JP2001504135A

JP2001504135A - ２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物

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Publication number: JP2001504135A
Application number: JP54050198A
Authority: JP
Inventors: デルカ，ヘクター・エフ; シシンスキー，ラファル・アール
Original assignee: ウイスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション
Priority date: 1997-03-17
Filing date: 1998-02-11
Publication date: 2001-03-27
Anticipated expiration: 2018-02-11
Also published as: ES2179451T3; WO1998041501A1; DE69807852D1; EP0970047B1; JP3786713B2; DK0970047T3; EP0970047A1; DE69807852T2; AU6280198A; US5843928A; NO994398D0; PT970047E; AU714253B2; US5936133A; ATE223890T1; CA2283829C; NZ337503A; KR20000076306A; JP2006117680A; JP4035144B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体と名付けられた、新しい種類のビタミンＤ関連化合物、ならびにそれらを化学的に合成する一般的な方法を提供する。化合物は式（Ｉ）［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルから選択されるか、または両方で＝(ＣＨ₂)_x基（式中ｘは２から５までの整数である）で表されし、そしてＲ基はビタミンＤ型化合物として知られている任意の典型的側鎖を示す］を持つ。これらの２−置換化合物は、低い腸カルシウム輸送活性および高い骨カルシウム代謝活性を特徴とし、結果として、骨形成が望まれる疾病、特に低い骨回転率による骨粗鬆症、を治療するための新規の治療剤となる。また、これらの化合物は、未分化細胞の増殖を抑え、そしてそれらの単球への分化を誘導する、顕著な活性を示し、従って、抗ガン剤としてのおよび乾癬のような疾病のための使用を明確に示している。

Description

【発明の詳細な説明】２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物関連出願のクロスリファレンス連邦政府の援助による研究または開発に関する供述書発明の背景本特許発明は、ビタミンＤ化合物、より特別には炭素２位の置換されたビタミンＤ誘導体、に関する。天然ホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、およびエルゴステロール−シリーズでのその類似体、即ち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂は、動物およびヒトに効能の高いカルシウムホメオスタシスのレギュレーターとして知られており、ごく最近になって、細胞の分化へのそれらの活性が立証された（Ｏｓｔｒｅｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｏｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０、１９８７）。１α−ヒドロキシビタミンＤ₃、１α−ヒドロキシビタミンＤ₂、様々な側鎖相同ビタミンおよびフッ素化類似体を含む、これらの代謝物の多数の構造類似体を調製し試験した。これら化合物のいくつかは、細胞分化およびカルシウム調節に関して、興味ある活性の差別化を示す。このような活性の差は、腎性骨形成異常症、ビタミンＤ−抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、およびある種の悪性疾患のような、様々な疾病の治療に有用であろう。最近、新しいクラスのビタミンＤ類似体が発見された、即ち、いわゆる１９− ノル−ビタミンＤ化合物であり、ビタミンＤシステムの典型であるＡ環環外メチレン基（炭素１９）の２つの水素原子による置換を特徴とする。そのような１９ −ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ₃ ）を生物試験すると、細胞分化の誘導に高い効能を持つがカルシウム移動活性の非常に低い、選択的な活性プロフィールを示した。従って、このような化合物は、悪性疾患の治療、または様々な皮膚障害の治療のための治療薬剤として有用である可能性がある。そのような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の２つの異なる合成方法が記載されている（Ｐｅｒｌｍａｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３１，１８２３、１９９０；Ｐｅｒｌｍａｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３２，７６６３、１９９１；および、ＤｅＬｕｃａら、合衆国特許第５，０８６，１９１号）。合衆国特許第４，６６６，６３４号には、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の２β−ヒドロキシおよびアルコキシ（例えばＥＤ−７１）誘導体が記載されており、骨粗鬆症の潜在薬として、また、抗ガン剤として、Ｃｈｕｇａｉグループによって試験されている。また、Ｏｋａｎｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６３、１４４４、１９８９を参照のこと。また、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃のその他の（ヒドロキシアルキル、例えば、ＥＤ−１２０、およびフルオロアルキル基での）２−置換Ａ環類似体も調製され試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｌｌ．，４１，１１１１、１９９３；Ｎｉｓｈｉｉら、ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＩｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１．１９９３；Ｐｏｓｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，７８５５、１９９４およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，４６１７、１９９５）。最近、１α．２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ₃の２−置換類似体、即ち２位がヒドロキシまたはアルコキシ基で置換された化合物（Ｄｅｌｕｃａら、合衆国特許第５，５３６，７１３号）、もまた合成されており、興味ある選択的活性プロフィールが示された。これらの研究はすべて、ビタミンＤレセプターの結合部位が合成されたビタミンＤ類似体のＣ−２位の異なる置換基に適応できることを示唆している。１９−ノルクラスの医薬として重要なビタミンＤ化合物を調査する努力を続けるうちに、炭素２（Ｃ−２）のアルキリデン（特にメチレン）置換基の存在を特徴とするそれらの類似体（即ち２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物）が合成され試験された。特に興味深いのは、正常なビタミンＤ骨格内に存在するＡ環環外メチレン基の炭素１０（Ｃ−１０）から炭素２（Ｃ−２）への転位を特徴とする類似体（即ち、２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物）である。Ｃ−２の比較的小さいアルキリデン（特にメチレン）基は、ビタミンＤレセプターを妨害しないので、そのようなビタミンＤ類似体は、興味ある標的であると考えられた。さらに、モデル１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル −ビタミンについて行われた分子メカニズム研究から、そのような分子修飾は、シクロヘキサンジオール環Ａのコンフォメーションを実質上変えないことが分かる。しかしながら、１９−ノル−ビタミンＤの炭素骨格内に２−メチレン基を導入すると、その１α−および３β−Ａ環の水酸基の性質が変化する。それらは両方とも、天然ホルモン分子１α，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃内の１α−水酸基（生物活性に極めて重要）と同様に、アリル位内にある。発明の概要以前知られていなかった１つのクラスの１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物は、２−位にアルキリデン（特にメチレン）基を持つ１９−ノル−ビタミンＤ類似体、即ち、２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、である。これらの後者の化合物は、すべてのビタミンＤシステムに典型的なＡ環環外メチレン基が炭素２に転位したそれら、即ち２−位にメチレン基を持つ１９−ノル−ビタミンＤ類似体、である。構造的に、これらの新規の類似体は、以下に示す一般式Ｉ（式中、Ｙ₁およびＹ₂は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、Ｒ₆およびＲ₈は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または、一緒になって、-(ＣＨ₂)_x -基（式中、Ｘは２から５の整数である）で表され、そして、Ｒ基は、ビタミンＤ型化合物について知られている任意の代表的側鎖を示す）を特徴とする。より具体的には、Ｒは、１から３５までの炭素の飽和または不飽和の炭化水素ラジカルであって、直鎖、分枝鎖または環状であることができ、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノまたはその他のヘテロ原子基のような、一つ以上の付加置換基を含むことができる、前記の炭化水素ラジカルを表すことができる。この型の好ましい側鎖は、以下の構造［式中、立体化学中心（ステロイド番号でＣ−２０に相当する）は、ＲまたはＳ配置（即ち炭素２０周辺の天然配置または２０−エピ配置のいずれか）を持つことができ、そして、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ₂ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、前記式中、二重結合はシスまたはトランスジオメトリーを持つことができ、そしてＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ⁵、およびラジカル構造から選択され、前記式中、ｍおよびｎは独立的に、０から５までの整数を表し、Ｒ¹は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖または分枝鎖であることができヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_1-5-アルキル、から選択され、そして、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立的に、ジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖または分枝鎖であることができヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_1-5アルキルより選択され、そしてＲ¹およびＲ²は、一緒になって、オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ³、または−(ＣＨ₂)_p−基（式中ｐは２から５の整数である）で表され、Ｒ³およびＲ⁴は、一緒になって、オキソ基、または−(ＣＨ₂)_q−基（式中ｑは２から５の整数である）で表され、そしてＲ⁵ は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシまたはＣ_1-5アルキルで表され、そして側鎖中の２０、２２または２３位のＣＨ−基はいずれも、窒素原子で置き換えることができ、また、２０、２２および２３位のそれぞれの−ＣＨ(ＣＨ₃) −、−ＣＨ（Ｒ³）−または−ＣＨ（Ｒ²）−のいずれも、酸素または硫黄原子によって置き換えることができる］で表される。Ｃ−２０のメチル置換基への波線は、炭素２０がＲまたはＳ配置のいずれかを持つことができることを示している。天然の２０Ｒ−配置を持つ側鎖の具体的重要例は、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ），（ｄ）および（ｅ）で表される構造（即ち、それが２５−ヒドロキシビタミンＤ₃（ａ）；ビタミンＤ₃（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ₂（ｃ）；ビタミンＤ₂（ｄ）、および２５−ヒドロキシビタミンＤ₂のＣ−２４エピマー（ｅ）で起こるような側鎖）である。上記の新規化合物は、望ましく、有用性の高い、生物活性パターンを示す。これらの化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の腸のカルシウム輸送活性と比較した場合、もしあるにしてもごくわずかであるが、骨からカルシウムを移動させるそれらの能力について、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃と比較した場合、比較的高い活性を示すことを特徴とする。このように、これらの化合物は、それらの石灰化(calcemic)活性が非常に特異的である。骨からカルシウムを移動させ、そして腸のカルシウム輸送活性を減少させるそれらの選択的活性は、主に骨損失が懸念される骨代謝病の治療へのこれら化合物のインビボ投与を可能にする。骨でのそれらの選択的な石灰化活性により、これら化合物は、骨粗鬆症、特に骨の代謝回転の低い骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、老齢期骨粗鬆症または閉経後骨粗鬆症、ならびに骨軟化症および腎性骨形成異常症のような、骨の形成が所望される疾病治療のための好ましい治療薬であろう。治療は、経皮、経口または非経口で行うことができる。化合物は、組成物中約０．１μ ｇ／ｇから約５０μｇ／ｇの量で、組成物中に存在することができ、約０．１μ ｇ／日から約５０μｇ／日の投与量で投与することができる。また、本発明の化合物は、免疫システムの不均衡、例えば、多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片反応、および移植片の拒絶反応を含む自己免疫病、を特徴とするヒト疾病の治療および予防；ならびに、リュウマチ性関節炎およびぜん息のような炎症性疾患の治療、ならびに骨折治癒の改良および骨移植片の改良に、特に適している。アクネ、脱毛症、乾燥皮膚のような皮膚状態（皮膚の水分補給の欠乏）、過度の皮膚のたるみ（不充分な皮膚の固さ）、不充分な皮脂分泌および皺、ならびに高血圧は、本発明の化合物で治療できるその他の状態である。また、上記化合物は、高い細胞分化活性を特徴とする。従って、これらの化合物はまた、乾癬治療のための治療薬として、または特に白血病、結腸癌、乳癌および前立腺癌に対する抗ガン剤として、提供される。化合物は、乾癬治療組成物中に、約０．０１μｇ／ｇから約１００μｇ／ｇの量の組成物を存在させることができ、局所、経皮、経口または非経口で、約０．０１μｇ／日から約１００μ ｇ／日の投与量で、投与することができる。また、本発明は、最終生成物の合成の間に形成される新規の中間体化合物を提供する。構造的に、これらの新規中間体は、以下の一般式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ（式中、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₆およびＲ₈は、前記の通りである）を、特徴とする。また、本発明は、構造Ｉの最終生成物を生成するための新規の合成法を提供する。図面の簡単な説明図１は、ビタミンＤブタ腸管核レセプターへの[３Ｈ]−１，２５−(ＯＨ)₂− Ｄ₃の結合と競合する２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃および１α，２５−ジヒドロビタミンＤ₃の相対活性を説明するグラフである。図２は、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の濃度によるＨＬ−６０細胞分化（％）を説明するグラフである。発明の詳細な説明明細書およびクレイム内で用いられている、用語「ヒドロキシ−保護基」は、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリルまたはアルキルアリールシリル基（以後、「シリル」基と単純化して呼ぶ）およびアルコキシアルキル基のような、ヒドロキシ官能基の一時的保護に一般的に用いられている任意の基を意味する。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルのようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−基群(gro uping)である。用語「アシル」は、そのすべての異性体型を含めた、１から６の炭素のアルカノイル基、または、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のような１から６の炭素のカルボキシアルカノイル基、または、ベンゾイルまたはハロ、ニトロあるいはアルキル置換ベンゾイル基のような芳香族アシル基、を意味する。明細書またはクレイム中に用いられているような言葉「アルキル」は、そのすべての異性体型を含めた、１から１０の炭素の直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを意味する。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチルまたはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルのような基群である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、およびシリルラジカルのアルキル化類似体である。用語「アリール」は、フェニル−またはアルキル−、ニトロ−、またはハロ−置換フェニル基を指定する。「保護されたヒドロキシ」基は、ヒドロキシ官能基の一時的または永久保護に共通に用いられる任意の上記の基によって誘導体化または保護されたヒドロキシ基例えば、上記のようなシリル、アルコキシアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル基である。用語「ヒドロキシアルキル」、「ジュウテロアルキル」および「フルオロアルキル」は、それぞれ、一つ以上のヒドロキシ、ジュウテリウムまたはフルオロ基によって置換されたアルキルラジカルを指す。用語「２４−ホモ」は側鎖内の炭素２４位への一つのメチレン基の付加を指し、用語「２４−ジホモ」は２つのメチレン基の付加を指すことは、本明細書中に特記されるべきである。同様に、用語「トリホモ」は３つのメチレン基の付加を指す。また、用語「２６．２７−ジメチル」は、炭素２６および２７位へのメチル基の付加を指し、その結果、例えばＲ³およびＲ⁴はエチル基である。同様に。用語「２６．２７−ジエチル」は、２６および２７位へのエチル基の付加を指し、その結果、Ｒ³およびＲ⁴はプロピル基である。化合物の以下のリスト中、炭素２位に結合した個々のアルキリデン置換基は、命名に用いられている。例えば、アルキリデン置換基がメチレン基であるならば、化合物名のそれぞれの前に用語「２−メチレン」が、置かれる。アルキリデン置換基がエチレン基であるならば、用語「２−エチレン」が、化合物名のそれぞれの前に置かれる、等。さらに、炭素２０位に結合したメチル基がそのエピまたは非天然の配置であるならば、用語［２０（Ｓ）」または「２０−エピ」は、それに続く化合物名のそれぞれに含まれる。また、化合物の命名は、所望であれば、ビタミンＤ₂型でも同様に可能である。側鎖が不飽和である場合、構造１の２−アルキリデン−化合物の好ましい具体例は；１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ₃；１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ₃；１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ− ２２−デヒドロビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ −２２−デヒドロビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ− ２２−デヒドロビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ −２２−デヒドロビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ −２２−デヒドロビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ₃；および１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ₃；である。側鎖が飽和である場合の構造Ｉの２−アルキリデン化合物の好ましい具体例は：１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；および１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃；である。基本構造Ｉを持つ、１α−ヒドロキシ−２−アルキル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に１α−ヒドロキシ−２−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の調製は、平凡な一般的方法：即ち、アリルホスフィンオキシドIIIと二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンIIの相当する２−メチレン−１９− ノル−ビタミンＤ類似体ＩＶへの縮合、それに続く後者化合物のＣ−１およびＣ −３の脱保護：によって成し遂げることができる。構造II、IIIおよびＩＶの内、Ｙ₁およびＹ₂およびＲ基は、上に定義した基を表し；Ｙ₁およびＹ₂は、好ましくは、ヒドロキシ−保護基であり、さらに、感受性であるか、または縮合反応を妨害する、Ｒの任意の機能性は、この技術分野で周知である方法で保護できることもまた、理解される。上記の方法は、収束合成概念の応用であり、ビタミンＤ化合物の調製に効率よく適用される（例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．，１，５９０，１９７８；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，９，４４９，１９８３；Ｔｏｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，１４１４、１９８３；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３０９８、１９８６；Ｓａｒｄｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，１２６４、１９８６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，１２６９、１９８６；ＤｅＬｕｃａら、合衆国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａら、合衆国特許第５，５３６，７１３号）。一般構造IIのヒドリンダノン(Hydrindanone)は既知であるか、または既知の方法で調製することができる。そのような既知の二環式ケトンの重要な具体例は、上記の側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を持つ構造、即ち、２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓのケトン（ｆ）（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３０９８、１９８６）；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（ｇ）（Ｉｎｈｏｆｆｅｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９０，６６４、１９５７）；２５−ヒドロキシＷｉｎｄａｕｓケトン（ｈ）（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３０９８、１９８６）およびＷｉｎｄａｕｓケトン（ｉ）（Ｗｉｎｄａｕｓら、Ａｎｎ．，５２４，２９７、１９３６）、である。一般構造IIIの所望のホスフィンオキシドを調製するために、市販の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から、Ｐｅｒｌｍａｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３２，７６６３、１９９１およびＤｅＬｕｃａら、合衆国第５，０８６，１９１号に記載の方法に従って簡単に得られる、キナ酸メチル誘導体（１）から出発する、新しい合成経路が開発された。出発物質であるメチルエステル（１）を所望のＡ環シントン(synton)に導びく全工程を、スキームＩに要約する。すなわち、（１）の第２級の４−水酸基をＲｕＯ₄で酸化した[共酸化体(co-oxidant)としてＲｕＣｌ₃およびＮａｌＯ₄を用いる触媒法]。そのような強酸化体を用いることは、この非常に立体障害されたヒドロキシルの効果的な酸化方法に必要である。しかしながら、また、より一般に用いられているその他の酸化体（例えばピリジニウムジクロム酸）を使用することもできるが、通常、反応が完成するためにはより長い時間が必要となる。合成の第二段階は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドとｎ−ブチルリチウムから調製されたイリドと立体障害を持つ４−ケト化合物２とのＷｉｔｔｉｇ反応を含む。また、その他の塩基例えばｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＮＨ₂、ＮａＨ、Ｋ／ＨＭＰＴ、ＮａＮ（ＴＭＳ）₂等も、反応性を持つメチレンホスホランの生成に用いることができる。４− メチレン化合物（３）を調製するために、いくつかの既に記載されているＷｉｔｔｉｇ修飾法、例えば、（２）と活性化したメチレントリフェニル−ホスホランとの反応（Ｃｏｒｅｙら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２６，５５５、１９８５）を用いることができる。代わりに、反応性を持たないケトンのメチレン化に広く用いられているその他の方法；例えば、ｎ−ブチルリチウムでの脱プロトン化時にメチルジフェニルホスフィンオキシドから得られたＰＯ−イリドとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応（Ｓｃｈｏｓｓｅら、Ｃｈｉｍｉａ，３０，１９７、１９７６）、または、ケトンとナトリウムメチルスルフィネート（Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８，１１２８、１９６３）およびカリウムメチルスルフィネート（Ｇｒｅｅｎｅら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３７５５、１９７６）との反応；を用いることができる。エステル（３）を水素化アルミニウムリチウムまたはその他の適当な還元剤（例えばＤＩＢＡＬＨ）で還元すると、ジオール（４）が提供され、次に、過ヨウ素酸ナトリウムによってシクロヘキサノン誘導体（５）に酸化された。次段階の方法は、メチル（トリメチルシリル）酢酸塩とケトン（５）のＰｅｔｅｒｓｏｎ反応を含む。得られたアリルエステル（６）を水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、そして形成されたアリルアルコール（７）を、所望のＡ−環ホスフィン酸化物（８）に順々に変化させた。（７）から（８）への転化には、いわゆる、ｎ−ブチルリチウムおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドでの原位置でのトシル化、次いでジフェニルホスフィンリチウム塩との反応および過酸化水素での酸化の、３つの段階が含まれる。一般構造ＩＶのいくつかの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物は、Ａ環シントン（８）および所望の側鎖構造を持つ適当なＷｉｎｄａｕｓ−ＧｒｕｎｄｍａｎｎケトンIIを用いて合成することができる。例えば、（８）およびｎ −ブチルリチウムから形成されたリチウムホスフィノキシカルバニオンと、公表された方法（Ｓｉｃｉｎｓｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３７３０、１９９４）に従って調製された保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ ’ｓケトン（９）のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングから、期待された保護ビタミン化合物（１０）が得られた。これを、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４カチオン交換樹脂で脱保護した後、１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ₃（１１）が得られた。Ｃ−２０のエピマー化は、ホスフィンオキシド８を保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（１３）（スキームII）と類似カップリングすることによって成し遂げられて、１９−ノル−ビタミン（１４）を与え、これをヒドロキシ−保護基の加水分解後、（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ₃（１５）が得られた。上記のように、その他の２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体も、ここに開示した方法に従って、合成することができる。例えば、１α−ヒドロキシ −２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ₃は、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（ｇ）を提供することによって得ることができる。本発明は、以下の例示的実施例によって説明される。これらの実施例で、算用数字（例えば１，２，３等）で示される具体的生成物は、前述の説明ならびにスキームＩおよびスキームIIで同定された具体的構造を指す。実施例１１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２９−ノル−ビタミンＤ３（１１）の調製最初に、スキームＩを参照して、前記（Ｐｅｒｌｍａｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３２，７６６３、１９９１、およびＤｅＬｕｃａら、合衆国特許第５．０８６，１９１号）の方法に従って、出発物質のキナ酸メチル誘導体（１）を市販の（−）−キナ酸から得た。１：ｍｐ．８２−８２．５℃（ヘキサンから）、¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．０９８、０．１１０、０．１４２および０．１５９（そのそれぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ₃）、０．８９６および０．９１１（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ- Ｂｕ）、１．８２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．３Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、４．３、２．４Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、２．８Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．４、２．４Ｈｚ）、２．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＯＨ）、３．４２（１Ｈ、ｍ；Ｄ₂Ｏ後、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．５３（１Ｈ、広幅ｓ、ＯＨ）。（ａ）キナ酸メチル誘導体（１）中の４−ヒドロキシ基の酸化（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２）。塩化ルテニウム(III)水和物（４３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１０．８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の水（４２ｍｌ）中の攪拌混合物に、キナ酸メチル（１）（６．０９ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ₄／ＣＨ₃ＣＮ（１：１、６４ｍｌ）中溶液を加えた。力強く攪拌を８時間続けた。数滴の２− プロパノールを加え、混合物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を集め、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させると、黒っぽい油状残留物（約５ｇ）が得られ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出すると、純粋な油状の４−ケトン（２）（３．４ｇ、５６％）が得られた：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．０５４、０．０９１、０．１２７および０．１３２（それぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ₃）、０．９０８および０．９１３（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ−ｔ−Ｂｕ）、２．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１１．７Ｈｚ）、２．２８（１Ｈ、〜ｄｔ、Ｊ＝１４．９、３．６Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．９、３．２Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．４、３．４Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ〜３．５Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、５．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．４Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋（−）、３７５（Ｍ＋ −ｔ-Ｂｕ、３２）、３５７（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ−Ｈ₂Ｏ、４７）、２４３（３１）、２２５（５７）、７３（１００）。（ｂ）４−ケトン（２）のＷｉｔｔｉｇ反応（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３）０℃で、無水ＴＨＦ（３２ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、６．０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら滴加した。次いで、上記部分外のＭｅＰｈ₃Ｐ⁺Ｂｒ^-（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で１０分間、さらに室温で４０分間、攪拌した。再び橙赤色の混合物を０℃に冷却し、４−ケトン（２）（１．５５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６＋２ｍｌ）中の溶液を２０分かけて反応フラスコにサイホンで吸い上げた。反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で３時間、攪拌した。次いで、混合物を注意深く１％ＨＣｌを含む塩水中に注ぎ、そして酢酸エチルおよびベンゼンで抽出した。合わせた有機抽出物を希釈ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させると、橙色の油状残留物（約２．６ｇ）が得られ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で抽出すると、純粋な４−メチレン化合物（３）が無色油脂として得られた（３６８ｍｇ、２４％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．０７８、０．０８３、０．０９２および０．１１５（それぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ₃）、０．８８９および０．９２０（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ−ｔ−Ｂｕ）、１．８１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、１１．２Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．１Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｍ；Ｄ₂Ｏ後１Ｈ、広幅Ｓ）、５．１７（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋（−）、３７３（Ｍ＋、-ｔ-Ｂｕ、５７）、３５５（Ｍ＋、-ｔ-Ｂｕ-Ｈ₂Ｏ、１３）、３４１（１９）、３１３（２５）、２４１（３３）、２２３（３７）、２０９（５６）、７３（１００）。（ｃ）４−メチレン化合物（３）内のエステル基の還元[( ３Ｒ，５Ｒ)−３，５−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキシル]メタノール（４）（ｉ）無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中のエステル（３）（９０ｍｇ、０．２１ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、０℃、アルゴン下で加えた。１時間後冷却浴を除去し、攪拌を、６℃で１２時間、そして室温で６時間、続けた。過剰の試薬を飽和Ｎａ₂ＳＯ₄水溶液で分解し、そして混合物を酢酸エチルおよびエーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させた。残留物をヘキサン／酢酸エチル（９：１）でフラッシュクロマトグラフィーすると、未反応の基質（１２ｍｇ）および純粋な結晶ジオール（４）が得られた（３５ｍｇ、回収されたエステル３を基にして４８％）：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋Ｄ₂Ｏ）δ０．０７９、０．０９１、０．１００および０．１２１（それぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ₃）、０．８９５および０．９２７（９Ｈおよび９Ｈ）それぞれがｓ、２ｘＳｉ−ｔ−Ｂｕ）、１．３３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ−１２Ｈｚ）、１．５１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、２．７Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、３．２９および３．４０（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ−２．８Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋（−）、３４５（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、８）、３２７（Ｍ＋ −ｔ-Ｂｕ-Ｈ₂Ｏ、２２）、２１３（２８）、１９５（１１）、７３（１００）。（ii）水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、２．０ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を、エステル（３）（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（３ｍｌ）中の溶液に、−７８℃、アルゴン下で加えた。混合物を−７８℃で３時間、そして−２４℃で１．５時間、攪拌し、エーテル（１０ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎの酒石酸カリウムナトリウムをゆっくり加えることによって反応を抑えた。溶液を室温にまで暖め、１５分間攪拌し、そして食塩水中に注ぎ、酢酸エチルおよびエーテルで抽出した。有機抽出物を集め、希釈された（約１％）のＨＣｌ、そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させた。結晶残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出すると、結晶ジオール（４）が得られた（４３ｍｇ、２４％）。（ｄ）隣接ジオール（４）の切断（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−４−メチレンシクロヘキサノン（５）飽和過ヨウ素酸ナトリウム水（２．２ｍｌ）をジオール（４）（１４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍｌ）中溶液に、０℃で加えた。溶液を０ ℃で１時間攪拌し、食塩水内に注ぎ入れ、そしてエーテルおよびベンゼンで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させた。油状残留物をヘキサン（１ｍｌ）中に溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに適用した。純粋な４−メチレンシクロヘキサノン誘導体（５）（１１０ｍｇ、８２％）を、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で希釈すると、無色油脂が得られた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．０５０および０．０６９（６Ｈおよび６Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ₃）、０．８８１（１８Ｈ、ｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、２．４５（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．９、１．４Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．６、１．４Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．６Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋（−）、３５５（Ｍ＋ −Ｍｅ、３）、３１３（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、１００）、７３（７６）。（ｅ）アリルエステル（６）の調製[( ３’Ｒ，５’Ｒ)−３’，５’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ] −４’−メチレンシクロヘキシリデン]酢酸メチルエステル（６）ジイソプロピルアミン（３７μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ μｌ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、１１３μｌ；、０．２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃で攪拌しながら加え、次に、メチル(トリメチルシリル)アセテート（４６μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ケト化合物（５）（４９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２００＋８０μｌ）を滴加した。溶液を−７８℃で２時間攪拌し、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌで反応を抑え、食塩水中に注ぎ入れ、そしてエーテルおよびベンゼンで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させた。残留物をヘキサン（１ｍｌ）中に溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに適用した。ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エチル（９８：２）で溶出すると、純粋なアリルエステル（６）（５０ｍｇ、８９％）が無色の油脂として得られた；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．０３９、０．０６４および０．０７６（６Ｈ、３Ｈおよび３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ₃）、０．８６４および０．８８４（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがＳ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、２．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．４Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．２Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．０Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、５．７４（１Ｈ、ｓ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）４２６（Ｍ＋、２）、４１１（Ｍ＋、Ｍｅ、４）、３６９（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、１００）、２６３（６９）。（ｆ）アリルエステル（６）の還元２−[(３’Ｒ，５’Ｒ)−３’，５’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−４’−メチレンシクロヘキシリデン]エタノール（７）ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５Ｍ／トルエン、１．６ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、アリルエステル（６）（１４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン／塩化メチレン（２：１、５．７ｍｌ）中の攪拌溶液に、−７８℃、アルゴン下でゆっくり加えた。攪拌を、−７８℃で１時間、そして−４６℃（シクロヘキサノン／ドライアイス浴中）で２５分間、続行した。混合物に、酒石酸カリウムナトリウム（２Ｎ、３ｍｌ）、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、３ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１２ｍｌ）をゆっくり加えることによって反応を抑え、次に塩化メチレン（１２ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルおよびベンゼンで抽出した。有機抽出物を集め、希釈した（約１％）ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出すると、結晶アリルアルコール（７）（１３０ｍｇ、９７％）が得られた：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．０３８、０．０５０および０．０７５（３Ｈ、３Ｈおよび６Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ₃）、０．８７６および０．９０４（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがＳ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、２．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３、８．８Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．８Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．４Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｍ、Ｄ₂Ｏ後ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｍ、Ｄ₂Ｏ後ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．４Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．９５（１Ｈ、広幅ｓ）、５．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５／６９（１Ｈ、−ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）３９８（Ｍ＋、２）、３８３（Ｍ＋、−Ｍｅ、２）、３６５（Ｍ＋ −Ｍｅ-Ｈ₂Ｏ、４）、３４１（Ｍ＋、-ｔ-Ｂｕ、７８）、３２３（Ｍ＋、-ｔ-Ｂｕ−Ｈ₂Ｏ、１０）、７３（１００）。（ｇ）アリルアルコール（７）のホスフィンオキシド（８）への転化｛２−[(３’Ｒ，５’Ｒ)−３’，５’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−４’−メチレンシクロヘキシリデン]エチル｝ジフェニルホスフィンオキシド（８）アリルアルコール（７）（１０５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２．４ｍｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、１０５μｌ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃で加えた。新たに再結晶化したトシルクロリド（５０．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４８０μｌ）内に溶解し、そしてアリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液に加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、０℃に置いておく。空気をアルゴンで置換したもう一つの乾燥フラスコ内で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、２１０ｕｌ、０．５２５ｍｍｏｌ）をＰｈ₂ＰＨ（９３μｌ、０．５３４ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（７５０μ ｌ）に、０℃で攪拌しながら加えた。赤色溶液を、トシレート溶液に、橙色が消えなくなるまで、アルゴン圧力下のサイフォンで加えた（溶液の約１／２を加えた）。得られた混合物をさらに３０分間０℃で攪拌し、そしてＨ₂Ｏ（３０μｌ）を加えることによって反応停止した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレン（２．４ｍｌ）に再溶解し、１０％Ｈ₂Ｏ₂と共に、０℃で１時間攪拌した。有機層を分離し、冷亜硫酸ナトリウム水溶液およびＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ベンゼン／酢酸エチル（６：４）で溶出すると、半結晶のホスフィンオキシド（８）（１３４ｍｇ、８７％）が得られた。：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．００２、０．０１１および０．０１９（３Ｈ、３Ｈおよび６Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ₃）、０．８８５および０．８６０（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、２．０−２．１（３Ｈ、広幅ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｍ）、４．９０および４．９４（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｓ）、５．３５（１Ｈ、〜ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．７２（４Ｈ、ｍ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）Ｍ＋（−）、５８１（Ｍ＋ − １、１）、５６７（Ｍ＋、−Ｍｅ、３）、５２５（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、１００）、４５０（１０）、３９３（４８）。（ｈ）ホスフィンオキシド（８）と２５−ヒドロキシ保護Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ ｓケトン（９）とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング１α、２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ₃（１１）０℃で、ホスフィンオキシド（８）（３３．１ｍｇ、５６．８μｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（４５０μｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン，２３μ ｌ、５７．５μｍｏｌ）を、アルゴン下で攪拌しながら、ゆっくり加えた。溶液は深い橙色に変わった。混合物を−７８℃に冷却し、あらかじめ冷却しておいた（−７８℃）保護されたヒドロキシケトン（９）溶液（９．０ｍｇ、２２．８μ ｍｏｌ）を、公表された方法（Ｓｉｃｉｎｓｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３７３０、１９９４）に従って無水ＴＨＦ（２００＋１００μｌ）中に調製し、ゆっくり加えた。混合物を、アルゴン下、-78℃で１時間、そして０℃で１８時間、攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させた。残留物をヘキサン中に溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに適用し、そしてヘキサン／酢酸エチル（９９：１、２０ｍｌ）で洗浄すると、１９−ノル−ビタミン誘導体（１０）（１３．５ｍｇ、７８％）が得られた。次いで、Ｓｅｐ−Ｐａｋを、ヘキサン／酢酸エチル（９６：４）で洗浄すると、変化していないＣ，Ｄ−環ケトン（９）（２ｍｇ）が回収され、酢酸エチル（１Ｏｍｌ）では、ジフェニルホスフィンオキシド（２０ｍｇ）が回収された。分析目的で、保護されたビタミン（１０）のサンプルを、さらにＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍｌ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒システムを用いて、精製した。純粋な化合物（１０）はＲｖ２６ｍｌで溶出され、無色の油脂が得られた：ＵＶ（ヘキサン中）λ_max２４４、２５３、２６３ｎｍ：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．０２５、０．０４９、０．０６６および０．０８０（それぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ₃）、０．５４６（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．５６５（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂）、０．８６４および０．８９６（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、０．９３１（３Ｈ、ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂ＣＨ₃）、１．１８８(６Ｈ、Ｓ、２６−および２７− Ｈ₃)、２．００（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．５Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．９Ｈｚ、１０β− Ｈ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．５Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３，１，５．８Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、幅広ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４３（２Ｈ、ｍ、１β−および３α− Ｈ）、４．９２および４．９７（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｓ、＝ＣＨ₂）、５．８４および６．２２（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、７−および６−Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）、７５８（Ｍ＋、１７）、７２９（Ｍ＋、−Ｅｔ、６）、７０１（Ｍ＋ -ｔ-Ｂｕ、４）、６２６（１００）、４９４（２３）、３）、３６６（５０）、７３（９２）。保護されたビタミン（１０）（４．３ｍｇ）をベンゼン（１５０μｌ）中に溶解し、そして樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、６０ｍｇ、メタノールで前もって洗浄）／メタノール（８００μｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下、室温で１７時間攪拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１．４ｍｌ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂をエーテル（８ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた有機層を食塩水および飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍｌ／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒システムを用いて精製した。分析上純粋な２−メチレン−１９−ノル−ビタミン（１１）（２．３ｍｇ、９７％）が白色固体としてＲｖ２９ｍｌで集められた（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は、同一システム中Ｒｖ５２ｍｌで溶出された）：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λ_max２４３．５、２５２、２６２．５ｎｍ：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．５５２（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．９４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、１．２２２（６Ｈ、ｓ、２６−および２７−Ｈ₃）、２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３６（２Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ，ｍ）、２．８０−２．８８（２Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｍ、１β−および３α−Ｈ）、５．１０−５．１１（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｓ、＝ＣＨ₂）、５．８９および６．３７（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−および６ −Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）、４１６（Ｍ＋、８３）、３９８（２５）、３８４（３１）、３８０（１４）、３５１（２０）、３１３（１００）。実施例２（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル．ビタミンＤ３（１５）の調製スキームIIは、保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ ’ｓケトン（１３）の調製、および（実施例１に記載の方法に従って得られた）ホスフィンオキシド（８）とのそのカップリングについて説明している。（ａ）ヒドロキシケトン（１２）のシリル化（２０Ｓ）−２５−[(トリエチルシリル）オキシ]−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン −８−オン（１３）ケトン（１２）（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．；５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．２ｍｌ）中の溶液を、トリエチルシリルクロリド（９５μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を、室温、アルゴン下で４時間、攪拌した。酢酸エチルを加え、水と有機層を分離した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させた。残留物は、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）でシリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジを通過させ、そして蒸発後、ＨＰＬＣ（９．４ｍｍｘ２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍｌ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）溶媒システムを用いて、精製した。純粋な保護されたヒドロキシケトン（１３）（５５ｍｇ、７０％）が、無色の油脂として、Ｒｖ３５ｍｌで溶出された：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．５６６（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂）、Ｏ．６３８（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．８５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂ＣＨ₃）、１．１９６（６Ｈ，ｓ、２６−および２７−Ｈ₃）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．５Ｈｚ、１４α−Ｈ）。（ｂ）保護された（２０Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓケトン（１３）とホスフィンオキシド（８）とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ₃（１５）０℃で、ホスフィンオキシド（８）（１５．８ｍｇ、２７．１μｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２００μｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、１１μ ｌ、２７．５μｍｏｌ）を、アルゴン下で攪拌しながらゆっくり加えた。溶液は、深い橙色に変わった。混合物を−７８℃に冷却し、そしてあらかじめ冷却しておいた（−７８℃）保護されたヒドロキシケトン（１３）（８．０ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１００μｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を、アルゴン下、−７８℃で１時間、そして０℃で１８時間、攪拌した。酢酸エチルを加え、そして有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに適用し、ヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５、２０ｍｌ）で洗浄すると、１９−ノル−ビタミン誘導体（１４）（７ｍｇ、４５％）が無色の油脂として得られた。次に、Ｓｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍｌ）で洗浄すると、変化していないＣ，Ｄ−環ケトン（１３）（４ｍｇ）が回収され、酢酸エチル（１０ｍｌ）では、ジフェニルホスフィン才キシド（９ｍｇ）が回収された。分析の目的で、保護されたビタミン（１４）のサンプルを、さらにＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍｌ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒システムを用いて精製した：ＵＶ（ヘキサン中）λ_max２４４、２５３．５、２６３ｎｍ：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．０２６、０．０４９、０．０６６および０．０８０（それぞれが３Ｈ、それぞれがｓ、４ｘＳｉＣＨ₃）、０．５４１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．５６４（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂）、０．８４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、０．８６４および０．８９６（９Ｈおよび９Ｈ、それぞれがｓ、２ｘＳｉ-ｔ-Ｂｕ）、０．９４５（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３ｘＳｉＣＨ₂ＣＨ₃）、１．１８８（６Ｈ、ｓ、２６−および２７− Ｈ₃）、２．１５−２．３５（４Ｈ、広幅ｍ）、２．４３−２．５３（３Ｈ、幅広ｍ）、２．８２（１Ｈ、幅広ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４２（２Ｈ、ｍ、１β−および３α−Ｈ）、４．９２および４．９７（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｓ、＝ＣＨ₂）、５．８４および６．２２（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、７−および６−Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）、７５８（Ｍ＋、３３）、７２９（Ｍ＋ −Ｅｔ、７）、７０１（Ｍ＋ - ｔ-Ｂｕ、５）、６２６（１００）、４９４（２５）、３６６（５２）、７５（８２）、７３（６９）。保護されたビタミン（１４）（５．０ｍｇ）をベンゼン（１６０μｌ）中に溶解し、樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、７０ｍｇ；メタノールで前もって洗浄した）／メタノール（９００μｌ）を加えた。混合物を、室温、アルゴン下で１９時間攪拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍｌ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂をエーテル（８ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を食塩水および飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、そして蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍｌ／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒システムを用いて精製した。分析上、純粋な２−メチレン−１９−ノル−ビタミン（１５）（２．６ｍｇ、９５％）を、Ｒｖ２８ｍｌで白色固体として収集した［（２０Ｒ）−類似体は、同一システムで、Ｒｖ２９ｍｌで溶出され、そして１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は、Ｒｖ５２ｍｌで溶出された］：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λ_max２４３．５、２５２．５、２６２．５ｎｍ：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）α０．５５１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ₃）、０．８５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２１−Ｈ₃）、１．２１５（６Ｈ、ｓ、２６−および２７−Ｈ₃）、１．９５−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．７Ｈｚ）、２．８０−２．８７（２Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｍ、１β−および３α−Ｈ）、５．０９および５．１１（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｓ、＝ＣＨ₂）、５．８９および６．３６（１Ｈおよび１Ｈ、それぞれがｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−および６−Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（相対強度）、４１６（Ｍ＋、１００）、３９８（２６）、３８０（１３）、３６６（２１）、３１３（３１）。２−メチレン−置換１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)₂Ｄ₃化合物およびそれらの２０Ｓ−異性体の生物活性１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)₂Ｄ₃またはその２０Ｓ−異性体の２位へのメチレン基の導入は、ブタ腸のビタミンＤレセプターへの結合に、ほとんどまたは全く影響を与えなかった。標準の１，２５−(ＯＨ)₂Ｄ₃を含むすべての化合物は、ブタのレセプターに等しく良く結合した（図１）。これらの結果から、これらの化合物はすべて等価の生物活性を持つであろうと、予想される。しかしながら、驚くべきことに、２−メチレン置換基は、骨でのそれらの主な作用に高い選択性を持つ類似体を作り出した。慢性モードで７日間与えた場合、試験した中で最も効能のある化合物は、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−(ＯＨ)₂ Ｄ₃であった（表１）。１３０ｐｍｏｌ／日を与えた場合、骨カルシウム移動性（血清カルシウム）へのその活性は、天然ホルモンのそれより、少なくとも１０倍、あるいは１００−１，０００倍多い単位であった。同一条件下で、１，２５ −(ＯＨ)₂Ｄ₃を、投与量で１３０ｐｍｏｌ、二度投与したところ、血清カルシウム値が１３．８ｍｇ／１００ｍｌになった。２６０ｐｍｏｌ／日を与えた場合、骨が消費されて、１４ｍｇ／１００ｍｌの血清カルシウムという驚異的な値が得られた。その選択性を示すものとして、１，２５−(ＯＨ)₂Ｄ₃は、試験したただし一つの投与量、即ち２６０ｐｍｏｌ／日、で腸カルシウム輸送が期待された通り上昇したが、この化合物は、１３０または２６０ｐｍｏｌのいずれの投与量でも、腸カルシウム輸送に、有意の変化を生じなかった。２−メチレン−１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)₂Ｄ₃もまた、両投与量レベルで、非常に強い骨カルシウム移動性を持つが、腸カルシウム輸送活性は認められなかった。この化合物の骨カルシウム移動活性は、１，２５−(ＯＨ)₂Ｄ₃のそれの多分１０−１００倍であろう。これらに結果から、１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)₂Ｄ₃の２−メチレンおよび２０Ｓ−２−メチレン誘導体は、骨からのカルシウム移動性に選択的であることが分かる。表２は、様々な化合物の単一大投与量での腸および血清の両カルシウムの応答について説明している；再度、表１から誘導された結論が支持された。図２の結果は、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−(ＯＨ)₂Ｄ₃がＨＬ−６０細胞の単球への分化の誘導に非常に効能があることを説明している。２−メチレン−１９−ノル化合物は、１，２５−(ＯＨ)₂Ｄ₃と同様の活性を持っていた。これらの結果から、２−メチレン−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−( ＯＨ)₂Ｄ₃および２−メチレン−１９−ノル−１，２５−(ＯＨ)₂Ｄ₃化合物の抗ガン剤、特に白血病、結腸癌、乳癌および前立腺癌に対する抗ガン剤、または乾癬の治療薬としての効能が説明される。ブタ腸レセプターへの類似体の競合結合を、Ｄａｍｅら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，４５２３−４５３４、１９８６）らに記載の方法に従って、実行した。単球へのＨＬ−６０前骨髄球の分化を、Ｏｓｔｒｅｍら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６２，１４１６４−１４１７１、１９８７）に記載の方法に従って、測定した。表１１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃およびその２０Ｓ異性体の２−メチレン誘導体の慢性的投与に対する、腸でのカルシウム輸送および血清カルシウム（骨カルシウム移動性）活性の応答表２１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃およびその２０Ｓ異性体の２−メチレン誘導体の一回の投与量に対する、腸でのカルシウム輸送および血清カルシウム（骨カルシウム移動性）活性の応答雄の離乳期ラットを、ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙＣｏ．，（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手し、０．４７％カルシウム、０．３％リンを含むビタミンＤ−欠乏食を１週間与え、次に、０．０２％カルシウム、０．３％リンを含む同じ食餌を２週間与えた。最終週、ラットには、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコールおよび５％エタノール中の指示された投与量の化合物を、毎日７日間、腹膜内注射で与えた。対照動物には、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール、５％エタノールのみを与えた。最終投与の２４時間後、ラットをとさつし、そして腸カルシウム輸送を前記のような外転サック技術によって測定し、そして血清カルシウムを、モデル３１１０ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）の原子吸光分析によって測定した。グループ当たり５ラットを用い、値は平均±ＳＥＭで示した。雄のＨｏｌｔｚｍａｎ株の離乳期ラットを、ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙＣｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から得、そしてＳｕｄａら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．，１００，１０４９−１０５２、１９７０に記載の０．４７％カルシウム、０．３％リンの食餌を一週間与え、次いで、０．０２％カルシウムおよび０．３％リンを含む同一食をさらに２週間与えた。この時点で、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール／５％エタノール中に溶解された指示投与量の頚動脈内への１回注射を、ラットに与えた。２４時間後、ラットをと殺し、腸カルシウム輸送および血清カルシウムを、表１に記載されたように測定した。化合物投与量は６５０ｐｍｏｌであり、１グループ当たり５動物で行った。データは、平均± ＳＥＭで示した。治療目的では、式Ｉに定義した本発明の新規化合物を、本技術分野で既知の慣用の方法に従って、無毒性溶媒内の溶液として、または適当な溶媒あるいはキャリヤー中のエマルジョン、乳濁液あるいは分散液として、またはピル、錠剤あるいはカプセルとして、固体キャリヤーと共に、医薬適用のために調合することができる。また、任意のそのような調合物は、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、、乳化剤または味覚修飾剤のような、その他の医薬として許容しうる、無毒性賦形剤を含むことができる。化合物は、経口、局所、非経口または経皮で投与することができる。化合物は、注射によって、または静脈内注入または適当な無菌溶液によって、または消化管を通して液体または固体投与形で、または経皮適用に適当なクリーム、軟膏、パッチあるいは類似のベヒクルの形で、都合良く投与される。化合物の０．１μ ｇから５０μｇ／日の投与量が治療の目的に適当であり、そのような投与量は、この技術分野で良く理解されているように、治療される疾病、その重さおよび患者の応答に従って、調整される。新規化合物は作用特異性を示すため、それぞれを、単独でまたは段階的に変化させた投与量のその他の活性ビタミンＤ化合物− −例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ₂あるいはＤ₃または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃−−と共に、異なる程度の骨ミネラル移動性およびカルシウム輸送刺激が有利であると分かる状況下で、投与するのが適当であろう。乾癬およびその他の悪性疾患の上記治療に用いられる組成物は、活性成分として上記式Ｉに定義したような有効量の１つ以上の２−アルキリデン−１９−ノル −ビタミンＤ化合物、および適当なキャリヤーを含む。本発明に従って用いられるそのような化合物の有効量は、組成物１ｇ当たり約０．０１μｇから約１００ μｇであり、約０．１μｇ／日から約１００μｇ／日の投与量で、局所、経皮、経口または非経口で、投与することができる。化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所パッチ、ピル、カプセルあるいは錠剤として、または医薬として無害で許容しうる溶媒あるいは油脂中の、溶液、エマルジョン、分散液あるいは縣濁液として液体形で調合することができ、さらにそのような調製物は、安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤または味覚修飾剤のような、さらなるその他の医薬として無害または有益な成分を含むことができる。化合物は、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化を生ずるに充分な量、投与すると都合良い。上記の投与量は適当であり、与えられる量は、この技術分野で周知のように、疾病の重さならびに患者の状態および応答によって、調整されるべきである。本発明の調合物は、活性成分を、医薬として許容しうるキャリヤーおよび所望によりその他の治療成分と共に、含む。キャリヤーは、その他の調合物の成分と適合し、そしてその受容体に有害でないと言う意味で、「許容可能」であらねばならない。経口投与に適当な本発明の調合物は、それぞれがあらかじめ決定された量の活性成分を含む、カプセル、小袋、錠剤またはロゼンジとして別々のユニットの形で；粉末または顆粒の形で；溶液、または水性液体あるいは非水性液体中の縣濁液の形で；または、水中油エマルジョンあるいは油中水エマルジョンの形で；あることができる。直腸投与用の調合物は、活性成分およびココアバターのようなキャリヤーを含む坐剤の形で、または注腸の形で、あることができる。非経口投与に適当な調合物は、好ましくは宿主血液と等張な活性成分の無菌の油性または水性調製物を含むと都合良い。局所投与に適当な調合物は、クリーム、軟膏あるいはペーストのような、塗り薬、ローション、外用薬、水中油または油中水縣濁液の様な、液体または半液体調製物；またはドロップのような溶液または縣濁液；またはスプレーとして；を含む。ぜん息治療では、スプレー缶、ネブライザあるいはアトマイザで分散させる粉末、自己推進薬(self-propelling)、またはスプレー調合物の吸入薬、を用いることができる。分散させる場合、調合物は、１０−１００μの範囲の粒子のサイズが好ましい。調合物は、投与量ユニット形で存在すると好都合であり、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。用語「投与量ユニット」とは、単一投与量、即ち、活性成分、または固体あるいは液体の薬学的希釈剤またはキャリヤーを伴うその混合物のいずれかを含む物理的に化学的に安定なユニット投与量として、患者に投与することのできる単一投与量、を意味する。その最も広範囲の適用では、本発明は、ビタミンＤの核を持つ、ビタミンＤの任意の１９−ノル−２−アルキリデン類似体に関する。ビタミンＤの核とは、ビタミンＤの８、１４、１３、１７および２０位に相当する５つの炭素原子が置換された鎖からなる中心部分、２０位に連結するその末端にビタミンＤ型化合物として知られている任意の典型的側鎖を示す構造部分、ならびに８位で活性な１α −ヒドロキシビタミンＤ類似体のＡ環と連結した５，７−ジエン部分（本明細書中では、式Ｉによって説明される）を、意味する。従って、ビタミンＤに典型的に存在する６員環のＣ環および５員環のＤ環の、どちらか一方またはその両方が欠如したような、様々な既知の修飾もまた、本発明に包含される。従って、以下の式Ｉａの化合物もまた、式Ｉの化合物と共に、また、本発明に包含される。上記の式Ｉａにおいて、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₆、Ｒ₈およびＺの定義は、本発明に前記の通りである。Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆、Ｘ₇、Ｘ₈およびＸ₉に関しては、これらの置換基は、同一であっても異なっていても良く、水素または低級アルキル、即ち、メチル、エチルあるいはｎ−プロピルのような、Ｃ_1-5アルキル、から選択される。さらに、対合する置換基、Ｘ₁とＸ₄またはＸ₅、Ｘ₂またはＸ₃とＸ₆またはＸ₇、Ｘ₄またはＸ₅とＸ₈またはＸ₉は、化合物の中央部分の３つの隣接する炭素原子（それぞれ、８、１４、１３；または１４、１３、１７；または１３、１７、２０位；に相当する）と一緒になった場合、同一であっても異なっていても良く、飽和または不飽和で置換または非置換の３、４、５、６または７員環の炭素環を形成することができる。本発明の好ましい化合物は、以下の式の一つで表すことができる：上記の式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈ中、Ｙ₁，Ｙ₂、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ、Ｚ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆、Ｘ₇およびＸ₈の定義は、本明細書中に前記の通りである。置換基Ｑは、飽和または不飽和で置換または非置換の０、１、２、３または４炭素原子からなる炭化水素鎖を示すが、好ましくは、− (ＣＨ₂)_k−基（式中、ｋは、２または３に等しい整数である）である。式Ｉａ−Ｉｈの化合物を作成する方法は既知である。具体的には、１９９４年７月７日出願の国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９４／０２２９４、１９９５年１月１９日の国際公開番号ＷＯ９５／０１９６０を参照されたい。スキームＩスキーム II

【手続補正書】【提出日】平成１２年７月１７日（２０００．７．１７）【補正内容】１．請求の範囲を以下の通りに補正する。『１．式：［式中、Ｙ₁およびＹ₂は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され：Ｒ₆およびＲ₈は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって、−(ＣＨ₂)_x−基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され：そして、Ｒ基は、構造で示され、上記式中、炭素２０の立体化学的中心は、ＲまたはＳの立体配置を持つことができ、そしてＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ₂ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、式中の二重結合は、シスまたはトランスの幾何異性を持つことができ、式中のＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ⁵およびラジカル構造から選択され、上記式中、ｍおよびｎは、独立的に０から５までの整数を示し、Ｒ¹は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルおよび直鎖または分枝鎖であることができるＣ_1-5アルキルから選択され、そして、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良く、そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ、独立的に、ジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよび直鎖または分枝鎖であることができるＣ_1-5アルキルから選択され、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良く、そして、Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって場合は、オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ³または−(ＣＨ₂)_p−基（式中ｐは２から５までの整数である）を示し、そして式中Ｒ³およびＲ⁴は、一緒になった場合には、オキソ基または−(ＣＨ₂)_q−基（式中ｑは２から５までの整数である）を示し、そしてＲ⁵は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはＣ_1-5アルキルを示し、そして、側鎖の２０、２２、または２３位のＣＨ−基はいずれも、窒素原子によって置換されていることができ、２０、２２および２３位のそれぞれ、−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ(Ｒ³)−または−ＣＨ(Ｒ²)−基はいずれも、酸素または硫黄原子で置換されていることができる］を持つ化合物。２．Ｒが、式式式式式式式式式又は、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。３．２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃又は２−メチレン−１９−ノル−２０(Ｓ)−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ である、請求項１記載の化合物。４．医薬として許容しうる賦形剤と共に請求項１記載の化合物を少なくとも１つ含む、医薬組成物。５．２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃又は２−メチレン−１９−ノル−２０(Ｓ)−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ を約０．１μｇから約５０μｇの量で含む、請求項４記載の医薬組成物。６．式［式中、Ｙ₁およびＹ₂は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素およびヒドロキシ保護基からなる基より選択され、Ｒ₆およびＲ₈は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって、−(ＣＨ₂)_x −基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され、そしてＲ₇はアルキルである］を持つ化合物。７．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＲ₆ およびＲ₈が両方とも水素である、請求項６記載の化合物。８．式［式中、Ｙ₁およびＹ₂は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x− 基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され：そして、Ｒ₇はアルキルである］を持つ化合物。９．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ₆およびＲ₈が両方とも水素であり、Ｒ₇がメチルである、請求項８記載の化合物。１０．式（式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；そして、Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または、一緒になって− (ＣＨ₂)_x−基（式中ｘは２から５までの整数である）で表される）を持つ化合物。１１．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ₆およびＲ₈が両方とも水素である、請求項１０記載の化合物。１２．式［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x− 基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され；そして、Ｒ₇はアルキルである］を持つ化合物。１３．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ₆およびＲ₈が両方とも水素であり、そしてＲ₇がメチルである、請求項１２記載の化合物。１４．式［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x− 基（式中ｘは２から５までの整数である）で表される］を持つ化合物。１５．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ₆およびＲ₈が両方とも水素である、請求項１４記載の化合物。１６．式［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x− 基（式中ｘは２から５までの整数である）で表される］を持つ化合物。１７．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ₆およびＲ₈が両方とも水素である、請求項１６記載の化合物。１８．式：［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x− 基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され；そして、Ｒ基は構造で表され、上記式中、炭素２０の立体化学中心は、ＲまたはＳ立体配置を持ち、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ₂ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、二重結合は、シスまたはトランスの幾何異性を持ち、そしてＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ⁵およびラジカル構造より選択され、上記式中、ｍおよびｎは、独立的に、０から５までの整数を示し；Ｒ¹は水素、ジュウテリウム、とドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖であっても分枝鎖であっても良くヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_1-5−アルキル、より選択され；そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ、独立的に、ジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖であっても分枝鎖であっても良くヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_1-5アルキル、より選択され、そしてＲ¹およびＲ²は一緒になったときは、オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ³、または−(ＣＨ₂)_p−（式中、ｐは２から５の整数である）で表され、そしてＲ³およびＲ⁴は一緒になったときは、オキソ基または−(ＣＨ₂)_q−基（式中、ｑは２から５の整数である）で表され、Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＣ_1-5アルキルであり、そして、側鎖の２０、２２または２３位の任意のＣＨ−基は窒素原子で置換されることができ、２０、２２および２３位のそれぞれの任意の−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ(Ｒ³)−または−ＣＨ(Ｒ²)−基は、酸素または硫黄原子で置換されることができる］を持つ化合物の有効量を含む、骨質量を維持するまたは増加させることが望ましい、骨代謝疾病治療用組成物。１９．疾病が老齢期骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、骨の回転率の低さによる骨粗鬆症、骨軟化症又は腎性骨形成異常症である、請求項１８記載の組成物。２０．化合物が経口、非経口又は経皮投与に適している、請求項１８記載の組成物。２１．化合物が２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃又は２−メチレン−１９−ノル−２０(Ｓ)−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃である、請求項１８記載の組成物。２２．有効量の式：［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルから選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x−基（式中ｘは２から５までの整数である）で示され；そして、Ｒ基は構造で表され、上記式中、炭素２０の立体化学中心は、ＲまたはＳ立体配置を持ち、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ₂ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、二重結合は、シスまたはトランスの幾何異性を持ち、そして前記式中Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ⁵およびラジカル構造より選択され、上記式中、ｍおよびｎは、独立的に、０から５までの整数を示し；Ｒ₁は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖であっても分枝鎖であっても良くヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_1-5−アルキル、より選択され；そして、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ、独立的に、ジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖であっても分枝鎖であっても良くヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_1-5アルキル、より選択され、そしてＲ¹およびＲ²は一緒になったときは、オキソ基、またはアルキリデン基＝ＣＲ²Ｒ³、または−(ＣＨ₂)_p−（式中、ｐは２から５の整数である）で表され、そして、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になったときは、オキソ基または−(ＣＨ₂)_q−基（式中ｑは２から５までの整数である）で表され、Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＣ_1-5アルキルであり、そして、側鎖の２０、２２または２３位の任意のＣＨ−基は窒素原子で置換されることができ、２０、２２および２３位のそれぞれの任意の−ＣＨ(ＣＨ₃)− 、−ＣＨ(Ｒ³)−または−ＣＨ(Ｒ²)−基は、酸素または硫黄原子で置換されることができる］を持つ化合物を含む、乾癬を治療するための組成物。２３．化合物が２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃又は２−メチレン−１９−ノル−２０(Ｓ)−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃である、請求項２２記載の組成物。２４．化合物が局所、経口、非経口又は経皮投与に適している請求項２２に記載の組成物。』２．明細書を以下の通り補正する。（１）明細書第１０頁第２〜５行の「「保護されたヒドロキシ」基は、・・・である。」を『「保護されたヒドロキシ」基は、ヒドロキシ官能基の一時的または永久保護に共通に用いられる任意の上記の基、例えば、上記のようなシリル、アルコキシアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル基によって誘導体化または保護されたヒドロキシ基である。』と補正する。（２）明細書第３４頁第５〜１０行の「ビタミンの核とは、・・・を意味する。」を『ビタミンＤの核とは、ビタミンＤの８、１４、１３、１７および２０位に相当する５つの炭素原子の置換鎖からなる中心部分を意味し、その末端において、２０位ではビタミンＤ型化合物に関して知られている任意の典型的側鎖を示す構造部分、例えば以前に定義したＲが連結し、ならびに８位では活性な１α−ヒドロキシビタミンＤ類似体のＡ環に連結した５，７−ジエン部分（本明細書中では、式Ｉによって説明される）が連結する。』と補正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/593 Ａ６１Ｋ 31/593 Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 19/10 19/10 Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｚ 69/757 69/757 ＣＣ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者シシンスキー，ラファル・アールポーランド国ピーエル―04―030 ワルシャワ，ウル・ワシジントーナ 33，エム 150

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｙ₁およびＹ₂は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され：Ｒ₆およびＲ₈は、同じでも異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって、−(ＣＨ₂)_x−基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され：そして、Ｒ基は、構造で示され、上記式中、炭素２０の立体化学的中心は、ＲまたはＳの配置を持つことができ、そしてＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ₂ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、式中の二重結合は、シスまたはトランスの幾何異性を持つことができ、式中のＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ₅およびラジカル構造から選択され、上記式中、ｍおよびｎは、独立的に０から５までの整数を示し、Ｒ¹は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルおよび直鎖または分枝鎖であることができるＣ_1-5アルキルから選択され、そして、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良く、そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ、独立的に、ジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよび直鎖または分枝鎖であることができるＣ_1-5アルキルから選択され、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良く、そして、Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって場合は、オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ³または−(ＣＨ₂)_p−基（式中ｐは２から５までの整数である）を示し、そして式中Ｒ³およびＲ⁴は、一緒になった場合には、オキソ基または−(ＣＨ₂)_q−基（式中ｑは２から５までの整数である）を示し、そしてＲ⁵は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはＣ_1-5アルキルを示し、そして、側鎖の２０、２２、または２３位のＣＨ−基はいずれも、窒素原子によって置換されていることができ、２０、２２および２３位のそれぞれ、−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ(Ｒ³)−または−ＣＨ(Ｒ²)−基はいずれも、酸素または硫黄原子で置換されていることができる］を持つ化合物。２．Ｒが、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。３．Ｒが、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。４．Ｒが、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。５．Ｒが、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。６．Ｒが、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。７．Ｒが、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。８．Ｒが、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。９．Ｒが、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。１０．Ｒが、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。１１．Ｒが、式の側鎖である、請求項１記載の化合物。１２．２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ 。１３．２−メチレン−１９−ノル−２０(Ｓ)−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃。１４．医薬として許容しうる賦形剤と共に請求項１記載の化合物を少なくとも１つ含む、医薬組成物。１５．２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ を約０．１μｇから約５０μｇの量で含む、請求項１４記載の医薬組成物。１６．２−メチレン−１９−ノル−２０(Ｓ)−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃を約０．１μｇから約５０μｇの量で含む、請求項１４記載の医薬組成物。１７．式［式中、Ｙ¹およびＹ²は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素およびヒドロキシ保護基からなる基より選択され、Ｒ⁶およびＲ⁸は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって、−(ＣＨ₂)_x −基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され、そしてＲ⁷はアルキルである］を持つ化合物。１８．Ｙ¹およびＹ²が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＲ⁶ およびＲ⁸が両方とも水素である、請求項１７記載の化合物。１９．式［式中、Ｙ₁およびＹ₂は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ⁶およびＲ⁸は、同一であっても異なっていても良く、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x− 基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され：そして、Ｒ⁷はアルキルである］を持つ化合物。２０．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ⁶およびＲ⁸が両方とも水素であり、Ｒ⁷がメチルである、請求項１９記載の化合物。２１．式（式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；そして、Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または、一緒になって− (ＣＨ₂)_x−基（式中ｘは２から５までの整数である）で表される）を持つ化合物。２２．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ₆およびＲ₈が両方とも水素である、請求項２１記載の化合物。２３．式［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x− 基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され；そして、Ｒ₇はアルキルである］を持つ化合物。２４．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ₆およびＲ₈が両方とも水素であり、そしてＲ₇がメチルである、請求項２３記載の方法。２５．式［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x− 基（式中ｘは２から５までの整数である）で表される］を持つ化合物。２６．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ₆およびＲ₈が両方とも水素である、請求項２５記載の方法。２７．式［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x− 基（式中ｘは２から５までの整数である）で表される］を持つ化合物。２８．Ｙ₁およびＹ₂が両方ともｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ₆およびＲ₈が両方とも水素である、請求項２７記載の方法。２９．骨代謝疾病を治療する方法であって、前記疾病を持つ患者に有効量の式：［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x− 基（式中ｘは２から５までの整数である）で表され；そして、Ｒ基は構造で表され、上記式中、炭素２０の立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を持ち、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ₂ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、二重結合は、シスまたはトランスの幾何異性を持ち、そしてＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ⁵およびラジカル構造より選択され、上記式中、ｍおよびｎは、独立的に、０から５までの整数を示し；Ｒ¹は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖であっても分枝鎖であっても良くヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_1-5−アルキル、より選択され；そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ、独立的に、ジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖であっても分枝鎖であっても良くヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_1-5アルキル、より選択され、そしてＲ¹およびＲ²は一緒になったときは、オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ²Ｒ³、または−(ＣＨ₂)_p−（式中、ｐは２から５の整数である）で表され、そしてＲ³およびＲ⁴は一緒になったときは、オキソ基または−(ＣＨ₂)_q−基（式中、ｑは２から５の整数である）で表され、Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＣ_1-5アルキルであり、そして、側鎖の２０、２２または２３位の任意のＣＨ−基は窒素原子で置換されることができ、２０、２２および２３位のそれぞれの任意の−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−ＣＨ(Ｒ³)−または−ＣＨ(Ｒ²)−基は、酸素または硫黄原子で置換されることができる］を持つ化合物を投与することを含む、骨質量を維持するまたは増加させることが望ましい、前記疾病の治療方法。３０．疾病が老齢期骨粗鬆症である、請求項２９記載の方法。３１．疾病が閉経後骨粗鬆症である、請求項２９記載の方法。３２．疾病がステロイド誘導性骨粗鬆症である、請求項２９記載の方法。３３．疾病が骨の回転率の低さによる骨粗鬆症である、請求項２９記載の方法。３４．疾病が骨軟化症である、請求項２９記載の方法。３５．疾病が腎性骨形成異常症である、請求項２９記載の方法。３６．化合物が経口で投与される、請求項２９記載の方法３７．化合物が非経口で投与される、請求項２９記載の方法３８．化合物が経皮で投与される、請求項２９記載の方法３９．化合物が０．１μｇから５０μｇ／日の投与量で投与される、請求項２９記載の方法。４０．化合物が２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃である、請求項２９記載の方法。４１．化合物が２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃である、請求項２９記載の方法。４２．乾癬を治療する方法であって、有効量の式：［式中、Ｙ₁およびＹ₂は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され；Ｒ₆およびＲ₈は同一であっても異なっていても良く、それぞれ、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルから選択されるか、または一緒になって−(ＣＨ₂)_x−基（式中ｘは２から５までの整数である）で示され；そして、Ｒ基は構造で表され、上記式中、炭素２０の立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を持ち、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ₂ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹおよび−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、二重結合は、シスまたはトランスの幾何異性を持ち、そして前記式中Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ⁵およびラジカル構造より選択され、上記式中、ｍおよびｎは、独立的に、０から５までの整数を示し；Ｒ₁は、水素、ジュウテリウム、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖であっても分枝鎖であっても良くヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_1-5−アルキル、より選択され；そして、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ、独立的に、ジュウテリウム、ジュウテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、および、直鎖であっても分枝鎖であっても良くヒドロキシまたは保護ヒドロキシ置換基を持っていても良いＣ_1-5アルキル、より選択され、そしてＲ¹およびＲ²は一緒になったときは、オキソ基、またはアルキリデン基＝ＣＲ²Ｒ³、または−(ＣＨ₂)_p−（式中、ｐは２から５の整数である）で表され、そして、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になったときは、オキソ基または−（ＣＨ₂)_q−基（式中ｑは２から５までの整数である）で表され、Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＣ_1-5アルキルであり、そして、側鎖の２０、２２または２３位の任意のＣＨ−基は窒素原子で置換されることができ、２０、２２および２３位のそれぞれの任意の−ＣＨ(ＣＨ₃) −、−ＣＨ(Ｒ³)−または−ＣＨ(Ｒ²)−基は、酸素または硫黄原子で置換されることができる］を持つ化合物を前記の疾病を持つ患者に投与することを含む、前記の治療方法。４３．化合物が２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃である、請求項４２記載の方法。４４．化合物が２−メチレン−１９−ノル−２０(Ｓ)−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃である、請求項４２記載の方法。４５．前記の有効量が約０．０１μｇ／日から約１００μｇ／日の化合物を含む、請求項４２記載の方法。