JP2006500388A - ビタミンd化合物の投与量範囲を拡大する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ビタミンD中毒は、1922年のその発見以来知られている。脂肪に可溶性のビタミンの中で、超生理学的投与量で与えられたビタミンA及びDは、毒性を生じるものである。ビタミンDの場合、毒性は、上昇した血液カルシウム及び血液リン水準の結果であり、これは、主として腎臓、心臓、大動脈及び他の組織のカルシウム沈着となる。死は、腎不全又は心臓及び大動脈のような重要な器官の不全の結果であることができる。ビタミンDは、これがその機能を遂行する前に、最初に肝臓において25−ヒドロキシビタミンD3(25−OH−D3)に、そして次いで腎臓において1,25−ジヒドロキシビタミンD3(1,25−(OH)2D3)にin vivoで代謝されなければならないことも更に知られている。次いで、1,25−(OH)2D3は、腸管のカルシウム及びリンの吸収を刺激し、腎臓のカルシウムの再吸収を増加し、そして最も重要なことには、副甲状腺ホルモン依存の過程における骨からのカルシウムの移動を刺激する。従って、現在まで、重要な、そして不可避の天然のビタミンDホルモンの活性は、投与量に直接関連して骨からカルシウム及びリンを移動することである。
本説明及び請求項において使用される場合、用語“ヒドロキシ保護基”は、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル基(本明細書中で以下簡単に“シリル”基と呼ぶ)、及びアルコキシアルキル基のようなヒドロキシ官能基の一時的保護のために普通に使用されるいずれもの基を意味する。好ましいヒドロキシ保護基は、塩基に安定であるが、所望する場合容易に除去可能なものである。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなアルキル−O−CO−群である。用語“アシル”は、その全ての異性体の形態の1ないし6個の炭素のアルカノイル基、又はオキサリル、マロニル、スクシニル、グリタリル基のような1ないし6個の炭素のカルボキシアルカノイル基、或いはベンゾイルのような芳香族アシル基、或いはハロ、ニトロ又はアルキルで置換されたベンゾイル基を意味する。本説明又は請求項で使用される場合、言語“アルキル”は、全てのその異性体の形態の1ないし10個の炭素の直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを示す。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような群である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−t−ブチルシリル及び類似のアルキル化シリルラジカルである。用語“アリール”は、フェニル−、或いはアルキル、ニトロ−又はハロ−で置換されたフェニル基を規定する。
本明細書中で使用される場合、用語“ビタミンD化合物”は、一つ又はそれより多い哺乳動物の各種のビタミンDの反応性過程、即ち腸内カルシウム吸収、骨移動、骨石灰化、及びVDRによる活性化による細胞分化を制御する化合物を包含する。従って、本発明によって包含されるビタミンD化合物は、コレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロール並びにこれらの代謝産物、並びにカルシウム沈着又は細胞分化活性を発現する合成コレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロール類似体を含む。用語“ビタミンD化合物”は、更に、本明細書中で“ビタミンD模倣体”と呼ばれる構造的に関係しないビタミンD様化合物をも含み、これも更にVDRによって活性化する。本発明によって包含されるビタミンD化合物を制約するものではないが、これらの合成コレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロール類似体は、5,6−trans−コレカルシフェロール及び5,6−trans−エルゴカルシフェロール、フッ素化コレカルシフェロール、側鎖同族体化コレカルシフェロール及び側鎖同族体化Δ22−コレカルシフェロール、側鎖切断コレカルシフェロール、19−ノルコレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロール、並びに2−置換されたコレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロールのような分類の化合物を含んでなる。
側鎖の具体的な重要な例は、以下の式(a)、b)、(c)、(d)及び(e):
本発明中で有用なビタミンD化合物のいくつかの具体的な例は、ビタミンD3、ビタミンD2、1α−ヒドロキシビタミンD3、1α−ヒドロキシビタミンD2、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、1α,25−ジヒドロキシビタミンD2、25−ヒドロキシビタミンD3、25−ヒドロキシビタミンD2、24,24−ジフルオロ−25ヒドロキシビタミンD3、24,24−ジフルオロ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、24−フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3、24−フルオロ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、2β−フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3、2β−フルオロ−1α−ヒドロキシビタミンD3、2β−フルオロ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3、26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、24,25−ジヒドロキシビタミンD3、1α,24,25−トリヒドロキシビタミンD3、25,26−ジヒドロキシビタミンD3、1α,25,26−トリヒドロキシビタミンD3、23,25−ジヒドロキシビタミンD3、23,25,26−トリヒドロキシビタミンD3、及び対応する1α−ヒドロキシル化された形態、25−ヒドロキシビタミンD3−26,23−ラクトン及びその1α−ヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシビタミンD3並びに1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の側鎖ノル、ジノル、トリノル及びテトラノル類似体、1α−ヒドロキシプレグナカルシフェロール、並びにそのホモ及びジホモ誘導体、1α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビタミンD2、24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3、24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3、24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3並びに1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の対応する26−又は26,27−ホモ、ジホモ、又はトリホモ類似体、並びに上記に列挙したものの対応する19−ノル及び2置換された化合物のようなビタミンD代謝産物又は類似体を含む。
1α−ヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
1α,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
25−ヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
26,27−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;及び
26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
である。
1α−ヒドロキシビタミンD3;
1α,25−ジヒドロキシビタミンD3;
25−ヒドロキシビタミンD3;
24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
26,27−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;及び
26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
である。
骨再吸収の阻害剤
先に記述したように、骨カルシウム再吸収の阻害剤は、ビタミンD化合物によって生じる高カルシウム血症を防止するために投与される。用語“骨カルシウム再吸収の阻害剤”又は“骨カルシウム再吸収阻害剤”は、骨からカルシウムを再吸収する身体の能力を、遮断又は少なくとも実質的に遮断する化合物を包含する。このような化合物は:
エストロゲン、
アンドロゲン、
インターロイキン(IL)−4、IL−12、IL−13、IL−18のような骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマ(例えばロスグリタゾン(rosglitazone)、ピアグリタゾン(piaglitazone))の活性化剤のチアゾリジンジオン群(Bendixen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:2443−2448,2001)、
カルシトニン、
ビスホスホネート(例えばアレンドロネート(allendronate)、リセドロネート)、
NFkBの受容体活性化因子(RANK)の細胞外領域製剤(Childs et al.,J.Bone Miner.Res.17:192−199,2002)、
RANK模倣体、
可溶性RANK−キメラタンパク質(RANK−Fc)(Childs et al.,J.Bone Miner.Res.17:192−199,2002)、
オステオプロテジェリン(OPG)(Morony et al.,J.Bone Miner.Res.14:1478−1485,1999)、
OPGキメラタンパク質(OPG−Fc)(Morony et al.,J.Bone Miner.Res.14:1478−1485,1999)、
OPG模倣体(Takasaki et al.,Nature Biotech 15:1266−1270,1997)、
TNF受容体付随因子6(Traf6)デコイペプチド(Lomaga et al.,Genes & Develop.13:1015−1024,1999;Ye et al.,Nature 418:443−447,2002)、
キメラ膜浸透性Traf6デコイペプチド(Ye et al.,Nature 418:443−447,2002)、
Traf6デコイペプチド模倣体、
srcの阻害剤(Wong et al.,Mol.Cell 4:1041−1049,1999)、
細胞外受容体キナーゼ(ERKs)、c−Jun N−末端キナーゼ(JNKs)、ストレスで活性化されたプロテインキナーゼ(SAPKs)の阻害剤(p38s)(Darnay et al.,J.Biol.Chem.274:7724−7731,1999;Matumoto et al.,J.Biol.Chem.275:31155−31161,2000)、
活性化タンパク質−I(AP−1)のペプチド/小分子阻害剤、
c−Fosのペプチド/小分子阻害剤、
核因子カッパB(NFkB)のペプチド/小分子阻害剤(Franzoso et al.,Genes & Develop.11:3482−3496,1997)、
阻害剤キナーゼ(IK)ベータのペプチド/小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ(Ikα、Ikβ、IKKs)のペプチド/小分子阻害剤、
膜結合RANKの小分子アンタゴニスト、
RANKリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのRGD含有阻害剤(Nakamura et al.,Endocrinology 139:5182−5193,1998)、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体(Nakamura et al.,Endocrinology 139:5182−5193,1998)、
カテプシンK阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ATPアーゼ阻害剤
を含む。
治療の目的のために、式Iによって定義されるビタミンD化合物又はBoehm等(Chem.Biol.6:265−275,1999)及びPolek等(The Prostate 49:224−233,2001)によって定義されたようなビタミンD模倣体、並びに骨カルシウム再吸収の阻害剤は、無害の溶媒中の溶液として、或いは適した溶媒又は担体中の乳液、懸濁液又は分散物として、或いは固体の担体といっしょに丸薬、錠剤又はカプセルとして当技術において既知の慣用的な方法によって、それぞれ医薬的適用のためにそれぞれ処方することができる。いずれものこのような処方は、更に安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤又は乳化剤或いは味覚改質剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤を含有することもできる。
非経口投与のために適した製剤は、都合よくは活性成分の滅菌の油性又は水性の製剤を含んでなり、これは好ましくは受容者の血液と等張である。
生後8週間のオスのCD1マウスをHarlan−Sprague Dawleyから入手し、そしてSuda等(1970)によって記載されたように、0.47%のカルシウム、0.3%のリンを含有し、そしてビタミンA、D、E及びKで補充された精製規定食11で給餌した。到着の二日後、次いでラットを、同じ規定食11であるが、しかし0.02%のカルシウム、0.3%のリン、並びにA、D、E及びK補充物を含有するもの切換えた。従って、マウスは、本質的にカルシウムに欠けた規定食に依存していた。マウスを低カルシウム規定食に変更して二日後、これらは、次の投与量:1.7μg/kg体重及び/又は4.5μg/kg体重の2MD又は500μg/kg体重の1,25−(OH)2D3が与えられた。マウスを最初6匹/グループに分け、そしてビタミンD化合物を経口投与によって示した投与量水準で与えた。Sigmaから入手したアレンドロネートをリン酸緩衝生理食塩水中に溶解し、そして100μLの体積で腹腔内的に与えた。処置後、2、3、4及び8日目に血清を収集した。全血清カルシウムを原子吸光分析によって測定した。
マウスは、実験中定期的に秤量した。
n=6匹のマウス/グループ
グループ1−ネオビー(Neobee)油(4ml/kg体重)
グループ2−1×PBS(100μl)
グループ3−アレンドロネート(約1.75mg/kg体重)+ネオビー油
グループ4−2MD(ネオビー油中の4.5μg/kg体重)+1×PBS
グループ5−2MD(ネオビー油中の4.5μg/kg体重)+アレンドロネート(約1.75mg/kg体重)
グループ6−1,25(OH)2D3(ネオビー油中の500μg/kg体重)+1×PBS
グループ7−1,25(OH)2D3(ネオビー油中の500μg/kg体重)+アレンドロネート(約1.75mg/kg体重)
グループ8−アレンドロネート(2MD(4μg/kg体重)に24時間先立ち、PBS中の1.75mg/kg)
油及びビタミンD化合物は、経口強制飼養によって投与した。アレンドロネート及びPBSは、腹腔内的に100μlの体積で投与した。
図1に示すように、2MDを投与されたグループを除いて体重は変化しなかった。従って、高カルシウム血症及び中毒の指標である体重の損失は、2MDを投与されたマウスにおいて疑いなく明白であった。全ての他のグループは、試験期間中その体重を維持した。下方のグラフは、1,25−(OH)2D3が、2日目で2MDでそうであったように血清カルシウムの有意な上昇を生じたことを証明する。3日後、2MDは、更なる高カルシウム血症を示し、一方1,25−(OH)2D3の効果は減退した。4日目まで、1,25−(OH)2D3は、高カルシウム血症を示さず、一方2MDは、なお12.5mg/100mlの高カルシウム血的数値を示した。アレンドロネートの投与は、1,25−(OH)2D3又は2MDのいずれかによって生じた血清カルシウムの上昇を明白に遮断し、一方アレンドロネートそれ自体によっては血清カルシウム濃度を変化しなかった。これらの結果は、強力なビタミンD類似体、2MD又は1,25−(OH)2D3それ自体による処置後の骨からのカルシウムの移動によって生じた高カルシウム血症が、ビス−ホスホネートであるアレンドロネートの同時投与によって完全に防止されたことを証明する。従って、高水準の2MDによるマウスの治療を、アレンドロネートの存在中で安全に継続することが可能であるものであり、そして従って、カルシウムが関係しない悪性腫瘍又はいくつかの他の疾病に対する2MDの効力を決定するために使用することができる。カルシトニンが、OPG、sRANK、OPG−Fc又はRANK−Fcと同様に、骨を代償とする血清カルシウムの上昇を防止することにおいて、又は骨由来の高カルシウム血症を防止するために使用することができることが予想される。
Claims (68)
- 適当な投与計画で有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤を哺乳動物に投与することを含んでなる、高カルシウム血症を発症せずに毒性の投与量のビタミンD化合物を哺乳動物に投与する方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、経口的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、非経口的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、経皮的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、局所的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、体重1kg当り約0.1mgないし100mgの投与量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンD化合物の前に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンD化合物と実質的に同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、以下の式:
を有する化合物から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記ビタミンD化合物が、2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項1に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項1に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、VDRに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンD模倣体である、請求項1に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が:
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
NFkBの受容体活性化因子(RANK)の細胞外領域製剤、
RANK模倣体、
可溶性RANK−キメラタンパク質(RANK−Fc)、
オステオプロテジェリン(OPG)、
OPGキメラタンパク質(OPG−Fc)、
OPG模倣体、
TNF受容体付随因子6(Traf6)デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Traf6デコイペプチド、
Traf6デコイペプチド模倣体、
srcの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ(ERKs)、c−Jun N−末端キナーゼ(JNKs)、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ(SAPKs)の阻害剤、
活性化タンパク質−I(AP−1)のペプチド/小分子阻害剤、
c−Fosのペプチド/小分子阻害剤、
核因子カッパB(NFkB)のペプチド/小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ(IK)ベータのペプチド/小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ(Ikα、Ikβ、IKKs)のペプチド/小分子阻害剤、
膜結合RANKの小分子アンタゴニスト、
RANKリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのRGD含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシン(cathespin)K阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ATPアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- 乾癬を持つ患者に、適当な投与計画で有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤及び有効な量のビタミンD化合物を投与することを含んでなる、乾癬の治療方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンD化合物の前に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンD化合物又は模倣体と実質的に同時に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンD化合物のいずれか又は両方が、経口的に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンD化合物のいずれか又は両方が、非経口的に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンD化合物のいずれか又は両方が、経皮的に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンD化合物のいずれか又は両方が、局所的に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、約7mg/日ないし700mg/日の投与量で投与され、そして前記ビタミンD化合物が、約0.1μg/日ないし100μg/日の投与量で投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が以下の式:
を有する化合物から選択される、請求項16に記載の方法。 - 前記ビタミンD化合物が、2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項16に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項16に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、VDRに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンD模倣体である、請求項16に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が:
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
NFkBの受容体活性化因子(RANK)の細胞外領域製剤、
RANK模倣体、
可溶性RANK−キメラタンパク質(RANK−Fc)、
オステオプロテジェリン(OPG)、
OPGキメラタンパク質(OPG−Fc)、
OPG模倣体、
TNF受容体付随因子6(Traf6)デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Traf6デコイペプチド、
Traf6デコイペプチド模倣体、
srcの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ(ERKs)、c−Jun N−末端キナーゼ(JNKs)、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ(SAPKs)の阻害剤、
活性化タンパク質−I(AP−1)のペプチド/小分子阻害剤、
c−Fosのペプチド/小分子阻害剤、
核因子カッパB(NFkB)のペプチド/小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ(IK)ベータのペプチド/小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ(Ikα、Ikβ、IKKs)のペプチド/小分子阻害剤、
膜結合RANKの小分子アンタゴニスト、
RANKリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのRGD含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシンK阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ATPアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。 - 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項16に記載の方法。
- 白血病、大腸癌、乳癌又は前立腺癌からなる群から選択される疾病の、前記疾病を持つ患者に、適当な投与計画で有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤及び有効な量のビタミンD化合物を投与することを含んでなる、治療方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンD化合物の前に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンD化合物と実質的に同時に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンD化合物のいずれか又は両方が、経口的に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンD化合物のいずれか又は両方が、非経口的に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンD化合物のいずれか又は両方が、経皮的に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、約0.1μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与され、そして前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、約7mg/日ないし700mg/日の投与量で投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が以下の式:
を有する化合物から選択される、請求項30に記載の方法。 - 前記ビタミンD化合物が、2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項30に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項30に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、VDRに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンD模倣体である、請求項30に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が:
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
NFkBの受容体活性化因子(RANK)の細胞外領域製剤、
RANK模倣体、
可溶性RANK−キメラタンパク質(RANK−Fc)、
オステオプロテジェリン(OPG)、
OPGキメラタンパク質(OPG−Fc)、
OPG模倣体、
TNF受容体付随因子6(Traf6)デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Traf6デコイペプチド、
Traf6デコイペプチド模倣体、
srcの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ(ERKs)、c−Jun N−末端キナーゼ(JNKs)、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ(SAPKs)の阻害剤、
活性化タンパク質−I(AP−1)のペプチド/小分子阻害剤、
c−Fosのペプチド/小分子阻害剤、
核因子カッパB(NFkB)のペプチド/小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ(IK)ベータのペプチド/小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ(Ikα、Ikβ、IKKs)のペプチド/小分子阻害剤、
膜結合RANKの小分子アンタゴニスト、
RANKリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのRGD含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシンK阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ATPアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。 - 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項30に記載の方法。
- 多発性硬化症、狼瘡(lupis)、炎症性腸疾病、I型糖尿病、宿主対移植片反応、及び器官移植の拒絶からなる群から選択される自己免疫性疾病の、適当な投与計画で有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤及び有効な量のビタミンD化合物を、前記疾病を持つ患者に投与することを含んでなる、治療方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンD化合物の前に投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンD化合物と実質的に同時に投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンD化合物のいずれか又は両方が、経口的に投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンD化合物のいずれか又は両方が、非経口的に投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンD化合物のいずれか又は両方が、経皮的に投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、約0.1μg/日ないし約100μg/日の投与量で投与され、そして前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、約7mg/日ないし700mg/日の投与量で投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が以下の式:
を有する化合物から選択される、請求項43に記載の方法。 - 前記ビタミンD化合物が、2−メチレン−19−sノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項43に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項43に記載の方法。
- 前記ビタミンD化合物が、VDRに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンD模倣体である、請求項43に記載の方法。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が:
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
NFkBの受容体活性化因子(RANK)の細胞外領域製剤、
RANK模倣体、
可溶性RANK−キメラタンパク質(RANK−Fc)、
オステオプロテジェリン(OPG)、
OPGキメラタンパク質(OPG−Fc)、
OPG模倣体、
TNF受容体付随因子6(Traf6)デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Traf6デコイペプチド、
Traf6デコイペプチド模倣体、
srcの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ(ERKs)、c−Jun N−末端キナーゼ(JNKs)、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ(SAPKs)の阻害剤、
活性化タンパク質−I(AP−1)のペプチド/小分子阻害剤、
c−Fosのペプチド/小分子阻害剤、
核因子カッパB(NFkB)のペプチド/小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ(IK)ベータのペプチド/小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ(Ikα、Ikβ、IKKs)のペプチド/小分子阻害剤、
膜結合RANKの小分子アンタゴニスト、
RANKリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのRGD含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシンK阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ATPアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項43に記載の方法。 - 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項43に記載の方法。
- ビタミンD化合物及び骨カルシウム再吸収阻害剤を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
- 組成物1グラム当り約0.1μgないし約100μgのビタミンDを含有する、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記ビタミンD化合物が、以下の式:
を有する化合物から選択される、請求項56に記載の医薬組成物。 - 前記ビタミンD化合物が、2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記ビタミンD化合物が、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3である、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記ビタミンD化合物が、VDRに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンD模倣体である、請求項56に記載の医薬組成物。
- 組成物1グラム当り約7mgない約し700mgの骨カルシウム再吸収阻害剤を含有する、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が:
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
NFkBの受容体活性化因子(RANK)の細胞外領域製剤、
RANK模倣体、
可溶性RANK−キメラタンパク質(RANK−Fc)、
オステオプロテジェリン(OPG)、
OPGキメラタンパク質(OPG−Fc)、
OPG模倣体、
TNF受容体付随因子6(Traf6)デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Traf6デコイペプチド、
Traf6デコイペプチド模倣体、
srcの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ(ERKs)、c−Jun N−末端キナーゼ(JNKs)、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ(SAPKs)の阻害剤、
活性化タンパク質−I(AP−1)のペプチド/小分子阻害剤、
c−Fosのペプチド/小分子阻害剤、
核因子カッパB(NFkB)のペプチド/小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ(IK)ベータのペプチド/小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ(Ikα、Ikβ、IKKs)のペプチド/小分子阻害剤、
膜結合RANKの小分子アンタゴニスト、
RANKリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのRGD含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシンK阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ATPアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項56に記載の医薬組成物。 - 前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項56に記載の医薬組成物。
- 経口投与のために処方された、請求項56に記載の医薬組成物。
- 非経口投与のために処方された、請求項56に記載の医薬組成物。
- 経皮投与のために処方された、請求項56に記載の医薬組成物。
- 局所投与のために処方された、請求項56に記載の医薬組成物。
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