JP4405666B2 - 安定化テリパラチド溶液剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、上皮小体ホルモンを含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明はテリパラチドPTH(1−34)安定化溶液製剤に関する。
発明の背景
上皮小体ホルモン(PTH)は、骨を含む種々の組織に対する作用を介して血清カルシウムレベルを調節する哺乳動物上皮小体(副甲状腺)の分泌84アミノ酸産物である。ある形のPTHを用いたヒトでの試験により骨に対する同化作用が証明され、骨粗鬆症や関連骨障害の治療にPTHを用いることに大きな興味が持たれるようになった。
例えば、すべての公表された報告により完全長ホルモンと生物学的に等価であるとみなされているウシおよびヒトホルモンのN−末端34アミノ酸を用いると、上皮小体ホルモンは、皮下経路でパルス的に投与したとき、ヒトにおいて特に骨の成長を増強することが証明された。わずかに異なる形のPTHであるヒトPTH(1−38)は同様な結果を示した。
PTH調製物は、新鮮または凍結乾燥ホルモンから再構成され、種々の形の担体、賦形剤、およびビークルが組み合わされる。ほとんどは、ホルモンを安定化させるために典型的には酢酸で酸性化した水または生理食塩水のような水ベースのビークルを用いて製造される。報告した製剤の大部分には安定化剤としてアルブミンも組み合わせる(例えば、Reeveら、Br.Med. J.,1980,280:6228; Reeveら、Lancet,1976,1:1035; Reeveら、Calcif.Tissue Res.,1976,21:469; Hodsmanら、Bone Miner;1990,9(2):137; Tsaiら、J.Clin.Endocrinol Metab.,1989,69(5):1024; Isaacら、Horm.Metab.Res.,1980,12(9):487; Lawら、J.Clin Invest.1983,72(3):1106; およびHulter,J.Clin Hypertens,1986,2(4):360参照)。他の報告された製剤では、凍結乾燥ホルモンと共にかまたは再構成ビークル中に存在するマンニトールのような賦形剤が組み合わされる。ヒトでの試験に用いられるそれらの代表的製剤には、再構成時にマンニトール、加熱不活化ヒト血清アルブミン、および吸着増強剤としてカプロン酸(プロテアーゼインヒビター)を含むヒトPTH(1−34)(配列番号2)(Reeveら、1976,Calcif.Tissue Res.,21,Suppl.,469-477参照);生理食塩水ビークルで再構成したヒトPTH(1−38)調製物(Hodsmanら、1991,14(1),67-83参照); およびpHを酢酸で調整しアルブミン含有水性ビークル中のウシPTH(1−34)調製物が含まれる。ヒトPTH(1−84)(配列番号1)については、250μgヒト血清アルブミンおよび1.25mg乳糖とともにアンプルに入れた100ngホルモンからなる国際基準調製品(1981)があり、ウシPTH(1−84)については、0.01M酢酸および0.1%w/vマンニトール中の10μg凍結乾燥ホルモンからなる国際基準調製品がある(Martindale,The Extra Pharmacoepia, The Pharmaceutical Press. London,第29版、1989、1338頁参照)。
【0002】
h−PTH(1−34)(配列番号2)の凍結乾燥調製品の安定性を改善する最近の試みとして、糖と塩化ナトリウムを組み合わせて用いるものがEP619119に記載されている。米国特許第5496801号にも、マンニトールを賦形剤として、クエン酸塩供給源を非揮発性緩衝剤として含む、天然ホルモンPTH(1−84)の凍結乾燥組成物が開示されている。
上皮小体ホルモンの市販品を開発するには、調製しやすく、許容し得る保存安定性を有する製剤を開発する必要がある。しかしながら、上皮小体ホルモンはタンパク質であり、伝統的な低分子量の薬剤よりはるかに不安定であるため、上皮小体ホルモン製剤には製薬業が通常遭遇しない課題がある。さらに、製剤化に成功している他のタンパク質のように、PTHは特に酸化、脱アミド化、および加水分解に対して感受性であり、生物活性を維持するにはそのN末端およびC末端配列が完全なままである必要がある。
本発明は、医薬的に有用なPTH調製物、特に、活性成分としてテリパラチド、PTH(1−34)(配列番号2)を含む該調製物を提供することを目的とする。
【0003】
発明の要約
本発明は、治療的有効量の上皮小体ホルモン(PTH)を含む安定化溶液剤の形の医薬組成物を提供するものである。該溶液剤は保存安定性があり、ヒト患者に非経口投与可能な状態で、無菌の形でバイアルまたはカートリッジ中に保存することができよう。本発明溶液剤の利点は凍結乾燥の必要性がないことである。 したがって、本発明は、(a)治療的有効量の上皮小体ホルモン、(b)有効量の安定化剤、(c)組成物のpHを約3〜7内に維持するのに充分な量の緩衝剤、および(d)バランス用の水を含む上皮小体ホルモン溶液剤である。
【0004】
所望により、本溶液剤を凍結乾燥し、水の含量が2重量%である凍結乾燥粉末を形成してよい。
本発明の他の目的は、(a)治療的有効量の上皮小体ホルモン、(b)約1〜20wt−%の安定化剤、(c)組成物のpHを約3〜7の範囲内に維持するのに充分な量の、酢酸塩または酒石酸塩供給源から選ばれる緩衝剤、(d)約0.1〜2wt−%の非経口的に許容される保存剤、および(e)バランス用の水を含む上皮小体ホルモン溶液剤である。
本発明のさらに別の目的は、(a)治療的有効量の、PTH(1−34)、PTH(1−37)、PTH(1−38)、およびPTH(1−41)からなる群から選ばれる断片化上皮小体ホルモン、(b)有効量の安定化剤、(c)組成物のpHを約3〜7の範囲内に維持するのに充分な量の緩衝剤、および(d)2wt−%以下の水を含む、再構成前の凍結乾燥粉末形の医薬組成物である。
【0005】
詳細な説明
本発明は、ホルモン組成物および活性に対する保存安定性を有する上皮小体ホルモン溶液剤に関する。
該組成物または溶液剤は、活性成分として、完全長84アミノ酸形の上皮小体ホルモン、特にヒトの体液から抽出するか、またはペプチド合成により組換え的に得られるヒト形のhPTH(1−84)(配列番号1)を含んでいてよい。例えば、米国特許第5208041号参照(この内容は本明細書の一部を構成する)。hPTH(1−84)のアミノ酸配列は、Kimuraら、Biochem.Biophys,Res.Comm.中,114(2):493に記載されている(配列番号1)。
該組成物または溶液剤は、活性成分として、ヒトPTHの断片もしくは断片の変異体、またはKimmelら、Endocrinology,1993,32(4):1577に記載の、卵巣切除ラット骨粗鬆症モデルにおいてヒトPTH活性を有するブタもしくはウシPTHの断片もしくは断片の変異体を含んでいてもよい。
【0006】
上皮小体ホルモン断片は、PTH(1−34)(配列番号2)、PTH(1−37)、PTH(1−38)、およびPTH(1−41)のような少なくとも最初の34個のN末端残基を含むことが望ましい。他のPTH変異体形は、8位および/または18位のメチオニン残基の、ロイシンもしくは酸化に対するPTHの安定性を改善する他の疎水性アミノ酸による置換、および25−27領域のアミノ酸の、ヒスチジンもしくはプロテアーゼに対するPTHの安定性を改善する他のアミノ酸のようなトリプリン非感受性アミノ酸による置換といったPTHの安定性と半減期を改善する1〜5アミノ酸の置換を含んでいてよい。これらのPTHは、本明細書で一般的に用いている用語「上皮小体ホルモン」に含まれる。好ましいホルモンは、テリパラチドとしても知られるヒトPTH(1−34)(配列番号2)である。該ホルモンは米国特許第4086196号(この内容は本明細書の一部を構成する)に記載のような既知の組換えもしくは合成法により得ることができよう。
【0007】
該溶液剤または組成物に含まれる安定化剤には、糖類、好ましくは単糖類もしくは二糖類、例えば、グルコース、トレハロース、ラフィノース、もしくはショ糖を含むポリオール、例えば、マンニトール、ソルビトール、もしくはイノシトールのような糖アルコール、およびグリセリンもしくはプロピレングリコールのような多価アルコール、またはその混合物が含まれる。好ましいポリオールはマンニトールまたはプロピレングリコールである。ポリオールの濃度は全溶液剤の約1〜約20wt−%、好ましくは約3〜10wt−%の範囲であってよい。
本発明の溶液剤または組成物に用いる緩衝剤は、医薬的に許容される、水性溶液剤のpH範囲を3〜7、好ましくは3〜6に維持することができるあらゆる酸もしくは塩混合物であってよい。有用な緩衝系は、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、もしくはクエン酸供給源である。好ましい緩衝系は酢酸塩もしくは酒石酸供給源であり、最も好ましくは酢酸供給源である。緩衝剤の濃度は、約2mM〜約500mM、好ましくは約2mM〜100mMの範囲であってよい。
【0008】
本発明の安定化溶液剤もしくは組成物は、非経口的に許容される保存剤を含んでいてもよい。そのような保存剤には、例えば、クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、チメロサール、および硝酸および酢酸フェニル水銀が含まれる。好ましい保存剤は、m−クレゾールまたはベンジルアルコール、最も好ましくはm−クレゾールである。用いる保存剤の量は、全容液剤の約0.1〜約2wt−%、好ましくは約0.3〜約1.0wt−%の範囲であってよい。
すなわち、本発明は、例えば、推定有効期限が5℃で15ヶ月以上の、マンニトール、酢酸塩、およびm−クレゾールを含む安定化テリパラチド溶液剤を提供する。
本発明の上皮小体ホルモン組成物は、所望により、上記の選ばれた上皮小体ホルモン、緩衝剤、および安定化剤を混合することにより製造される無菌水性ホルモン溶液の凍結乾燥によりもたらされる、含水量が2重量%以下の粉末形で提供されてよい。凍結乾燥粉末を製造する際に特に有用な緩衝剤は酒石酸塩供給源である。特に有用な安定化剤には、グリセリン、マンニトール、ショ糖、トレハロース、ラフィノース、またはそれらの混合物が含まれる。
【0009】
本発明のPTH溶液剤および組成物は、医薬的有効量(この用語は、治療的にかまたは医学診断において有用な量について用いられる)のPTHを含む。調製物中に含まれる上皮小体ホルモンの特定量は、選ばれたPTHの種類と該調製物の意図した使用限界に基づいて予め決定することができる。ある応用では、該調製物は治療目的、詳細には骨粗鬆症の治療に用いられる。骨粗鬆症療法には、処方された治療方法を反映した単位用量、例として、ヒトPTH(1−34)(配列番号2)については25μgPTH/mL注射溶液〜1000μg/mL注射溶液/患者の範囲内で、注射、望ましくは皮下注射により再構成調製物を投与することが含まれる(注射容量は0.02〜1.3mLが望ましい)。したがって、精製PTHを、望ましくは緩衝剤および賦形剤と組み合わせ、25μg/mL〜1000μg/mL、好ましくは100μg/mL〜500μg/mLの濃度範囲のPTHを含有する水性溶液を形成し、次いでこれを無菌ろ過し、使用するためのバイアルまたはカートリッジに充填する。
【0010】
調製剤が、所望の量および濃度の緩衝剤、賦形剤、およびPTHを含む水溶液として得られたら、所望の容量の該溶液剤を個々のバイアルに充填する。本発明の利点は、上記溶液剤を無菌水で調製してよく、凍結乾燥操作を受ける必要がないことである。
本発明の別の態様において、該調製物は、約1mL(0.8〜1.2mL)の再構成ビークルで再構成されるヒトPTH(1−34)(配列番号2)100〜500μgの単位容器が得られる形で提供され、したがって、バイアルには、次の凍結乾燥のために水性PTH調製物約1mLが入れられる。
本発明の好ましい別の態様において、凍結乾燥されたPTH調製物は、ヒトPTH(1−34)(配列番号2)25〜1000μg/mL、マンニトール2〜8重量%、および無菌水で再構成したときに調製物を3.0〜6.5の範囲内に緩衝することができる量の酒石酸塩供給源を含む。本発明の具体的態様において、酒石酸塩緩衝剤はpH3.5〜5.5に緩衝するのに充分な量で組み合わされる。
治療的使用に加え、本発明のPTH組成物は、医学的診断を助けるために、詳細には、低カルシウム血症患者における上皮小体機能低下症および偽上皮小体機能低下症の診断を確立するのを助けるために製剤化され、投与することができる。PTH調製物の組成は、PTHの用量を除き、治療的使用について本明細書に記載した通りであろう。この診断目的には、200国際単位のPTH活性に等しいヒトPTH(1−34)(配列番号2)の単回用量を静脈内注入するのが適当である。次に、投与したPTHの影響、すなわち尿cAMPレベルを測定することにより診断がなされるが、cAMPの上昇は、偽上皮小体ホルモン機能低下症より上皮小体ホルモン機能低下症の病状の兆候を示している。
以下の実施例により本発明を例示するが、これにより限定されるものではない。
【0011】
【実施例】
実施例1
rhPTH(1−34)(配列番号2)0.1mg、マンニトール50mg、m−クレゾール2.5mg、酢酸0.52mg、および酢酸ナトリウム0.12mgを蒸留水1mLと混合して溶液剤を得る。
実施例2
rhPTH(1−34)(配列番号2)0.25mg、マンニトール45.4mg、m−クレゾール3mg、酢酸0.41mg、および酢酸ナトリウム0.1mgを蒸留水1mLと混合して溶液剤を得る。
実施例1および2の本発明製剤を、安定化剤を含まず、主要な安定化剤として0.9%NaCl、20mM酢酸塩、および10mM酢酸塩を含む溶液と比較した。一定時間後に残るrhPTH(1−34)(配列番号2)の量(%)を測定することにより安定性を測定した。測定はHPLCで行った。結果を表1および2に示す。
【0012】
【表1】
50℃におけるrhPTH(1−34)の化学的安定性に対する主要な安定化剤の効果
【表2】
30℃におけるrhPTH(1−34)の安定性の比較
【0013】
実施例3
下記の実験は、本発明の安定化溶液剤から調製した凍結乾燥粉末製剤がPTH(1−34)およびマンニトールのみから製造したコントロールより安定性が高いことを示すために実施した。
コントロール溶液および試料A〜Oの溶液は、表3に示す成分と濃度を用い、先に記載のごとく調製した。次に、該溶液を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥粉末製剤を1月間、40℃に保存した。次に、各試料中に残存するPTH(1−34)の量をHPLCにより測定した。結果を表3に示す。
【表3】
40℃で1月間保存したPTH(1−34)凍結乾燥製剤の安定性
* 2カ月における安定性は96%であった。
【0014】
【配列表】
Claims (20)
- ヒトPTH(1−34)(配列番号2)、医薬として用いるためのポリオール安定化剤、および組成物のpHを3より大きく7までの範囲内に維持するための緩衝剤を含む、ヒト患者に非経口投与可能な状態の保存安定性のある無菌溶液(ここで、該溶液は凍結乾燥物から再構成されていない)の形の医薬組成物。
- 該ポリオール安定化剤がマンニトールである請求項1記載の医薬組成物。
- 該緩衝剤がクエン酸塩、酢酸塩または酒石酸塩から選ばれる請求項1または2記載の医薬組成物。
- 該緩衝剤が酢酸塩である請求項1または2記載の医薬組成物。
- ヒトPTH(1−34)が100μg/ml〜500μg/mlの濃度で存在する請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該溶液がさらに非経口的に許容される保存剤を含む請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該溶液が皮下注射により患者に投与される請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- ヒトPTH(1−34)(配列番号2)、医薬として用いるためのポリオール安定化剤、および組成物のpHを3より大きく7までの範囲内に維持するための緩衝剤を含む、ヒト患者に非経口投与可能な状態の、保存安定性のある無菌溶液(ここで、該溶液は凍結乾燥物から再構成されていない)の形の医薬組成物を含む密封されたバイアルまたは密封されたカートリッジ。
- 該ポリオール安定化剤がマンニトールである請求項8記載の密封されたバイアルまたは密封されたカートリッジ。
- 該緩衝剤がクエン酸塩、酢酸塩または酒石酸塩から選ばれる請求項8または9記載の密封されたバイアルまたは密封されたカートリッジ。
- 該緩衝剤が酢酸塩である請求項8または9記載の密封されたバイアルまたは密封されたカートリッジ。
- ヒトPTH(1−34)が100μg/ml〜500μg/mlの濃度で存在する請求項8〜11のいずれかに記載の密封されたバイアルまたは密封されたカートリッジ。
- 該溶液がさらに非経口的に許容される保存剤を含む請求項8〜12のいずれかに記載の密封されたバイアルまたは密封されたカートリッジ。
- a)濃度250μg/mlのヒトPTH(1−34)(配列番号2)、
b)溶液のpHを3より大きく6までの範囲に維持するための濃度0.41mg/mlの氷酢酸および濃度0.10mg/mlの酢酸ナトリウム(無水)、
c)濃度45.4mg/mlのマンニトール、
d)濃度3.0mg/mlのm−クレゾール
を含む、ヒト患者に非経口投与可能な状態の、該患者に使用する前に凍結乾燥の工程を受けていない、保存安定性のある無菌医薬溶液を含む密封されたバイアルまたは密封されたカートリッジ。 - ヒトPTH(1−34)(配列番号2)、ポリオール安定化剤、溶液のpHを3より大きく6までの範囲に維持する緩衝系を混合し、
該溶液を、治療的有効量のPTHを吸引することができるバイアルまたはカートリッジに封入することを含む、保存安定性のある無菌医薬溶液を含む密封されたバイアルまたは密封されたカートリッジの製造方法。 - 該ポリオール安定化剤がマンニトールである請求項15記載の方法。
- 該緩衝剤がクエン酸塩、酢酸塩または酒石酸塩から選ばれる請求項15または16記載の方法。
- 該緩衝剤が酢酸塩である請求項15または16記載の方法。
- ヒトPTH(1−34)が100μg/ml〜500μg/mlの濃度で存在する請求項15〜18のいずれかに記載の方法。
- 該溶液がさらに非経口的に許容される保存剤を含む請求項15〜19のいずれかに記載の方法。
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