JP2006523239A - ２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 - Google Patents

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Abstract

２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、並びにこれらの化合物の医薬的使用及びこれらの化合物を合成する方法が開示される。これらの化合物は、高い骨カルシウム移動活性及び高い腸内カルシウム運搬活性によって特徴付けられる。これは、骨の形成が所望される疾患、特に骨粗鬆症、並びに多発性硬化症、糖尿病及び狼瘡のような自己免疫性疾患の治療及び予防のための新規な治療剤となる。これらの化合物は、更に未分化細胞の増殖を阻止し、そしてその単核細胞への分化を誘導し、従って抗癌剤としての使用を立証し、そして乾癬のような皮膚疾患の治療のための顕著な活性を示す。これらの化合物は、更に骨の破壊強度及び圧縮強度の両方を増加し、股関節及び膝関節置換のような骨置換手術に関連する使用を立証する。

Description

発明の背景
［０００１］本発明は、ビタミンＤ化合物、そして更に具体的には、炭素−２において置換されたプロピリデン分子を有する２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ類比体、このような類似体の医薬的な使用、及びこのような類似体を化学的に合成するための一般的方法に関する。
［０００２］天然のホルモン１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及びそのエルゴステロール系列の類似体、即ち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物及びヒトのカルシウム恒常性の非常に強力な制御剤として知られ、そして更に最近、細胞分化におけるその活性、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７）が確立されている。これらの代謝物の多くの構造的類似体は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、各種の側鎖ホモログ化ビタミン及びフッ素化類似体を含み調製され、そして試験されている。これらの化合物のいくつかは、細胞分化及びカルシウム制御における興味ある活性の分離を示す。この活性の差は、腎性骨異栄養症、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、及びある種の悪性腫瘍のような各種の疾患の治療において有用であることができる。
［０００３］１９９０年代に、ビタミンＤ類似体の新しい群、即ちビタミンＤ系の典型における環Ａの環外メチレン基（炭素１９）の、二つの水素原子による置き換えによって特徴付けられる、いわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物が発見された。このような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３）の生物学的試験は、非常に低いカルシウム移動活性を伴う、細胞分化を誘導することにおける高度の効力を伴なう選択的活性の特性を明らかにした。従って、これらの化合物は、悪性腫瘍の治療、又は各種の皮膚障害の治療のための治療剤として潜在的に有用である。このような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成の二つの異なった方法が記載されている（Ｐｅｒｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３１，１８２３（１９９０）；Ｐｅｒｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３２，７６６３（１９９１）、及びＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号）。数年後、そのＡ−環の２−位においてヒドロキシ又はアルコキシ基で置換された１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の類似体（ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号）が合成された。これらが、興味ある、そして選択的な活性の特性を示すことが確立された。全てのこれらの研究は、ビタミンＤ受容体の結合部位が、合成されたビタミンＤ類似体のＣ−２における異なった置換基を受入れることができることを示す。
［０００４］薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の１９−ノル群を開発する継続する努力において、環Ａの環外メチレン基の炭素１０（Ｃ−１０）から炭素２（Ｃ−２）への転位によって特徴付けられる類似体、即ち２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物が、最近合成され、そして試験されている（Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４６６２（１９９８）；Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ６７，２４７（２００２）；ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，８４３，９２８号、５，９３６，１３３号及び６，３８２，０７１号）。これらの類似体において行われた分子機構の研究は、環−Ａの立体配座の変化が、シクロヘキサンジオール環の“平板化”となることが予想することができることを示した。分子機構の計算及びＮＭＲの研究から、これらのＡ−環の立体配座の平衡は、エクアトリアルな１α−ＯＨを有する配座異性体が約６：４で好ましいことが確立された。従って２−メチレン基の１９−ノル−ビタミンＤ炭素骨格への導入は、その（１α−及び３β−）Ａ−環ヒドロキシルの特性を変化し；これらは、いまや両方とも天然のホルモン、１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の分子中の１α−ヒドロキシ基（生物学的活性に対して非常に重要）と同様に、アリル的位置にある。１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ類似体は、“非天然の”（２０Ｓ）−配置との組合せで劇的に向上された有意な生物学的効力によって特徴付けられることが見出された。
［０００５］非常に最近、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の２−エチリデン類似体が合成された。このような環Ａの改質は、特にＥ−幾何異性体において向上された、Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，３３６６（２００２）、化合物に対する有意な生物学的効力となる。興味あることには、Ｅ−異性体が、１α−ヒドロキシルをエクアトリアル配向で保有する一つの特別ないす型に相当移動したＡ−環の配座的平衡を有することが確立されている。
発明の概要
［０００６］生物学的に活性な２−アルキリデン−１９−ノルビタミンＤ化合物に対する探索の継続として、Ｃ−２における置換されたプロピリデン分子の存在によって特徴付けられる類似体がいまや合成され、そして試験された。このようなビタミンＤ類似体は、そのＣ−２における大きい置換基が、一つの特別なＡ−環のいす型配座に対して、２−エチリデン基と比較して、なお更に有意な偏りを起こすことを予想することができるために、興味ある標的と見受けられた。他方、プロピリデン断片の末端に位置する酸素官能基の存在は、ビタミンＤ受容体との更なる相互作用を誘導することができる。
［０００７］これまで知られていなかった、１α−ヒドロキシル化されたビタミンＤ化合物の一群は、Ｃ−１０におけるＡ−環の環外メチレン分子が除去され、そして炭素−２に接続された置換されたプロピリデン基である更なる断片を保有するビタミンＤ異性体である。従って、本発明は、炭素−２において置換されたプロピリデン分子を有する２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体、これらの類似体の各種の医薬的使用、及びこれらの類似体を化学的に合成するための一般的方法を指向する。特に、本発明は、（２０Ｒ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−［３’−ヒドロキシプロピリデン］−１９−ノルビタミンＤ３のＥ−異性体及びＺ−異性体、並びに（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−［３’−ヒドロキシプロピリデン］−１９−ノルビタミンＤ３のＥ−異性体及びＺ−異性体を指向する。更に開示されるものは、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３である。
［０００８］構造的には、これらの新規な類似体は、以下の式：
Figure 2006523239
に示す一般式Ｉによって特徴付けられ、式中同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができ、そして式中Ｒ基は、ビタミンＤ型化合物に対して知られた典型的な側鎖のいずれをも表す。
［０００９］更に具体的には、Ｒは、１ないし３５個の炭素原子の飽和又は不飽和の炭化水素ラジカルを表すことができ、これは、直鎖、分枝鎖又は環式であることができ、そしてこれは、一つ又はそれより多いヒドロキシ−又は保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ或いは他の異種原子基のような更なる置換基を含有することができる。この種類の好ましい側鎖は、以下の式：
Figure 2006523239
の構造によって表され、式中立体化学中心（ステロイドの番号付けにおいてＣ−２０に対応）は、Ｒ又はＳ配置（即ち炭素２０に関して天然の配置又は２０−エピ配置のいずれか）を有することができ、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はシス又はトランス幾何配置（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
Figure 2006523239
の構造のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、或いはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＲ１Ｒ２）−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる。
［００１０］炭素２０におけるメチル置換基への波線は、炭素２０がＲ又はＳ配置、即ち天然の配置（２０Ｒ）又は非天然の２０−エピ配置（２０Ｓ）のいずれかを有することができることを示す。
［００１１］炭素１’への波線は、２−プロピリデン単位の二つの幾何異性体の可能性を示す（Ａ−環の１，４−ジメチレンシクロヘキサン断片の末端炭素原子の置換基の配向で異なる）。
［００１２］天然の２０Ｒ−配置に伴う側鎖の具体的な重要な例は、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：
Figure 2006523239
によって表される構造、即ち２５−ヒドロキシビタミンＤ３（ａ）；ビタミンＤ３（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ２（ｃ）；ビタミンＤ２（ｄ）；及び２５−ヒドロキシビタミンＤ２のＣ−２４エピマー（ｅ）中に存在するような側鎖である。
［００１３］上記の構造Ｉの新規な２−プロピリデン−１９−ノルビタミンＤ化合物は、所望する、そして非常に好都合な生物学的活性のパターンを示す。これらの化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のそれと比較して、比較的高い、即ち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のそれと同様な腸管のカルシウム運搬活性によって特徴付けられ、一方更にカルシウムを骨から移動するその能力は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、比較的高い活性を示す。従って、これらの化合物は、その血漿カルシウム上昇性活性において高度に特異的である。腸内カルシウム運搬及びカルシウム移動活性に対するこれらの選択的活性は、骨の喪失が主要な関心事である代謝性骨疾患の治療及び予防に対する、このような化合物ｉｎ ｖｉｖｏの投与を可能にする。腸のカルシウム運搬及び骨に対する選択的血漿カルシウム上昇活性のために、これらの化合物は、骨粗鬆症、特に低骨代謝回転性骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経期性骨粗鬆症、並びに骨軟化症及び腎性骨形成異常症のような骨の形成が所望される疾患の治療及び予防のための好ましい治療剤であるものである。化合物は、経皮的に、経口的に又は非経口的に投与することができる。化合物は、約０．０１μｇ／ｇｍないし約１００μｇ／組成物のｇｍ、好ましくは約０．１μｇ／ｇｍないし約５０μｇ／組成物のｇｍの量で医薬組成物中に存在することができ、そして約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日、好ましくは約０．１μｇ／日ないし約５０μｇ／日の投与量で投与することができる。
［００１４］本発明の化合物は、更に免疫系の不均衡によって特徴付けられるヒトの障害、例えば多発性硬化症、糖尿病、狼瘡、宿主対移植片反応、及び移植の拒絶を含む自己免疫性疾患の治療及び予防；そして更に慢性関節リウマチ、喘息、及びクローン病又は潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患のような炎症性疾患の治療及び予防、並びに骨折の癒合の改良及び改良された骨移植にも特に適している。更にこれらの化合物が、骨の破壊強度（皮質強度）並びに圧縮強度（小柱強度）を増加することも発見されている。従って、これらの化合物は、股関節置換、膝関節置換、等のような骨置換法と共に使用することもできる。座瘡、脱毛症、乾燥皮膚（皮膚の水分補給の欠損）、過度の皮膚の弛緩（不十分な皮膚の固さ）、不十分な皮脂の分泌及び皺のような皮膚の症状、並びに高血圧は、本発明の化合物で治療することができる他の症状である。
［００１５］上記の化合物は、更に高い細胞分化活性によっても特徴付けられる。従って、これらの化合物は、更に乾癬の治療のための、或いは特に白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌及び前立腺癌に対する抗癌剤としての治療剤を提供する。化合物は、乾癬を治療するための組成物中に、約０．０１μｇ／ｇｍないし約１００μｇ／組成物のｇｍ、好ましくは約０．１μｇ／ｇｍないし約５０μｇ／組成物のｇｍの量で存在することができ、そして局所的に、経皮的に、経口的に又は非経口的に、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日、好ましくは約０．１μｇ／日ないし約５０μｇ／日の投与量で投与することができる。
［００１６］特に、１α，２５−ジヒドロキシ−２−［３’−ヒドロキシプロピリデン］−１９−ノルビタミンＤ３の（２０Ｒ）及び（２０Ｓ）異性体の両方のＥ−異性体並びにＺ−異性体を合成し、そしてこれらの結合、転写、血漿カルシウム上昇性（腸内カルシウム運搬及び骨カルシウム移動の両方）及び分化活性を決定した。構造的には、この（２０Ｒ）類似体のＥ−異性体は、以下に示す一般式Ｉａ：
Figure 2006523239
によって特徴付けられ、そして本明細書中では“１ＡＧＲ”と呼ばれる。
構造的には、この（２０Ｒ）類似体のＺ−異性体は、以下に示す一般式Ｉｂ：
Figure 2006523239
によって特徴付けられ、そして本明細書中では“２ＡＧＲ”と呼ばれる。
構造的には、この（２０Ｓ）類似体のＥ−異性体は、以下に示す一般式Ｉｃ：
Figure 2006523239
によって特徴付けられ、そして本明細書中では“１ＡＧＳ”と呼ばれる。
構造的には、この（２０Ｓ）類似体のＺ−異性体は、以下に示す一般式Ｉｄ：
Figure 2006523239
によって特徴付けられ、そして本明細書中では“２ＡＧＳ”と呼ばれる。
［００１７］合成されたもう一つの２−プロピリデン化合物は、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３であり、そしてこの結合、転写、血漿カルシウム上昇性（腸内カルシウム運搬及び骨カルシウム移動の両方）及び分化活性を決定した。構造的には、この類似体は、以下に示す一般式Ｉｅ：
Figure 2006523239
によって特徴付けられ、そして本明細書中では“Ｆ−Ｗｉｔ”と呼ばれる。
［００１８］本発明は、更に式Ｉの最終生成物、そして具体的には式ＩａないしＩｄの製造のための新規な合成方法も提供する。更に、本発明は、最終生成物の合成中に形成された新規な中間体化合物を提供する。構造的には、これらの新規な中間体は、以下の一般式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸ：
Figure 2006523239
によって特徴付けられ、式中、同一又は別個であることができるＹ１，Ｙ２，Ｙ３，及びＹ４は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、そしてＸは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができる。
発明の詳細な説明
［００２５］説明及び特許請求の範囲において使用される場合、用語“ヒドロキシ保護基”は、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル基（本明細書中で以下簡単に“シリル”基と呼ぶ）、及びアルコキシアルキルのようなヒドロキシ官能基の一時的保護のために普通に使用されるいずれもの基を意味する。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルビニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−の群である。用語“アシル”は、１ないし６個の炭素原子の、その全ての異性体の形態のアルカノイル基、或いはオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のような１ないし６個の炭素原子のカルボキシアルカノイル基、或いはベンゾイル、又はハロ、ニトロ若しくはアルキルで置換されたベンジル基のような芳香族アシル基を意味する。用語“アルキル”は、説明又は特許請求の範囲において使用される場合、１ないし１０個の炭素原子の、その全ての異性体の形態の直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを意味する。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような群である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及び類似のアルキル化されたシリルラジカルである。用語“アリール”は、フェニル、或いはアルキル−、ニトロ−又はハロで置換されたフェニル基を指す。
［００２６］“保護されたヒドロキシ”基は、ヒドロキシ官能基の一時的又は永久的保護のために普通に使用される上記の基、例えば先に定義したような、シリル、アルコキシアルキル、アシル又はアルコキシカルボニル基のいずれかによって誘導又は保護されたヒドロキシ基である。用語“ヒドロキシアルキル”、“ジューテロアルキル”及び“フルオロアルキル”は、それぞれ一つ又はそれより多いヒドロキシ、ジューテリウム又はフルオロ基によって置換されたアルキルラジカルを指す。
［００２７］この説明において、用語“２４−ホモ”は、一つのメチレン基の追加を示し、そして用語“２４−ジホモ”は、側鎖の２４位の炭素における二つのメチレン基の追加を示すことは注意すべきである。同様に、用語“トリホモ”は、三つのメチレン基の追加を示す。更に、用語“２６，２７−ジメチル”は、２６及び２７位の炭素におけるメチル基の追加を示し、従って例えばＲ３及びＲ４はエチル基である。同様に、用語“２６，２７−ジエチル”は、２６及び２７位におけるエチル基の追加を示し、従って、Ｒ３及びＲ４はプロピル基である。
［００２８］以下の不飽和側鎖及び飽和側鎖化合物の列挙において、２０位の炭素に接続したメチル基が、そのエピ又は非天然の配置にある場合、用語“２０（Ｓ）”又は“２０−エピ”が以下の命名された化合物のそれぞれに含まれなければならない。更に、側鎖が２０、２２又は２３位のいずれかにおいて置換された酸素原子を含有する場合、それぞれ用語“２０−オキサ”、“２２−オキサ”又は“２３−オキサ”が命名された化合物に加えられなければならない。命名された化合物は、所望する場合、更にビタミンＤ２型であることもできる。
［００２９］構造Ｉの２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の具体的な、そして好ましい例は、側鎖が不飽和である場合：
［００３０］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α−ヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００３１］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２５−ヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００３２］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００３３］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００３４］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００３５］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００３６］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００３７］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００３８］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００３９］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００４０］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００４１］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００４２］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
［００４３］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；及び
［００４４］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
である。
［００４５］上記の不飽和化合物に関して、側鎖の２２及び２３の炭素原子間に位置する二重結合が、（Ｅ）又は（Ｚ）配置のいずれかであることができることは注意すべきである。従って、配置にもよるが、用語“２２，２３（Ｅ）”又は“２２，２３（Ｚ）”を、上記で命名した化合物のそれぞれに含めることができる。更に、２２及び２３の炭素原子間に位置する二重結合を、呼称“Δ２２”で示すことも普通である。従って、例えば、上記の四番目に命名した化合物は、二重結合が（Ｅ）配置である場合、更に２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２４−ホモ−２２，２３（Ｅ）−Δ２２−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と書くこともできる。同様に、炭素２０に接続したメチル基が非天然の配置である場合、この化合物は、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２０（Ｓ）−２４−ホモ−２２，２３（Ｅ）−Δ２２−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と書くことができる。
［００４６］構造Ｉの２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の具体的な、そして好ましい例は、側鎖が飽和である場合：
［００４７］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α−ヒドロキシビタミンＤ３；
［００４８］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２５−ヒドロキシビタミンＤ３；
［００４９］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００５０］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００５１］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００５２］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００５３］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００５４］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００５５］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００５６］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００５７］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００５８］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００５９］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００６０］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
［００６１］２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
である。
［００６２］基本構造ＩのＣ−２において置換されたプロピリデン分子を持つ１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の調製は、以下の普通の一般的方法：
Figure 2006523239
即ち、二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＩの、アリル的ホスフィンオキシドＩＩＩとの、対応するヒドロキシ保護ビタミンＤ類似体ＩＶへの縮合、それに続くＣ−１及びＣ−３における脱保護によって達成することができる。
構造ＩＩ及びＩＩＩにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ及びＲ基は、上記で定義された基を表し；Ｙ１、Ｙ２、及びＸは、好ましくはヒドロキシ保護基であり、感受性であるか、又は縮合反応を妨害することができるＲ中のいずれもの官能基は、当該技術分野において公知であるように適当に保護されることも更に理解されることである。上記に示した方法は、収斂型合成概念の適用を表し、これは、ビタミンＤ化合物の調製のために有効に適用されている（例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号）。
［００６３］一般構造ＩＩのヒドリンダノンは、既知であるか、又は既知の方法によって調製することができる。このような既知の二環式ケトンの具体的な重要な例は、先に記載した側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を持つ構造、即ち、以下の式：
Figure 2006523239
の２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｅ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｆ）［Ｉｎｈｏｆｆｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９０，６６４（１９５７）］；２５−ヒドロキシＷｉｎｄａｕｓケトン（ｇ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］及びＷｉｎｄａｕｓケトン（ｈ）［Ｗｉｎｄａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．，５２４，２９７（１９３６）］である。
［００６４］一般構造ＩＩＩの必要なホスフィンオキシドの調製のために、以前に記載されているような［Ｈａｎｅｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，４６５（１９９７）］商業的な（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から得られる二環式ラクトン１から出発する新しい合成経路が開発された。出発するラクトン１の、所望するＡ−環合成素子への転換の全体的方法は、スキームＩによって要約されている。従って、１の二つの第二級ヒドロキシ基の一つ（Ｃ−３におけるエクアトリアルなヒドロキシル）は、ｔ−ブチルジメチルエーテル（ＴＢＤＭＳ）として選択的に保護され、そして次いで他方はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬で４−ケトン３に酸化された。第三級の１−ヒドロキシルは、アセチル化され、そして得られたアセトキシケトン４は、適当なホスホニウム塩から生成されたイリドと共にＷｉｔｔｉｇ反応にかけられた。この目的のために使用されるホスホニウム塩の選択は、最終的な１９−ノルビタミンＤの構造を考慮して行われなければならない。ヒドロキシル以外のなんらかの官能基で、末端炭素において置換された２−プロピリデン分子を持つ１９−ノルビタミンＤ類似体の企てられた合成の場合、このようなプロピリデンの断片を、ケト化合物４の炭素４に導入することの使用することが好ましいものであることができる。このような状況は、実験の部に１α，２５−ジヒドロキシ−２−［３’−（メトキシメトキシ）−プロピリデン］−１９−ノルビタミンＤ３（２１）の合成が記載されている実施例Ｉとして例示されている。１α，２５−ジヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノルビタミンＤ類似体の企てられた調製の場合、化合物４のＣ−４に保護された３−ヒドロキシプロピリデンの断片を接続することが好ましいことであることができる。このような状況は、実験の部に、１α，２５−ジヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノルビタミンＤ３のＥ−及びＺ−幾何異性体（２４ａ、ｂ）並びにこれらの２０−Ｓ対応物（２５ａ、ｂ）の合成が記載されている実施例ＩＩとして例示されている。これらの方法で使用されるホスホニウム塩Ａ及びＢは、３−ブロモ−１−プロパノールから調製された。従って、第１の合成において、ケトラクトン４の、臭化ホスホニウムＡ及びｎ−ブチルリチウムから生成されたイリドとのＷｉｔｔｉｇ反応は、二つの異性体のオレフィン化合物５ａ及び５ｂを約５：１の比で得た。主要な化合物５ａ中のラクトン環及び酢酸基の、水素化ホウ素ナトリウム又は他の適した還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム）による同時還元は、チオール７（スキームＩＩ）を与え、これは、その後過ヨウ素酸ナトリウムによってシクロヘキサノン誘導体９に酸化された。この方法の次の工程は、第二級ヒドロキシルのＴＢＤＭＳエーテルとしての保護及びその後のケトン１１の（トリメチルシリル）酢酸メチルとのＰｅｔｅｒｓｏｎ反応からなる。得られたアリル的エステル１３ａ及び１３ｂの混合物（約７：１の異性体の比）を、ＤＩＢＡＬＨ又は他の適した還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム）で処理し、そして次いで形成されたアリル的アルコール１５ａ及び１５ｂを、所望するＡ−環ホスフィンオキシド１７ａ及び１７ｂに転換した。この最後の転換は、３工程、即ちｎ−ブチルリチウム及び塩化ｐ−トルエンスルホニルによるｉｎ ｓｉｔｕのトシル化、それに続くジフェニルホスフィンリチウム塩との反応、並びに過酸化水素による酸化を含んでいた。別の方法として、第２の合成において、ケトラクトン４のＷｉｔｔｉｇ反応は、臭化ホスホニウムＢから生成されたイリドにより行われ、そしてこれは、二つの異性体のオレフィン６ａ及び６ｂを約３：２の比で与えた。還元及び過ヨウ素酸塩による酸化、それに続くシリル化により、対応するケト化合物１２を得た。その後のＰｅｔｅｒｓｏｎ反応により、アリル的エステル１４ａ及び１４ｂの混合物（約６：１の異性体の比）を得て、これを、それぞれのホスフィンオキシド１８ａ及び１８ｂに転換した。
［００６５］いくつかの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物は、Ａ−環合成素子１７ａ、ｂ及び１８ａ、ｂ並びに所望する側鎖構造を有する適当なＷｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎケトンを使用して合成することができる。従って、例えば、１７ａ及びフェニルリチウムから生成されたリチウムホスフィノオキシカルバニオンの、公開された手順［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］により調製された保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン１９ａ（スキームＩＩＩ）とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングは、予想した保護されたビタミン化合物２０を与えた。これは、フッ化テトラブチルアンモニウムによる脱保護後、１α，２５−ジヒドロキシ−２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノルビタミンＤ３（２１）を与えた。別の方法として、１８ａ、ｂ及びフェニルリチウムから生成したアニオンの、保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン１９ａとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応は、ヒドロキシルの脱保護後、予想した１α，２５−ジヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノルビタミンＤ３のＥ−及びＺ−異性体（２４ａ、ｂ）を与え、一方ホスフィンオキシド１８ａ、ｂの、（２０Ｓ）−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎのケトン誘導体１９ｂとのカップリング及びその後の加水分解は、対応する（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−ビタミンＤ３のＥ−及びＺ−異性体（２５ａ、ｂ）の形成となった。
［００６６］先に記述したように、他の１９−ノル−ビタミンＤ類似体は、本明細書中に開示した方法によって合成することができる。
［００６７］本発明は、以下の例示的実施例によって説明される。これらの実施例において、アラビア数字（例えば１、２、３、等）によって識別される特定的な生成物は、上記の説明及びスキームＩ、スキームＩＩ、及びスキームＩＩＩ中でそのように識別された特定的な構造を指す。
実施例
［００６８］化学。融点（未補正）は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒの細管融点装置で決定した。紫外線（ＵＶ）吸収スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ ３Ｂ ＵＶ−ＶＩＳ吸光分光計で、エタノール中で記録した。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００及び５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＭＸ−４００及びＤＭＸ−５００ Ａｖａｎｃｅコンソール分光計で、ジューテリオクロロホルム中で記録した。１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、１２５ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＭＸ−５００ Ａｖａｎｃｅコンソール分光計で、ジューテリオクロロホルム中で記録した。化学シフト（δ）は、内部Ｍｅ４Ｓｉ（δ＝０．００）からの間隔で報告される。電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＡｕｔｏＳｐｅｃ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）装置で得た。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｍｏｄｅｌ ６０００Ａ溶媒放出系、Ｍｏｄｅｌ Ｕ６Ｋ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ注入器、及びＭｏｄｅｌ ４８６調節式吸光検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ液体クロマトグラフィーで行った。ＴＨＦは、アルゴン下でベンゾフェノンケチルナトリウムから使用の前に新しく蒸留した。
実施例１
［００６９］１α，２５−ジヒドロキシ−２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノルビタミンＤ３の調製
［００７０］まずスキーム１を参照して、出発する二環式ラクトン１を、商業的（−）−キナ酸から先に記載［Ｈａｎｅｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，４６５（１９９７）］したように得た。
［００７１］（ａ）ラクトン１の３−ヒドロキシ基の保護。
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，４−ジヒドロキシ−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（２）。ラクトン１（１．８０ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．６３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（１４ｍＬ）中の撹拌された溶液に、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間、そして１時間室温で撹拌し、水中に注ぎ、そして酢酸エチル及びエーテルで抽出した。有機層を数回水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、無色の結晶質の残留物を得て、これをヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、２．１２ｇの純粋な２を得た。母液を蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）による溶出により、付加的な量の結晶質のモノエーテル２（０．１４ｇ、全体収率７６％）及び若干量の結晶質の異性体の（３−ＯＨ，４−ＯＴＢＤＭＳ）エーテル（０．１０ｇ、３％）を得た。
Figure 2006523239
［００７２］（ｂ）ジヒドロキシラクトン２の４−ヒドロキシ基の酸化。
［００７３］（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４，７−ジオン（３）。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（６．６０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の無水のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に、化合物２（３．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を数回水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、油状の残留物を得て、これを冷却してゆっくりと結晶化した（３．６７ｇ、９５％）。ＴＬＣは、得られたケトン３の高純度を示し、これは、更なる精製なしに次の工程で使用することができた。分析用試料は、ヘキサンからの再結晶化によって得た。
Figure 2006523239
［００７４］（ｃ）ヒドロキシケトン３の１−ヒドロキシ基のアセチル化。
［００７５］（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトキシ−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４，７−ジオン（４）。ヒドロキシケトン３（１．６４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水のピリジン（１２ｍＬ）及び無水酢酸（５．５ｍＬ）中の溶液を、室温で３時間撹拌した。これを水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＣｕＳＯ４及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、油状の残留物を得て、これをヘキサン／酢酸エチル（８：２）中に溶解し、そしてシリカゲルの短い経路を通して濾過した。溶媒の蒸発により、純粋な結晶質の酢酸塩４（１．５１ｇ、８１％）を得た。分析用試料は、ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶化によって得た。
Figure 2006523239
［００７６］（ｄ）臭化ホスホニウムＡの調製。
［００７７］臭化［３−（メトキシメトキシ）プロピル］トリフェニルホスホニウム（Ａ）。ブロモメチルメチルエーテル（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）の無水のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の０℃の溶液に、３−ブロモ−１−プロパノール（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で１時間、そして室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、有機層を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を水及び希ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、黄色みがかった油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）による溶出により、純粋な油状の１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）プロパン（１．１２ｇ、５５％）を得た。
Figure 2006523239
［００７８］１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）プロパン（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水のトルエン（１．５ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながら加えた。混合物を１００℃で２０時間加熱し、そして室温まで冷却した。液体をデカントし、そして固体残留物をスパチュラで粉砕し、濾過し、そしてエーテルで数回洗浄した。真空デシケータで一晩乾燥した後、ホスホニウム塩Ａの無色の結晶（０．９８ｇ、８８％）は、更なる精製なしに、Ｗｉｔｔｉｇ反応に使用することができた。
Figure 2006523239
［００７９］（ｅ）４−ケトン４の、Ａから生成したイリドとのＷｉｔｔｉｇ反応。
［００８０］［（Ｅ）−及び（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトキシ−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−オキサ−４−［３’−（メトキシメトキシ）プロピリデン］ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（５ａ及び５ｂ）。０℃の無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中の臭化ホスホニウムＡ（４２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、１．１２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で撹拌しながら滴下により加えた。５分後、もう一つの部分のＡ（４２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０℃で１０分間、そして次いで室温で２０分間撹拌した。橙−赤色の混合物を−７８℃に冷却し、そして二つの等しい部分（３０分の間隔）で、ケトラクトン４（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液にサイホンで加えた。反応混合物を−７８℃で撹拌し、そして１％のＨＣｌを含有する食塩水の添加によって停止（Ｗｉｔｔｉｇ試薬の最初の部分の添加後３時間）した。酢酸エチル（９ｍＬ）、ベンゼン（６ｍＬ）、エーテル（３ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。次いで有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。油状の残留物（主として約５：１の比の異性体の５ａ及び５ｂからなる）をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）による溶出により、生成物の部分的分離：２９ｍｇの５ｂ、５ａ及び５ｂの混合物（８５ｍｇ）、及び純粋な５ａ（１７６ｍｇ、全体収率７７％）を得た。混合された画分の再クロマトグラフィーにより、生成物の殆んど完全な分離を得た。
Figure 2006523239
［００８１］（ｆ）アセトキシラクトン５ａの還元（スキームＩＩ）。
［００８２］［（Ｅ）−（１’Ｒ，３’Ｒ，５’Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１’，５−ジヒドロキシ−４’−［３’’−（メトキシメトキシ）プロピリデン］シクロヘキシル］メタノール（７）。（ａ）化合物５ａ（１６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）中の０℃の撹拌された溶液に、ＮａＢＨ４（１５１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で１時間、次いで１０時間６℃で、そして２時間室温で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、そして混合物を食塩水中に注ぎ、そしてエーテル及び塩化メチレンで数回抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。油状の残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（２：８）による溶出により、純粋なトリオール７を、無色の油状物（１１５ｍｇ、７９％）として得た。
Figure 2006523239
（ｂ）化合物５ａ（１８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１７ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で１時間、そして３時間室温で撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４の溶液中に注意深く注ぎ、そして酢酸エチル及びエーテルで数回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。油状の残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（２：８）による溶出により、純粋なトリオール８を、無色の油状物（１００ｍｇ、５９％）として得た。
［００８３］（ｇ）ビシナルなジオール７の開裂。
［００８４］［（Ｅ）−（３Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−ヒドロキシ−４−［３’−（メトキシメトキシ）プロピリデン］］シクロヘキサノン（９）。過ヨウ素酸ナトリウムで飽和された水（１．２ｍＬ）を、トリオール７（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の０℃の溶液に加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、食塩水中に注ぎ、そして酢酸エチル及びエーテルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジにかけた。純粋なヒドロキシケトン９（６４ｍｇ、８８％）を、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）により冷蔵庫内でゆっくりと結晶化する油状物として溶出した。
Figure 2006523239
［００８５］（ｈ）ヒドロキシケトン９の５−ヒドロキシ基の保護。
［００８６］［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［３’−（メトキシメトキシ）プロピリデン］シクロヘキサノン（１１）。ヒドロキシケトン９（４０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）の無水のＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）中の−５０℃の溶液に、２，６−ルチジン（３２μＬ、２７４μｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（５６μＬ、２４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間−５０℃で撹拌し、次いでこれを−１５℃まで温まらせ、そしてこの温度で更に３０分間撹拌した。ベンゼン及び水を加え、そして混合物を水中に注ぎ、そしてベンゼンで抽出した。抽出物を飽和ＣｕＳＯ４及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサン中に再溶解し、そしてシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）による溶出により、無色の油状物としての純粋な保護されたケトン１１（３０ｍｇ、５７％；回収された基質に基づき６６％）及び未反応の９（６ｍｇ）を得た。
Figure 2006523239
［００８７］アリル的エステル１３ａ及び１３ｂの調製。
［００８８］［（Ｅ）−及び（Ｚ）−（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−［３’’−（メトキシメトキシ）プロピリデン］シクロヘキシリデン］酢酸メチルエステル（１３ａ及び１３ｂ）。ジイソプロピルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、７２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下の−７８℃で撹拌しながら加え、そして次いで（トリメチルシリル）酢酸メチル（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、無水のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のケトン１１（３８．４ｍｇ、８４μｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で更に２時間撹拌し、そして反応混合物を湿りエーテルでクエンチし、食塩水中に注ぎ、そしてエーテル及びベンゼンで抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサン中に再溶解し、そしてＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジにかけた。純粋なアリル的エステル１３ａ及び１３ｂ（３７．２ｍｇ、８６％；１３ａ及び１３ｂの異性体の比＝約７：１）を、ヘキサン／酢酸エチル（９７：３）で溶出した。生成物の分離は、ＨＰＬＣ（１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）によって、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）溶媒系を使用して達成した。純粋な化合物１３ａ及び１３ｂを、それぞれＲｖ４１ｍＬ及び４４ｍＬで、無色の油状物として溶出した。
Figure 2006523239
［００８９］（ｊ）アリル的エステル１３ａ及び１３ｂの還元。
［００９０］２−［（Ｅ）−及び（Ｚ）−（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−［３’’−（メトキシメトキシ）プロピリデン］シクロヘキシリデン］エタノール（１５ａ及び１５ｂ）。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．０Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、アリル的エステル１３ａ及び１３ｂ（３７．２ｍｇ、７４μｍｏｌ）のトルエン／塩化メチレン（２：１、１．５ｍＬ）中の撹拌された−７８℃のアルゴン下の溶液にゆっくりと加えた。撹拌を−７８℃で１時間継続し、混合物を酒石酸ナトリウムカリウム（２Ｎ、２ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２４ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして次いでエーテル及びベンゼンで希釈した。有機層を希釈ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）による溶出により、生成物の部分的分離：１６ｍｇの１５ａ、１５ａ及び１５ｂの混合物（１５ｍｇ）及び純粋な１５ｂ（３ｍｇ；全収率９７％）を得た。混合された画分の再クロマトグラフィーにより、生成物の殆んど完全な分離を得た。
Figure 2006523239
［００９１］（ｋ）アリル的アルコール１５ａ及び１５ｂのホスフィンオキシド１７ａ及び１７ｂへの転換。
［００９２］［２−［（Ｅ）−及び（Ｚ）−（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−［３’’−（メトキシメトキシ）プロピリデン］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド（１７ａ及び１７ｂ）。無水のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のアリル的アルコール１５ａ及び１５ｂ（約７：１、３４ｍｇ、７０μｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２８μＬ、７０μｍｏｌ）をアルゴン下の０℃で撹拌しながら加えた。新しく再結晶した塩化トシル（１４．０ｍｇ、７３μｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（１９０μＬ）中に溶解し、そしてアリル的アルコール−ＢｕＬｉ溶液に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、そして０℃でそのままにした。空気をアルゴンで置換したもう一つの乾燥したフラスコ中で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１４０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（４２０μＬ）中のＰｈ２ＰＨ（６２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）に０℃で撹拌しながら加えた。赤色の溶液を、アルゴンの圧力下でトシラートの溶液に、オレンジ色が持続するまでサイホンにより加えた（約１／４の溶液を加えた）。得られた混合物を更に４０分間０℃で撹拌し、そしてＨ２Ｏ（４０μＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物を塩化メチレン（１．０ｍＬ）中に再溶解し、そして１０％のＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ）と共に０℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、冷亜硫酸ナトリウム水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）による溶出により、未変化のアリル的アルコール（３．９ｍｇ）を得た。その後のベンゼン／酢酸エチル（７：３）による溶出により、生成物の部分的分離：２７．６ｍｇの１７ａ、１７ａ及び１７ｂの混合物（２ｍｇ）及び純粋な１７ｂ（２ｍｇ；全収率６８％）を得た。両方の異性体の分析用試料を、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用するＨＰＬＣ（１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）精製後に得た。純粋な油状の化合物１７ａ及び１７ｂは、それぞれＲｖ４１ｍＬ及び４４ｍＬで溶出した。
Figure 2006523239
［００９３］（ｌ）保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング。
［００９４］１α−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［３’−（メトキシメトキシ）プロピリデン］−２５−［（トリエチルシリル）オキソ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（２０）。ホスフィンオキシド１７ａ（１５．５ｍｇ、２３μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、フェニルリチウム（シクロヘキサン／エーテル中の１．８Ｍ、１３μＬ、２３μｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながらゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変わった。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、そして公開された手順［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］によって調製された、保護されたヒドロキシケトン１９ａ（１９ｍｇ、４８μｍｏｌ）の、無水のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の予備冷却（−７８℃）された溶液を、ゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下で、−７８℃で３時間、そして６℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をヘキサン中に再溶解し、シリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジにかけ、そしてヘキサン／酢酸エチル（９８：２、１０ｍＬ）で洗浄して、１９−ノルビタミン誘導体２０（９．５ｍｇ、４８％）を得た。次いでＳｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄して、ある程度の未変化のＣ、Ｄ−環ケトン１９ａ（１０ｍｇ）を得て、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）で、ジフェニルホスフィンオキシド１７ａ（１ｍｇ）を回収した。
Figure 2006523239
［００９５］（ｍ）１９−ノルビタミンＤ３誘導体２０のシリル保護基の加水分解。
［００９６］１α，２５−ジヒドロキシ−２−［３’−（メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノルビタミンＤ３（２１）。保護された１９−ノルビタミンＤ３２０（３．０ｍｇ、３．５μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２００μＬ）中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２１０μＬ、２１０μｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下の室温で１８時間撹拌し、食塩水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）によって、ヘキサン／２−プロパノール（７５：２５）溶媒系を使用して精製した。分析的に純粋な１９−ノルビタミン２１（１．２７ｇ、７１％）をＲｖ２６ｍＬで回収した。化合物は、更にメタノール／水（８：２）溶媒系を使用した逆相ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−ＯＤＳカラム、２ｍＬ／分）でも単一のピークを与え；これをＲｖ３５ｍＬで回収した。
Figure 2006523239
実施例ＩＩ
［００９７］１α，２５−ジヒドロキシ−２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノルビタミンＤ３化合物の調製
［００９８］まずスキームＩを参照して、ケトラクトン４を、実施例Ｉ（ａ−ｃ）に記載したように商業的（−）−キナ酸から得た。
［００９９］（ａ）臭化ホスホニウムＢの調製。
［００１００］臭化［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］トリフェニルホスホニウム（Ｂ）。１−ブロモ−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパン（２．１８ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の無水のベンゼン（１．６ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で撹拌しながら加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱し、そして室温に冷却した。液体をデカントし、そして固体の残留物をスパチュラで粉砕し、濾過し、そしてエーテルで数回洗浄した。ホスホニウム塩Ｂの無色の結晶（３．７ｇ）をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な塩Ｂ（３．０４ｇ、６９％）を、クロロホルム／メタノール（９６：４）で溶出した。
Figure 2006523239
［００１０１］（ｂ）４−ケトン４の、Ｂから生成したイリドとのＷｉｔｔｉｇ反応。
［００１０２］［（Ｅ）−及び（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトキシ−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−オキサ−４−［３’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン］ビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（６ａ及び６ｂ）。−２０℃の無水のＴＨＦ（４２ｍＬ）中の臭化ホスホニウムＢ（１．５５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中の２．０Ｍ、１．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で撹拌しながら滴下により加え、そして溶液を−２０℃で１５分間撹拌した。橙−赤色の混合物を−４５℃に冷却し、そして酢酸ケト４（７００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の溶液に、１５分間にサイホンで加えた。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、そして１％のＨＣｌを含有する食塩水の添加によって停止した。酢酸エチル（３０ｍＬ）、ベンゼン（２０ｍＬ）、エーテル（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。次いで有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物（主として約３：２の比の異性体の６ａ及び６ｂからなる）をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）による溶出により、生成物６ａ及び６ｂの混合物（９０５ｍｇ、８７％）を得た。両方の異性体の分析用試料を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）溶媒系を使用したＨＰＬＣ（１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）分離後に得た。純粋な油状の化合物６ａ及び６ｂを、それぞれＲｖ２８ｍＬ及び２９ｍＬで溶出した。
Figure 2006523239
［００１０３］（ｃ）アセトキシラクトン６ａ及び６ｂの還元（スキームＩＩ）。
［００１０４］［（Ｅ）−及び（Ｚ）−（１’Ｒ，３’Ｒ，５’Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１’，５−ジヒドロキシ−４’−［３’’−［（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン］シクロヘキシル］メタノール（８ａ及び８ｂ）。化合物６ａ及び６ｂ（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４ｍＬ）中の０℃の撹拌された溶液に、ＮａＢＨ４（１１６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、そして酢酸エチルで数回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。油状の残留物をシリカのクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（４：６）による溶出により、半結晶質のトリオール８ａ及び８ｂの混合物（１３６ｍｇ、９８％）を得た。
Figure 2006523239
［００１０５］（ｄ）ビシナルなジオール８ａ及び８ｂの開裂。
［００１０６］［（Ｅ）−及び（Ｚ）−（３Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−ヒドロキシ−４−［３’−［（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン］］シクロヘキサノン（１０ａ及び１０ｂ）。過ヨウ素酸ナトリウムで飽和された水（１．６ｍＬ）を、トリオール８ａ及び８ｂ（１０４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中の０℃の溶液に加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、食塩水中に注ぎ、そして酢酸エチル及びエーテルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジにかけた。ヒドロキシケトン１０ａ及び１０ｂ（８５ｍｇ、８８％）を、ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で、冷蔵庫内でゆっくりと結晶化する油状物として溶出した。
Figure 2006523239
［００１０７］（ｅ）ヒドロキシケトン１０ａ及び１０ｂの５−ヒドロキシ基の保護。
［００１０８］［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［３’−［（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン］シクロヘキサノン（１２）。ヒドロキシケトン１０ａ及び１０ｂ（２２ｍｇ、５３μｍｏｌ）の無水のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の−５０℃の溶液に、２，６−ルチジン（１４．５μＬ、１２４μｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（２５μＬ、１０６μｍｏｌ）を加えた。混合物を−５０℃で５０分間撹拌した。冷及び湿りＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして混合物を水中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を飽和ＣｕＳＯ４及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサン中に再溶解し、そしてシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）による溶出によって、無色の油状物としての純粋な保護されたケトン１２（１８ｍｇ、６４％；回収された基質に基づき７４％）及び未反応の１０ａ及び１０ｂの混合物（３ｍｇ）を得た。
Figure 2006523239
［００１０９］（ｆ）アリル的エステル１４ａ及び１４ｂの調製。
［００１１０］［（Ｅ）−及び（Ｚ）−（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−［３’’−［（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン］シクロヘキシリデン］酢酸メチルエステル（１４ａ及び１４ｂ）。ジイソプロピルアミン（４９μＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（０．３７ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１４６μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下の−７８℃で撹拌しながら加え、そして次いで（トリメチルシリル）酢酸メチル（６０．５μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、無水のＴＨＦ（０．４５ｍＬ）中のケトン１２（７６．５ｍｇ、０．１４５μｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で更に７０分間撹拌し、そして反応混合物を湿りエーテルでクエンチし、食塩水中に注ぎ、そしてエーテル及びベンゼンで抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサン中に再溶解し、そしてＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジにかけた。純粋なアリル的エステル１４ａ及び１４ｂ（６０ｍｇ、６８％；１４ａ及び１４ｂの異性体の比＝約６：１）をヘキサン／酢酸エチル（９８．５：１．５）で溶出した。
Figure 2006523239
［００１１１］（ｇ）アリル的エステル１４ａ及び１４ｂの還元。
［００１１２］２−［（Ｅ）−及び（Ｚ）−（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−［３’’−［（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン］シクロヘキシリデン］エタノール（１６ａ及び１６ｂ）。水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中の１．０Ｍ、６１６μＬ、６１６μｍｏｌ）を、アリル的エステル１４ａ及び１４ｂ（６：１、６０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）のトルエン／塩化メチレン（２：１、２．２５ｍＬ）中の−７８℃のアルゴン下の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。撹拌を−７８℃で１時間継続し、混合物を酒石酸ナトリウムカリウム（２Ｎ、２ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２４ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして次いでエーテル及びベンゼンで希釈した。有機層を希釈ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）による溶出により、４９ｍｇの生成物１６ａ及び１６ｂの混合物、収率８６％）を得た。両方の異性体の分析用試料は、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）溶媒系を使用したＨＰＬＣ（１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）後に得た。純粋な油状の化合物１６ａ及び１６ｂは、それぞれＲｖ２８ｍＬ及び２９ｍＬで溶出した。
Figure 2006523239
［００１１３］（ｈ）アリル的アルコール１６ａ及び１６ｂの、ホスフィンオキシド１８ａ及び１８ｂへの転換。
［００１１４］［２−［（Ｅ）−及び（Ｚ）−（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−［３’’−［（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン］シクロヘキシリデン］エチル］−ジフェニルホスフィンオキシド（１８ａ及び１８ｂ）。無水のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のアリル的アルコール１６ａ及び１６ｂ（５．５：１、４０．５ｍｇ、７０．２μｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、３５μＬ、８７．５μｍｏｌ）をアルゴン下の０℃で撹拌しながら加えた。新しく再結晶化した塩化トシル（１４．０ｍｇ、７３μｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（１９０μＬ）中に溶解し、そしてアリル的アルコール−ＢｕＬｉ溶液に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、そして０℃でそのままにしておいた。空気をアルゴンによって置換されたもう一つの乾燥したフラスコで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１４０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（４２０μＬ）中のＰｈ２ＰＨ（６２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）に０℃で撹拌しながら加えた。赤色の溶液を、アルゴンの圧力下で、トシラートの溶液に、オレンジ色が持続するまでサイホンで加えた（溶液の約１／４を加えた）。得られた混合物を更に４０分間０℃で撹拌し、そしてＨ２Ｏ（４０μＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物を塩化メチレン（１．０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％のＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ）と共に０℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、冷亜硫酸ナトリウム水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）による溶出により、未変化のアリル的アルコール（１６．３ｍｇ）を得た。その後のヘキサン／酢酸エチル（７：３）による溶出により、生成物の混合物：１８ａ及び１８ｂ（２５ｍｇ、４９％；回収された基質１６ａ、ｂに基づき８１％）を得た。
Figure 2006523239
［００１１５］保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン１９ａのホスフィンオキシド１８ａ及び１８ｂとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング（スキームＩＩＩ）。
［００１１６］１α−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［３’−［（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン］−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（２２ａ及び２２ｂ）。ホスフィンオキシド１８ａ及び１８ｂ（６：１、２０．３ｍｇ、２７．６μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、フェニルリチウム（シクロヘキサン中の１．５６Ｍ、１９μＬ、３０μｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながらゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変わった。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、そして公開された手順［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］によって調製された、保護されたヒドロキシケトン１９ａ（１５．４ｍｇ、３９μｍｏｌ）の、無水のＴＨＦ（８０μＬ）中の予備冷却（−７８℃）された溶液を、ゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下で、−７８℃で３時間、そして６℃で１９時間撹拌した。酢酸エチル、ベンゼン及び水を加え、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をヘキサン中に再溶解し、シリカのカラムにかけた。ヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５）による溶出により、１９−ノルビタミン誘導体２２ａ及び２２ｂ（８．６ｍｇ、回収された基質に基づいて４７％）を得た。次いでカラムをヘキサン／酢酸エチル（９６：４）で洗浄して、ある程度の未変化のＣ，Ｄ−環ケトン１９ａ（７ｍｇ）を得て、そして酢酸エチルで、未反応のジフェニルホスフィンオキシド（５．５ｍｇ）を回収した。主たる生成物２２ａの分析用試料は、ヘキサン／酢酸エチル（９９．８：０．２）溶媒系を使用したＨＰＬＣ（１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）精製によって得た。純粋な化合物２２ａは、Ｒｖ２８ｍＬで無色の油状物として溶出した。
Figure 2006523239
［００１１７］（ｊ）（２０Ｓ）−１α−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［３’−［（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピリデン］−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（２３ａ及び２３ｂ）。
［００１１８］保護された１９−ノルビタミンＤ３化合物２３ａ及び２３ｂを、（２０Ｒ）−異性体２２ａ及び２２ｂの調製のために先に記載した方法と類似に行なわれた、保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン１９ｂの、ホスフィンオキシド１８ａ及び１８ｂとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングによって得た。保護されたビタミンを、シリカのカラムで、ヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５）溶媒系を使用して精製し、そしてこれらを約４７％の収率で得た。保護されたビタミン２３ａの分析用試料は、ＨＰＬＣ（１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）精製によって、ヘキサン／酢酸エチル（９９．７：０．３）溶媒系を使用して得た。純粋な化合物２３ａは、Ｒｖ２５ｍＬで、無色の油状物として溶出した。
Figure 2006523239
［００１１９］（ｋ）１９−ノルビタミンＤ３誘導体２２ａ及び２２ｂのシリル保護基の加水分解。
［００１２０］１α，２５−ジヒドロキシ−２−［３’−ヒドロキシプロピリデン］−１９−ノルビタミンＤ３（２４ａ及び２４ｂ）。保護されたビタミン２２ａ及び２２ｂ（５．７ｍｇ、６．２μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（４．３ｍＬ）中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３７２μＬ、３７２μｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下の室温で１８時間撹拌し、食塩水中に注ぎ、そして酢酸エチル及びジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）によって、ヘキサン／２−プロパノール（８：２）溶媒系を使用して精製した。純粋な１９−ノルビタミン２４ａ及び２４ｂの混合物を、Ｒｖ３７．５ｍＬで収集した。両方の異性体の分離は、逆相ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−ＯＤＳカラム、２ｍＬ／分）によって、メタノール／水（８：２）溶媒系を使用して容易に達成された。分析的に純粋なＥ−異性体２４ａ（２．８ｍｇ、９７％）を、Ｒｖ２３ｍＬで、そしてＺ−異性体２４ｂ（１１μｇ）をＲｖ２９ｍＬで収集した。
Figure 2006523239
［００１２１］（ｌ）１９−ノルビタミンＤ３誘導体２２ａ及び２２ｂのシリル保護基の加水分解。
［００１２２］（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−［３’−ヒドロキシプロピリデン］−１９−ノルビタミンＤ３（２４ａ及び２４ｂ）。ビタミン２５ａ及び２５ｂを、（２０Ｒ）−異性体２４ａ及び２４ｂの調製のために先に記載した方法類似に行われた１９−ノルビタミン誘導体２３ａ及び２３ｂのシリル保護基の加水分解によって得た。残留物を、ＨＰＬＣ（１０ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）によって、ヘキサン／２−プロパノール（８：２）溶媒系を使用して精製した。純粋な１９−ノルビタミン２５ａ及び２５ｂの混合物（９５％収率）を、Ｒｖ３６．５ｍＬで収集した。両方の異性体の分離は、逆相ＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍのＺｏｒｂａｘ−ＯＤＳカラム、２ｍＬ／分）によって、メタノール／水（８：２）溶媒系を使用して容易に達成された。分析的に純粋なＥ−異性体２５ａを、Ｒｖ１８ｍＬで、そしてＺ−異性体２５ｂをＲｖ２８ｍＬで収集した（２５ａ及び２５ｂの比＝１６０：１）。
Figure 2006523239
Figure 2006523239
Figure 2006523239
Figure 2006523239
［００１２３］治療の目的のために、式Ｉによって定義される本発明の新規な化合物は、無毒の溶媒中の溶液、或いは適した溶媒又は担体中の乳液、懸濁液若しくは分散物、或いは固体の担体といっしょの丸薬、錠剤又はカプセルとして、当該技術分野において既知の慣用的な方法によって医薬的適用のために処方することができる。いずれものこのような製剤は、更に安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤又は乳化剤或いは味覚改良剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤を含有することもできる。
［００１２４］化合物は、経口的、局所的、非経口的又は経皮的に投与することができる。化合物は、注射若しくは静脈内注入によって、又は適した滅菌溶液、或いは液体又は固体投与の形態で食餌管を経由して、或いはクリーム、軟膏、貼布、又は経皮適用に適した同様なベヒクルの形態で都合よく投与される。一日当り０．０１μｇないし１００μｇの化合物の投与量、好ましくは約０．１μｇ／日ないし約５０μｇ／日が治療の目的のために適当であり、このような投与量は、治療される疾患、その重度及び患者の反応によって、当該技術分野においてよく理解されているように調節される。新しい化合物は、作用の特異性を示すために、それぞれは、単独で、或いは異なった程度の骨無機質の移動及びカルシウム運搬の刺激が好都合であることが見出された場合、もう一つの活性なビタミンＤ化合物−例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ２又はＤ３、或いは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−の段階的投与量といっしょに適当に投与することができる。
［００１２５］前述した乾癬及び他の悪性腫瘍の治療において使用するための組成物は、活性成分としての有効な量の一つ又はそれより多い上記の式Ｉによって定義された２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、及び適した担体を含んでなる。本発明による使用のためのこのような化合物の有効な量は、組成物のｇｍ当り約０．０１μｇないし約１００μｇ、好ましくは約０．１μｇ／ｇｍないし約５０μｇ／組成物のｇｍであり、そして局所的、経皮的、経口的又は非経口的に、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日、好ましくは約０．１μｇ／日ないし約５０μｇ／日の投与量で投与することができる。
［００１２６］化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼布、丸薬、カプセル又は錠剤として、或いは医薬的に無毒の、そして受容可能な溶媒又は油中の溶液、乳液、分散物、又は懸濁液のような液体の形態に処方することができ、そしてこのような製剤は、更に安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚改良剤のような他の医薬的に無毒の又は利益のある成分を含有することができる。
［００１２７］化合物は、前骨髄細胞の正常なマクロファージへの分化を起こすために十分な量で、都合よく投与される。先に記載した投与量は適しているが、与えられた量が、疾患の重度、並びに患者の症状及び反応によって、当該技術分野においてよく理解されているように調節されることは理解されることである。
［００１２８］本発明の製剤は、活性成分を医薬的に受容可能なその担体及び所望により他の治療成分と共に含んでなる。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そしてその受容者に対して有害ではないという意味において“受容可能”でなければならない。
［００１２９］経口投与のために適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル、サッシェ、錠剤又はロザンジのような別々の形態；粉末又は顆粒の形態；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；或いは水中油乳剤又は油中水乳剤であることができる。
［００１３０］直腸投与のための製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を組込んだ座薬の形態、或いは浣腸の形態であることができる。
［００１３１］非経口投与のために適した製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性成分の滅菌の油性又は水性製剤を都合よくは含んでなる。
［００１３２］局所投与のために適した製剤は、塗布剤；ローション；アプリカント；クリーム、軟膏又はペーストのような水中油又は油中水乳液のような液体又は半液体の製剤；或いは滴剤のような溶液又は懸濁液；或いは噴霧剤を含む。
［００１３３］喘息の治療のために、粉末の吸入、噴霧缶、ネブライザー又はアトマイザーで投与する自己噴射又は噴霧製剤を使用することができる。製剤は、分散される場合、好ましくは１０ないし１００μの範囲の粒子の大きさを有する。
［００１３４］製剤は、投与量単位の形態で都合よく与えることができ、そして薬学の技術において公知の方法のいずれかによって調製することができる。用語“投与量単位”によって、単一性、即ち活性成分そのまま、或いは固体又は液体の医薬的希釈剤若しくは担体とのその混合物のいずれかを含んでなる物理的及び化学的に安定な単位投与量として、患者に投与することが可能である単一の投与量を意味する。
２−プロピリデン−１９−ノル持続放出化合物
［００１３５］所望する、そして非常に好都合なｉｎ ｖｉｖｏにおける活性のパターン、即ち、更に緩やかな開始及び更に延長された活性の期間を示す改質されたビタミンＤ化合物も、更に本明細書中で使用することができる。
［００１３６］構造的には、これらの所望する生物学的特性を有する、改質されたビタミンＤ化合物の鍵となる特徴は、これらが、加水分解可能な基が炭素２５におけるヒドロキシ基、及び所望により、分子中に存在する他のいずれもの他のヒドロキシ基に接続した、２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体の誘導体であることである。接続された基の各種の構造的因子−−例えば、種類、大きさ、構造的複雑さ−−にもよるが、これらの誘導体は、活性な２−プロピリデン−１９−ノルビタミンＤ類似体にｉｎ ｖｉｖｏで異なった速度で加水分解され、従って生物学的に活性なビタミンＤ化合物の身体中の“持続放出”を提供する。
［００１３７］このような化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性の“持続放出”の特性は、もちろん誘導体の混合物の使用、又は非誘導ビタミンＤ化合物といっしょの、一つ又はそれより多いビタミンＤ誘導体からなる混合物の使用によって更に調節することができる。
［００１３８］上記で識別したビタミン誘導体の重要な構造的特徴が、分子の炭素２５においてヒドロキシ基に接続した、加水分解可能な基の存在であることを強調することは重要なことである。この位置における加水分解可能な基の存在は、得られた誘導体に、先に記述した所望する“持続放出”生物学的活性の特性を与える。分子中に存在する他のヒドロキシ官能基（例えば炭素１又は３におけるヒドロキシ官能基）は、遊離のヒドロキシ基として存在することができ、或いはこれらの一つ又はそれより多くは、更に加水分解可能な基で誘導体化することもできる。
［００１３９］上述した誘導体中に存在する“加水分解可能な基”は、好ましくはアシル基、即ちＱ１ＣＯ−型の基であり、ここでＱ１は、水素、或いは直鎖、環式、分枝鎖、飽和又は不飽和であることができる１ないし１８個の炭素の炭化水素ラジカルを表す。従って、例えば、炭化水素ラジカルは、直鎖又は分枝鎖アルキル基、或いは一つ若しくはそれより多い二重結合を持つ直鎖又は分枝鎖アルケノイル基であることができ、或いはこれは、所望により置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基、或いは置換された若しくは置換されていないフェニル、ベンジル又はナフチルのような芳香族基であることができる。特に好ましいアシル基は、アルカノイル又はアルケノイル基であり、その中のいくつかの典型的な例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ヘキサノイル、イソブチリル、２−ブテノイル、パルミトイル又はオレオイルである。加水分解可能な基のもう一つの適した型は、ヒドロカルビルオキシカルボニル基、即ちＱ２−Ｏ−ＣＯ−型の基であり、ここでＱ２は、上記で定義したとおりのＣ１ないしＣ１８の炭化水素ラジカルである。このような炭化水素ラジカルの例示は、メチル、エチル、プロピル、並びに高級直鎖又は分枝鎖アルキル及びアルケノイルラジカル、並びにフェニル又はベンジルのような芳香族炭化水素ラジカルである。
［００１４０］これらの改質されたビタミンＤ化合物は、投与後、時間をかけてｉｎ ｖｉｖｏで活性な類似体に加水分解可能であり、そして結果として活性な類似体のｉｎ ｖｉｖｏの利用率を制御し、これによって更にｉｎ ｖｉｖｏにおけるこれらの活性特性を調節する。用語“活性特性”は、ビタミンＤ化合物の時間をかけた生物学的反応を示す。個々の改質された化合物、又はこのような化合物の混合物は、所望する反応の時間経過を“微調整”するために投与することができる。
［００１４１］本明細書中で使用される場合、用語“改質されたビタミンＤ化合物”は、このような化合物中に存在するヒドロキシ官能基の一つ又はそれより多くが、加水分解可能な基による誘導体化によって改質されたいずれものビタミンＤ化合物を包含する。“加水分解可能な基”は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解されて、遊離のヒドロキシ官能基を再生することができるヒドロキシを改質する基である。
［００１４２］本開示の文脈において、用語加水分解可能な基は、好ましくはアシル及びヒドロカルビルオキシカルボニル基、即ちそれぞれＱ１ＣＯ−及びＱ２−Ｏ−ＣＯ型の基を含み、ここでＱ１及びＱ２は、先に定義した意味を有する。
［００１４３］構造的に、包含される改質されたビタミンＤ化合物は、以下に示す式ＸＩ：
Figure 2006523239
によって表すことができ、式中、Ｙ１、Ｙ２、及びＲは、側鎖中のＲ５が、−ＯＹ３であり、そしてＹ３が、本明細書中で先に定義したとおりのアシル基又はヒドロカルビルオキシカルボニル基であることを除き、式Ｉに関して本明細書中で先に定義したとおりである。
［００１４４］このような改質されたビタミンＤ化合物のいくつかの具体的な例は：
［００１４５］Ｙ１＝Ｙ２＝Ｙ３であり、そしてＣＨ３ＣＯである、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２−Ｄ３−１，３，２５−三酢酸；
［００１４６］Ｙ１＝Ｙ２＝Ｙ３であり、そしてＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＯである、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２−Ｄ３−１，３，２５−三ヘキサン酸；
［００１４７］Ｙ１＝Ｙ２＝Ｙ３であり、そしてＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＯである、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２−Ｄ３−１，３，２５−三ノナン酸；
［００１４８］Ｙ１＝Ｙ２であり、そしてＨであり、そしてＹ３がＣＨ３ＣＯである、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２−Ｄ３−２５−酢酸；
のような２−プロピリデン−１９−ノルビタミンＤ誘導体を含む。
［００１４９］これらの化合物は、既知の方法によって調製することができる。例えば米国特許第５，８４３，９２７号を参照されたい。
２−プロピリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の生物学的活性
［００１５０］図１及び２−競合的ＶＤＲ結合。
［００１５１］類似体のブタ腸内受容体への競合的結合は、組替え的に発現したラットの受容体を受容体として使用した（Ｖａｎｈｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ ｐｒｅｓｓ，２００４）ことを除き、Ｄａｍｅ等（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載された方法によって行われた。
［００１５２］図３−ＨＬ−６０細胞の分化
［００１５３］ＨＬ−６０前骨髄細胞の単核細胞への分化を、Ｏｓｔｒｅｍ等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載されているように決定した。
［００１５４］図４−転写活性化
［００１５５］転写活性を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流の２４−ヒドロキシラーゼ（２４Ｈアーゼ）遺伝子プロモーターで安定的に形質移入されたＲＯＳ １７／２．８（骨）細胞中で測定した（Ａｒｂｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。細胞に、ある範囲の投与量を与えた。投与の１６時間後、細胞を回収し、そしてルシフェラーゼ活性をルミノメーターを使用して測定した。
［００１５６］図４の“ＲＬＵ”は、相対的ルシフェラーゼ単位を指す。
［００１５７］図５及び６−腸内カルシウム運搬及び骨カルシウム移動
［００１５８］オスの離乳期のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、規定食１１（０．４７％Ｃａ）規定食＋ＡＥＫで１週間、次いで規定食１１（０．０２％Ｃａ）＋ＡＥＫで３週間飼育した。次いでラットは、０．４７％Ｃａを含有する規定食で１週間、続いて２週間０．０２％Ｃａを含有する規定食に切替えられた。投与量の投与は、０．０２％カルシウム規定食の最後の週中に始めた。４回の連続したｉｐ投与を概略２４時間の間隔で与えた。最後の投与の２４時間後、血液を切断した頚部から収集し、そして血清カルシウムの濃度を骨カルシウム移動の測定値として決定した。反転腸嚢法を使用した腸内カルシウム運搬分析のために、腸の最初の１０ｃｍも更に収集した。
生物学的データの解釈
［００１５９］図１は、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（本明細書中で“Ｆ−Ｗｉｔ”とも呼ばれる）及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤブタ腸内核受容体に結合する相対的活性を例示する。図２は、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（本明細書中で“１ＡＲＧ”とも呼ばれる）、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＺ−異性体（本明細書中で“２ＡＧＲ”とも呼ばれる）、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（本明細書中で“１ＡＧＳ”とも呼ばれる）、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＺ−異性体（本明細書中で“２ＡＧＳ”とも呼ばれる）、及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤブタ腸内核受容体に結合する相対的活性を例示する。図１及び２は、Ｆ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ、２ＡＧＲ、１ＡＧＳ及び２ＡＧＳが、全て１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ラット受容体に結合することにおいて非常に活性であることを示す。
［００１６０］本発明の２−プロピリデン−１９−ノル化合物は、悪性細胞の分化を促進する高い効力、比較的高い腸内カルシウム運搬活性及びカルシウムを骨から移動する比較的高い能力を有する生物学的活性のパターンを示す。これは、図３ないし６に要約されるＦ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ、２ＡＧＲ、１ＡＧＳ及び２ＡＧＳに対して得られた生物学的アッセイの結果によって例示される。図３は、既知の活性な代謝物１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、並びに類似体２−メチレン−１９−ノル−（２０Ｓ）−１，２５（ＯＨ）２Ｄ３（本明細書中で“２ＭＤ”とも呼ばれる）及びここに特許請求されるＦ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ及び１ＡＧＳ類似体の、培養中のヒト白血病細胞（ＨＬ−６０細胞）の単核細胞への分化を誘導する活性の比較を示す。分化活性を、ＮＢＴ還元と略称される標準的な分化アッセイ（ニトロブルーテトラゾリウム還元）によって評価した。アッセイは、例えばＤｅＬｕｃａ等の米国特許第４，７１７，７２１号及びＯｓｔｒｅｍ等のＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４，１９８７によって与えられているような既知の手順によって行った。アッセイにおいて、試験化合物の分化活性は、与えられた濃度の試験化合物に反応して、正常細胞に分化されたＨＬ−６０細胞のパーセントで表示されている。
［００１６１］図３に要約した結果は、類似体Ｆ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ及び１ＡＧＳが、全て白血病細胞の分化を促進することにおいて、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及び２ＭＤと同様に強力であることを明白に示す。このように、ＮＢＴアッセイにおいて、９０％に近い細胞が、１×１０−７Ｍの濃度の１α，２５−ヒドロキシビタミンＤ３によって分化を誘導され、そして同程度の分化が１×１０−７ＭのＦ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ及び１ＡＧＳによって達成されている。
［００１６２］図４は、Ｆ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ及び１ＡＧＳが、全て骨細胞における有意な転写活性を有することを例示する。この結果は、図３の細胞分化活性と共に、ここに特許請求される構造Ｉの２−プロピリデン化合物、そして特にＦ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ及び１ＡＧＳが、これらが、細胞分化を起こし、そして細胞増殖を抑制することに直接的な細胞活性を有するために、乾癬において非常に有用であるものであることを示唆する。これらのデータは、更にここに特許請求される構造Ｉの２−プロピリデン化合物、そして特にＦ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ及び１ＡＧＳが、特に白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌及び前立腺癌に対する抗癌剤として有意な活性を有することも示す。
［００１６３］図５及び６は、既知の活性な１９−ノル類似体２ＭＤ並びにここに特許請求されるＦ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ及び１ＡＧＳ類似体の血漿カルシウム上昇活性の比較を示す。図５は、Ｆ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ及び１ＡＧＳが、全て比較的高い腸内カルシウム運搬活性を有し、そして腸内カルシウム運搬活性において２ＭＤより活性であることを示す。更に、図６は、Ｆ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ及び１ＡＧＳが、全て骨からカルシウムを移動する有意な能力を有し、そしてこれに関しては２ＭＤより低い活性であることを示す。従って、要約として、構造Ｉの２−プロピリデン−１９−ノル−類似体、そして特にＦ−Ｗｉｔ、１ＡＧＲ及び１ＡＧＳは、悪性細胞の分化を誘導する高い効力、比較的高い腸内カルシウム運搬活性及び中程度の骨カルシウム移動活性を組合わせた選択的活性の特性を示す。
［００１９］図１は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、並びに本明細書中で記載され、そして特許請求される２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｆ−Ｗｉｔ）の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤブタ腸内核受容体に結合する相対的活性を例示するグラフである。 ［００２０］図２は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、並びに本明細書中で記載され、そして特許請求される２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（１ＡＲＧ）、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（１ＡＧＳ）、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＺ−異性体（２ＡＧＲ）、及び２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＺ−異性体（２ＡＧＳ）の相対的活性を例示するグラフである。 ［００２１］図３は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（２ＭＤ）、並びに本明細書中で記載され、そして特許請求される２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｆ−Ｗｉｔ）、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（１ＡＲＧ）、及び２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（１ＡＧＳ）の濃度の関数としてのＨＬ−６０細胞の分化のパーセントを例示するグラフである。 ［００２２］図４は、１α，２５−ジヒドロキシビタミン、（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（２ＭＤ）、並びに本明細書中で記載され、そして特許請求される２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｆ−Ｗｉｔ）、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（１ＡＲＧ）、及び２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（１ＡＧＳ）の濃度の関数としての転写活性を例示するグラフである。 ［００２３］図５は、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｆ−Ｗｉｔ）、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（１ＡＲＧ）、及び２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（１ＡＧＳ）の腸内カルシウム運搬活性を、各種の投与量で対照（ベヒクル）及び（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（２ＭＤ）と比較して例示する棒グラフである。 ［００２４］図６は、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｆ−Ｗｉｔ）、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（１ＡＲＧ）、及び２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のＥ−異性体（１ＡＧＳ）の骨カルシウム移動活性を、各種の投与量で対照（ベヒクル）及び（２０Ｓ）−２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（２ＭＤ）と比較して例示する棒グラフである。

Claims (109)

  1. 以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができ、そして式中、Ｒ基は、以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造によって表され、式中、炭素２０における立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有することができ、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はシス又はトランス幾何配置（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、或いはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＲ１Ｒ２）−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
    を有する化合物。
  2. Ｒが、以下の式：
    Figure 2006523239
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒが、以下の式：
    Figure 2006523239
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒが、以下の式：
    Figure 2006523239
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒが、以下の式：
    Figure 2006523239
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒが、以下の式：
    Figure 2006523239
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒが、以下の式：
    Figure 2006523239
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒが、以下の式：
    Figure 2006523239
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒが、以下の式：
    Figure 2006523239
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒが、以下の式：
    Figure 2006523239
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒが、以下の式：
    Figure 2006523239
     の側鎖である、請求項１に記載の化合物。
  12. 以下の式：
    Figure 2006523239
     を有する２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３。
  13. 以下の式：
    Figure 2006523239
     を有する２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）。
  14. 以下の式：
    Figure 2006523239
     を有する２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）。
  15. 以下の式：
    Figure 2006523239
     を有する２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）。
  16. 以下の式：
    Figure 2006523239
     を有する２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）。
  17. 有効な量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
  18. 前記有効な量が、組成物のグラム当り約０．０１μｇないし約１００μｇを含んでなる、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記有効な量が、組成物のグラム当り約０．１μｇないし約５０μｇを含んでなる、請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. ２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３を、約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  21. ２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３を、約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  22. ２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）を、約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  23. ２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）を、約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  24. ２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）を、約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  25. ２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）を、約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  26. ２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）を、約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  27. ２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）を、約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  28. ２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）を、約０．０１μｇないし約１００μｇの量で含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  29. ２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）を、約０．１μｇないし約５０μｇの量で含有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  30. 以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、そして式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができる］
    を有する化合物。
  31. 以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、そして式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができる］
    を有する化合物。
  32. 以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、そして式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができる］
    を有する化合物。
  33. 以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、そして式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができる］
    を有する化合物。
  34. 以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、そして式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができる］
    を有する化合物。
  35. 以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ３は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、そして式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができる］
    を有する化合物。
  36. 骨質量を維持又は増加することが好ましい代謝性骨疾患を、有効な量の以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができ、そして式中、Ｒ基は、以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造によって表され、式中、炭素２０における立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有することができ、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はシス又はトランス幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、或いはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＲ１Ｒ２）−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
    を有する化合物を、前記疾患を持つ患者に投与することを含んでなる治療方法。
  37. 前記疾患が、老人性骨粗鬆症である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記疾患が、閉経期後骨粗鬆症である、請求項３６に記載の方法。
  39. 前記疾患が、ステロイド誘導性骨粗鬆症である、請求項３６に記載の方法。
  40. 前記疾患が、低骨代謝回転性骨粗鬆症である、請求項３６に記載の方法。
  41. 前記疾患が、骨軟化症である、請求項３６に記載の方法。
  42. 前記疾患が、腎性骨形成異常症である、請求項３６に記載の方法。
  43. 前記化合物が、経口的に投与される、請求項３６に記載の方法。
  44. 前記化合物が、非経口的に投与される、請求項３６に記載の方法。
  45. 前記化合物が、経皮的に投与される、請求項３６に記載の方法。
  46. 前記化合物が、一日当り０．０１μｇないし１００μｇの投与量で投与される、請求項３６に記載の方法。
  47. 前記化合物が、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３である、請求項３６に記載の方法。
  48. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項３６に記載の方法。
  49. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項３６に記載の方法。
  50. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項３６に記載の方法。
  51. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項３６に記載の方法。
  52. 乾癬を持つ患者に、有効な量の以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができ、そして式中、Ｒ基は、以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造によって表され、式中、炭素２０における立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有することができ、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はシス又はトランス幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、或いはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＲ１Ｒ２）−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
    を有する化合物を投与することを含んでなる、乾癬を治療する方法。
  53. 前記化合物が、経口的に投与される、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記化合物が、非経口的に投与される、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記化合物が、経皮的に投与される、請求項５２に記載の方法。
  56. 前記化合物が、局所的に投与される、請求項５２に記載の方法。
  57. 前記有効な量が、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の前記化合物を含んでなる、請求項５２に記載の方法。
  58. 前記化合物が、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３である、請求項５２に記載の方法。
  59. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項５２に記載の方法。
  60. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項５２に記載の方法。
  61. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項５２に記載の方法。
  62. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項５２に記載の方法。
  63. 患者に、有効な量の以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアリールオキシアルキルであることができ、そして式中、Ｒ基は、以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造によって表され、式中、炭素２０における立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有することができ、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はシス又はトランス幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、或いはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＲ１Ｒ２）−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
    を有する化合物を投与することを含んでなる、白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌又は前立腺癌を治療する方法。
  64. 前記化合物が、経口的に投与される、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記化合物が、非経口的に投与される、請求項６３に記載の方法。
  66. 前記化合物が、経皮的に投与される、請求項６３に記載の方法。
  67. 前記化合物が、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与される、請求項６３に記載の方法。
  68. 前記化合物が、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３である、請求項６３に記載の方法。
  69. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項６３に記載の方法。
  70. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項６３に記載の方法。
  71. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項６３に記載の方法。
  72. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項６３に記載の方法。
  73. 骨の強度を増加する、有効な量の以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアリールオキシアルキルであることができ、そして式中、Ｒ基は、以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造によって表され、式中、炭素２０における立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有することができ、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はシス又はトランス幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、或いはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＲ１Ｒ２）−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
    を有する化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
  74. 前記骨強度が、皮質強度である、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記骨強度が、小柱強度である、請求項７３に記載の方法。
  76. 前記化合物が、経口的に投与される、請求項７３に記載の方法。
  77. 前記化合物が、非経口的に投与される、請求項７３に記載の方法。
  78. 前記化合物が、経皮的に投与される、請求項７３に記載の方法。
  79. 前記化合物が、一日当り０．０１μｇないし１００μｇの投与量で投与される、請求項７３に記載の方法。
  80. 前記化合物が、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３である、請求項７３に記載の方法。
  81. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項７３に記載の方法。
  82. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項７３に記載の方法。
  83. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項７３に記載の方法。
  84. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項７３に記載の方法。
  85. 自己免疫性疾患を治療する、有効な量の以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアリールオキシアルキルであることができ、そして式中、Ｒ基は、以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造によって表され、式中、炭素２０における立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有することができ、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はシス又はトランス幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、或いはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＲ１Ｒ２）−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
    を有する化合物を、前記疾患を持つ患者に投与することを含んでなる方法。
  86. 前記疾患が、多発性硬化症である、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記疾患が、糖尿病である、請求項８５に記載の方法。
  88. 前記疾患が、狼瘡である、請求項８５に記載の方法。
  89. 前記化合物が、経口的に投与される、請求項８５に記載の方法。
  90. 前記化合物が、非経口的に投与される、請求項８５に記載の方法。
  91. 前記化合物が、経皮的に投与される、請求項８５に記載の方法。
  92. 前記化合物が、０．０１μｇ／日ないし１００μｇ／日の投与量で投与される、請求項８５に記載の方法。
  93. 前記化合物が、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３である、請求項８５に記載の方法。
  94. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項８５に記載の方法。
  95. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項８５に記載の方法。
  96. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項８５に記載の方法。
  97. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項８５に記載の方法。
  98. 炎症性腸疾患を治療する、有効な量の以下の式：
    Figure 2006523239
     ［式中、同一又は別個であることができるＹ１及びＹ２は、水素及びヒドロキシ保護基からなる群からそれぞれ選択され、式中、Ｘは、アルキル、水素、ヒドロキシ保護基、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアリールオキシアルキルであることができ、そして式中、Ｒ基は、以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造によって表され、式中、炭素２０における立体化学中心は、ＲまたはＳ配置を有することができ、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はシス又はトランス幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
    Figure 2006523239
     の構造のラジカルから選択され、式中、ｍ及びｎは、独立に、０ないし５の整数を表し、式中、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立に、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望により、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そして式中、Ｒ１及びＲ２は、いっしょに選択され、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、そして式中、Ｒ３及びＲ４は、いっしょに選択され、オキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、そして式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて、側鎖中の２０、２２、又は２３位におけるＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されることができ、或いはそれぞれ、２０、２２、及び２３位における−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＲ１Ｒ２）−基のいずれもは、酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
    を有する化合物を、前記疾患を持つ患者に投与することを含んでなる方法。
  99. 前記疾患が、クローン病である、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項９８に記載の方法。
  101. 前記化合物が、経口的に投与される、請求項９８に記載の方法。
  102. 前記化合物が、非経口的に投与される、請求項９８に記載の方法。
  103. 前記化合物が、経皮的に投与される、請求項９８に記載の方法。
  104. 前記化合物が、０．０１μｇ／日ないし１００μｇ／日の投与量で投与される、請求項９８に記載の方法。
  105. 前記化合物が、２−［（３’−メトキシメトキシ）プロピリデン］−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３である、請求項９８に記載の方法。
  106. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項９８に記載の方法。
  107. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項９８に記載の方法。
  108. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｅ−異性体）である、請求項９８に記載の方法。
  109. 前記化合物が、２−（３’−ヒドロキシプロピリデン）−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３（Ｚ−異性体）である、請求項９８に記載の方法。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004230948A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-propylidene-19-nor-vitamin D compounds
US7713951B2 (en) * 2004-04-09 2010-05-11 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-18,19-dinor-vitamin D compounds
JP5036565B2 (ja) * 2005-02-11 2012-09-26 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション ２−メチレン−１９−ノル−（２０Ｓ−２４エピ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミン−Ｄ２
WO2006086613A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-METHYLENE-19-NOR- (20S-24S) - 1α, 25-D IHYDROXYVITAMIN-D2
US8114393B2 (en) 2005-09-14 2012-02-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for phosphate binding
MX2008012701A (es) * 2006-04-05 2009-01-07 Wisconsin Alumni Res Found Compuestos de 1-alfa-hidroxi-2-(3'-hidroxipropiliden)-19-nor-vitam ina d y metodos de elaboracion y tratamiento de los mismos.
US20090281340A1 (en) * 2006-04-05 2009-11-12 Deluca Hector F 1alpha-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin d compounds and methods of making and treatment thereof
WO2008035207A2 (en) * 2006-04-06 2008-03-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1alpha-hydroxy-19,21-dinorvitamin d3 analogs and uses thereof
JP2009532459A (ja) * 2006-04-06 2009-09-10 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション １，２または３，２複素環を有する１９−ノル−ビタミンｄアナログ
EP2021320A2 (en) 2006-04-06 2009-02-11 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-substituted-1alpha, 25-dihydroxy-19,26,27-trinor vitamin d analogs and uses thereof
JP2010505739A (ja) * 2006-04-06 2010-02-25 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション ２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９，２１−ジノルビタミンＤ３類縁体およびその使用
WO2008035206A2 (en) * 2006-04-06 2008-03-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1 alpha-hydroxy-18,19,21-trinorvitamin d3 analogs and uses thereof
MX2008012913A (es) * 2006-04-06 2009-03-06 Wisconsin Alumni Res Found 2-metilen-1a,25-dihidroxi-18,19,21-trinorvitamina d3 y sus usos.
ATE496885T1 (de) 2006-04-10 2011-02-15 Wisconsin Alumni Res Found 1-alpha-hydroxy-2-(3'-hydroxypropyliden)-19-nor vitamin-d-verbindungen mit einer 1,1- dimethylpropyl-seitenkette

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61267549A (ja) * 1984-12-05 1986-11-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２位に置換基を有するビタミンｄ▲下３▼誘導体
JPH0641059A (ja) * 1991-11-01 1994-02-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体
JPH06321894A (ja) * 1993-04-05 1994-11-22 Wisconsin Alumni Res Found ２−位に置換基を有する１９−ノル−ビタミンｄ３ 化合物
WO1996001811A1 (en) * 1994-07-11 1996-01-25 The Johns-Hopkins University 2-substituted 1,25-dihydroxyvitamin d3 derivatives
JP2001504135A (ja) * 1997-03-17 2001-03-27 ウイスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション ２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物
WO2001074766A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-19-nor-vitamin d compounds and their therapeutic uses

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3276167D1 (en) 1981-11-02 1987-06-04 Res Inst Medicine Chem Intermediates in the synthesis of vitamin d derivatives
GB8904154D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
CA1333616C (en) 1989-03-09 1994-12-20 Hector F. Deluca 19-nor-vitamin d compounds
NZ232734A (en) 1989-03-09 1991-11-26 Wisconsin Alumni Res Found 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions
US5246925A (en) 1989-03-09 1993-09-21 Wisconsin Alumni Research Foundation 19-nor-vitamin D compounds for use in treating hyperparathyroidism
AU649057B2 (en) 1990-08-24 1994-05-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions containing vitamin D compounds for improvement of skin conditions
DK0474517T3 (da) 1990-09-07 1999-08-02 Wisconsin Alumni Res Found Hidtil ukendt anvendelse af 1alfa-hydroxyleret-19-nor-vitamin D-
US5086191A (en) * 1991-05-28 1992-02-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds
AU650751B2 (en) 1991-05-28 1994-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds
US5565589A (en) * 1993-11-03 1996-10-15 Wisconsin Alumni Research Foundation 17-formyl-5,6-trans-vitamin D compounds
US5428029A (en) * 1993-11-24 1995-06-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 fluorinated analogs
CA2206876A1 (en) 1994-11-21 1996-05-30 Wisconsin Alumni Research Foundation 18,19-dinor-vitamin d compounds
US5877168A (en) 1995-02-10 1999-03-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Vitamin D derivative with substituent at the 2β-position
CA2175881A1 (en) * 1995-05-09 1996-11-10 Andrzej Kutner Vitamin d compounds and methods of preparing these compounds
US5945410A (en) * 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
GB9915839D0 (en) * 1999-07-06 1999-09-08 Textron Automotive U K Valve assembly for vehicle washing system
IL152942A (en) 2000-05-31 2007-09-20 Wisconsin Alumni Res Found Compounds 2 - Ethyl and 2 - Ethylaidine - 19 - Nur - Vitamin D and pharmaceutical preparations containing them
EP1524264A3 (en) * 2000-05-31 2010-01-20 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-ethylidene-19-nor-vitamin D compounds
US6846811B2 (en) * 2002-04-22 2005-01-25 Wisconsin Alumni Research Foundation (20S) 1α-hydroxy-2α-methyl and 2β-methyl-19-nor-vitamin D3 and their uses
AU2004230948A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-propylidene-19-nor-vitamin D compounds
US7053075B2 (en) * 2003-11-25 2006-05-30 Deluca Hector F Methods for reducing body fat using vitamin D compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61267549A (ja) * 1984-12-05 1986-11-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２位に置換基を有するビタミンｄ▲下３▼誘導体
JPH0641059A (ja) * 1991-11-01 1994-02-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd ２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体
JPH06321894A (ja) * 1993-04-05 1994-11-22 Wisconsin Alumni Res Found ２−位に置換基を有する１９−ノル−ビタミンｄ３ 化合物
WO1996001811A1 (en) * 1994-07-11 1996-01-25 The Johns-Hopkins University 2-substituted 1,25-dihydroxyvitamin d3 derivatives
JP2001504135A (ja) * 1997-03-17 2001-03-27 ウイスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション ２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物
WO2001074766A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-19-nor-vitamin d compounds and their therapeutic uses

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