JP2007530421A - (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビタミンD化合物、そして更に具体的には、プロドラッグ(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3及びその医薬的使用に関する。
本発明は、プロドラッグ(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3、その生物学的活性、及びこの化合物の各種の医薬的使用に関する。
上記の化合物は、所望する、そして非常に好都合な生物学的活性のパターンを示す。この化合物は、比較的高いビタミンD受容体への結合によって特徴付けられる。更に、この化合物は、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3のそれより大きい腸内カルシウム運搬活性を有し、そして1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、骨からカルシウムを移動するより大きい能力を有する。従って、この化合物は、非常に強力な血漿カルシウム上昇活性(calcemic)を有し、そしてその血漿カルシウム上昇活性が非常に特異的であるものとして特徴付けることができる。骨からカルシウムを移動するその優先的な活性及び高い腸内カルシウム運搬活性は、骨の喪失が主要な関心事である代謝性骨疾患の治療のためのこの化合物のin vivoの投与を可能にする。その骨における選択的血漿カルシウム上昇活性のために、この化合物は、骨粗鬆症、特に低骨代謝回転性骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経後骨粗鬆症、並びに骨軟化症のような骨形成が所望される疾患の治療のための好ましい治療剤であるものである。
(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3を合成し、そして試験した。構造的には、この19−ノル類似体は、本明細書中で先に例示した一般式Iによって特徴付けられる。
必要な一般構造IIIのホスフィンオキシドの調製のために、市販の(1R,3R,4S,5R)−(−)−キナ酸から、Perlman et al.,Tetrahedron Lett.32,7663(1991)及びDeLuca et al.,米国特許第5,086,191号によって記載されているように容易に得られるキナ酸メチル誘導体から出発する、新しい合成経路が開発されている。
出発するアルコール1を、J.C.Hanekamp,R.B.Rookhuizen,H.J.T.Bos,L.Brandsma Tetrahedron,1992,48,9283−9294によって公開された手順によって、市販のビタミンD2から70%の収率で調製した。
アルコール1(1.63g、5.2mmol)、二クロム酸ピリジニウム(6.05g、16.1mmol)及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(100mg、0.4mmol)の無水の塩化メチレン(30mL)中の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトの短い層を通して濾過した。吸着剤をエーテルで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をヘキサン/酢酸エチル(90:10)によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド2(1.36g、83%収率)を油状物として得た:
アルデヒド2(1.36g、4.3mmol)を、CH2Cl2(15mL)中に溶解し、そしてn−Bu4NOHの40%水溶液(5.6mL、5.57g、8.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、塩化メチレン(30mL)で希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(95:5)によるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、アルデヒド2及びその20−エピマー(730mg、53%収率)の約1:1.7の比(1H NMRによる)の混合物を得た。
アルコール3(393mg、1.24mmol)、DMAP(10mg、0.08mmol)及びEt3N(0.7mL、0.51g、5.04mmol)の無水の塩化メチレン(10mL)中の撹拌された溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(320mg、1.68mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め(4時間)、そして攪拌を更に22時間継続した。塩化メチレン(60mL)を加え、そして混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル(95:5)によるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、トシラート4(533mg、91%収率)を無色の油状物として得た:
マグネシウム切削片(1.32g、55mmol)、1−クロロ−3−メチルブタン(3.3mL、2.9g、27.2mmol)及びヨウ素(2結晶)を、無水のTHF(18mL)中で10時間還流した。形成されたグリニャール試薬5の溶液を−78℃に冷却し、そしてトシラート4(348mg、0.74mmol)の無水のTHF(5mL)中の−78℃の溶液に、カニューレを経由して滴下により加えた。次いで6mLのLi2CuCl4[乾燥LiCl(232mg、5.46mmol)及び乾燥CuCl2(368mg、2.75mmol)を無水のTHF(27mL)中に溶解することによって調製]の溶液を−78℃の反応混合物にカニューレを経由して滴下により加えた。冷却浴を取除き、そして混合物を室温で20時間撹拌し、そして次いで氷(約100g)を含有する1MのH2SO4水溶液(25mL)中に注いだ。混合物を塩化メチレン(3×50mL)で抽出し、そして混合した有機層を飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルムによるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、アルコール6(149mg、76%収率)を無色の油状物として得た:
二クロム酸ピリジニウム(90mg、239mmol)を、アルコール6(15mg、56μmol)及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(2mg、8μmol)の無水の塩化メチレン(6mL)中の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物をWatersのシリカSep−Pakカートリッジ(2g)を通して濾過し、これを更にCHCl3で洗浄した。溶媒の除去後、ケトンII(13mg、88%収率)を無色の油状物として得た:
ホスフィンオキシド7(34mg、58μmol)の無水のTHF(450μL)中の−20℃の溶液に、PhLi(シクロヘキサン−エーテル中の1.7M、75μL、128μmol)をアルゴン下で撹拌しながらゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変わった。30分後、混合物を−78℃に冷却し、そして予備冷却(−78℃)したケトンII(12mg、45μmol)の無水のTHF(200+100μL)中の溶液をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下の−78℃で3時間、そして0℃で18時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発した。残留物をヘキサン中に溶解し、そしてWatersのシリカSep−Pakカートリッジ(2g)にかけた。カートリッジをヘキサン及びヘキサン/酢酸エチル(99.5:0.5)で洗浄して、19−ノルビタミン誘導体8(12mg)を得た。次いでSep−Pakをヘキサン/酢酸エチル(96:4)で洗浄して、未変化のC、D−環ケトンII(7mg)を回収し、そして酢酸エチルでジフェニルホスフィンオキシド7(19mg)を回収した。保護されたビタミン8を、ヘキサン/2−プロパノール(99.9:0.1)を溶媒系として使用する、HPLC(10×250mmのZorbax−Silicaカラム、4mL/分)によって更に精製した。純粋な化合物8(10mg、36%収率)を、Rv=15mLで無色の油状物として溶出した:
2−メチレン−19−ノル−(20S)−1α−ヒドロキシビタミンD3は、これが25−ヒドロキシル基を欠くという事実にも関わらず、ブタの腸内ビタミンD受容体に結合する。驚くべきことに、その受容体に結合する能力は、1,25−ジヒドロキシビタミンD3のそれのわずか10分の1である。1α−ヒドロキシビタミンD3の25−ヒドロキシルの欠如は、結合活性の100倍の減少となる(Ostrem et al.J.Biol.Chem.262,14164−14171,1987を参照されたい)。
In vivoにおいて2−メチレン類似体が、ビタミンD受容体に10分の1しか結合しないにも関わらず、1,25−(OH)2D3より更に強力であるという事実は、これがin vivoで25−ヒドロキシル化され、そして従って25−ヒドロキシル化によってゆっくりと活性化されることができ、そして従って延長した活性を示すことができる利益を伴うプロドラッグであることを示唆する。
オスの離乳したSprague−Dawleyラットを、規定食11(0.47%Ca)規定食+AEKで11日間、続いて規定食11(0.02%Ca)+AEKで31日間飼育した。投与(ip)を犠牲の7日前に開始した。投与は、24時間離した一日基準で与えた。腸の最初の10cmは、腸の運搬の研究のために収集し、そして血清を骨Ca移動分析のために収集した。結果を表1に報告する。
低カルシウム規定食のラットの血清カルシウムの決定のためのin vivoの試験は、(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3の造骨細胞又は骨活性への洞察を与える。表1のデータは、(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、造骨細胞の刺激により血漿中のカルシウムを増加することにおいて、1,25−(OH)2D3より更に有意に強力であることを示す。同時に、腸内カルシウム運搬に対する(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3の活性も、更に1,25−(OH)2D3のそれより有意に大きい(表1)。従って、これらのデータは、(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、有意な、そして骨に対して非常に強力な活性を有し、そしてその血漿カルシウム上昇活性において非常に特異的であることを示す。骨からカルシウムを移動するその選択的活性及び高い腸内カルシウム運搬活性は、骨の喪失が主要な関心事である代謝性骨疾患の治療のためのこの化合物のin vivoの投与を可能にする。その骨に対する活性のために、この化合物は、骨粗鬆症、特に低骨代謝回転性骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経後骨粗鬆症、並びに骨軟化症のような骨の形成が所望される疾患の治療のための好ましい治療剤であるものである。
1,25−(OH)2D3及び(20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3の長期投与に対する腸内カルシウム運搬及び血清カルシウム(骨カルシウム移動)活性の反応
治療の目的のために、式Iによって定義される本発明の化合物は、無害な溶媒中の溶液として、或いは適した溶媒又は担体中の乳液、懸濁液若しくは分散物として、或いは丸薬、錠剤又はカプセルとして固体の担体といっしょに、当該技術分野において既知の慣用的方法によって医薬的適用のために処方することができる。いずれものこのような処方は、更に安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤又は乳化剤或いは味覚改良剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤を含有することもできる。
非経口投与のために適した製剤は、都合よくは、活性成分の滅菌油性又は水性製剤を含んでなり、これは好ましくは受容者の血液と等張である。
Claims (39)
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経口的に投与される、請求項1に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、非経口的に投与される、請求項1に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経皮的に投与される、請求項1に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、局所的に投与される、請求項1に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経口的に投与される、請求項7に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、非経口的に投与される、請求項7に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経皮的に投与される、請求項7に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項7に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経口的に投与される、請求項12に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、非経口的に投与される、請求項12に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経皮的に投与される、請求項12に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項12に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経口的に投与される、請求項17に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、非経口的に投与される、請求項17に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経皮的に投与される、請求項17に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項17に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経口的に投与される、請求項23に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、非経口的に投与される、請求項23に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経皮的に投与される、請求項23に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、局所的に投与される、請求項23に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項23に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経口的に投与される、請求項29に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、非経口的に投与される、請求項29に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、経皮的に投与される、請求項29に記載の方法。
- (20S)−1α−ヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3が、約0.01μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記疾患が、老人性骨粗鬆症である、請求項29に記載の方法。
- 前記疾患が、閉経後骨粗鬆症である、請求項29に記載の方法。
- 前記疾患が、ステロイド誘発性骨粗鬆症である、請求項29に記載の方法。
- 前記疾患が、低骨代謝回転性骨粗鬆症である、請求項29に記載の方法。
- 前記疾患が、骨軟化症である、請求項29に記載の方法。
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