JP2014532622A - 2−メチレン−ビタミンd類似体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、X1およびX2は、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、Y1およびY2は、それぞれ水素であるかもしくは一緒になってメチレン基を表し、Y3およびY4は、それぞれ水素であるかもしくは一緒になってメチレン基を表すが、但し、Y1およびY2が共に水素である場合、Y3およびY4はメチレン基でなければならないか、または、Y1およびY2が一緒になってメチレン基となる場合、Y3およびY4は共に水素でなければならないか、または、Y3およびY4が共に水素である場合、Y1およびY2はメチレン基でなければならないか、または、Y3およびY4が一緒になってメチレン基となる場合、Y1およびY2は共に水素でなければならず、かつ、R基は、ビタミンD型化合物について公知の典型的な側鎖のいずれかを表す。したがって、Rはアルキル基、水素、ヒドロキシアルキル基、もしくはフルオロアルキル基であってもよいか、またはRは、下記式の側鎖を表してもよく、
式中、炭素20における立体化学的中心はR配置もしくはS配置を有してもよく、かつ、上記側鎖構造中のZは、Y、-OY、-CH2OY、-C≡CY、および-CH=CHYより選択され、該側鎖中の二重結合はシス幾何学的配置もしくはトランス幾何学的配置を有してもよく、かつ、Yは水素、メチル、-COR5、および下記構造の基より選択され、
式中、mおよびnは独立して0〜5の整数を表し、R1は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC1〜5アルキルより選択され、該C1〜5アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R2、R3、およびR4のそれぞれは独立して重水素、重水素化アルキル(deuteroalkyl)、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC1〜5アルキルより選択され、該C1〜5アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R1およびR2は一緒になって、オキソ基、もしくはkが整数である一般式CkH2k-を有するアルキリデン基、=CR2R3基、もしくはpが2〜5の整数である-(CH2)p-基を表し、かつ、R3およびR4は一緒になって、オキソ基、もしくはqが2〜5の整数である-(CH2)q-基を表し、かつ、R5は、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、もしくはC1〜5アルキルを表し、かつ該側鎖中の20位、22位、もしくは23位におけるCH基のいずれかは窒素原子で置き換えられてもよいか、または20位、22位、および23位における-CH(CH3)-基、-(CH2)m-基、-CR1R2-基、もしくは-(CH2)n-基のいずれかはそれぞれ酸素原子もしくは硫黄原子で置き換えられてもよい。
、および下記式Ibを有する(5E)-(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(本明細書では「T-2EG-S」と呼ぶ):
、および下記式Icを有する(20R)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(本明細書では「2EG-R」と呼ぶ):
である。本明細書では、化合物Icは「2-メチレン-1α,25-ジヒドロキシ-ビタミンD3」と命名されうる。
本明細書および特許請求の範囲において使用される「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ官能基の一時的保護に一般に使用される任意の基、例えばアルコキシカルボニル基、アシル基、アルキルシリル基またはアルキルアリールシリル基(以下単に「シリル」基と呼ぶ)、およびアルコキシアルキル基を意味する。アルコキシカルボニル保護基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルなどのアルキル-O-CO-基のことである。「アシル」という用語は、すべての異性体形態の炭素数1〜6のアルカノイル基、またはオキサリル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基などの炭素数1〜6のカルボキシアルカノイル基、またはベンゾイルなどの芳香族アシル基、またはハロ置換、ニトロ置換もしくはアルキル置換ベンゾイル基を意味する。本明細書または特許請求の範囲において使用される「アルキル」という用語は、すべての異性体形態の炭素数1〜10の直鎖または分岐状のアルキル基を示す。「アルコキシ」とは、酸素によって結合する任意のアルキル基、すなわち「アルキル-O-」で表される基を意味する。アルコキシアルキル保護基とは、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、またはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルなどの基のことである。好ましいシリル保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、ジブチルメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、ジフェニル-t-ブチルシリル基および類似のアルキル化シリル基がある。「アリール」という用語は、フェニル基、または、アルキル置換フェニル基、ニトロ置換フェニル基、もしくはハロ置換フェニル基を指す。
1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(15)の調製
(a) ケトン1のWittig反応(スキームI)。(1R,3R,5R)-1-アセトキシ-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-メチレン-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン(2)。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(280mg、784.6μmol)の無水THF(5.5mL)中攪拌懸濁液に0℃でカリウムtert-ブトキシドのTHF溶液(1.0M; 746μL、746μmol)に滴下した。混合物を室温に昇温させ、さらに10分間攪拌した。ケトン1(126mg、382.7μmol)のTHF(1.6mL)溶液をカニューレ経由で加え、攪拌を室温で1時間続けた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカSep-Pakカートリッジ上に適用し、ヘキサン/酢酸エチル(95:5)で溶離して化合物2(91mg、73%)を得た。
2: [α]20 D -79°(c 1.0 CHCl3);
; HRMS(ESI) C16H26O5SiNa(M++Na)の計算精密質量349.1447、測定精密質量349.1451。
4: [α]20 D -31.5°(c 1.0 CHCl3);
; HRMS(ESI) C21H42O5Si2Na(M++Na)の計算精密質量453.2469、測定精密質量453.2458。
5: [α]20 D -106°(c 1.0 CHCl3);
; HRMS(ESI) C21H40O4Si2Na(M++Na)の計算精密質量435.2363、測定精密質量435.2364。
6: [α]20 D -142°(c 1.0 CHCl3);
; HRMS(ESI) C22H42O4N2Si2Na(M++Na)の計算精密質量477.2581、測定精密質量477.2573。
7: [α]20 D -87°(c 1.0 CHCl3);
; HRMS(ESI) C22H42O4Si2Na(M++Na)の計算精密質量449.2519、測定精密質量449.2521。
8: [α]20 D -89°(c 1.0 CHCl3);
; HRMS(ESI) C21H42O3Si2Na(M++Na)の計算精密質量421.2570、測定精密質量421.2572。
9: [α]20 D -112°(c 1.0 CHCl3);
; HRMS(ESI) C21H40O3Si2Na(M++Na)の計算精密質量419.2414、測定精密質量419.2417。
10: [α]20 D -102°(c 1.0 CHCl3);
; HRMS(ESI) C22H40O2Si2Na(M++Na)の計算精密質量415.2465、測定精密質量415.2455。
12:
; HRMS(ESI) C46H84O3Si3Na(M++Na)の計算精密質量791.5626、測定精密質量791.5637。
14:
; HRMS(ESI) C46H86O3Si3Na(M++Na)の計算精密質量793.5782、測定精密質量793.5778。
15: UV(EtOH) λmax 269.0nm;
; HRMS(ESI) C28H44O3Na(M++Na)の計算精密質量451.3188、測定精密質量451.3177。
(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(21)および(5E)-(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(22)の調製
(a) Grundmannケトン16からエノールトリフレート17への変換(スキームIII)。(20S)-25-[(トリエチルシリル)オキシ]-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-デス-A,B-コレスタ-8-エン(17)。LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M; 40μL、80μmol)の乾燥THF(100μL)溶液にアルゴン下、-78℃でケトン16(28.5mg、72.19μmol)の無水THF(350μL)溶液をゆっくりと加えた。次にN-フェニルトリフルイミド(28.3mg、79.27μmol)の乾燥THF(100μL)溶液を加えた。2時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に昇温させた。攪拌を30分間続け、水を加えた。混合物をヘキサンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカSep-Pakカートリッジ上に適用し、ヘキサンで溶離してエノールトリフレート17(17.2mg、回収基質を考慮して82%)および未反応ケトン16(12mg)を得た。
16: [α]20 D -5.3°(c 0.86 CHCl3);
; HRMS(ESI) C25H45F3O4SSiNa(M++Na)の計算精密質量549.2658、測定精密質量549.2637。
18:
; HRMS(ESI) C46H84O3Si3Na(M++Na)の計算精密質量791.5626、測定精密質量791.5638。
20:
; HRMS(ESI) C46H86O3Si3Na(M++Na)の計算精密質量793.5782、測定精密質量793.5788。
21: UV(EtOH) λmax 270.0nm;
; HRMS(ESI) C28H44O3Na(M++Na)の計算精密質量451.3188、測定精密質量451.3174。
22: UV(EtOH) λmax 278.0nm;
; HRMS(ESI) C28H44O3Na(M++Na)の計算精密質量451.3188、測定精密質量451.3193。
2位に対するメチレン基の導入、炭素10においてメチレン置換基を保持すること、および炭素20におけるメチル基をエピ配置またはS配置に向けることは、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3に比べて、全長組換えラットビタミンD受容体への結合に対する効果をほとんどまたは全く示さなかった。化合物2EG-Sは標準的1,25-(OH)2D3に比べてほぼ同等の親和性で該受容体に結合する(図1)。これらの結果からは、化合物2EG-Sが同等の生物活性を有すると予想されうる。しかし驚くべきことに、化合物2EG-Sは、独自の生物活性を有する非常に選択的な類似体である。
本発明の化合物を以下の方法を使用して調製および試験した。
試験材料
タンパク質源
全長組換えラット受容体を大腸菌(E. coli)BL21(DE3)コドン+RIL細胞中で発現させ、2つの異なるカラムクロマトグラフィーシステムを使用して均一になるまで精製した。第1のシステムは、このタンパク質上でC末端ヒスチジンタグを用いるニッケルアフィニティー樹脂とした。この樹脂から溶離したタンパク質を、イオン交換クロマトグラフィー(S-セファロース高速流)を使用してさらに精製した。精製タンパク質のアリコートを液体窒素中で急速凍結させ、使用まで-80℃で保管した。結合アッセイ法での使用のために、タンパク質を0.1% Chaps界面活性剤を伴うTEDK50(50mM Tris、1.5mM EDTA、pH7.4、5mM DTT、150mM KCI)中で希釈した。受容体タンパク質およびリガンドの濃度を、添加された放射標識リガンドの20%以下が受容体に結合するように最適化した。
非標識リガンドをエタノールに溶解させ、濃度を紫外分光光度法(1,25(OH)2D3: モル吸光係数=18,200、λmax=265nm)を使用して決定した。放射標識リガンド(3H-1,25(OH)2D3、約159Ci/ミリモル)をエタノール中に最終濃度1nMで加えた。
放射標識リガンドおよび非標識リガンドを希釈タンパク質100mclに最終エタノール濃度10%以下で加え、混合し、結合平衡に到達するように氷上で終夜インキュベートした。翌日、ヒドロキシルアパタイトスラリー(50%)100mclを各管に加え、10分間隔で30分間混合した。ヒドロキシルアパタイトを遠心分離で収集した後、0.5% Titron X-100を含有するTris-EDTA緩衝液(50mM Tris、1.5mM EDTA、pH7.4)で3回洗浄した。最終洗浄後、ペレットをBiosafe IIシンチレーションカクテル4mlを収容するシンチレーションバイアルに移し、混合し、シンチレーションカウンターに入れた。放射標識リガンドのみを収容する管から全結合量を決定した。
試験材料
試験薬
試験薬をエタノールに溶解させ、紫外分光光度法を使用して濃度を決定した。細胞培養液中に存在するエタノールの最終濃度(0.2%以下)を変化させずにある範囲の薬物濃度を試験することができるように、系列希釈液を調製した。
ヒト前骨髄球性白血病(HL60)細胞を、10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI-1640培地中で増殖させた。細胞を5% CO2の存在下、37℃でインキュベートした。
HL60細胞を1.2×105細胞/mlでプレーティングした。プレーティングの18時間後、二通りの細胞を薬物で処理した。4日後、細胞を収集し、ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイ法を行った(Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149:969-974)。分化細胞の割合を、合計200個の細胞を計数して細胞内黒青色ホルマザン沈着物を含む数を記録することで決定した。単球細胞への分化の確認を、食細胞活性を測定することで決定した(データは示さず)。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に24-ヒドロキシラーゼ(24OHアーゼ)遺伝子プロモーターを安定的に形質移入させたROS 17/2.8(骨)細胞中で転写活性を測定した(Arbour et al., 1998)。ある範囲の用量を細胞に与えた。投与の16時間後、細胞を収集し、ルミノメーターを使用してルシフェラーゼ活性を測定した。RLU=相対ルシフェラーゼ単位。
雄の離乳Sprague-Dawleyラットに食餌11(Suda et al, J. Nutr. 100:1049, 1970)(0.47% Ca) + ビタミンAEKを1週間、続いて食餌11(0.02% Ca) + ビタミンAEKを3週間与えた。次にラットを1週間の0.47% Caを含有する同一の食餌、続いて2週間の0.02% Caを含有する同一の食餌に切り換えた。用量投与を0.02%カルシウム食餌の最終週の間に始めた。4回の連続した腹腔内用量を約24時間の間隔で与えた。最終投与の24時間後、切断した頸部から血液を採取し、血清カルシウム濃度を骨カルシウム動員の尺度として原子吸光分光法により決定した。腸管の最初の10cmも、反転腸管法を使用する腸管カルシウム輸送分析のために採取した。
VDR結合性、HL60細胞分化、および転写活性
2EG-S(Ki=1×10-10M)は、全長組換えラットビタミンD受容体に対する結合に関して[3H]-1,25(OH)2D3と競合する能力において天然ホルモン1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(Ki=1×10-10M)とほぼ同等の活性を有する(図1)。また、2EG-Sは、HL60分化を促進する能力(効果または有効性)において、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(EC50=3×10-9M)に比べて強力である(EC50=6×10-11M)(図2参照)。また、化合物2EG-S(EC50=5×10-12M)は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(EC50=2×10-10M)の約40倍の骨細胞中での転写活性を有する(図3参照)。これらのデータは、2EG-Sが、細胞分化を引き起こす際、および細胞増殖を抑制する際の直接的な細胞活性を有することから、特に骨肉腫、白血病、大腸がん、乳がん、皮膚がん、および前立腺がんを予防または処置するための、抗がん剤としての有意な活性を有することを示す。
低カルシウム食(0.02%)を摂取するビタミンD欠乏ラットを使用して、腸管および骨中の2EG-Sおよび1,25(OH)2D3の活性を試験した。予想通り、天然ホルモン(1,25(OH)2D3)は試験投与量で血清カルシウムレベルを増加させた(図4)。図4はまた、2EG-Sが、骨からカルシウムを動員する際の1,25(OH)2D3よりも有意に高い活性を有することを示す。2EG-Sの780pmol/日で連続4日間の投与により、有意な骨カルシウム動員が生じた。2EG-Sは、骨カルシウムストアを放出する際に天然ホルモンよりも少なくとも10倍強力である。
2位に対するメチレン基の導入、炭素10におけるメチレン置換基の除去、炭素4におけるメチレン置換基の導入、および炭素20におけるメチル基をエピ配置またはS配置に向けることは、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3に比べて、全長組換えラットビタミンD受容体への結合に対する効果をほとんどまたは全く示さなかった。化合物T-2EG-Sは標準的1,25-(OH)2D3に比べてほぼ同等の親和性で該受容体に結合する(図6)。これらの結果からは、化合物T-2EG-Sが同等の生物活性を有すると予想されうる。しかし驚くべきことに、化合物T-2EG-Sは、独自の生物活性を有する非常に選択的な類似体である。
VDR結合性、HL60細胞分化、および転写活性
T-2EG-S(Ki=1×10-10M)は、全長組換えラットビタミンD受容体に対する結合に関して[3H]-1,25(OH)2D3と競合する能力において天然ホルモン1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(Ki=1×10-10M)とほぼ同等の活性を有する(図6)。また、T-2EG-Sは、HL60分化を促進する能力(効果または有効性)において、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(EC50=3×10-9M)に比べて強力である(EC50=3×10-10M)(図7参照)。また、化合物T-2EG-S(EC50=3×10-11M)は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(EC50=2×10-10M)の約10倍の骨細胞中での転写活性を有する(図8参照)。これらのデータは、T-2EG-Sが、細胞分化を引き起こす際、および細胞増殖を抑制する際の直接的な細胞活性を有することから、特に骨肉腫、白血病、大腸がん、乳がん、皮膚がん、および前立腺がんを予防または処置するための、抗がん剤としての有意な活性を有することを示す。
低カルシウム食(0.02%)を摂取するビタミンD欠乏ラットを使用して、腸管および骨中のT-2EG-Sおよび1,25(OH)2D3の活性を試験した。予想通り、天然ホルモン(1,25(OH)2D3)は試験投与量で血清カルシウムレベルを増加させた(図9)。図9はまた、T-2EG-Sが、骨からカルシウムを動員する際の、1,25(OH)2D3よりも有意に高い活性を有することを示す。T-2EG-Sの780pmol/日で連続4日間の投与により、有意な骨カルシウム動員が生じた。T-2EG-Sは、骨カルシウムストアを放出する際に天然ホルモンよりも少なくとも10倍強力である。
2位に対するメチレン基の導入、炭素10においてメチレン置換基を保持すること、および炭素20におけるメチル基を天然配置またはR配置に向けることは、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3に比べて、全長組換えラットビタミンD受容体への結合に対する効果をほとんどまたは全く示さなかった。化合物2EG-Rは標準的1,25-(OH)2D3に比べてほぼ同等の親和性で該受容体に結合する(図1)。これらの結果からは、化合物2EG-Rが同等の生物活性を有すると予想されうる。しかし驚くべきことに、化合物2EG-Rは、独自の生物活性を有する非常に選択的な類似体である。
VDR結合性、HL60細胞分化、および転写活性
2EG-R(Ki=6×10-11M)は、全長組換えラットビタミンD受容体に対する結合に関して[3H]-1,25(OH)2D3と競合する能力において天然ホルモン1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(Ki=1×10-10M)とほぼ同等の活性を有する(図11)。2EG-Rは、HL60分化を促進する能力(効果または有効性)において、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(EC50=3×10-9M)に比べてわずかに強力ではない(EC50=7×10-9M)(図12参照)。また、化合物2EG-R(EC50=3×10-11M)は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(EC50=2×10-10M)の約10倍の骨細胞中での転写活性を有する(図13参照)。これらのデータは、2EG-Rが、細胞分化を引き起こす際、および細胞増殖を抑制する際の直接的な細胞活性を有することから、特に骨肉腫、白血病、大腸がん、乳がん、皮膚がん、および前立腺がんを予防または処置するための、抗がん剤としての有意な活性を有することを示す。
低カルシウム食(0.02%)を摂取するビタミンD欠乏ラットを使用して、腸管および骨中の2EG-Rおよび1,25(OH)2D3の活性を試験した。予想通り、天然ホルモン(1,25(OH)2D3)は試験投与量で血清カルシウムレベルを増加させた(図14)。図14はまた、2EG-Rが、骨からカルシウムを動員する際の、1,25(OH)2D3よりも有意に高い活性を有することを示す。2EG-Rの780pmol/日で連続4日間の投与により、有意な骨カルシウム動員が生じた。2EG-Rは、骨カルシウムストアを放出する際に天然ホルモンよりも少なくとも10倍強力である。
Claims (49)
- 下記式を有する化合物:
式中、X1およびX2は、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、Y1およびY2は、それぞれ水素であるかもしくは一緒になってメチレン基を表し、Y3およびY4は、それぞれ水素であるかもしくは一緒になってメチレン基を表すが、但し、Y1およびY2が共に水素である場合、Y3およびY4はメチレン基でなければならないか、または、Y1およびY2が一緒になってメチレン基となる場合、Y3およびY4は共に水素でなければならないか、または、Y3およびY4が共に水素である場合、Y1およびY2はメチレン基でなければならないか、または、Y3およびY4が一緒になってメチレン基となる場合、Y1およびY2は共に水素でなければならず、かつ、Rはアルキル基、水素、ヒドロキシアルキル基、もしくはフルオロアルキル基であってもよいか、またはRは下記式の側鎖を表してもよく、
式中、炭素20における立体化学的中心はR配置もしくはS配置を有してもよく、かつ、上記側鎖構造中のZはY、-OY、-CH2OY、-C≡CY、および-CH=CHYより選択され、該側鎖中の二重結合はシス幾何学的配置もしくはトランス幾何学的配置を有してもよく、かつ、Yは水素、メチル、-COR5、および下記構造の基より選択され、
式中、mおよびnは独立して0〜5の整数を表し、R1は水素、重水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC1〜5-アルキルより選択され、該C1〜5-アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して重水素、重水素化アルキル(deuteroalkyl)、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC1〜5アルキルより選択され、該C1〜5アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R1およびR2は一緒になって、オキソ基、もしくはkが整数である一般式CkH2k-を有するアルキリデン基、=CR2R3基、もしくはpが2〜5の整数である-(CH2)p-基を表し、かつ、R3およびR4は一緒になって、オキソ基、もしくはqが2〜5の整数である-(CH2)q-基を表し、かつ、R5は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、もしくはC1〜5アルキルを表し、かつ、該側鎖中の20位、22位、もしくは23位におけるCH基のいずれかは窒素原子で置き換えられてもよいか、または、20位、22位、および23位における-CH(CH3)-基、-(CH2)m-基、-CR1R2-基、もしくは-(CH2)n-基のいずれかはそれぞれ酸素原子もしくは硫黄原子で置き換えられてもよい。 - X1およびX2が共に水素である、請求項1記載の化合物。
- X1およびX2が共に水素である、請求項3記載の化合物。
- 有効量の請求項1記載の化合物の少なくとも1つを薬学的に許容される賦形剤と共に含有する、薬学的組成物。
- 前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μg〜約1000μgを構成する、請求項5記載の薬学的組成物。
- 前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.1μg〜約500μgを構成する、請求項5記載の薬学的組成物。
- 有効量の(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3を薬学的に許容される賦形剤と共に含有する、薬学的組成物。
- 前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μg〜約1000μgを構成する、請求項9記載の薬学的組成物。
- 前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.1μg〜約500μgを構成する、請求項9記載の薬学的組成物。
- 有効量の(5E)-(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3を薬学的に許容される賦形剤と共に含有する、薬学的組成物。
- 前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μg〜約1000μgを構成する、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.1μg〜約500μgを構成する、請求項13記載の薬学的組成物。
- 有効量の(20R)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3を薬学的に許容される賦形剤と共に含有する、薬学的組成物。
- 前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μg〜約1000μgを構成する、請求項17記載の薬学的組成物。
- 前記有効量が、組成物1グラム当たり約0.01μg〜約500μgを構成する、請求項17記載の薬学的組成物。
- 骨肉腫、白血病、大腸がん、乳がん、皮膚がん、または前立腺がんからなる群より選択される疾患を処置する方法であって、該疾患を有する対象に、下記式を有する2-メチレン-ビタミンD類似体の有効量を投与する段階を含む、方法:
式中、X1およびX2は、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、Y1およびY2は、それぞれ水素であるかもしくは一緒になってメチレン基を表し、Y3およびY4は、それぞれ水素であるかもしくは一緒になってメチレン基を表すが、但し、Y1およびY2が共に水素である場合、Y3およびY4はメチレン基でなければならないか、または、Y1およびY2が一緒になってメチレン基となる場合、Y3およびY4は共に水素でなければならないか、または、Y3およびY4が共に水素である場合、Y1およびY2はメチレン基でなければならないか、または、Y3およびY4が一緒になってメチレン基となる場合、Y1およびY2は共に水素でなければならず、かつ、Rはアルキル基、水素、ヒドロキシアルキル基、もしくはフルオロアルキル基であってもよいか、またはRは下記式の側鎖を表してもよく、
式中、炭素20における立体化学的中心はR配置もしくはS配置を有してもよく、かつ、上記側鎖構造中のZはY、-OY、-CH2OY、-C≡CY、および-CH=CHYより選択され、該側鎖中の二重結合はシス幾何学的配置もしくはトランス幾何学的配置を有してもよく、かつ、Yは水素、メチル、-COR5、および下記構造の基より選択され、
式中、mおよびnは独立して0〜5の整数を表し、R1は水素、重水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC1〜5-アルキルより選択され、該C1〜5-アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して重水素、重水素化アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC1〜5アルキルより選択され、該C1〜5アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R1およびR2は一緒になって、オキソ基、もしくはkが整数である一般式CkH2k-を有するアルキリデン基、=CR2R3基、もしくはpが2〜5の整数である-(CH2)p-基を表し、かつ、R3およびR4は一緒になって、オキソ基、もしくはqが2〜5の整数である-(CH2)q-基を表し、かつ、R5は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、もしくはC1〜5アルキルを表し、かつ、該側鎖中の20位、22位、もしくは23位におけるCH基のいずれかは窒素原子で置き換えられてもよいか、または、20位、22位、および23位における-CH(CH3)-基、-(CH2)m-基、-CR1R2-基、もしくは-(CH2)n-基のいずれかはそれぞれ酸素原子もしくは硫黄原子で置き換えられてもよい。 - 前記ビタミンD類似体を経口投与する、請求項20記載の方法。
- 前記ビタミンD類似体を非経口投与する、請求項20記載の方法。
- 前記ビタミンD類似体を経皮投与する、請求項20記載の方法。
- 前記ビタミンD類似体を直腸投与する、請求項20記載の方法。
- 前記ビタミンD類似体を経鼻投与する、請求項20記載の方法。
- 前記ビタミンD類似体を舌下投与する、請求項20記載の方法。
- 約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で前記ビタミンD類似体を投与する、請求項20記載の方法。
- 骨量を維持するかまたは増加させることが望まれる代謝性骨疾患を処置する方法であって、該疾患を有する患者に、下記式を有する化合物の有効量を投与する段階を含む、方法:
式中、X1およびX2は、水素およびヒドロキシ保護基からなる群より選択され、Y1およびY2は、それぞれ水素であるかもしくは一緒になってメチレン基を表し、Y3およびY4は、それぞれ水素であるかもしくは一緒になってメチレン基を表すが、但し、Y1およびY2が共に水素である場合、Y3およびY4はメチレン基でなければならないか、または、Y1およびY2が一緒になってメチレン基となる場合、Y3およびY4は共に水素でなければならないか、または、Y3およびY4が共に水素である場合、Y1およびY2はメチレン基でなければならないか、または、Y3およびY4が一緒になってメチレン基となる場合、Y1およびY2は共に水素でなければならず、かつ、Rはアルキル基、水素、ヒドロキシアルキル基、もしくはフルオロアルキル基であってもよいか、またはRは下記式の側鎖を表してもよく、
式中、炭素20における立体化学的中心はR配置もしくはS配置を有してもよく、かつ、上記側鎖構造中のZはY、-OY、-CH2OY、-C=CY、および-CH=CHYより選択され、該側鎖中の二重結合はシス幾何学的配置もしくはトランス幾何学的配置を有してもよく、かつ、Yは水素、メチル、-COR5、および下記構造の基より選択され、
式中、mおよびnは独立して0〜5の整数を表し、R1は水素、重水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC1〜5-アルキルより選択され、該C1〜5-アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して重水素、重水素化アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、およびC1〜5アルキルより選択され、該C1〜5アルキルは、直鎖もしくは分岐状であってもよくかつヒドロキシ置換基もしくは保護ヒドロキシ置換基を有してもよく、かつ、R1およびR2は一緒になって、オキソ基、もしくはkが整数である一般式CkH2k-を有するアルキリデン基、=CR2R3基、もしくはpが2〜5の整数である-(CH2)p-基を表し、かつ、R3およびR4は一緒になって、オキソ基、もしくはqが2〜5の整数である-(CH2)q-基を表し、かつ、R5は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、もしくはC1〜5アルキルを表し、かつ、該側鎖中の20位、22位、もしくは23位におけるCH基のいずれかは窒素原子で置き換えられてもよいか、または、20位、22位、および23位における-CH(CH3)-基、-(CH2)m-基、-CR1R2-基、もしくは-(CH2)n-基のいずれかはそれぞれ酸素原子もしくは硫黄原子で置き換えられてもよい。 - 前記化合物を経口投与する、請求項31記載の方法。
- 前記化合物を非経口投与する、請求項31記載の方法。
- 前記化合物を経皮投与する、請求項31記載の方法。
- 前記化合物を直腸投与する、請求項31記載の方法。
- 前記化合物を経鼻投与する、請求項31記載の方法。
- 前記化合物を舌下投与する、請求項31記載の方法。
- 約0.01μg/日〜約1000μg/日の投与量で前記化合物を投与する、請求項31記載の方法。
- 前記疾患が老人性骨粗鬆症である、請求項31記載の方法。
- 前記疾患が閉経後骨粗鬆症である、請求項31記載の方法。
- 前記疾患がステロイド誘発性骨粗鬆症である、請求項31記載の方法。
- 前記疾患が低回転型骨粗鬆症である、請求項31記載の方法。
- 前記疾患が骨軟化症である、請求項31記載の方法。
- 前記疾患が腎性骨異栄養症である、請求項31記載の方法。
- X3およびX4が共にt-ブチルジメチルシリルである、請求項48記載の化合物。
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