JPS6357527A

JPS6357527A - 薬剤の吸着防止方法

Info

Publication number: JPS6357527A
Application number: JP61199965A
Authority: JP
Inventors: Nakayuki Yamamoto; 山本　仲行
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Toyo Jozo KK
Priority date: 1986-08-28
Filing date: 1986-08-28
Publication date: 1988-03-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の目的］（産業上の利用分野）本発明はカルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）類また
はパラサイロイドホルモン（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　
Ｈｏｒｍｏｒ＋ｅ　）類を有効成分とする非経口用製剤
における有効成分の容器内壁への吸着防止方法に関する
。

（従来の技術）カルシトニン類は血清カルシウム低下作用を有するペプ
チド類であって、天然型カルシトニンまたはその類似体
が知られている。天然型カルシ］・ニンの例とては、ウ
ナギカルシトニン、サケカルシトニン、ブタカルシトニ
ン、ヒトカルシトニン。

ニワトリカルシトニン等が挙げられ、内分泌ｊｆｆｌ　
Ｅから分泌されてカルシウム調節ホルモンとしての機能
を果たしている。また類似体としてはエルカトニン（［
Ａ　ＳＵ＋、７　］ウナギカルシトニン）。

［Ａ　ｓｕｌ、’７　］ヒトカルシトニンなどが知られ
ている。

これらのカルシトニン類は抽出あるいは合成されて、高
カルシウム血症、ビタミンＤ中毒、代謝性骨疾患等に対
する治療薬として使用されているが、１回の投与量は極
めて少なく、例えば水性液製剤の場合、０．５〜１ｒｎ
ｆ！無菌注射用液に約１０〜５００Ｕ　（２〜１００μ
ｇ）を溶解して調製する。

パラサイロイドホルモン（ＰＴＨ類は血清カルシウム上
昇作用を有するペプチド類であって、３４〜８４個のア
ミノ酸配列を有し、天然型ＰＴＨまたはその類似体が知
られている。

例えばヒトーバラザイロイドホルモン（１−８４）（ｈ
ｕｍａｎ　ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎ　：
　ｈ−ＰＴＨ）　　［８ｉｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１７
　、５７２３（１９７Ｂ）］　、ｈ−ＰＴＨ（１−３８
）　［特開昭５７−８１４４８号公報］　、ｈ−ＰＴＨ
（１−３４）　　［Ｈｏｐｐｅ−３ｅｙｌｅｒ’　ｓ　
Ｚ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　３５５．４１
５（１９７４）］、ｈ−ＰＴＨ（１−３４）　Ｎｌ２　
　［特開昭５８−９６０５２号公報］、［ＮＩｅδ、ｌ
δ１ｈ−ＰＴＨ（１−３４）、［Ｎ１ｅａ七　Ｔｙｒ３
４　］　ｈ−ＰＴｔｔ（１−３４）　［特開昭５５−１
１３７５３号公報］　、［Ｎ１ｅ６．ｌδ］ｈ−ＰＴＨ
（１−３４）Ｎｆ１２［特開昭６１−２４５９８号公報
］、［Ｎｌｅδ、１δ、　　ＴＶｒ３４　］　　ｈ−Ｐ
Ｔ１１（１−３４）Ｎｌ２［特開昭６０−３４９９６号
公報］、ラット−ＰＴＨ（１−８４）、　　［Ｊ、Ｂｉ
ｏｌ。

Ｃｈｅｍ、、２５９（５）、３３２０（１９８４）　、
ラット−ＰＴＨ（１−３４）［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、
、ｔ１７　（３）、　１２３０（１９８５）］　、］ウ
シーＰＴＨ１−８４）［Ａｍ、Ｊ、）ｌｅｄ、、　５０
，６３９（１９７１）］　、］ウシーＰＴ１１１−３４
＞　、ウシ−ＰＴＨ（１−３４）Ｎｌ２等［Ｐｔｈｏｂ
ｉｏｌｏｇｙａｎｎｕａｌｌｌ、　５３（１９８１）］
等が挙げられる。

これらのＰＴＨは、血液カルシウムには上昇の、リンに
は下降の方向の変化をひき起し、現在臨床的に主として
検査の目的で使用されている。しかしながら現在治療薬
として開発されつつあり、実用化された場合には、その
薬効から考えて１回の投与量はカルシトニンと同様極め
て微量となり、例えば水性液製剤の場合、０．５〜１ｍ
ｌの無菌注射液に１〜８００μグを溶解して使用するよ
うになる。

このようにカルシトニン類およびＰＴＨ類は極めて微量
で使用されるものであるが、これらの薬剤は製剤化され
てガラス製またはプラスチック類の容器に入れられた場
合、容器壁面に吸着され易いという問題があり、当初の
配合母が微量であるだけに、吸着による減少率は大ぎく
、投与量が不正確になりやすい。また、カルシトニン類
およびＰＴＨ類は高価格の薬剤であるので、当然経済的
損失も大きくなる。

（発明が解決しようとする問題点）本発明は上記問題に対処してなされたもので、本発明の
目的は、カルシトニン類またはパラサイロイドホルモン
類の非経口用製剤をガラス製またはプラスチック類の容
器に入れた場合の、カルシトニン類またはパラサイロイ
ドホルモン類の容器壁への吸着を防止することである。

［発明の構成］（問題点を解決するための手段）本発明はカルシトニン類およびパラサイロイドホルモン
類からなる群より選ばれるペプチドを有効成分として含
有する非経口投与用製剤を容器に収容するに当たり、前
記非経口投与用製剤にカチオン系界面活性剤を添加する
ことを特徴とする有効成分薬剤の容器内壁への吸着を防
雨する方法に関する。

カルシトニン類としては、先に例示したような天然型カ
ルシトニンまたはその類似体があり、またＰ１Ｆ１類と
しては先に例示したような天然型ＰＴＨまたはその類似
体がある。

カルシトニンまたはＰＴＨが吸着される容器壁はガラス
製またはプラスチック類の容器壁でおり、例えば各種ガ
ラス、ポリプロピレン、ポリエヂレン、ポリスチレンア
クリロニトリル、ポリスチロール、ポリカーボネート、
ポリメチルペンチル等の材質のものである。これらの容
器はアンプル。

注射筒、輸液ボトル、点滴用導出管等であって、非経口
用製剤の製造時、貯蔵時、使用時等に使用されるもので
ある。

本発明で使用されるカチオン系界面活性剤としては、例
えば塩化ベンザルコニウム、塩化ペンＵトニウム、塩化
セチルピリジニｒクム、塩化ステアリルジメチルベンジ
ルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウ
ム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム等であり、
使用量は仝Φに対してｏ、　ｏｏｉ〜１重但％が好まし
い。

（実施例）実、絶倒１カチオン系界面活性剤によるサケカルシトニンの容器壁
への吸着を防止する効果を下記の実験により明らかにし
た。

実験方法６種類のカチオン系界面活性剤を生理食塩水に溶解して
０６０１％となるように試料を調製した。

別に対照試料として生理食塩水を用意した。

サケカルシトニン２０６μｍを精秤して生理食塩水１ｄ
に溶解し、この１０成を上記各試料１ｍに添加して試験
液とした。各試験液をポリプロピレン製試験管に注入し
て１５分、　３０分、１時間、２時間経過させ、各時間
経過接収り出して、高速液体クロマトグラフィーにてサ
ケカルシトニンの残存率を求めた。なお高速液体クロマ
トグラフィーの条件は、ＮｕｃＩｅｏｓｉｌ　５Ｃ１５
、４，６ｘ２５０　ｒｒｕｎカラム、波長２１０ｎｍ　
、移動層はＣｌ−１３ＣＭ−０，１％ＴＥＡ（３２：６
８　）とした。

結果結果を第１表に示す。第１表から明らかなように、カチ
オン系界面活性剤を添加した場合は、添ｈ口しなかった
場合（対照）に比べていずれもサケカルシトニンの残存
率が高く、これらのカチオン活性剤がサケカルシトニン
の壁面吸着に防止効果があることがわかった。特に長時
間経過の場合にも吸着防止効果が高く、対照との差が顕
著である。

（以下　余白）第１表実施例２種々の濃度の塩化ベンザルコニウムについて吸着防止効
果を調べた。

大膿互迭塩化ベンザルコニウムを生理食塩水に溶解して０．１％
、　ｏ、ｏｉ％、　０．００１％、および０．０００１
％になるように試料を調製した。

別に対照試料として生理食塩水を用意した。

サケカルシトニン２０３μ「を精秤して生理食塩水１ｍ
ｌに溶解し、この１０成を上記各試料１ｍｌに添加して
試験液とした。各試験液をポリプロピレン製試験管に注
入して１５分、　３０分、１時間、２時間経過させ、各
時間経過接収り出して、高速液体クロマトグラフィーに
てサケカルシトニンの残存率を求めた。

結果結果を第２表に示す。第２表から明らかなように、塩化
ベンザルコニウム添加量０１００１％以上で高い残存率
を示し、サケカルシトニンの容器壁吸着を有効に防止す
ることがわかった。

第２表実施例３カチオン系界面活性剤によるｈ−ＰＴＩ＋（１−３４）
の容器壁への吸着を防止する効果を下記の実験により明
らかにした。

実験方法６種類のカチオン系界面活性剤を生理食塩水に溶解して
０．０１％となるように試料を調製した。

別に対照試料として生理食塩水を用意した。

ｈ−ＰＴＨ（１−３４）　３１２　μｇを精秤して生理
食塩水１ｍｌに溶解し、この１０成を上記各試料１ｒｄ
！に添加して試験液とした。各試験液をポリプロピレン
製試験管に注入して１５分、　３０分、１時間、２時間
経過させ、各時間経過後数り出して、高速液体クロマト
グラフィーにてｈ−ＰＴＩ＋（１−３４）の残存率を求
めた。

結果結果を第３表に示した。カチオン系界面活性剤を添加す
ることにより、ｈ−ＰＴＨ（１−３４）の吸着が防止さ
れ、その効果が長時間経過の場合でも顕著であることが
わかった。

第３表［発明の効果］以上説明したように、本発明によれば、カチオン系界面
活性剤を添加することによって、カルシトニン類および
パラサイロイドホルモン類の容器壁への吸着を効果的に
防止することができる。

なお、従来もペプチド類の容器壁への吸着に対・　して
吸着防止剤を添加する提案がなされているが（特開昭６
０−１００５２４号）、本発明の方法はこの従来方法に
比べて吸着防止効果がより優れている。

また、上記従来方法では製剤中に防腐剤としてクロロブ
タノール、パラオキシ安息香酸エステル。

フェノール、チメロサール、ベンジルアルコール等を加
えなければならなかったが、本発明ではカチオン系界面
活性剤を使用するので防腐効果も同時に奏し、これらの
防腐剤を加える必要がないという利点もめる。

＜　８７３３　＞代理人　弁理士　猪　股　祥　晃（ほ
か　１名）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）カルシトニン類およびパラサイロイドホルモン類
からなる群より選ばれるペプチドを有効成分として含有
する非経口投与用製剤を容量に収容するに当たり、前記
非経口投与用製剤にカチオン系界面活性剤を添加するこ
とを特徴とする有効成分薬剤の容器内壁への吸着を防止
する方法。
（２）カチオン系界面活性剤の添加量が全量に対して０
．００１〜１％である特許請求の範囲第１項記載の有効
成分薬剤の容器内壁への吸着を防止する方法。
（３）カチオン系界面活性剤が塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ス
テアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリ
ルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチル
アンモニウムである特許請求の範囲第１項記載の有効成
分薬剤の容器内壁への吸着を防止する方法。
（４）非経口投与用製剤が水性溶液製剤である特許請求
の範囲第１項記載の有効成分薬剤の容器内壁への吸着を
防止する方法。
（５）容器内壁がガラス製容器またはプラスチック製容
器の内壁である特許請求の範囲第１項記載の有効成分薬
剤の容器内壁への吸着を防止する方法。