
하기 화학식의 화합물.

상기 식에서, Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R₆및 R₈는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이거나, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)를 나타낸다.
제27항에 있어서, Y₁및 Y₂가 모두 t-부틸디메틸실릴이고, R₆및 R₈가 모두 수소인 화합물.
하기 화학식의 화합물 유효량과 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 대사성 골질환의 치료를 위한 제약 조성물.

<화학식 I>

상기 식에서,

Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고,

R₆및 R₈는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이거나, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고,

R은 하기 구조로 나타내어 진다.

[여기서, 20 위치의 탄소에 있는 입체화학 중심은 R 또는 S 배위를 가질 수 있으며, Z는 Y, -OY, -CH₂OY, -C≡CY 및 -CH=CHY (여기서, 이중 결합의 기하 구조는 시스 또는 트랜스일 수 있음)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Y는 수소, 메틸, -COR⁵및 화학식

(여기서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, R¹은 수소, 중수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄이거나 분지쇄이고 경우에 따라 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환체를 가지는 C_1-5-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 중수소, 듀테로알킬, 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄이거나 분지쇄이고 경우에 따라 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환체를 가지는 C_1-5알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R¹및 R²는 함께 옥소기 또는 알킬리덴기, =CR²R³, 또는 -(CH₂)_p- (여기서, p는 2 내지 5의 정수임)을 나타내고, R³및 R⁴는 함께 옥소기 또는 -(CH₂)_q- (여기서, q는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고, R⁵는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 C_1-5알킬기를 나타내고, 측쇄의 20, 22 또는 23 위치에 있는 CH 기는 어느 것이나 질소 원자에 의해 대체될 수 있거나, 각각 측쇄의 20, 22 또는 23 위치에 있는 -CH(CH₃)-, -CH(R³)- 또는 -CH(R²)- 기는 어느 것이나 산소 또는 황 원자에 의해 대체될 수 있음)의 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택된 기임].
제29항에 있어서, 상기 질환이 노인성 골다공증, 폐경기후 골다공증, 스테로이드성 골다공증, 저(底)골교체성 골다공증, 골연화증 및 신성 골이영양증을 포함하는 제약 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제29항에 있어서, 경구 투여, 비경구 투여 또는 경피 투여용인 제약 조성물.
삭제
삭제
제29항에 있어서, 상기 유효량이 상기 화합물 0.1 ㎍/일 내지 50 ㎍/일을 포함하는 제약 조성물.
제29항에 있어서, 상기 화합물이 2-메틸렌-19-노르-1α,25-디히드록시비타민 D₃또는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃를 포함하는 제약 조성물.
삭제
하기 화학식의 화합물 유효량과 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 건선 치료를 위한 제약 조성물.

<화학식 I>

상기 식에서,

Y₁및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 히드록시-보호기로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고,

R₆및 R₈는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이거나, 함께 기 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고,

R은 하기 구조로 나타내어 진다.

[여기서, 20 위치의 탄소에 있는 입체화학 중심은 R 또는 S 배위를 가질 수 있으며, Z는 Y, -OY, -CH₂OY, -C≡CY 및 -CH=CHY (여기서, 이중 결합의 기하 구조는 시스 또는 트랜스일 수 있음)로 구성되는 군으로부터 선택되고, Y는 수소, 메틸, -COR⁵및 화학식

(여기서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, R¹은 수소, 중수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄이거나 분지쇄이고 경우에 따라 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환체를 가지는 C_1-5-알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 중수소, 듀테로알킬, 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 직쇄이거나 분지쇄이고 경우에 따라 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환체를 가지는 C_1-5알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 기이고, R¹및 R²는 함께 옥소기 또는 알킬리덴기, =CR²R³, 또는 -(CH₂)_p- (여기서, p는 2 내지 5의 정수임)을 나타내고, R³및 R⁴는 함께 옥소기 또는 -(CH₂)_q- (여기서, q는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고, R⁵는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 C_1-5알킬기를 나타내고, 측쇄의 20, 22 또는 23 위치에 있는 CH 기는 어느 것이나 질소 원자에 의해 대체될 수 있거나, 각각 측쇄의 20, 22 또는 23 위치에 있는 -CH(CH₃)-, -CH(R³)- 또는 -CH(R²)- 기는 어느 것이나 산소 또는 황 원자에 의해 대체될 수 있음)의 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택된 기임].
제42항에 있어서, 상기 화합물이 2-메틸렌-19-노르-1α,25-디히드록시비타민 D₃또는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D₃를 포함하는 제약 조성물.
삭제
제42항에 있어서, 상기 유효량이 상기 화합물 약 0.01 ㎍/일 내지 약 100 ㎍/일을 포함하는 제약 조성물.